HUP0202706A2 - D4 antagonistákként alkalmazható benzizoxazolil-, piridoizoxazolil- és benzitienil-fenoxi-származékok, intermedierjeik, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

D4 antagonistákként alkalmazható benzizoxazolil-, piridoizoxazolil- és benzitienil-fenoxi-származékok, intermedierjeik, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number
HUP0202706A2
HUP0202706A2 HU0202706A HUP0202706A HUP0202706A2 HU P0202706 A2 HUP0202706 A2 HU P0202706A2 HU 0202706 A HU0202706 A HU 0202706A HU P0202706 A HUP0202706 A HU P0202706A HU P0202706 A2 HUP0202706 A2 HU P0202706A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
chemical name
phenoxy
isoxazol
propan
Prior art date
Application number
HU0202706A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian S. Freed
Reda G. Hanna
James A. Hendrix
Nicholas J. Hrib
John G. Jurcak
Gregory M. Shutske
John D. Tomer Iv
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of HUP0202706A2 publication Critical patent/HUP0202706A2/hu
Publication of HUP0202706A3 publication Critical patent/HUP0202706A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát képezik a (I) általános képletű vegyületek, azokgyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei - a képletben T,T' és T< jelentése - többek között C-, O- és N-atom, amely benzizoxazolil-csoportot képez, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom; A jelentése - többek között- -CH2-CH2-csoport, R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-,1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttalhelyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport; n értéke 0, 2vagy 2; R4 jelentése - többek között - H-atom vagy 1-6 szénatomosalkilcsoport; m értéke 0 vagy 1. A vegyületek a benzizoxazolil-,piridoizoxazolil- és benztienil-fenoxi-származékok csoportjábatartoznak, amelyek D4-antagonistákként alkalmazhatók. Az említettvegyületek alkalmazhatók a D4-receptor gátlása által szabályozhatóorvosi állapotok kezelésében. Ezen állapotok körébe tartoznak példáula figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség, a rögeszmés-kényszeres rendellenesség, pszichózisok, a drogokkal való visszaélés,a drogfüggőség, a Parkinson-kór, a parkinsonizmus, a retardáltdyskinesia, a Gilles de la Tourette szindróma, a magatartászavar és azellenkező-kihívó rendellenesség. A találmány tárgyát képezik továbbá atalálmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, avegyületek intermedierjei és a vegyületek említett csoportjánakelőállítására irányuló eljárások. Ó

Description

KIVONAT
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgyát képezik a (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei - a képletben
T, Τ’ és T jelentése - többek között C—, 0- és N-atom, amely benzizoxazolil-csoportot képez,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése - többek között - -CH2-CH2-csoport,
R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-
-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport;
n értéke 0, 1 vagy 2;
r4 jelentése - többek között - H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
m értéke 0 vagy 1.
A vegyületek a benzizoxazolil-, piridoizoxazolil- és benztienil-fenoxi-származékok csoportjába tartoznak, amelyek D4-antagonistákként alkalmazhatók. Az említett vegyületek alkalmazhatók a D4-receptor gátlása által szabályozható orvosi állapotok kezelésében. Ezen állapotok körébe tartoznak például a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség, a rögeszmés-kényszeres rendellenesség, pszichózisok, a drogokkal való visszaélés, a drogfüggőség, a Parkinson-kór, a
96452-7500-ΜΟΙ/ΚΜΟ
- 2 rkinsonizmus, a retardált dyskinesia, a Gilles de la Tourette szindróma, a magatartászavar és az ellenkező-kihvó rendellenesség.
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, a vegyületek intermedierjei és a vegyületek említett csoportjának előállítására irányuló eljárások.
;1T
96452-7500-MOI/KmO
P02 02 70 6 ........
D4 antagonistákként alkalmazható benzizoxazolil-, piridoizoxazolil- és benztienil-fenoxi-származékok I tUÁi fV'tcC-lL·^ e -LjcTc^ cll elcWUíHikru kiHcóucvic t lü. juk KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány a (I) általános képletű, D4-receptor serkentésével szembeni antagonista hatással kezelhető állapotok, így például figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség, rögeszmés kényszeres rendellenesség és pszichózisok kezelésére szolgáló hatóanyagokként alkalmazható vegyületekre vonatkozik. A találmány a vegyületek intermediereire, a vegyületek előállítási eljárásaira és a vegyületek alkalmazásaira is vonatkozik.
A molekuláris biológia viszonylag új tudományterülete receptor altípusok izolálásán és klónozása útján betekintést tett lehetővé CNS-betegségek mechanizmusaiba. Ezért, míg a korábbi funkcionális vizsgálatok csak két dopamin-receptor altípust különböztettek meg, napjainkig öt különböző altípust azonosítottak. A dopamin D4-receptort először 1991-ben Van Tol, Seeman, Civelli és munkatársai klónozták, és kimutatták, hogy az az agy limbikus régióiban van lokalizálva, azokon a területeken, amelyek az észlelési és emocionális viselkedéssel függenek össze [Van Tol, Tol, Η. Η. M.; Bunzow, J. R.; Guan, Η-C.; Sunahara, R. K.; P. Seeman, Niznik, Η. B.; Civelli, 0.; Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine (Az antipszichotikus clozapinre nagy affinitással rendelkező humán dopamin D4-receptorhoz tartozó gén klónozása), Nature, 350, 610 (1991.)].
A D4-receptort a frontális cortexnél is lokalizálták, amely az észlelési és végrehajtási funkcióban betöltött szerepre
Aktaszám: 96452-7500-MOI/KmO utal. Továbbá ismertették, hogy a szelektív D4-antagonista NGD-94-1 kódszámú vegyület rágcsálókban passzív elkerülés! vizsgálatban a telj esitményretencióban növekedést, és térbeli vízlabirintus feladatban megnövekedett teljesítményt okoz [Tallman, J. NGD-94-1; A Specific Dopamine D4 Antagonist. (NGD-94-1 kódszámú vegyület: egy specifikus dopamin D4-antagonista) Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine, Goldstein, D. S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R.; szerkesztők; Academic Press, New York (1997.)]. E vegyületnek ezen vizsgálatokban tapasztalható hatásai összhangban vannak a D4-receptor anatómiai elhelyezkedésével a cortexben, a hippocampusban és a thalamusban.
Polimorfizmus alkalmazásával genetikai kötési és asszociációs vizsgálatokat hajtottak végre annak érdekében, hogy betekintést kapjanak ezen receptornak betegségekben betöltött lehetséges szerepét illetően. Ismertették, hogy pozitív összefüggés van hét ismételt egység ismétlési polimorfizmusa és számos klinikai állapot között, amelyek nagyfokú együttes megbetegedést (komorbiditást) mutatnak, ilyen például a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség és a rögeszmés kényszeres rendellenességek-rángások [Cruz, C. és munkatársai: Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics (A dopamin D4-receptor gén hét ismétlési variánsának megnövekedett gyakorisága rángásokkal együttjáró rögeszmés-kényszeres rendellenességben szenvedő betegekben), Neurosci. Lett., 231, 1. (1997.); Van Tol, Η. Η. M.; Clin Neuropharmacol., 18, 143-153. oldal (1995.)].
96452-7500-MOI/KmO
A humán dopamin D4-receptorban a legfigyelemreméltóbb polimorfizmusok egyike a harmadik citoplazmatikus hurokban a 48bp tandem ismétlődések változó száma. 2-10 tandem ismétlési egységgel rendelkező egyéneket azonosítottak. Érdekes, hogy e polimorfizmus főemlős-specifikusnak tűnik, és nem tapasztalható rágcsálókban, amely alapján feltételezhető, hogy e polimorfizmusok evolucionáris szemszögből új események [Asghari, V. és munkatársai: Dopamine D4 receptor repeat: analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes (Dopamin D4-receptor ismétlődés: humán és patkány gének különböző természetes és mutáns formáinak elemzése), Mól. Pharm., 46, 364-373 (1994.)].
A humán D4-receptor hét ismétlési egységgel számos különleges tulajdonsággal rendelkezik, amely megkülönbözteti azt más D4 polimorfizmusoktól. E D4.7 variáns két-háromszor kisebb erősségű az endogén ligandum dopaminra, mint a D4.2 variáns (EC50=40 nM, szemben a 15 nM-lal), azonban ezen alacsonyabb affinitás funkcionális jelentőségeit ezidáig még nem tisztázták.
Figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (a továbbiakban: ADHD)
A figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) olyan betegség, amely az iskolás korú gyermekek 3-5%-át érinti. A betegség nagy arányban fordul elő, a gyermek pszichiátriai népesség 50%-áig terjedően. A betegség felnőtt korban is fennmaradhat, a felnőttek 1-3%-át érintve. Az ADHD diagnózisa három alapvető feltételt foglal magában: figyelemhiány, hiperaktivitás és impulzivitás. Az ADHD diagnózisával rendelkező iskolás korú gyermekek körülbelül 50-70%-a esetében a tüne
96452-7500-MOI/KmO tek megnyilvánulásai folytatódnak a közép-serdülőkorban, és legalább egyharmaduk a betegség bizonyos jeleit a felnőtt korban is hordozza.
Azt is kimutatták, hogy a dopamin D4-receptor gén polimorfizmus összefügg az ADHD-val. ADHD-ben szenvedő betegek esetében jelentős növekedés van egy a főemlősökre specifikus változó, a D4-receptor 7-szeres ismétlési formája arányában [LaHoste, G. J.; Swanson, J. M.; Wigal, S.B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J. L.; Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder (A dopamin D4-receptor gén polimorfizmus összefügg a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességgel); Mól. Psychiatry 1, 121 (1996.)]. Érdekes, hogy a D4.7 alléi többlete összefüggésben állt a újdonság-keresés személyiségbéli jellemvonásával; e skálán az átlagnál magasabb pontszámot elérő egyének impulzivként, felfedező hajlamúként, változékonyként, ingerlékenyként, lobbanékonyként és extravagánsként jellemezhetők [Ebstein, R. P. és munkatársai: Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking (Az újdonságkeresés emberi személyiségi vonásával összefüggő dopamin D4-receptor (D4DR) exon III polimorfizmus) , Nature Genetics, 12, 78 (1996.); és Benjamin, J. és munkatársai: Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking (Az újdonságkeresés mértéke és a D4 dopamin receptor gén közötti népességbeli és családi összefüggések), Nature Genetics, 12, 81 (1996.) ].
96452-7500-MOI/KmO
A D4-receptor e variánsa szabályozásellenes válaszhatással rendelkezhet a dopaminra, e receptorra funkciószerzést téve feltételezhetővé [lásd a következő szakirodalmi hivatkozásokat: a) Van Tol, Η. Η. M.; Wu, C. M.; Guan, Η-C.; Ohara, K.; Bunzow, J.R.; Civelli, 0.; Kennedy, J. ; Seeman, P.; Niznuk, H.B.; Jovanovic, V.; Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population (Többszörös dopamin D4-receptor variánsok a humán népességben), Nature, 352, 149 (1992.); b) Van Tol, Η. H. M.; Structural and Functional characteristics of the Dopamine D4 Receptor (A dopamin D4-receptor szerkezeti és működésbeli jellegzetességei), Catacholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicine, Goldstein, D. S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R.; szerkesztők: Academic Press, New York (1997.)]. Ezért ezen adatok alapján feltételezhető, hogy egy D4 antagonista hatásos lehet az ADHD kezelésében a jelenleg alkalmazott hatóanyag terápiáknál tapasztalható mellékhatásbéli terhelés nélkül.
ADHD-val rendelkező betegeknél kifejezetten megnövekedett arányban tapasztalható viselkedés zavar és ellenszegülő-kihívó magatartászavar. A viselkedészavar olyan rendellenesség, amelyben a páciens ismétlődő és kitartó olyan viselkedésmintát mutat, amelyben sérelmet szenvednek mások alapvető jogai vagy a főbb életkorhoz illő társadalmi normák vagy szabályok. E viselkedések négy fő csoportba oszthatók: agresszív viselkedés, amely fizikai károsodást okoz más embereknek vagy állatoknak, vagy ilyennel fenyeget; nem agresszív magatartás, amely a vagyontárgyakban veszteséget vagy károsodást okoz; csalárdságra vagy lopásra való hajlam és a szabályok súlyos megsértései. Az ellenszegülő-kihívó magatartási rendellenesség olyan rendelle
96452-7500-MOI/KmO nesség, amelyben a páciens a viselkedészavarnál tapasztalható magatartásminták (például engedetlenség és vezető vagy hatósági személyekkel szembeni ellenszegülés) közül néhánnyal rendelkezik, azonban nem foglalja magában a viselkedésminta súlyosabb, tartós formáit, amelyben akár mások alapvető jogai, akár az életkorhoz illő társadalmi normák vagy szabályok sérelmet szenvednek. Bár az ADHD-val rendelkező gyermekek gyakran mutatnak hiperaktiv és impulziv magatartást, amely lehet bomlasztó, e magatartás önmagában nem sérti az életkorhoz illő társadalmi normákat, és ezért általában nem felel meg a magatartászavar feltételeinek. A génfrekvenciára vonatkozó specifikus adatok nem érhetők el ezen állapotokra, amelyek viszonylag nehezen kezelhetők a jelenleg hozzáférhető farmakoterápiával. Ha a D4 neurotranszmisszió rendellenességei részt vesznek az ADHD patogenezisében, valószínű lenne, hogy a D4 rendellenességek is szerepet játszanának ezen állapotokban.
Rögeszmés-kényszeres rendellenesség (a továbbiakban: OCD)
A rögeszmés-kényszeres rendellenesség olyan neurózis, amelyet olyan visszatérő ideák és fantáziák (rögeszmék) jelenléte és ismétlődő impulzusok vagy hatások (kényszerek) jellemeznek, amelyeket a páciens morbidként értékel és amelyekkel szemben erős belső ellenállást érez. Az Amerikai Egyesült Államokban becslések szerint körülbelül 4 millió páciens szenved OCD-ben; azonban ezeknek kevesebb mint felét diagnosztizálják és kezelik.
A dopamin D4-receptor gén ugyanazon hét ismétlési variánsáról találták úgy, hogy az megnövekedett arányt mutat olyan páciensekben, akik rögeszmés-kényszeres rendellenességben és rán
96452-7500-MOI/KmO gásban szenvednek [Cruz C. és munkatársai: Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics (A dopamin D4-receptor gén hét ismétlési variánsának megnövekedett aránya rögeszmés-kényszeres rendellenességben és rángásban szenvedő páciensekben), Neurosci. Lett., 231, 1 (1997.), Van Tol, Η. Η. M.; Clin Neuropharmacol., 18, 134-153. oldal (1995.)]. Azt is ismertették, hogy OCD-ben és rángásban szenvedő serdülőkorúak hajlamosabbak erőszakos és agresszív rögeszmékre, mint a rángásban nem szenvedők [Cruz C. és munkatársai: Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics (A dopamin D4-receptor gén hét ismétlési variánsának megnövekedett aránya rögeszmés-kényszeres rendellenességben és rángásban szenvedő páciensekben), Neurosci. Lett., 231, 1 (1997.), Van Tol, Η. Η. M.; Clin Neuropharmacol., 18, 134-153. oldal (1995.)]. Amint azt korábban említettük, e D4-variánsról kimutatták, hogy szabályozásellenes válaszhatást mutat dopaminnal szemben. Ezért az OCD lehet olyan, a D4-receptornál való funkciószerzéssel összefüggő rendellenesség is, amely szelektív D4-antagonistákkal történő kezelésre reagálna .
Skizofrénia
A skizofrénia súlyos mentális betegség, amely a világ népességének becslések szerint 1%-át érinti. A betegség bizonytalan patofiziológiával rendelkezik, amely atomi, metabolikus és genetikai abnormalitások kevéssé értett kölcsönhatásain keresztül a dopaminerg neurális rendszerek széteséséhez vezethet. A
96452-750O-MOI/KmO skizofrén páciens szélesen kategorizált pozitív, negatív vagy kognitív pszichotikus tünetektől szenved. A pozitív tünetek körébe érzéki csalódások, hallucinációk, irracionális félelmek és a gondolkodás rendezetlensége tartozik. A negatív vagy hiányos tünetek körébe társadalomtól elzárkózás, a szerepműködések károsodása, csökkent vagy nem megfelelő érzelmek, a beszéd hiánya, a kezdeményezőkészség vagy energia észrevehető hiánya és az öröm érzésére való képtelenség tartozik. A kognitív tünetek a figyelem, a beszédfolyamatosság, a felidéző memória vagy a végrehajtó működés visszaesését foglalják magukban. Az 1950-es évek óta a klórpramazin klinikai antipszichotikus aktivitása felfedezése óta a központi dopamin receptorok farmakológiai antagonizmusa maradt az egyetlen bizonyított eszköz skizofrénia kezelésére. Ezt számos, különböző kémiai szerkezetekkel rendelkező hatóanyag bizonyította, amelyekről úgy találták, hogy rendelkezik a dopamin D2-receptorral szembeni antagonizmus tulajdonságával és klinikai alkalmazhatósággal.
A jelenleg alkalmazott molekuláris biológiai eljárások dopamin receptorok két családját tárták fel, nevezetesen a dopamin Di családot (Di és D5 receptor altípus) és a dopamin D2 családot (D2, D3 és D4 receptor altípus). Valamennyi klinikailag hatásos antipszichotikus anyagról kimutatták, hogy e receptor altípusokat különböző affinitásokkal kötik [Corbett, R. és munkatársai: Iloperidone: Preclinical Profile and early clinical evaluation (Iloperidon: előklinikai profil és korai klinikai értékelés), CNS Drugs Reviews, 3(2), 120-147. (1997.)]. Számos, csökkentett extrapiramidális mellékhatás teher-megbízhatóság profillal rendelkező újabban bevezetett antipszichotikus
96452-7500-MOI/KmO ·:· ·:>ί μ.
hatóanyagról kimutatták, hogy nagyobb affinitással rendelkezik a dopamin D4-receptor altípusra, mint a dopamin D2-receptor altípusra. E nagyobb affinitás a D4-receptorra a D2-receptorhoz képest hozzájárulhat ahhoz, hogy ezek a hatóanyagok nagyobb hatékonyságnak és kisebb mellékhatás-teherrel rendelkeznek, mint a hagyományos tipikus antipszichotikus hatóanyagok [Seeman, P., Corbett, R. és Van Tol H.H.M. : Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D2 receptors or are selective for D4 receptors (Az atipikus neuroleptikumok kisebb affinitással rendelkeznek dopamin D2-receptorokra vagy szelektív D4-receptorok), 16(2), 93-135., (1997.)]. Ezért szelektív D4 affinitással rendelkező vegyületek hatásosak lehetnek skizofrénia ellen, a D2-receptor blokáddal összefüggő mellékhatások okozása nélkül.
Visszaélés drogokkal/drogfüggőség
Pszichostimulánsok, így például d-amfetamin rágcsálóknak történő ismételt adagolása progresszív és hosszan tartó olyan viselkedések fokozódására vezet, mint amilyen a lokomotoros aktivitás, a viselkedési szenzitizáció vagy fordított tolerancia neveken ismert jelenség. E pszichostimulánsokkal szembeni tartós hiperszenzitivitás tapasztalható embereknél is, és úgy gondolják, hogy a drogfüggőség alapját képzi [Robinson, T.E. és Berridge, K.C., The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction (A drog iránti igény idegi alapja: a függőség serkentő szenzitizációs elmélete), Brain Research Reviews, 18, 247-291. (1993.)]. A mezolimbikus dopamin rendszer kritikus szerepet játszik a drogfüggőség kifejlődésében. Amfetaminra a viselkedési szenzitizáció kifejlődéséről úgy
96452-7500-MOI/KmO gondolják, hogy az a pszichostimulánssal való első érintkezés által kiváltott neuroadaptiv biokémiai és genomikus válaszhatásokat tükrözi. A poszt-szinaptikus neuroplaszticitás változásokat eredményez a dopamin receptor számban és szenzitivitásban. A dopamin D2-receptorcsalád (D2, D3 és D4-receptor altípusok) működése megváltozik az amfetamin adagolás hatására. Egy szelektív dopamin D4-receptor antagonista rágcsálóknak történő krónikus adagolása bemutatta, hogy a d-amfetamin adagolásával jelentkező viselkedési szenzitizáció kifejlődése megáll, amely jelzi, hogy szelektív dopamin D4 antagonisták hatásosak lehetnek droggal való visszaélés kezelésére [Feldpausch D.L. és munkatársai: The role of Dopamine D4 receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations (A dopamin D4-receptor szerepe az amfetaminnal szembeni viselkedési szenzitizáció és az azt kísérő biokémiai és molekuláris adaptációk kiváltásában) , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 266, 497-508. (1998.)].
A D4-receptor szerepét a droggal való visszaélésben és a drogfüggőségben az opiáttal és feltehetőleg alkohollal visszaélő személyekben a D4 exon 3 polimorfizmus hosszú alléljei (főképpen 7-ismétlés) feleslegben való jelenlétéről szóló vizsgálatok támasztják alá [Ebstein RP, Belmaker RH, Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III repeat polymorphism (Egy kalandos gén története: újdonságkeresés, droggal való visszaélés és a dopamin D4-receptor (D4DR) exon III ismétlési polimorfizmus), Mól Psychiatr. 2, 381-384. (1997.); Kotler M.,
96452-7500-MOI/KmO :ϊ ·=!·*···
- 11 Cohen Η., Segman R. és munkatársai: Excess dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects (Opioid-függő alanyokban többlet mennyiségben jelenlévő dopamin D4-receptor (D4DR) exon III hét-ismétlési alléi), Mól. Psychiatr., 2, 251-254. (1997.); Mel H., Horowith R., Ohel N. és munkatársai: Additional evidence for an association between the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent subjects. Relationship of treatment retention to genotype and personality (További bizonyítékok a dopamin D4-receptor (D4DR) exon III hét-ismétlési alléi és a droggal való visszaélés közötti kapcsolatra opioid-függő alanyokban: genotípus-kezelési retenció és személyiség közötti kapcsolat, Addiction Biology, 3, 473-481., (1998.)]. A D4 exon 3 polimorfizmus hosszú alléljei összefügghetnek a dohányzásról való leszokásbéli fokozott nehézségekkel, amelyek összefügghetnek nikotinfüggőséggel [Shields PG, Lerman C., Audrain J. és munkatársai: Dopamine D4 receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Caucasians (Dopamin D4-receptorok és a dohányzás kockázata afro-amerikai és kaukázusi alanyokban), Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 7, 453-485. (1998.)].
Parkinson-kór és parkinsonizmus
A Parkinson-kór a mozgás egy kifejlődő rendellenessége, amelyet remegés, merevség és bradykinesia jellemez. Más megnyilvánulásai körébe tartozik a depresszió, a dementia (különösen a kifejlődött betegségben) és a pszichózis (különösen
96452-750O-MOI/KmO dopaminerg terápia komplikációjaként). A Parkinson-kór a népesség körülbelül 0,1%-át érinti, és általában 50 év felett kezdődik. A fő kóros elváltozás a substantia nigra-ban a zóna compacta dopaminerg neuronjai elvesztése. A fő kezelés dopamin-prekurzorok vagy -agonisták adagolása, de ezek nem teljesen hatásosak, és mellékhatásokkal járnak, ilyenek a dyskinesiák, pszichózis és az alacsony vérnyomás. Esetenként antikolinerg hatóanyagokat alkalmaznak, de ezek korlátozott hatásúak, és a szervezet gyengén tolerálja azokat.
A hagyományos antipszichotikus hatóanyagok (neuroleptikumok) blokkolják a dopamin D2-receptort és azok D2-blokádja erősségének megfelelően, dózisfüggő módon általában a Parkinson-kór tüneteit, a parkinzonizmust eredményezik.
A dopaminszintézis egér háti striatumban fokozódik D4-kiiktatott egerekben [Rubinstein, M., Phillips TJ, Bunzow JR és munkatársai: Mice lacking dopamine D4 receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine (Dopamin D4-receptorokkal nem rendelkező és etanolra, kokainra és metamfetaminra szuperérzékeny egerek), Cell, 890, 991-1001. (1997.)]. Ez alapján feltételezhető, hogy egy D4 antagonista hatásos lehet Parkinson-kór kezelésében, mind a primer tünetek, mind az általános dopaminerg terápiák pszichiátriai és mozgásbéli mellékhatásai kezelésében.
Több tanulmány szerint az atipikus antipszichotikus clozapine előnyös nemcsak a levodopa által kiváltott pszichózis kezelésére, de maguk a Parkinsoni tünetek, különösen a remegés kezelésére is. E felismeréseket Factor és Friedman vizsgálták [Factor SA, Friedman JH., The emerging role of clozapine in the
96452-7500-MOI/KmO treatment of movement disorders (A clozapin kiemelkedő szerepe mozgási rendellenességek kezelésében), Movement Disorders, 12, 483-496. (1997.)]. A clozapin a kiemelkedő D4-blokádon kívül aktivitással rendelkezik több más receptornál, figyelemre méltóan a szerotonin 5-HT2 és az acetilkolin muszkarin receptoroknál. Valószínűtlen, hogy antikolinerg hatások felelősek a clozapin hatásosságáért, mivel antikolinerg hatásra nem reagálók drámai mértékben reagáltak clozapinre. Míg ez részben megfelelhet 5-HT2 antagonizmusnak; a clozapin olanzapinnel, egy erős 5-HT2 antagonistával (noha nagyobb dopamin D2-affinitással rendelkezik, mint a clozapin) való kicserélése megnövekedett parkinsoni tünetekkel függött össze Parkinson-kórban szenvedő páciensek vizsgálatakor [Friedman JH, Goldstein S., Jacques C., Substituting clozapine for olanzapine in psychiatrically stable Parkinson's disease patients: Results of an open label pilot study (Pszichiátriai szemszögből stabil Parkinson-kórban szenvedő betegekben clozapin helyettesítése olanzapinra: egy nyílt besorolású pilot vizsgálat eredményei), Clin. Neuropharmacol., 21, 285-1288. (1998.)]. A levodopa alkalmazásával összefüggő dyskinésiák és dystonia szintén javulnak clozapin alkalmazásával [Factor SA, Friedman JH., The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders (A clozapin kiemelkedő szerepe mozgási rendellenességek kezelésében), Movement Disorders, 12, 483-496. (1997.)].
A D4-receptor a Parkinson-kórban betöltött potenciális szerepét szintén alátámasztja a D4 exon 3 polimorfizmus hosszú (6-nál többszöri ismétlődés) alléljei megnövekedett előfordulása Parkinson-kór esetén [Ricketts MH, Hamer RM, Manowitz P. és
96452-7500-MOI/KmO munkatársai: Association of long variants of the dopamine D4 receptor exon 3 repeat polymorphism with Parkinsons-disease (A dopamin D4-receptor exon 3 ismétlési polimorf izmus hosszú variánsai összefüggése a Parkinson-kórral) , Clinical Genetics, 54, 33-38 . (1998.)] .
Retardált dyskinesia (a továbbiakban TD)
A retardált dyskinesia a nyelv vagy az állkapocs akaratlan, choreaszerű, athetoid vagy ritmikus mozgásaiból vagy extremitásokból álló mozgási rendellenesség, amely neuroleptikumok (általában krónikus) adagolása eredményeként fejlődik ki, és tipikusan azután is fennmarad, hogy ezen hatóanyagok adagolását megszakították. A neuroleptikumok által kiváltott retardált dyskinesia teljes gyakorisága olyan páciensekben, akik hosszútávú neuroleptikum-kezelésben részesültek, a becslések szerint 20-30% [American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. kiadás, Washington, DC., American Psychiatric Association (1994.)].
A D4-receptor nagyobb koncentrációit ismertették skizofrén (általában hagyományos neuroleptikumokkal hosszabb időtartamokig kezelt) személyek néhány poszt-mortem vizsgálatában [Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV és munkatársai: Direct determination of dopamine D4 receptors in normal and schizophrenic postmortem brain tissue: A (3H)NGD-94-l study (A dopamin D4-receptorok közvetlen meghatározása normális és skizofrén poszt-mortem agyszövetben: (3H)NGD-94-l-vizsgálat), Mól Psychiatr. 3, 528-533. (1998.); Seeman P., Guan HC, Van Tol HH., Schizophrenia: elevation of dopamine D4-like sites, using [3H] nemonapride and [125I ] epidepride (Skizofrénia: dopamin
96452-7500-MOI/KmO
D4-szerű helyek számának emelkedése [3H]nemonaprid és [125I] epideprid alkalmazásával), Eur. J. Pharmacol., 286, R3-5. (1995.)]. A D2-receptor felülszabályozása volt tapasztalható a neuroleptikus haloperidol krónikus adagolásával mind állati, mind humán vizsgálatokban [Schroder J., Silvestri S., Bubeck B. és munkatársai: D2 dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft sings, and extrapyrimidal side effects in schitophrenia: a follow-up study with 123i-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-native state and after neuroleptic treatment (D2-dopamin receptor felülszabályozás, a kezelésre adott válaszreakció, neurológiai puha jelek és extrapiramidális mellékhatások skizofréniában: egy follow-up vizsgálat 123I-jódbenzamid egyszeri foton—emissziós komputerizált tomográfiával a hatóanyag által érintetlen állapotban és neuroleptikus kezelés után), Bioi. Psychiatry, 43, 660-665. (1998.)]. Ezen hatóanyagok alkalmazása felelős lehet a D4-receptor felülszabályozásáért is.
A TD javulása volt tapasztalható clozapinnal [Bassitt DP, Loza-Neto MR., Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schitophrenic patients (A clozapin hatásossága retardált dyskinesia esetében skizofrén páciensekben), European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience, 248, 209-211 (1998.)] egy kiemelkedő D4-antagonizmussal rendelkező hatóanyaggal. Mig a clozapin más farmakológiai hatásokkal, figyelemreméltóan 5HT2 receptor blokáddal rendelkezik, 5HT2/D2-receptor antagonistákra, így például risperidonra vagy olanzapinre ezidáig nem állapítottak meg T.D.-re irányuló hatást. E megfontolás alapján születhetett azon feltevés, hogy krónikus D4-blokád is okozhat
96452-75OO-MOl/KmO retardált dyskinesiát, azonban e komplikáció rendkívül ritka clozapinnal kezelt betegekben.
Gilles de la Tourette szindróma (a továbbiakban: TS)
A Gilles de la Tourette szindróma olyan állapot, amely mozgási és vokális rángásban nyilvánul meg, körülbelül 0,5%-os gyakorisággal (leggyakoribb serdülőkorúaknái); és amely fokozott gyakorisággal forduló elő ADHD-ben és/vagy OCD-ben szenvedő betegekben, és az ilyen állapotokban szenvedő páciensek családtagjai körében. Serkentő hatóanyagok (amelyek növelik a szinaptikus dopamin koncentrációkat) alkalmazása ADHD-ben szenvedő betegekben összefüggésben állott a rángások megnövekedett előfordulásával és feltehetően TS-sel [Erenberg G., Cruse RP, Rothner AD., Gille de la Tourette’s syndrome: Effects of stimulant drugs (Gille de la Tourette-szindróma: stimuláns hatóanyagok hatásai), Neurology, 35, 1346-1348. (1985.)]. A D4.7 alléi megnövekedett előfordulását ismertették TS-ben [Grice DE, Leckman JF, Pauls DL és munkatársai: Linkage disequilibrium between an allele at the dopamine D4 receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-disequilibrium test (A dopami n D4-receptorhelynél lévő alléi és a Tourette-szindróma közötti kapcsolatbéli egyensúlyhiány vizsgálata a transzmiszszió-egyensúlyhiány teszt segítségével), American Journal of Human Genetics, 59, 644-652. (1996.)], és haloperidol (egy
D2/D4-dopamin antagonista) hatásos a rángások visszaszorításakor .
A következőkben röviden ismertetjük találmányunkat.
96452-7500-MOI/KmO
A találmány egyrészről a (I) általános képletű vegyületekre, azok gyógyászatilag elfogadható sóira vagy sztereoizomerjeire vonatkozik - a képletben T, Τ' és T jelentése sorrendben:
C—, 0- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C-, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek, vagy
N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2C (RJ (R2) CH2-csoport, ahol
Rí jelentése H-atom, OH- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil- és
Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2, trifluormetilvagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 0, 1 vagy 2;
R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
96452-75OO-MOI/KmO
R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekánál-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-p-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képez, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(O)fenil-, hidroxil-, fenil-, CN-, O-fenil- vagy (CH2)mZ-csoport közül egy csoporttal egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen helyettesített lehet, Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és
Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy O-fenil-csoportok adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesítettek és m értéke 0 vagy 1.
A találmány másrészről a D4-receptor serkentésével szembeni antagonista hatás eléréséhez hatásos mennyiségben a (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyászati készítményre vonatkozik.
A találmány továbbá a (I) általános képletű vegyületek D4-receptor antagonistákkénti alkalmazására vonatkozik a D4-receptor gátlása által szabályozott orvosi állapotok kezelésé
96452-7500-MOI/KmO ben. Ezen állapotok körébe tartoznak például figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség, a rögeszmés-kényszeres rendellenesség, pszichózisok, droggal való visszaélés, drogfüggőség, Parkinson-kór, parkinsonizmus, retardált dyskinesia, Gilles de la Tourette szindróma, viselkedészavar és az ellenszegülőkihívó rendellenesség.
A találmány továbbá a (I) általános képletű vegyületek intermedierjeire és a (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik.
A továbbiakban részletesen ismertetjük találmányunkat.
A leírásunkban alkalmazott szakkifejezések jelentései a következők:
a) A gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés jelentése akár egy savaddíciós só, akár egy bázisaddíciós só, amely a szándékolt alkalmazásra kompatibilis a betegek kezelésével.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só kifejezés a (I) általános képletű bázikus vegyületek bármely nemtoxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sója vagy annak bármely intermedierje. Szemléltető jelleggel szervetlen savak, amelyek megfelelő sókat képeznek: sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, és sav-fémsók, így például nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát. Szemléltető jelleggel szerves savak, amelyek megfelelő sókat képeznek: mono-, di- és trikarbonsavak. Az ilyen savakra szemléltető jellegű példák az ecetsav, a glikolsav, a tej sav, a piroszőlősav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxibenzoesav, a fenilecetsav, a
96452-7500-MOI/KmO ♦ ··
- 20 fahéj sav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, a p-toluolszulfonsav és szulfonsavak, így például a metánszulfonsav, a naftalinszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Akár mono-, akár disav-sók képezhetők, és az ilyen sók lehetnek akár hidratált, szolvatált vagy lényegében vízmentes formában. Általában ezen vegyületek savaddíciós sói oldékonyabbak vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben. Továbbá, összehasonlítva azok szabad bázis formáikkal, a savaddíciós sók általában magasabb olvadáspontúak.
A gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sók kifejezés jelentése: a (I) általános képletű vegyületek vagy azok bármely intermedierjei nemtoxikus szerves vagy szervetlen bázisaddíciós sói. Ezekre példák az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így például a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy bárium-hidroxidok, az ammónia és alifás, aliciklusos, vagy aromás szerves aminok, így például a metilamin, a trietil—amin és a pikolin. A megfelelő só kiválasztási feltételei a szakember számára ismertek.
b) A sztereoizomerek kifejezés egy általános kifejezés az egyedi molekulák valamennyi izomerjéré, amelyek csak atomjaiknak a térbeli iránybéli elrendeződésükben különböznek. A kifejezés magában foglalja a tükörkép izomereket (enantiomereket) , a geometriai (cisz/transz} izomereket és azon egynél több királis centrummal rendelkező vegyületek izomerjeit, amelyek nem tükörképei egymásnak (diasztereomerek).
c) Az alkilcsoport kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva elágazó vagy egyenesláncú alkil- (egyvegyértékű) vagy alkilén (kétvegyértékű) szénhidrogéncsoport, ahogyan az
96452-7500-MOI/KmO megfelel az általános képletnek, amelyet konkrétan az alkilcsoportban a szénatomok mennyisége határoz meg; például az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése egy, kettő, három, négy, öt vagy hat szénatomos elágazó vagy egyenesláncú alkil- vagy alkiléncsoport, ahogyan az a megfelelő esetben lehetséges vagy annak bármely tartományai, például a kifejezés nem korlátozódik az 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6, 5-6 stb. szénatomos alkilcsoportokra.
d) A páciens kifejezés jelentései melegvérű állatok, így például patkány, egér, kutya, macska, tengerimalac valamint a főemlősök, például emberek.
e) A kezel vagy kezelés kifejezések jelentése az említett betegségek vagy állapotok tüneteinek akár átmeneti, akár folyamatos alapon történő enyhítése, a tünetek okozatainak kiküszöbölése vagy a tünetek megjelenésének megakadályozása vagy lassítása.
f) A gyógyászatilag hatásos mennyiség kifejezés jelentése a vegyület azon mennyisége, amely az említett betegségek vagy állapotok kezeléséhez hatásos.
g) A gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kifejezés jelentése olyan nemtoxikus oldószer, diszpergálószer, segédanyag, adjuváns vagy egyéb anyag, amelyet a gyógyászati készítmény, azaz a páciensnek való adagolásra alkalmas dózisforma formulálásának elősegítése érdekében a hatóanyaggal összekevernek. Az ilyen vivőanyagokra egy példa egy gyógyászatilag elfogadható, tipikusan parenterális alkalmazásra alkalmazott olaj.
h) A pszichózisok kifejezés jelentései olyan állapotok, amelyekben a páciens organikus és/vagy emocionális eredetű főbb
96452-7500-MOI/KmO mentális rendellenességet tapasztal, amelyet a személyiség zavara és a realitással való kapcsolat elveszítése jellemez gyakran érzéki csalódásokkal, hallucinációkkal vagy illúziókkal. A pszichotikus betegségek jellegzetes példái körébe tartoznak a skizofrénia, a skizofreniform rendellenesség, a skizoaffektív rendellenesség, az érzéki csalódásos rendellenesség, a rövid pszichotikus rendellenesség, a megosztott pszichotikus rendellenesség, az egyébként nem konkretizált pszichotikus rendellenesség és a drogok által kiváltott pszichotikus rendellenesség. Lásd: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. kiadás, American Psychiatric Association című szakirodalmi helyet, amelyre ezúton referenciaként hivatkozunk.
i) A figyelemhiányos/hiperaktivitási rendellenesség vagy ADHD kifejezés olyan állapot, amelyben a páciens a figyelemhiány és/vagy hiperaktivitás-impulzivitás olyan folytonos viselkedés^mintáját mutatja, amely gyakoribb és súlyosabb annál, amely tipikusan tapasztalható a fejlettség összehasonlítható fokán lévő egyénekével. A kifejezés magában foglalja a kombinált típusú ADHD-t, a nagyrészt figyelemhiányos típusú ADHD-t és a nagyrészt hiperaktív-impulzív-típusú ADHD-t.
j) A viselkedészavar kifejezés jelentése olyan rendellenesség, amelyben a páciens olyan ismétlődő és folyamatos viselkedésmintát mutat, amelyben mások alapvető jogai vagy a főbb életkorhoz illő társadalmi normák vagy szabályok megsérülnek. E viselkedések négy fő csoportba sorolhatók: agresszív magatartás, amely más embereknek vagy állatoknak fizikai károsodást okoz vagy ezzel fenyeget, nem agresszív viselkedés, amely va
96452-750O-MOI/KmO gyontárgyak elvesztését vagy károsodását okozza, lopásra való hajlam és a szabályok komoly megsértései.
k) Az ellenszegülő-kihívó rendellenesség kifejezés jelentése olyan rendellenesség, amelyben a páciens a viselkedészavarnál tapasztalható viselkedésminták közül mutat néhányat (például engedetlenség és ellenkezés vezető személyekkel szemben) , azonban ez nem foglalja magában a viselkedés komolyabb formáinak folyamatos mintáját, amelyben akár mások alapvető jogai, akár az életkorhoz illő társadalmi normák vagy szabályok szenvednek sérelmet.
1) A rögeszmés-kényszeres rendellenesség vagy OCD kifejezések jelentése olyan állapot, amelyben a páciensek visszatérő rögeszméi és kényszerképzetei vannak, amelyek elég súlyosak ahhoz, hogy időben elhúzódóak legyenek (azaz naponta 1 óránál többet vegyenek igénybe), vagy jelentős gondot vagy jelentős károsodást okozzanak. A rögeszmék olyan folyamatos ideák, gondolatok, impulzusok vagy képek, amelyeket a beteg tolakodóként és alkalmatlanként észlel, és amelyek jelentős idegességet vagy szorongást okoznak. A kényszerek olyan ismétlődő magatartások (például kézmosás, rendrakás, ellenőrzés) vagy mentális cselekedetek (például imádkozás, számolás, szavak halk ismétlése), amelyek célja az idegesség vagy szorongás megakadályozása vagy csökkentése, nem öröm vagy elégedettség biztosítása.
m) A drog-függőség kifejezés jelentése olyan állapot, amelyben a páciens a drogok használatának alkalmazás-ellenes mintáját mutatja, amely klinikailag jelentős károsodásra vagy szorongásra vezet. Van olyan ismételt önadagolási minta, amely
96452-75OO-MOI/KmO általában toleranciára, elvonásra és kényszeres drogbevitelre vezet.
n) A drogokkal való visszaélés jelentése olyan állapot, amelyben a páciens a drogok használatának olyan alkalmazásellenes mintáját mutatja, amely az anyagok ismételt alkalmazásával összefüggő visszatérő és jelentősen hátrányos következményekben nyilvánul meg. Előfordulhat a főbb szerepkötöttségeknek való megfelelés sikertelensége, ismételt alkalmazás olyan helyzetekben, amelyekben az fizikailag veszélyes, előfordulhat továbbá sokféle jogi probléma és visszatérő társadalmi és interperszonális probléma. A drogfüggőség feltételeitől eltérően, a drogokkal való visszaélés feltételei körébe nem tartozik a tolerancia, elvonás vagy a kényszeres alkalmazás viselkedésmintája, és ehelyett csak az ismételt alkalmazás káros következményei tartoznak ebbe a körbe.
o) A Parkinson-kór kifejezés jelentése olyan lassan kifejlődő neurológiai állapot, amelyet remegés, merevség, bradykinesia és testtartási instabilitás jellemez. Más megnyilvánulások körébe tartoznak a depresszió és a dementia.
p) A parkinsonizmus kifejezés jelentése olyan állapot, ahol a páciens olyan Parkinson-kórszerű jeleket és tüneteket mutat (azaz remegés, izommerevség vagy akinésia), amelyek neuroleptikus gyógyszerek alkalmazásával összefüggésben fejlődnek ki.
q) A neuroleptikumok által kiváltott retardált dyskinesia kifejezés jelentése olyan rendellenesség, amelyet a nyelv, az állkapocs vagy a törzs akaratlan mozgásai vagy olyan szélsőségek jellemeznek, amelyek neuroleptikus gyógyszerek alkalmazásá
96452-7500-MOI/KmO val összefüggésben fejlődtek ki. Az akaratlan mozgások lehetnek choreaszerű, athetoid vagy ritmikus mozgások.
r) A Gilles de la Tourette szindróma kifejezés jelentése olyan állapot, amely mozgási és vokális rángásokban nyilvánul meg. (A rángás hirtelen, gyors, visszatérő, nem ritmikus, sztereotip mozgás vagy vokalizáció.) A zavar jelentős szorongást vagy társadalmi, foglalkozási vagy más fontos működési területen jelentős károsodást okoz. A kifejlődés 18 éves életkor előtt történik, és a zavart nem drogok fiziológiai hatásai vagy általános orvosi állapot okozza.
s) Eltérő megjelölés hiányában a halo vagy halogén kifejezések jelentése Cl-, Br-, F- és I-atom.
t) Az arilszulfonilcsoport kifejezés jelentése a
II
-S-Ar-csoport,
II o
ahol Ar jelentése halogénatom, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport közül egy vagy több csoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport. A brozil kifejezés jelentése olyan csoport, ahol Ar jelentése p-brómbenzol-csoport. A nozilcsoport kifejezés jelentése olyan csoport, amelyben Ar jelentése p-nitrobenzolcsoport. A tozilcsoport kifejezés olyan csoport, amelyben Ar jelentése p-toluol-csoport.
Az alkilszulfonilcsoport kifejezés jelentése az alábbi képletű csoport:
II
-S-RII
96452-7500-MOI/KmO ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A mezilcsoport jelentése olyan csoport, amelyben R jelentése CH3-csoport.
u) A szulfonsavésztercsoport kifejezés jelentése az alábbi képletű csoport:
II
-O-S-R-,
II ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport közül egy vagy több csoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport. A szulfonsavészterek például a brozilát, a nozilát, a tozilát és a mezilát.
v) A párhuzamos szintézis kifejezés jelentése több tíztől több millióig terjedő számú vegyület egyidejű szintézise oldatban vagy szilárd fázison. A kulcs jellemző, amely megkülönbözteti e megoldást a sorozat-technikáktól, hogy ez nem alkalmaz elegyeket.
A jelen leírásban alkalmazva a konkrét kémiai csoportok elnevezésére alkalmazott piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, 8—aza—biciklo[3.2.1]oktanoil—, indazolil —, pirimidinil —,
4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinil-, 1,2-dihidro-izokinolinil-, benzizoxazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, piridil-, 1,2,3, 4-tetrahidro-lH-béta-karboinil-, 1,2-metilén-dioxifenil-, naftil-, benzimidazolil-, fenil-, tieno[2,3-d]izoxazolil~z indanil-, azepanil-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-naftil-, indolil-, adamantil-, pirro-
96452-7500-MOI/KmO lidinil-, ciklohexenil-, azokanil-, IH-pirazolo[4,3-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekanil- és furanilcsoport kifejezések jelentéseit az 1. ábrán bemutatott megfelelő kémiai rajzokkal határozzuk meg.
A találmány konkrét kiviteli alakjait képezik az 1. táblázatban bemutatott (I) általános képletű vegyületek.
A találmány egy kiviteli alakját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben T, Τ' és T csoportok jelentése sorrendben C-, S- és C-atom, amelyek benztienilcsoportot képeznek.
A találmány további kiviteli alakját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben T, Τ' és T csoportok jelentése sorrendben N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek.
A találmány további kiviteli alakját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben T, Τ' és T” csoportok jelentése sorrendben C-, 0- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek.
A találmány előnyös kiviteli alakját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben T, Τ' és T csoportok jelentése sorrendben C-, 0- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek; A jelentése -CH2-C(Ri) (R2) CH2-csoport; Rí jelentése H-atom vagy OH-csoport; R2 jelentése H-atom; R3 jelentése (CH2) nQ-csoport; n értéke 1 vagy 2; R4 jelentése H-atom; Q jelentése tienil- vagy fenilcsoport; vagy R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, piperidinil-, azokanil-, morfolinil- vagy pirrolidinil-csoportot képeznek.
96452-7500-MOI/KmO
A találmány szerinti előnyösebb kiviteli alakok azon (I) általános képletű, az 1. táblázatban bemutatott vegyületek, amelyek fokozott D4-potenciált mutatnak.
A (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói legmegfelelőbben gyógyászatilag elfogadható savakból képzett sók, és ezek körébe tartoznak például azok, amelyeket szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsavval vagy foszforsavakkal, és szerves savakkal, például borostyánkősavval, maleinsavval, ecetsavval vagy fumársavval képeznek. Más nem gyógyászatilag elfogadható sók, például oxalátok alkalmazhatók például a (I) általános képletű vegyületek izolálásában laboratóriumi alkalmazásra vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókra történő későbbi átalakításhoz. A találmány körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületek szolvátjai és hidrátjai is.
Egy adott vegyület sójának egy kívánt vegyület sójává történő átalakítása végrehajtható általános eljárások alkalmazásával, amelyekben az adott só vizes oldatát egy bázis-oldattal, például nátrium-karbonát vagy kálium-hidroxid oldattal kezelik, így felszabadítják a szabad bázist, amelyet azután egy megfelelő oldószerbe, így például éterbe extrahálnak. A szabad bázist azután a vizes részlettől elválasztják, szárítják és a maradék savval kezelik, így a kívánt sót kapják.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a szakterületen ismertekkel analóg eljárásokkal. Az 1-9. reakcióvázlatok eljárásokat szemléltetnek a (I) általános képletű vegyületek szintézisére.
Az 1. reakcióvázlatban R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; Xi jelentése hidrogén- vagy halogénatom,· X2 jelentése ha
96452-750O-MOI/KmO logénatom, előnyösen Cl-atom; X3 jelentése Cl-, Br- vagy Iatom; előnyösen Cl-atom; X4 j elentése halogénatom, előnyösen Br-atom.
A 2. reakcióvázlatban X jelentése hidrogén- vagy halogénatom; X5 jelentése halogénatom, előnyösen Cl-atom; X6 jelentése halogénatom, előnyösen Br-atom; R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; T, Τ', T jelentése sorrendben C-, O- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C-, S- és C-atom, amelyek benzotienilcsoportot képeznek, vagy N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek.
A 3. reakcióvázlatban T, Τ', T jelentése sorrendben C-, 0és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C-, S- és C-atom, amelyek benztienilcsoportot képeznek, vagy N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek; X jelentése hidrogén- vagy halogénatom; Xx jelentése egymástól függetlenül Br-, Cl-, I-atom, egy szulfonsavészter (így például tozilát, brozilát, nozilát, mezilát) vagy egy nitrobenzoát-észter; R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése (CH2)yQ-, CH2CH(OH)Q-, CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-csoport, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport, és Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(0) 2NH2, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített, és y értéke 0, 1 vagy 2; R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkil
96452-750O-MOI/KmO csoport; vagy R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatómmal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-azo-spiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-béta-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3,2,1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek mindegyike halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(O)fenil-, OH-, fenil-, CN-, O-fenil- vagy (CH2) mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehet helyettesítve; Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenilvagy fenilcsoport, és Z, CH(OH)fenil-, fenil- vagy O-fenil-csoportok adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesítettek, m értéke 0 vagy 1; R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; a értéke 0 vagy 1; P jelentése arilszulfonilcsoport (így például tozilcsoport), vagy alkilszulfonil-csoport (így például mezilcsoport) vagy nitrobenzoil-csoport.
A 6. reakcióvázlatban T, Τ', T jelentése sorrendben C-, Oés N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C-, S- és C-atom, amelyek benztienilcsoportot képeznek, vagy N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek; X jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése (CH2)yQ-, CH2CH(0H)Q-,
96452-7500-MOI/KmO
CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanil- vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil- vagy lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2, trifluormetil- vagy cianocsoport közül függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített; és y értéke 0, 1 vagy 2; R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-azo-spiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2, 3, 4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-béta-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3,2,1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek mindegyike halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, OH-, fenil-, CN-, O-fenilvagy (CH2)mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehetnek helyettesítve; Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és Z-, CH(OH)fenil-, fenilvagy O-fenil-csoportok adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal lehetnek helyettesítve; m ér96452-7500-MOI/KmO téke 0 vagy 1; X jelentése Br-, Cl-, I-atom vagy szulfonsavészter (így például tozilát vagy nozilát).
A 7. reakcióvázlatban T, Τ', T jelentése sorrendben C-, 0és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C-, S- és C-atom, amelyek benztienilcsoportot képeznek, vagy N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek; X jelentése hidrogén- vagy halogénatom; X3 jelentése egymástól függetlenül Br-, Cl-, I-atom, egy arilszulfonsavészter (így például tozilát, brozilát és nozilát), egy alkilszulfonsavészter (így például mezilát) vagy egy nitrobenzoátészter; R3 jelentése (CH2)yQ-, CH2CH(OH)Q-, CH(CH3)Q-, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanil- vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil- vagy IH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(Ο) 2NH2, trifluormetilvagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített; és y értéke 0, 1 vagy 2; R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, 4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, l,4-dioxa-8-azo-spiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2, 3, 4-tetrahidro-lH-béta-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3,2,1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek közül mindegyik halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, 0H-, fenil-,
96452-7500-MOI/KmO
CN-, O-fenil- vagy (CH2)mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehetnek helyettesítve; Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy O-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egy csoporttal vagy egymástól függetlenül két csoporttal lehet helyettesítve; m értéke 0 vagy 1; R5 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; a értéke 0 vagy 1.
A 8. reakcióvázlatban T, Τ', T jelentése sorrendben C-, Oés N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C-, S- és C-atom, amelyek benztienilcsoportot képeznek, vagy N-, O- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek; P jelentése arilszulfonilcsoport (így például tozil-, brozil- és nozilcsoport), alkilszulfonilcsoport (így például mezilcsoport) vagy nitrobenzoilcsoport; X jelentése Br-, Cl- vagy I-atom; Xi jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R3 jelentése (CH2)yQ-, CH2CH(OH)Q~, CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanil- vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftái-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil- vagy lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2, trifluormetilvagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített, és y értéke 0, 1 vagy 2;
96452-750Q-MOI/KmO
R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódik, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3, 2-c]piridinil-, l,4-dioxa-8-azo-spiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azocianil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-béta-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3,2,1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek mindegyike halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(O)fenil-, 0H-, fenil-, CN-, O-fenil- vagy (CH2) mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal helyettesített; Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és Z-, CH(OH)fenil-, fenilvagy O-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített; m értéke 0 vagy 1; a értéke 0 vagy 1; és R5 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A 9. reakcióvázlatban T jelentése C- vagy N-atom; a értéke 0 vagy 1; X jelentése Br-, Cl- vagy I-atom, előnyösen Br-atom; Xi jelentése hidrogén- vagy halogénatom; X2 jelentése halogénatom; X3 jelentése Br-, Cl- vagy I-atom; R3 jelentése (CH2)yQ-, CH2CH(OH)Q-, CH(CH3)Q-, 1,2, 3, 4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanil- vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxi96452-7500-MOI/KmO fenil-, ciklohexenil- vagy IH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített; és y értéke 0, 1 vagy 2; R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-azo-spiro[4,5]dekánál-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-béta-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3,2,1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek mindegyike halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(O)fenil-, OH-, fenil-, CN-, O-fenilvagy (CH2) mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott csoporttal kétszeresen lehetnek helyettesítve; Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és Z-,
CH(OH)fenil-, fenil- vagy 0-fenil-csoportok adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül egy vagy két csoporttal lehetnek helyettesítve; és R5 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport .
Az 1. reakcióvázlat A) és B) lépéseiben n-butil-lítiumot reagáltatjuk a megfelelő (2) szerkezeti képletű alkoxivegyülettel, így a megfelelő (3) szerkezeti képletű lítiumozott
96452-7500-MOI/Kmd vegyületet kapjuk. A (3) szerkezeti képletű litiumozott vegyületet azután a megfelelő (4) szerkezeti képletű aldehiddel reagálhatjuk, így a szakterületen szokásos jártassággal rendelkező szakember szamára jól ismert technikák és eljárások alkalmazásával a megfelelő (5) szerkezeti képletű helyettesített karbinolt kapjuk.
Például n-butil-lítiumot reagáltathatjuk a megfelelő (2) szerkezeti képletű alkoxivegyülettel egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuránban. A reaktánsokat tipikusan -78°C hőmérsékleten 10 perctől 1 óráig terjedő ideig keverjük együtt. A keletkező (6) szerkezeti képletű litiumozott vegyületet azután a megfelelő (4) szerkezeti képletű aldehiddel reagálhatjuk, és 1-16 óráig keverjük együtt. A keletkező (5) szerkezeti képletű helyettesített karbinolt a reakcióelegy hideg vízzel történő lehűtésével, majd a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal visszanyerjük. A nyers, (5) szerkezeti képletű helyettesített karbinolt kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk, vagy felhasználhatjuk a következő lépésben tisztítás nélkül.
Az 1. reakcióvázlat C) lépésében a (5) szerkezeti képletű helyettesített karbinolt oxidáljuk, így a megfelelő (8) szerkezeti képletű helyettesített metanont kapjuk.
Például mangán-oxidot reagáltathahunk a megfelelő (5) szerkezeti képletű helyettesített karbinollal egy megfelelő közömbös oldószerben, így például toluolban. A reaktánsokat tipikusan visszafolyási hőmérsékleten 2-16 óráig keverjük együtt. A keletkező (8) szerkezeti képletű helyettesített metanont a reakcióelegyből a szakterületen ismert szűrési eljárásokkal nyer96452-75OO-MOI/KmO jük ki. A nyers, (8) szerkezeti képletű helyettesített metanont azután kromatográfiás eljárással és egy megfelelő közömbös oldószerben, így például pentánban történő eldörzsöléssel tisztíthatjuk.
Alternatív eljárásként az 1. reakcióvázlat D) lépésében a (6) szerkezeti képletű helyettesített benzoil-halidot egy megfelelő (7) szerkezeti képletű alkoxibenzollal reagáltatjuk, így a megfelelő (8) szerkezeti képletű helyettesített metanont kapjuk.
Például a (6) szerkezeti képletű helyettesített benzoil-halidot reagáltathatjuk a megfelelő (7) szerkezeti képletű alkoxibenzollal és alumínium-kloriddal egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például 1,2-diklóretánban. A reaktánsokat tipikusan -3°C hőmérsékleten 1-16 óráig keverjük együtt. A keletkező (8) szerkezeti képletű helyettesített metanont a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki.
Az 1. reakcióvázlat E) lépésében a (8) szerkezeti képletű helyettesített metanont hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltat— juk, így a megfelelő (9) szerkezeti képletű metanon-oximot kapjuk.
Például a (8) szerkezeti képletű helyettesített metanont reagáltathatjuk piridinnel és hidroxilamin-hidrokloriddal. A reaktánsokat tipikusan 100°C hőmérsékleten 4-16 óráig keverjük együtt. A keletkező (9) szerkezeti képletű oximot a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A (9) szerkezeti képletű nyers oximot azután átkristályosítással tisztíthatjuk, vagy a következő lépésben tisztítás nélkül használhatjuk fel.
96452-7500-MOI/KmO
Az 1. reakcióvázlat F) lépésében a (9) szerkezeti képletű oximot egy megfelelő bázissal reagálta!juk, így a megfelelő, (10) szerkezeti képletű helyettesített fenil benzizoxazolt kapjuk .
Például a (9) szerkezeti képlete metanon-oximot reagáltathatjuk kálium-terc-butoxiddal egy megfeleld aprotlkus oldószerben, Így például tetrahldrofuránban. A reaktánsokat tipikusan szobahőmérsékleten 1,5-8 óráig keverjük együtt, majd 1,5-16 orarg visszafolyatjuk. A keletkező (10) szerkezeti képletű helyettesített benzizoxazolt a reakcióelegyböl a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A (10) szerkezeti képletű nyers helyettesített benzizoxazolt azután kromatográfiás eljárással és egy megfelelő oldószerrel, így például pentánnal történő eldörzsöléssel tisztíthatjuk.
Az 1. reakcióvázlat G) lépésében a (10) szerkezeti képletű helyettesített benzizoxazolt bór-tribromlddal reagáltatjuk, így a megfelelő (11) szerkezeti képletű helyettesített benzizoxazol fenolt kapjuk.
Például a (10) szerkezeti képletű helyettesített benzizoxazolt reagáltathatjuk bór-tribromlddal egy megfelelő közömbös oldószerben, Így például diklórmetánban. A reaktánsokat tipikusan 0°C hőmérsékleten 3-16 óráig keverjük együtt. A keletkező (10) szerkezeti képletű helyettesített benzizoxazolt a reakció metanollal történő leállításával, majd a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal és eldörzsöléssel nyerjük ki.
A 2. reakcióvázlat H) és I) lépéseiben egy megfelelő (2) szerkezeti képletű vegyületet reagáltatunk egy megfelelő (3)
96452-7500-MOI/KmO szerkezeti kepletu aldehiddel, így a megfelelő (4) szerkezeti képletű alkoholt kapjuk.
Például a (2) szerkezeti képletű vegyületet lítium-diizopropil-amiddal és egy megfelelő (3) szerkezeti képletű aldehiddel reagálhatjuk. A reaktánsokat tipikusan 45 perctől 4 óráig terjedő ideig keverjük együtt. A keletkező (4) szerkezeti képletű alkoholt a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A (4) szerkezeti képletű nyers alkoholt azután kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
A 2. reakcióvázlat J) lépésében a (4) szerkezeti képletű alkoholt oxidáljuk, így a megfelelő (5) szerkezeti képletű helyettesített metanont kapjuk.
Például a (4) szerkezeti képletű alkoholt reagáltathatjuk mangán-oxiddal egy megfelelő közömbös oldószerben, így például toluolban. A reaktánsokat tipikusan visszafolyási hőmérsékleten 1-16 óráig keverjük együtt. A keletkező (5) szerkezeti képletű helyettesített metanont a reakcióelegyből a szakterületen ismert szűrési eljárásokkal nyerjük ki.
A 2. reakcióvázlat K) lépésében a (5) szerkezeti képletű helyettesített metanolt aceton-oxim kálium anionjával reagáltatjuk, így a megfelelő O-piridil-oximot kapjuk, amelyet azután vizes savban ciklizálunk, így a (8) szerkezeti képletű vegyületet kapjuk (amelyben T jelentése N-atom, Τ' jelentése O-atom és T jelentése N-atom).
Például a (5) szerkezeti képletű helyettesített metanont reagáltathatjuk hidroxilamin-hidrokloriddal egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például dimetil-formamidban, így a megfelelő oximot állítjuk elő. A reaktánsokat tipikusan szoba
96452-750O-MOI/KmO hőmérsékleten 4-16 óráig keverjük együtt. A keletkező 0-ariloximot azután egy megfelelő bázis, így például kálium-terc-butoxid jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, így például dimetil-formamidban ciklizálhatjuk. A (8) szerkezeti képletű vegyületet a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers, ciklizált (8) szerkezeti képletű vegyületet azután kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
Alternatív eljárásként az L lépésben a megfelelő (6) szerkezeti képletű tiofént reagáltatjuk a megfelelő (7) szerkezeti képletű fenil-bórsavval, így a megfelelő (8) szerkezeti képletű vegyületet kapjuk (ahol T jelentése C-atom, Τ' jelentése S-atom és T jelentése C-atom).
Például a megfelelő (6) szerkezeti képletű halotiofént kapcsolhatjuk (Suzuki-kapcsolás) a megfelelő (7) szerkezeti képletű bórsavval, egy megfelelő bázis, így például nátrium-bikarbonát és egy megfelelő átmenetifém katalizátor alkalmazásával egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például toluolban. A reaktánsokat tipikusan 80°C-tól visszafolyási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten 4,5-24 óráig keverjük együtt. A keletkező (8) szerkezeti képletű vegyületet a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A (8) szerkezeti képletű nyers vegyületet azután kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk. Alternatív eljárásként a (8) szerkezeti képletű vegyület előállítására Stille-kapcsolást alkalmazhatunk.
A 2. reakcióvázlat M) lépésében a (8) szerkezeti képletű vegyületet bór-tribromiddal reagáltatjuk, így a megfelelő (9) szerkezeti képletű fenolt kapjuk.
96452-7500-MOI/KmO
Például a (8) szerkezeti képletű vegyületet bór-tribromiddal reagáltathatjuk egy megfelelő közömbös oldószerben, így például 1,2-diklóretánban. A reaktánsokat tipikusan 0-80°C hőmérsékleten, 4-16 óráig keverjük együtt. A keletkező (9) szerkezeti képletű fenolt a reakcióelegy nátrium-hidrogén-karbonáttal történő hűtésével, a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal és eldörzsöléssel nyerjük ki.
A 3. reakcióvázlat N) lépésében a (2) szerkezeti képletű fenolt egy megfelelő szulfonsav-észterrel vagy a (6) szerkezeti képletű nitrobenzoáttal reagáltatjuk, így a megfelelő (7) szerkezeti képletű oxiranil vegyületet kapjuk.
Például a (2) szerkezeti képletű fenolt egy megfelelő szulfonsav-észterrel vagy a (6) szerkezeti képletű nitrobenzoáttal (így például (2R)-(-)-glicidil-3-nitrobenzol-szulfonáttal vagy (2R)-(-)-metilglicidil-4-nitrobenzoáttal vagy (2S)-(+)-glicidil-toziláttal) és nátrium-hidriddel egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például dimetil-formamidban reagáltathatjuk. A reaktánsokat tipikusan szobahőmérsékleten 16 órától 2 napig terjedő ideig keverjük együtt. A keletkező (7) szerkezeti képletű oxiranil vegyületet a reakcióelegy vízzel való hűtésével, majd a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A nyers (7) szerkezeti képletű oxiranil vegyületet azután kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.
A 3. reakcióvázlat 0 lépésében a (7) szerkezeti képletű oxiranil vegyületet a megfelelő (5) szerkezeti képletű helyettesített aminnal reagáltatjuk, így a megfelelő (1) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet kapjuk.
96452-7500-MOI/KmO
Például a (7) szerkezeti képletű oxiranil vegyületet reagáltathatjuk a megfelelő (5) szerkezeti képletű helyettesített aminnal és egy megfelelő bázissal, szükség esetén egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például acetonitrilben. A reaktánsokat tipikusan 50°C-tól a visszafolyási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, 3 órától egy éjszakáig terjedő ideig keverjük együtt. A keletkező (1) szerkezeti képletű, kapcsolt vegyületet a szakterületen ismert szűréssel vagy extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A nyers (1) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet azután kromatográfiás eljárással, átkristályosítással vagy sóképzéssel tisztíthatjuk.
Alternatív eljárásként a 6. reakcióvázlat G' lépésében a (4) szerkezeti képletű amino-oxiranil vegyületet és a megfelelő (5) szerkezeti képletű helyettesített tienil- vagy izoxazolil-fenolt reagáltatjuk, így a megfelelő (1) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet kapjuk.
Például a (4) szerkezeti képletű aminooxiranil vegyületet reagáltathatjuk a megfelelő helyettesített, (5) szerkezeti képletű tienil- vagy izoxazolil-fenollal vizes nátrium-hidroxid jelenlétében, így a megfelelő (1) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet állítjuk elő. A szakember számára érthető, hogy amikor R jelentése hidrogénatom, a nitrogénatom védőcsoportot igényelhet. A megfelelő védőcsoportokhoz Lásd: Protective groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szerves szintézisben), 2. kiadás, Theodora W. Greene és munkatársai: John Wiley and Sons szakirodalmi helyet, amelyre ezúton referenciaként hivatkozunk. A reaktánsokat tipikusan szobahőmérsékleten 6 óráig keverjük együtt. A keletkező (1) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet
96452-750O-MOI/KmO a reakcioelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (1) szerkezeti képletű kapcsolt vegyuletet azutan kromatográfiás eljárással, átkristályositással vagy sóképzéssel tisztíthatjuk.
A 3. reakcióvázlat P) lépésében a (1) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet a megfelelő alkilezőszerrel alkilezzük, így a megfelelő (1(a)) szerkezeti képletű alkilezett vegyületet kapjuk.
Például a (1) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet reagaltathatjuk nitrogéngáz atmoszférában egy megfelelő bázissal, így például nátrium-bisz-trimetilszilil-amiddal egy megfelelő vízmentes, aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuranban. A reaktánsokat tipikusan körülbelül -20°C hőmérsékleten körülbelül 0,5 óráig keverjük együtt, egy megfelelő alkilezőszerrel, így például dimetil-szulfáttal kezeljük, majd egy további óráig -20°C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni, és az alkilezett (1(a)) szerkezeti képletű vegyületet a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal kinyerjük. A nyers (1(a)) szerkezeti képletű alkilezett vegyületet azután kromatográfiás eljárással, átkristályosítással vagy sóképzéssel tisztíthatjuk.
A 3. reakcióvázlat Q lépésében a (2) szerkezeti képletű fenolt egy megfelelő (3) szerkezeti képletű vegyülettel reagáltatjuk, így a megfelelő (4) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet kapjuk.
Például a (2) szerkezeti képletű fenolt reagáltathatjuk a megfelelő (3) szerkezeti képletű vegyülettel és a megfelelő bázissal egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például aceton
96452-750O-MOI/KmO ban. A reaktánsokat tipikusan 25°C-tól a visszafolyási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten 6 órától egy éjszakáig terjedő ideig keverjük együtt. A keletkező (4) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet a szakterületen ismert szűréssel vagy extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A nyers (4) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet kromatográfiás eljárással és átkristályositással tisztíthatjuk.
A 3. reakcióvázlat R lépésében a (4) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet a megfelelő (5) szerkezeti képletű aminnal reagálta!juk, így a megfelelő (1(b)) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet kapjuk.
Például a (4) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet reagáltathatjuk a megfelelő (5) szerkezeti képletű aminnal, és a megfelelő bázissal, így például kálium-karbonáttal egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például acetonitrilben. A reaktánsokat tipikusan körülbelül 75°C hőmérsékleten legfeljebb 24 óráig keverjük együtt. A keletkező (1(b)) szerkezeti képletű kapcsolt vegyületet a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A nyers kapcsolt (1(b)) szerkezeti képletű vegyületet kromatográfiás eljárással, sóképzéssel vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.
A 4. reakcióvázlat az MDL 814608A kódszámú vegyület szintézisét szemlélteti.
Az 5. reakcióvázlat az MDL 813866G kódszámú vegyület szintézisét szemlélteti.
Alternatív eljárásként a 7. reakcióvázlat H' lépésében a megfelelő (2) szerkezeti képletű alki1-halídot a megfelelő (3)
96452-7500-MOI/Kmö szerkezeti képletű aminnal reagáltatjuk, így a (4) szerkezeti képletű haloalkil-amint állítjuk elő.
Például a megfelelő (2) szerkezeti képletű alkil-halidot és a megfelelő (3) szerkezeti képletű amint reagáltathatjuk egy megfelelő bázis, így például kondenzált nátrium-acetát jelenlétében. A reaktánsokat tipikusan visszafolyási hőmérsékleten több óráig keverjük és melegítjük együtt. A keletkező (4) szerkezeti képletű haloalkil-amint a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (4) szerkezeti képletű haloalkil-amint desztillációval tisztíthatjuk, és a szakterületen ismert további extrakciós eljárásokkal tisztíthatjuk.
Az 1' lépésben a megfelelő (4) szerkezeti képletű haloalkil-amint és a megfelelő (5) szerkezeti képletű helyettesített tienil- vagy izoxazolil-fenolt reagáltatjuk, így a megfelelő (1) szerkezeti képletű aminoalkoxi vegyületet kapjuk.
Például a megfelelő (9) szerkezeti képletű helyettesített tienil- vagy izoxazolil-fenolt reagáltathatjuk nátrium-hidroxid jelenlétében egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például diklórmetánban, így az (5) szerkezeti képletű helyettesített tienil- vagy izoxazolil-fenol megfelelő nátriumsóját kapjuk. A megfelelő (5) szerkezeti képletű nátriumsót azután a megfelelő (4) szerkezeti képletű haloalkil-aminnal egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például toluolban reagálhatjuk. A reaktánsokat tipikusan visszafolyási hőmérsékleten körülbelül 24 óráig keverjük együtt. A reakcióelegyet azután lehűthetjük és szűrhetjük az (1) szerkezeti képletű aminoalkoxi vegyület kinyerése érdekében. A nyers (1) szerkezeti képletű aminoalkoxi
96452-7500-MOI/KmO vegyületet azután kromatográfiás eljárással, átkristályosítással vagy sóképzéssel tisztíthatjuk.
Egy második alternatívaként a 8. reakcióvázlat J' lépésében a megfelelő (2) szerkezeti képletű amint és a megfelelő (3) szerkezeti képletű haloalkoholt reagáltatjuk, így a megfelelő (4) szerkezeti képletű hidroxi-alkilamint kapjuk.
Például a megfelelő (2) szerkezeti képletű amint reagáltathatjuk víz jelenlétében egy megfelelő haloalkohollal, így például 2-klóretanollal. A reaktánsokat tipikusan körülbelül 5 óráig keverjük és melegítjük együtt. Tipikusan az elegyet hűtjük és nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd további körülbelül 30 percig melegítjük. A keletkező (4) szerkezeti képletű hidroxialkil-amint a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A vizet eltávolíthatjuk és a (4) szerkezeti képletű hidroxi-alki1-amint desztillációs vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
A K' lépésben a megfelelő (4) szerkezeti képletű hidroxi-alkil-amint és a megfelelő (5) szerkezeti képletű szulfonát-észter-halídot reagáltatjuk, így a megfelelő (6) szerkezeti képletű szulfonát észter alkil-amint kapjuk. Abban az esetben, ahol R4 jelentése H-atom, az amin védelme szükséges lehet, például t-butoxikarbonil-csoporttal. A szakember felismeri, hogy egy ilyen védőcsoport, mint amilyen a t-butoxikarbonil-csoport, eltávolítható a szakember által ismert eljárásokkal, így például savas hidrolízissel.
Például a megfelelően védett (4) szerkezeti képletű hidroxi-alkil-amint és a megfelelő (5) szerkezeti képletű szulfonát-észter-halidot reagáltathatjuk trietil-amin jelenlétében
96452-7500-MOI/KmO egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például diklórmetánban. A reaktánsokat tipikusan szobahőmérsékleten keverjük együtt. A keletkező (6) szerkezeti képletű szulfonát-észter alkil-amint a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (6) szerkezeti képletű szulfonát-észter alkil-amint azután kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
Alternatív eljárásként, amikor R5 jelentése hidrogénatom, a 8. reakcióvázlat K lépésében a megfelelő (4) szerkezeti képletű hidroxi—alkil—amint és a megfelelő (7) szerkezeti képletű helyettesített tienil- vagy izoxazolil-fenolt reagáltathatjuk, így a megfelelő (1) szerkezeti képletű vegyületet kapjuk.
Például a megfelelő (7) szerkezeti képletű helyettesített tienil- vagy izoxazolil-fenolt egy megfelelő oldószerben, így például diklórmetánban kezelhetjük trifenil-foszfinnal, dietil-azodikarboxiláttal és a megfelelő (4) szerkezeti képletű hidroxi-alkil-aminnal egy megfelelő oldószerben, így például diklórmetánban szobahőmérsékleten, 1-től néhány óráig terjedő ideig. A keletkező (1) szerkezeti képletű vegyületet a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (1) szerkezeti képletű vegyületet kromatográfiás eljárással, sóképzéssel vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Más megfelelő oldószerek e reakcióhoz a tetrahidrofurán, a dioxán vagy a dietil-éter és más, megfelelő reagensek a tributil-foszfin és a diizopropil-karbodiimid vagy az Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-dikarboxamid. [Hivatkozások: 0. Mitsunobu, Sytnhesis, 1-28 (1981.); T. A. Rano és munkatársai: Tetrahedron Lett., 36, 3789-3792 (1995.)].
96452-7500-MOI/KmO
Az L’ lépésben a megfelelő (6) szerkezeti képletű szulfonát-észter alkil-amint és a megfelelő (7) szerkezeti képletű helyettesített tienil- vagy izoxazolil-fenolt reagáltatjuk, így a megfelelő (1) szerkezeti képletű vegyületet kapjuk.
Például a megfelelő (6) szerkezeti képletű szulfonát-észter alkil-amint és a megfelelő (7) szerkezeti képletű helyettesített tienil- vagy izoxazolil-fenolt reagáltathatjuk kálium-karbonát jelenlétében egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például acetonitrilben. A reaktánsokat tipikusan 75°C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és melegítjük együtt. A keletkező (1) szerkezeti képletű vegyületet a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (1) szerkezeti képletű vegyületet kromatográfiás eljárással, sóképzéssel vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.
A 9. reakcióvázlat M’ lépésében a megfelelő (2) szerkezeti képletű fenoxi-alkil-halidot reagáltatjuk a megfelelő (3) szerkezeti képletű helyettesített aminnal, így a megfelelő (4) szerkezeti képletű fenoxi-alkil-amint kapjuk. A 9. reakcióvázlatban ismertetett eljárás során a szakember számára nyilvánvaló, hogy jelenlétük esetén bizonyos csoportok, így például egy szekunder aminocsoport védőcsoportot igényelhet.
Például a megfelelő (2) szerkezeti képletű fenoxi-alkil-halidot reagáltathatjuk a megfelelő (3) szerkezeti képletű helyettesített aminnal azoknak egy megfelelő oldószerben, így például vízben szükség esetén egy megfelelő segédanyaggal, így például kálium-jodiddal történő elegyítésével. A reaktánsokat tipikusan 40°C-tól a visszafolyási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten 4 órától egy éjszakáig terjedő ideig keverjük együtt.
96452-75OO-MOI/KmO
A reakcióelegyet azután hűtjük és a keletkező (4) szerkezeti képletű vegyületet a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A nyers (4) szerkezeti képletű vegyületet vákuum desztillációval vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
Az Ν' lépésben a (4) szerkezeti képletű fenoxi-alkil-amint egy (5) szerkezeti képletű aroil-haliddal reagáltatjuk, így a (6) szerkezeti képletű aril-[(aminoalkoxi)-aril]-metanont kapjuk .
Például a megfelelő (4) szerkezeti képletű fenoxi-alkil-amint egy megfelelő oldószerben, így például diklórmetánban nitrogéngáz atmoszférában kezelhetjük, és -2 - 8°C hőmérsékletre hűlhetjük le. Ezután egy megfelelő Lewis-sav katalizátort adhatunk hozzá a hűtés fenntartása mellett. A megfelelő Lewis-savak körébe tartozhat az alumínium-klorid, a cink-klorid és a bór-trifluorid-éterát. Ezután a megfelelő aroil-halidot adhatjuk hozzá, a hőmérséklet -10 - 15°C-on történő fenntartása mellett. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét 2-4 óra alatt felemelhetjük (20°C). A reakcióelegyet azután jégbe hűlhetjük és egy megfelelő reagenssel, így például 50%-os nátrium-hidroxiddal semlegesíthetjük. A nyers terméket a reakcióelegyből a szerves fázis elválasztásával, a vizes fázis egy megfelelő oldószerrel történő extrakciójával, a szerves fázisok egyesítésével és egy megfelelő anyagon, így például MgS04-on történő szárítással különítjük el. A (6) szerkezeti képletű nyers terméket tartalmazó oldatot szűrjük és töményítjük, és a nyers terméket a szakember számára ismert eljárásokkal tisztítjuk, így a (6) szerkezeti képletű aril-[(aminoalkoxi)-aril]-metanont kapjuk.
96452-7500-MOI/KmO
Az 0' lépésben a (6) szerkezeti képletű aril-[(aminoalkoxi) -aril] -metanont hidroxilaminnal reagáltatjuk, így a megfelelő (7) szerkezeti képletű aril-[(aminoalkoxi)-aril] -metanon-oxim-hidrokloridot kapjuk.
Például a (6) szerkezeti képletű helyettesített metanont egy megfelelő oldószerben, így például piridinben nitrogéngáz atmoszférában hidroxilamin-hidrokloriddal elegyítjük. Az elegyet 2-6 óráig körülbelül 80°C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűthetjük, és az illékony összetevőket eltávolíthatjuk és a nyers elegyet sósavval savanyíthatjuk, így a (7) szerkezeti képletű oxim nyers hidrokloridsóját kapjuk. Ezt a sót azután a szakember számára ismert eljárásokkal tisztíthatjuk.
A P' lépésben a (7) szerkezeti képletű aril-[(aminoalkoxi)-aril]-metanon-oxim-hidrokloridot ciklizáljuk, így a megfelelő (1(f)) szerkezeti képletű helyettesített benzizoxazol vagy piridizoxazol vegyületet kapjuk.
Például a (7) szerkezeti képletű aril-[(aminoalkoxi)-aril]-metanon-oxim-hidrokloridot egy megfelelő protikus oldószerben, így például izopropil-alkoholban, metanolban, etanolban vagy 2-metoximetanolban (ezek bármelyike elegyíthető vízzel) keverhetjük. Az elegyet egy megfelelő bázissal, így például 45%-os kálium-hidroxid-oldattal vagy kálium-karbonáttal és katalitikus mennyiségű rézporral kezeljük. Alternatív eljárásként a (7) szerkezeti képletű oximot egy vízmentes oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidinben nitrogéngáz alatt keverhetjük. Az elegyet egy megfelelő bázissal, így például nátrium-hidriddel vagy kálium-t-butoxiddal és katalitikus
96452-7500-MOI/KmO mennyiségű rézporral kezeljük. A reakcióelegyet 4 órától egy éjszakáig terjedő ideig 40 °C-tól körülbelül 80°C-ig terjedő hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet hűlhetjük és szűrhetjük, és a nyers terméket a szakember számára ismert eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk, így a megfelelő (1(f)) szerkezeti képletű helyettesített benzizoxazol vagy piridilizoxazol vegyüle— tét kapjuk.
Az 1-9. reakcióvázlatokban ismertetett általános szintézis eljárásokban való alkalmazásra szolgáló kiindulási anyagok könnyen beszerezhetők a szakember által, a példák során eltérő megjelölés hiányában.
A találmány szerinti vegyületek D4-kötési profilja jelzi azok olyan gyógyszerkészítményekként! alkalmazhatóságát, amelyek alkalmazhatók lehetnek neuroleptikumokként különböző olyan állapotok kezelésére, amelyekben D4-receptor serkentés történik, így például idegbetegség és skizofrénia kezelésére. Ennek megfelelően a találmány egy további tárgyát képezik D4-gyel összefüggő orvosi állapotok kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények, amelyekben a (I) általános képletű vegyület a D4 receptor serkentéssel szembeni antagonists hatás kifejtéséhez hatásos mennyiségben egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt van jelen. A találmány továbbá eljárást tesz lehetővé olyan orvosi állapotok kezelésére, amelyekre egy D4-antagonista javallott; az eljárás szerint a páciensnek a (II) általános képletű vegyület a D4-receptor serkentésével szembeni antagonists hstás kifejtéséhez hstásos mennyiségét egy gyógyászstilag elfogsdhstó vivősnysggsl együtt sdsgoljuk.
96452-7500-MOI/KmO
Gyógyszerben történő adagolásra a találmány szerinti vegyületek adagolhatok egy általános gyógyászati készítményben. A találmány tárgyát képezik ezért továbbá gyógyászati készítmények, amelyek egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot és a D4-receptor serkentésével szembeni antagonista hatás kifejtéséhez hatásos mennyiségben a (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy hidrátját tartalmazzák.
Egy fentiekben ismertetett állapottal érintett páciens kezelésében a (I) általános képletű vegyület adagolható bármely formában vagy módon, amely a vegyületet gyógyászatilag hatásos mennyiségekben biológiailag hozzáférhetővé teszi, ezen belül orális, szublinguális, bukkális (szájüregi), szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális, helyi és ezekhez hasonló adagolási módokon. A gyógyászati készítmények előállításában jártas szakember a megfelelő formát és adagolási módot a kezelendő állapot vagy betegségre kiválasztott vegyület konkrét jellemzőitől, a betegség fázisától, a páciens állapotától és más releváns körülményektől függően határozhatja meg. Lásd például: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Co. (1990.) szakirodalmi helyet, amelyre ezúton referenciaként hivatkozunk.
A (I) általános képletű vegyületek adagolhatok önmagukban vagy gyógyászati készítmény formájában gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal, amelyek arányát és természetét a kiválasztott vegyület oldékonysága és kémiai tulajdonságai, a kiválasztott adagolási mód, az általános gyógyszerészeti gyakorlat és más releváns feltételek határozzák meg.
96452-7500-MOI/KmO
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, például tabletták, pasztillák, kapszulák, elixirek, szuszpenziók, oldatok, szirupok, ostyák, rágógumik és ezekhez hasonlók formájában, és tartalmazhatnak a következő adjuvánsok közül egyet vagy többet: kötőanyagok, így például mikrokristályos cellulóz, tragakantgumi vagy zselatin; segédanyagok, így például keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szerek, így például alginsav, Primogél, kukoricakeményítő és ezekhez hasonlók; kenőanyagok, így például magnézium-sztearát vagy Sterotex; csúsztatószerek, így például kolloidális szilícium-dioxid; és édesítőszerek, így például szacharóz vagy szacharin, vagy ízanyagok, így például borsmenta, metil-szalicilát vagy narancs ízesítés. Amikor a dózisegység forma kapszula, az tartalmazhat a fenti típusú anyagokon kívül folyékony vivőanyagot, így például polietilén-glikolt vagy zsíros olajat. Más dózisegység formák más különböző anyagokat, így például bevonatokat tartalmazhatnak, amelyek módosítják a dózisegység fizikai formáját. így a tabletták vagy pirulák cukorral, sellakkal vagy más bélben oldódó bevonatképző szerekkel vonhatók be. Egy szirup tartalmazhat a találmány szerinti vegyületeken kívül édesítőszerként szacharózt és különböző tartósítószereket, festékeket és színanyagokat és ízanyagokat.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek adagolhatok helyi úton is, és amikor ezt választjuk, a vivőanyag megfelelően lehet oldat, kenőcs vagy gél bázis. A bázis például tartalmazhat egy vagy több petrolátumot, lanolint, polietilénglikolokat, méhviaszt, ásványi olajat, hígítóanyagokat, így
96452-7500-MOI/Kmö például vizet és alkoholt, és emulgeálószereket és stabilizálószereket .
Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak egyet vagy többet a következő adjuvánsok közül is: steril hígítóanyagok, így például injekciós felhasználásra alkalmas víz, sóoldat, rögzített olajak, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más, szintetikus oldószerek; antibakteriális anyagok, így például benzilalkohol vagy metilparaben; antioxidánsok, így például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképzőszerek, így például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így például acetátok, cifrátok vagy foszfátok, és a tonicitás beállítására szolgáló szerek, így például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmény tartható ampullákban, tárolható fecskendőkben vagy sokdózisos üvegekben.
Azon dózistartomány, amelynél a (I) általános képletű vegyületek képesek terápiás hatást kifejteni, a kezelt konkrét betegségtől vagy állapottól és annak súlyosságától, a pácienstől, a kiszereléstől, más olyan mögöttes betegségektől, amelyekben a beteg szenved és olyan más gyógyszerektől, amelyeket a betegnek egyidejűleg beadnak, függően változhat. Általában a (I) általános képletű vegyületek terápiás aktivitásukat körülbelül 0,001 mg/páciens testsúly kg/nap és körülbelül 100 mg/páciens testsúly kg/nap dózisok közötti mennyiségben fejtik ki.
Példák
A következő példák az 1-9. reakcióvázlatokban ismertetett tipikus szintéziseket mutatnak be. E példák pusztán szemléltető jeliegűként értendők, és nem célunk a találmány oltalmi körének
96452-7500-MOI/KmO bármely módon történő korlátozása. A jelen leírásban alkalmazva a következő rövidítések az itt megadott jelentésnek: g jelentése gramm; romol jelentése millimól; ml jelentése milliliter; °C jelentése Celsius fok; TLC jelentése vékonyréteg-kromatográfía; LC/MS jelentése folyadékkromatográfia-tömegspektrometria; APCI jelentése atmoszférikus nyomású kémiai ionizáció; op jelentése olvadáspont; ppm jelentése part pro million, TMS jelentése tetrametilszilán; GC/MS jelentése gázkromatográfia - tömegspektrometria; Hz jelentése hertz; MHz jelentése megahertz; NMR jelentése mágneses magrezonancia; M/S jelentése tömegspektrum; IR jelentése infravörös spektrum.
Az alábbi, 1. táblázat az itt ismertetett szintézisekhez szükséges kiindulási anyagokat mutatja be. Ahol nem jelezzük a kiindulási anyag szintézisét, ott a kiindulási anyag vagy ismeretes, kereskedelmi forgalomban kapható vagy hagyományos eljárásokkal előállítható. A táblázatban és egyéb helyen idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokra ezúton referenciaként hivatkozunk.
96452-75OO-MOI/KmO
1· táblázat
Kiindulási anyag referenciák
Kiindulási anyag (SM) sorszáma 1 A vegyület név e Szerkezeti képlet Hivatkozás 1
1 . Tiofén-3-il- -metilamin-hidroklorid Vxí 1 --1 M.R. Bryce, A.D. Chissel, N.R.M. Smith, D. Parker és P. Kathirgamanathan, Synthetic metals, 26, 153-168. (1988.)
· 4-(4-Fluor-fenil)-piperidin Π Ν·\ kx F Perregaard, J., Moltzen, E.K., Meier, E., Sanchez, C., J. Med. Chem., 38,
3. I 3-Piperazin-l- -il-l.ff-indol H / JL/ y * h' j.-/_/u 4uuö (iyyo.) 4 954 503 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás
6-Fluor-3-piperazin-1-il-líf-inda zol H / r\= 4 954 503 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás
5. 4-(4-Fluor- -fenoxi)- -piperidin H'
H 3 260 723 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás
o. (2- 13- (3-Bróm- -fenil)-pirazolo[4,3-c]piridin-l- -il]-etil}- -metil-amin | Br H c 7 3 t 264 576 sz. ímerikai egyesült illamokbeli szaadalmi leírás
96452-7500-MOI/KmO
7 . 4-(3-Klór-fenoxi)-piperidin V XT Journal of Medicinal Chemistry, 21, 3. szám, 309. oldal (1978.)
8. 6-Fluor-3-piperidin-4-il-benzo[d]izoxazol lu. ^z^ 1 X 4 355 037 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás
9. Tiofén-3-il- -metilamin \ X 1 2A. példa
10. (S)-oxiranil-metil-tiofén-3-il-metil-amin 1------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- s 1 3 336 196 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás
1. példa
MDL 814608A kódszámú vegyület
A 6-Fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol-hidroklorid [4. reakcióvázlat, (1c) jelű vegyület] előállítása
4. reakcióvázlat, S) lépés:
1-(3-Fenoxi-propil)-piperidin [4. reakcióvázlat, (4) jelű vegyület] előállítása
[(E1A) képletű vegyület]
801,5 g (3,73 mól) 3-f enoxipropil-bromidot, 61,8 g (0,37 mól, 0,10 ekvivalens) kálium-jodidot és 4,0 liter vizet egy 12 liter térfogatú, háromnyakú, egy keverővei, egy oldalkar adapterben hőmérővel felszerelt, egy Firestone®-szelephez és egy gáz kivezető adapterrel adagolótölcsérhez, és egy buborékoltatóhoz kapcsolódó lombikban elegyítünk. 1 óra alatt, hűtés nél96452-7500-MOI/KmO
Ml, nitrogéngáz atmoszférában 634,6 g (7,45 mol, 2,0 ekvivalens) piperidint adunk hozzá. A hőmérséklet a hozzáadás végén 40-C. A reakclóelegyet melegítjük és a hőmérsékletet 6 óráig 50’c hőmérsékleten tartjuk. A reakció lefutását HPLC alkalmazásával követjük (oszlop: 300 x 3,9 mm Phenomenex Bndclone 10 CN; mozgó fázis: 65* acetonltrll - 35* 0,1 N ammonium-formáét puffer; áramlási sebesség: 1,5 ml/pero; hullámhossz: 215 nm; retenoiós idő (Rt): 3-fenoxlpropil-bromid: 2,3 perc; (37) jelű vegyulet. 4,4 perc). Tipikusan a konverzió 94»-os. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére 14 óra alatt lehűtjük és 2X4,0 liter diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és 400 g MgSO.-on szárítjuk. A szárltöszert kiszűrjük és 1,0 liter diklórmetánnal mossuk. A szünetet töményltjük (35-40-C hőmérséklet és 6666,11 Pa nyomás), Így 800 g (4) jelű vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 98*. A HPLC elemzés kimutatja, hogy a (37) jelű vegyület 90%-os tisztaságú. A (4) jelű vegyület 16,5 tömegű részletét vákuum desztillációval tisztítjuk, és 10 g cím szerinti vegyületet színtelen folyadék formájában 99-105’c hőmérsékleten (0,3 kapunk. nmr <CDC1„ 200MHz) δ 1,38-1,5 (m, 2H) , 1,5-1,64 (m, 4H) , 1,9-2,1
6H), 4,0 (t, 2H), 6, 85-6, 95 (m, 3H) , 7,22-7,3 (t, 2H) .
A C„H2,NO összegképletű vegyületre számított tömegarány elem zése:
számított: c%=76, 67;
talált: C%=76, 55;
[M+H]+=220 m/e.
H%-9, 65; N%=6,39;
H%=9,50; N%=6,22.
96452-75OO-MOI/KmO
4. reakcióvázlat, T) lépés (2,4-difluor-fenil) - [3- <3-PiPeridin-l-il-propoxi) -fenil) netanon hidroklorid [4. reakcióvázlat, (5) jelű vegyület) előállítása
0-777 kg (3,54 mól) (4) Jelü vegyületet és 8,0 liter diklórmetánt 22 literes, háromnyakü, keveróvel és egy oldalkar adapterben herével felszerelt, Firestone’-szelephez kapcsolódó lombikban elegyítünk. Az elegyet keverjük és nitrogéngáz atmoszférában -2’C hőmérsékletre hütjük. 1,5 óra alatt 1,53 kg (11-5 mól) alumínium-kloridot adunk hozzá -gooch- csövön keresztül. A hozzáadás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét (-2 - 8-C) fenntartjuk, és a reakcióelegyet -2 - 0»c hőmérséklétén 45 percig keverjük. 1 óra alatt 0,98 g -difluor-benzoil-kloridot adunk hozzá, mialatt (-2 - 10°C) fenntartjuk. A reakcióelegyet 2 óra felmelegedni (20°C hómérséklet), és a reakció alkalmazásával követjük (oszlop: 300 x 3 9 (7, 96 mól) 2, 4a hőmérsékletet alatt engedjük lefutását HPLC mm Phenomenex
Bondclone 10 CN; mozgó fázis: 65* acetonitril - 35* 0,1 M ammó nium-formiát puffer; áramlás
P ier, aramlasi sebesseg: 1,5 ml/perc; hullámhossz: 215 nm; retenciós idő (5) jelű vegyület: 3,6 perc).
(RT) : (4) jelű vegyület: 4,4 perc; Tipikusan a konverzió 100%-os. A reakcióelegyet 20 perc alatt 17 kg jégbe öntjük, és 30 percig keverjük. 3,0 liter 50,-os nátrium-hldroxld-oldatot adunk hozzá. 2,7 dik. Az verjük, liter hozzáadása után valamennyi szilárd anyag feloldóelegy kémhatása pH=12,5. A reakcióelegyet 15 percig kea fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2 liter dlklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 300 g MgSO.-on szárítjuk. A szárltószert Celittel szűrjük, és
96452-75OO-MOI/KmO
1,0 liter diklórmetánnal mossuk. A szűrés lassú. A szűrletet 50°C hőmérsékleten és 6666,11 Pa nyomáson töményitjük, így 1,676 kg olajat kapunk. 4,0 liter terc-butil-metil-étert adunk az olajhoz, 15 percig melegítjük (60°C), és Celiten szűrjük. A szűrletet 7,0 liter terc-butil-metil-éterrel tovább hígítjuk, így kiküszöböljük az oldat zavarosodását. 30 perc alatt 15-25°C hőmérsékleten 3,5 liter dietil-éterben lévő sósavat adunk hozzá, amely pozitívan festi a kongóvörös papírt, és további 30 percig keverjük a reakcióelegyet. A kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet 8 liter terc-butil-metil-éterrel mossuk és a levegőn szárítjuk, így 1,129 g (5) jelű vegyületet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 81%. A HPLC elemzés kimutatja, hogy a (38) jelű vegyület 98,3%-os tisztaságú. 20 g (5) jelű vegyület és 120 ml izopropil-alkohol elegyét a hőmérséklet 80°C-on történő fenntartásával 10 percig melegítjük, és forrón szűrjük. Az oldhatatlan anyagot (kis mennyiségű) 20 ml forró (60°C hőmérsékletű) izopropil-alkohollal mossuk. A szűrletet keverjük és 18 óra alatt lehűtjük (20°C). Az elegyet lehűtjük (5°C hőmérséklet) és a hőmérsékletet 1 óráig fenntartjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, 20 ml hideg (5°C hőmérsékletű) izopropil-alkohollal mossuk és 80°C hőmérsékleten, és 6666, 11 Pa nyomáson 72 óráig szárítjuk, így 12,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 63%. Olvadáspont: 165,5-167,5°C. XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz) Ő 1,25-1,5 (széles s, 1H) , 1,6-1,9 (m, 5H) , 2,16-2,3 (m, 2H), 2,75-3 (széles s, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, 2H) , 4,12-4,26 (t, 2H) , 7,05-7,12 (d, 2H) , 7,25 (t, 1H), 7,45 (t, 1H) , 7,62 (quar, 1H) , 7,7-7,8 (d, 2H) , 10,4-10,7 (széles s, 1H).
96452-7500-MOI/KmO
A C2iH23NO2F2-HC1 összegképletű vegyületre számított tömegarány elemzése:
számított: C%=63,71; H%=6,11; N%=3,54;
talált: C%=63,62; H%=5,81; N%=3,38.
[M+H]+=360 m/e.
4. reakcióvázlat, U) lépés (2,4-difluor-fenil)-[3-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil] metanon-oxim hidroklorid [4. reakcióvázlat, (6) jelű vegyület) előállítása
[ (E1B) képletű vegyület]
1,108 kg (2,8 mól) (5) jelű vegyületet, 0,778 kg (11,2 mól) hidroxilamin—hidroklorídot és 5,54 liter piridint egy 12 literes, háromnyakú, ogy keverővei, oldalkar adapterben agy Firestone®-szelephez csatlakozó hőmérővel és egy buborékoltatóhoz kapcsolódó gázkivezető adapterrel felszerelt visszafolyós hűtővel felszerelt lombikban elegyítünk. Az elegyet melegítjük és a hőmérsékletet (80°C) 2 óráig nitrogéngáz atmoszférában fenntartjuk. A reakció lefutását HPLC segítségével követjük (oszlop: 300 x 3,9 mm Phenomenex Bondclone 10 CN; mozgó fázis: 65% acetonitril - 35% 0,1 M ammonium-forrniát puffer; áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; hullámhossz: 215 nm; retenciós idő (Rt): (5) jelű vegyület: 3,6 perc; (6) jelű vegyület: 3,0 perc). Tipikusan a konverzió 100%-os. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére hűtjük és az oldószert 40-60°C hőmérsékleten és 6666,11 Pa nyomáson eltávolítjuk, így szilárd anyagot kapunk. 30 perc alatt 15-25°C hőmérsékleten 10 liter vizet és 0,75 liter 6 N sósavat adunk a szilárd maradékhoz. Az elegy kémhatása pH=l,5. Az elegyet 30 percig keverjük, a szilárd anyagokat ki96452-7500-MOI/KmO szűrjük és 8,0 liter vízzel mossuk és 60°C hőmérsékleten, kényszerlevegős szárítóban szárítjuk, így 0,967 kg (6) jelű vegyületet kapunk. Hozam: 84%. A HPLC elemzés kimutatja, hogy a (6) jelű vegyület 98,2% tisztaságú. 16,8 g (6) jelű vegyületet, 300 ml izopropil-alkoholt, 34 ml vizet elegyítünk, és a melegítést (80°C hőmérséklet) 10 percig nitrogéngáz atmoszférában fenntartjuk. Az elegyet 18 óra alatt 20°C hőmérsékletre engedjük hűlni. A szilárd anyagot kiszűrjük, és 90:10 arányú izopropil-alkohol - víz elegyével mossuk, és 75°C hőmérsékleten és 6666,11 Pa nyomáson 24 óráig szárítjuk, így 13,5 g (6) jelű vegyületet kapunk. Hozam: 80%. Olvadáspont: 213-215°C. NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 1,2-1,5 (széles s, 1H) , 1,55-1,9 (m, 5H) , 2,1-2,3 (m, 2H), 2,7-2,95 (m, 2H) , 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,3-3,5 (m, 2H) , 4,1 (t, 2H) , 6,9-7,0 (m, 2H) , 7,1-7,5 (m, 5H) , 10,4-10,7 (széles s, 1H) , 11,48 (s, 0,8H), 11,7 (s, 0,2H).
A C2iH12N2O2F2-HC1 összegképletű vegyületre számított tömegarány elemzése:
számított: C%=61,39; H%=6,13; N%=6,82;
talált: C%=61,28; H%=5,94; N%=6,73.
Az LC/MS szerinti tisztaság (APCI)=100 terület%. [M+H]+=375 m/e.
4. reakcióvázlat, V) lépés
6-Fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol-hidroklorid hidroklorid [4. reakcióvázlat, (le) jelű vegyület) előállítása
[ (E1C) képletű vegyület]
0, 950 kg (2,31 mól) (6) jelű vegyületet, 1,66 liter vizet és 3,9 liter izopropil-alkoholt egy 12 literes, háromnyakú, egy
96452-75OO-MOI/KmO keverővei, oldalkar adapterben egy Firestone®-szelephez csatlakozó hőmérővel és egy buborékoltatóhoz kapcsolódó gázkivezető adapterrel felszerelt visszafolyós hűtővel felszerelt lombikban elegyítünk. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 75°C hőmérsékletre melegítjük és egy részletben 45%-os kálium-hidroxid-oldatot (6,93 mól) adunk hozzá. Rövid exoterm reakciót tapasztalunk a hőmérséklet 80°C-ra történő emelkedése mellett. A reakció lefutását HPLC segítségével követjük (oszlop: 300 x 3,9 mm Phenomenex Bondclone 10 CN; mozgó fázis: 65% acetonitril - 35% 0,1 M ammonium-formiát puffer; áramlási sebesség: 1,5 ml/perc; hullámhossz: 215 nm; retenciós idő (RT) : (1) jelű vegyület: 3,8 perc; (6) jelű vegyület: 3,0 perc). 2 óra múlva 0,144 kg (1,15 mól) további 45%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez; a HPLC elemzés tanúsága szerint a konverzió 78%-os. Tipikusan 5 órán belül a konverzió 78%-os. Megjegyzés: a HPLC elemzés a 78%-os konverziót 215 nm hullámhossznál mutatja. A reakcióelegyet 17 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, és tiszta oldat előállítása érdekében szűrjük. A szűrletet 10°C hőmérsékletre hűtjük, amikor szilárd csapadék képződik. 45 perc alatt és 10-15°C hőmérsékleten 1,5 liter 6 N sósavat adunk hozzá (kémhatás: pH=l,5). Az elegyet 1,5 óráig 5— 10°C hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagokat kiszűrjük (lassú folyamat), 6 liter vízzel mossuk és 50°C hőmérsékleten kényszerlevegős szárítóban szárítjuk, így 0,70 kg (1c) jelű vegyületet kapunk. Hozam: 78%. 0,70 kg (le) jelű vegyületet és 10 liter 90:10 arányú izopropil-alkohol - víz elegyét egyesítünk és 15 percig melegítjük (82°C hőmérséklet) és 18 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet 1,5 órára hűtjük (0°C hőmér
96452-7500-MOI/KmO séklet), a szilárd anyagokat kiszűrjük, az elegyet 0,7 liter 90:10 arányú izopropil-alkohol - víz elegyével mossuk és 50°C hőmérsékleten kényszerlevegős szárítóban szárítjuk, így 0,583 kg (1c) jelű vegyületet kapunk. Hozam: 65%. 0,582 kg (1c) jelű vegyületet és 9,25 liter 90:10 arányú izopropil-alkohol - víz elegyét egyesítjük, 15 percig melegítjük (82°C hőmérséklet), és 12 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, az elegyet 1,0 liter 90:10 arányú izopropil-alkohol - víz elegyével mossuk, és 75°C hőmérsékleten és 6666,11 Pa nyomáson szárítjuk, így 0,496 kg (le) jelű vegyületet kapunk. Hozam: 55,0%. 0,480 kg (le) jelű vegyületet, 4,0 liter diklórmetánt, és 2,0 liter vizet egy 12 liter térfogatú, háromnyakú, keverővei, egy oldalkar adapterben egy FirestoneO-szelephez csatlakozó hőmérővel és adagolótölcsérrel felszerelt lombikban elegyítünk. 20 perc alatt 0,125 liter 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 15 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és 0,2 kg MgSO4-on szárítjuk. A szárítóanyagot kiszűrjük, és 0,5 liter diklórmetánnal mossuk. A szűrletet 40°C hőmérsékleten és 6666,11 Pa nyomáson töményítjük, így 0,415 kg (le) jelű vegyületet szabad bázis formájában kapunk. 0,415 kg (1c) jelű szabad bázist 0,415 liter etil-acetáttal elegyítjük és 5 percig melegítjük (76°C hőmérséklet). 60°C hőmérsékleten 4,15 liter heptánt adunk hozzá. Az elegyet 76°C hőmérsékletre melegítjük és további 2,07 liter heptánt adunk hozzá. Az elegyet keverjük és 18 óra alatt szobahőmérsékletre (22°C) hűtjük. Az elegyet 1 órára 0°C hőmérsékletre visszahűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, 1,0 liter heptánnal mossuk és a levegőn szárítjuk, így 0,340 kg (le) jelű vegyületet kapunk. 0,340 kg (1c)
96452-7500-MOI/KmO jelű vegyület 1,7 liter izopropil-alkoholban képzett elegyét 35°C hőmérsékletre melegítjük, így homogén oldatot kapunk. 0,680 liter vizet adunk az elegyhez, jégfürdőben 28-32°C hőmérsékletre hűtjük, és 10 perc alatt 0,25 liter 6 N sósavat adunk hozzá. Az elegyet 10—28°C hőmérsékleten 2 óráig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és az elegyet 1,0 liter 90:10 arányú izopropil-alkohol - víz elegyével mossuk, 32 óráig a levegőn szárítjuk, majd 100°C hőmérsékleten 6666,11 Pa nyomáson szárítjuk, így 0,360 kg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 40%. Olvadáspont. 208-209, 5°C. TH NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 1,2-1,95 (széles m, 6H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,7-3,6 (széles m, 6H), 4,2 (t, 2H), 7,18 (d, 2H) , 7,4 (t, 2H) , 7,8 (d, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 8,18 (m, 2H), 10,2-11,2 (széles s, 1 H).
A C21H23N2O2F-HC1 összegképletű vegyületre számított tömegarány elemzése:
számított: C%=64,53; H%=6,19; N%=7,17;
talált: C%=64,29; H%=6,22; N%=7,16.
Az LC/MS szerinti tisztaság (APCI)=100 terület%. [M+H]+=355 m/e.
2. példa
MDL 813866 kódszámú vegyület
96452-7500-MOI/KmO
Az (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofén-3-ilmetil)-amino]-propán-2-ol-maleát [3. reakcióvázlat., (1) jelű vegyület és 5. reakcióvázlat, (le) jelű vegyület ] előállítása
1. reakcióvázlat, D) lépés, és 5. reakcióvázlat, W) lépés: (2,4-Difluor-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metánon [1. reakcióvázlat, jelű vegyület és 5. reakcióvázlat, (4) jelű vegyület] előállítása
[ (E2A) képletű vegyület]
227,8 g (1,29 mól) 2,4-difluorbenzoil-kloridot, 154,2 ml (1,42 mól) anizolt és 2,28 liter 1,2-diklóretánt elegyítünk és nitrogéngáz atmoszférában -3°C hőmérsékletre hűtjük. 45 perc alatt 209,8 g (1,57 mól) alumínium-kloridot adunk hozzá. Az oldat tisztáról sárga színűre változik. A reakcióelegyet 2 perc alatt 1700 g jég és 640 ml tömény sósav elegyére öntjük. Az elegy színe sárgáról tisztára változik. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 1600 ml 10%-os kálium-karbonáttal, 1600 ml vízzel mossuk, MgS04-on szárítjuk, szűrjük és töményítjük, így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 960 ml heptánban keverjük és szűrjük, így 258,1 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 81%. TH NMR (CDCI3, 200MHz) δ 3,9 (s, 3H) , 6,95 (m, 4H) , 7,55 (quar, 1H) , 7,8 (d, 2H) . Az LC/MS szerinti tisztaság (APCI)=100 terület%. [M+H]+=248 m/e.
1. reakcióvázlat, E) lépés, és 5. reakcióvázlat, X) lépés: (2,4-Difluor-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanon-oxim [1. reakcióvázlat, (9) jelű vegyület és 5. reakcióvázlat, (5) jelű vegyület] előállítása
96452-7500-MOI/KmO
- 67 [(E2B) képletű vegyület]
257 g (1,04 mól) (2,4-difluor-fenil) -(4-metoxi-fenil)-metánon!, 143,9 g (2,07 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 1,29 liter (15,89 mól) piridint nitrogéngáz atmoszférában elegyítünk, és 100 C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és olajos maradékká töményítjük. A maradékot 2700 ml etil-acetát és 1600 ml víz között elválasztjuk. A szerves fázist 2x800 ml 1 N HC1 oldattal, 2x1 liter vízzel, 1 liter telített nátrium—klorid—oldattal mossuk, MgSO4—on szárítjuk és töményítjük, így 270,84 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 99%. XH NMR (CDC13, 200MHz) δ 3,8-3,82 (2s, 3H) , 6,8-7,0 (m, 3H) , 7,2 (m, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 7,5 (d, 1 H) , 8,4-8,6 (széles s, 1 H). Az LC/MS szerinti tisztaság (APCI)=100 területS, [M+H]+ = 264 m/e.
1. reakcióvázlat, F) lépés, és 5. reakcióvázlat, Y) lépés: 6-Fluor-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (10) jelű vegyület és 5. reakcióvázlat, (6) jelű vegyület] előállítása
[(E2C) képletű vegyület]
277,5 g (1,05 mól) (2,4-difluor-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanon-oximot, 200 ml vizet és 1140 ml izopropil-alkoholt elegyítünk és nitrogéngáz atmoszférában körülbelül 75-80°C hőmérsékletre melegítjük. Egy részletben 591,5 g 45%-os kálium—hidroxidot, majd 75 ml vizet adunk hozzá. Azonnal exoterm reakciót tapasztalunk, amely során a hőmérséklet 82°C-ra emelkedik. A melegítést 5,3 óráig folytatjuk. A reakcióelegyet egy éjszakára szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet jégfürdőben hűtjük, szűrjük és a szüredéket 2x250 ml 20:80 arányú izo96452-7500-MOI/KmO propil-alkohol és víz hideg elegyével mossuk. A szüredéket levegőn száradni hagyjuk, így 182,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 73%. XH NMR (CDC13, 200MHz) δ 3,9 (s, 3H) , 7,1 (m, 3H) , 7,3 (m, 1H) , 7,85 (m, 3H) , Az LC/MS szerinti tisztaság (APCI)=100 terület%. [M+H]+=244 m/e.
1. reakcióvázlat, G) lépés, és 5. reakcióvázlat, Z) lépés: 4-(6-Fluor-benzo [d] izoxazol-3-il)-fenol [1. reakcióvázlat, (11) jelű vegyület és 5. reakcióvázlat, (7) jelű vegyület] előállítása
[E2D) képletű vegyület]
2,31 liter (2,31 mól) bór-tribromid 1,87 liter diklórmetánban képzett 1,0 M-os oldatát 187,2 g (0,77 mól) 6-fluor-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol hideg (0°C hőmérsékletű) diklórmetánban lévő oldatához adjuk körülbelül 2 óra alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni egy éjszakára. A reakcióelegyet körülbelül 3 °C hőmérsékletre hűtjük és 1 óra alatt a reakcióelegy hőmérsékletének 3-10°C között tartásával 4 liter metanolt adunk hozzá. Gázfejlődés következik be. A reakcióelegyet 40-50°C hőmérsékleten és 6666,11 Pa nyomáson töményítjük, így szürke szilárd anyagot kapunk. A szürke szilárd anyagot 550 ml izopropil-alkoholban visszafolyási hőmérsékleten melegítjük és így feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre, majd 0-5°C hőmérsékletre hűtjük 1 órára. A szilárd anyagot kiszűrjük és a szüredéket 265 ml hideg (0°C hőmérsékletű) izopropil-alkohollal mossuk és a levegőn szárítjuk. Ezután a szilárd anyagot szárítóban (60°C hőmérsékleten és 6666,11 Pa nyomáson) egy éjszakán át szárítjuk, így 147,2 cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 83%. 7H NMR (DMSO-ds, 200MHz) δ 7,0 (d, 2H) , 7,4
96452-7500-MOI/KmO (t, 1H), 7,8 (d, 1H) , 7,84 (d, 2H) , 8,18 (m, 1H) , Az LC/MS szerinti tisztaság (APCI)=100 területi, [M+H]+=230 m/e.
3. reakcióvázlat, N) lépés, és 5. reakcióvázlat, A’) lépés: (S)-6-Fluor-3-(4-oxiranil-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol [3. reakcióvázlat, (7) jelű vegyület és 5. reakcióvázlat, (9) jelű vegyület] előállítása (MDL 813236, MDL 813236-001 kódszámú vegyületek)
[ (E2E) képletű vegyület]
32,1 g (0,80 mól) nátrium-hidrid (60%-os ásványi olajban képzett diszperzió) 1000 ml dimetil-formamidban képzett hideg (-5°C hőmérsékletű) oldatához nitrogéngáz atmoszférában cseppenként 147,2 g (0,64 mól) 3- (6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenol 500 ml dimetil-formamidban képzett oldatát adjuk 38 perc alatt. Cseppenként 5 perc alatt 161,2 g (0,71 mol) (23)-( + )-glicidil-tozilát 650 ml dimetil-formamidban képzett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 5-7°C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni, és egy éjszakán át keverjük. További 6,42 g (0,16 mól) nátrium-hidridet (60%-os ásványi olajban képzett diszperzió) adunk a reakcióelegyhez, és 2,7 óráig keverjük azt. A reakcióelegyet 15 kg hideg jeges vízre öntjük, így fehér csapadékot képzünk, és azt körülbelül 1 óráig keverjük. Az elegyet szűrjük és a szüredéket 5x750 ml vízzel mossuk, így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot levegőn és 70°C hőmérsékletű kényszerlevegős szárítóban egy éjszakán át szárítjuk, így 168,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 92%. NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 2,9 (m, 1H) , 3,4 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 4,5 (dd, 1H) , 7,2 (d, 2H) ,
96452-7500-MOI/KmO
ΊΟ
1,4 (t, 1Η), 7,8 (d, 1H), 8,0 (d, 2H) , 8,2 (m, 1H) . Az LC/MS szerinti tisztaság (APCI)=100 terület%, [M+H]+=286 m/e.
3. reakcióvázlat, O) lépés, és 5. reakcióvázlat, D’) lépés: (S)-1-[4-fluor-benzo [d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület és 5. reakcióvázlat, (ld) jelű vegyület] előállítása (MDL 813866 kódszámú vegyület)
[(E2F) képletű vegyület]
122,80 g (0,43 mól) (S)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolt, 73 g (0,64 mól) tiofen-3-il-metilamint [a szintézisre lásd: a 2A. példát], 1 1 etanolt elegyítünk és visszafolyási hőmérsékleten körülbelül 2 óráig melegítjük. A reakcióelegyet egy éjszakára szobahőmérsékletre hűtjük, és jégfürdővel 0°C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet szűrjük, majd hideg (0 C hőmérsékletű) etanollal mossuk. A vegyületet levegőn szárítjuk, majd vákuum szárítóba helyezzük (75°C hőmérséklet és 6666, 11 Pa nyomás) egy éjszakára, így 121,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 76,5%. XH NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 2,7 (m, 3H) , 3,8 (m, 2H) , 3,9-4,2 (m, 3H) , 5,1 (m, 1H) , 7,02-7,5 (m, 6H) , 7,8 (m, 3H) , 8,2 (dd, 1H) .
Alternatív eljárásként az előállítási eljárás a következőképpen is végrehajtható:
MDL 813866A kódszámú vegyület
500 mg (1,75 mmol) (S)-6-fluor-3-(4-oxiranil-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolt, 793 mg (7,0 mmol) tiofén-3—il-metilamint, 5,0 ml etanolt elegyítünk és 6,5 óráig körülbelül 80°C hőmér
96452-7500-MOI/KmO sékleten melegítjük. A reakcióelegy 20 perc múlva homogén oldattá válik. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (4% etil-acetát diklórmetánban) kimutatjuk, hogy az izoxazol elfogyott. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 30 ml kloroformmal hígítjuk és vákuumban töményítjük. A vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilikagél), így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 66,6611 Pa nyomáson szárítunk. A szabad bázist 30 ml kloroformban képzett 10% metanolban feloldjuk és éterben oldott HCl-ot adunk hozzá, így a kémhatást körülbelül pH=2-3-ra állítjuk. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük és metanolból átkristályosítjuk a sót, és 60°C hőmérsékleten és 66,6611 Pa nyomáson szárítjuk, így 334 mg cím szerinti vegyületet törtfehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 44%. Olvadáspont: 246-248°C.
Az elemi analízis (C, Η, N) összhangban van a végső, kívánt vegyülettel. [a] 22 D = -7,81, c (MeOH)=0,64.
Második alternatívaként az eljárás végrehajtható a következők szerint:
6. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület g (0,0218 mól) 4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenolt, 3,69 g (0,0218 mol) (S)-oxiranilmetil-tiofén-3-ilmetil-amint (1. táblázat, 10 SM), 20 ml vizet és 0,2 ml tömény nátrium-hidroxidot elegyítünk és szobahőmérsékleten 6 óráig keverjük. A szilárd anyagot elválasztjuk, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A felülúszó oldatot dekantáljuk és 10 ml vizet adunk a maradékhoz, majd 20 ml acetonban feloldjuk. Az oldatból a vegyület kristályosodik. Tisztítása érdekében a vegyület egy megfelelő oldószerből átkristályosítható.
96452-7500-MOI/KmO
3. reakcióvázlat, O) lépés, és 5. reakcióvázlat, E’) lépés: (S)-1-[4-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-^-lm®til)-amino]—propán-2-ol-nialeát [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület és 5. reakcióvázlat, (le) jelű vegyület] előállítása (MDL 813866 kódszámú vegyület)
[ (E2A1) képletű vegyület]
100 g (Id) jelű vegyületet 750 ml tetrahidrofuránban nitrogéngáz atmoszférában körülbelül 60°C hőmérsékleten feloldunk. Amikor az edény hőmérséklete 54°C, 30,6 g (0,26 mól) (120) ml tetrahidrofuránban képzett maleinsav oldatot adunk hozzá 10 perc alatt. Az elegyet keverjük és szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet körülbelül -5°C hőmérsékletre hűtjük jégfürdőben, szűrjük, és 2x100 ml hideg (-5°C hőmérsékletű) tetrahidrofuránnal mossuk. A vegyületet levegőn szárítjuk, 500 ml tetrahidrofuránban ismételten feloldjuk, visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, az elegyet Celiten szűrjük és körülbelül 50 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az elegyet melegítjük a vegyület ismételt feloldása érdekében, és szobahőmérsékletre engedjük hűlni. Körülbelül 50°C hőmérsékleten csapadék képződik. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, jégfürdőben -5°C hőmérsékletre hűtjük, a csapadékot kiszűrjük és 2x40 ml hideg (-5°C hőmérsékletű) tetrahidrofuránnal mossuk. A vegyületet levegőn, majd vákuum szárítóban (60°C hőmérsékleten) egy éjszakán át szárítjuk, így 74 g cím szerinti vegyületet maleátsó formájában kapunk. Hozam: 57%. Olvadáspont: 152,5-154°C. :H NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 3,0 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 4,1 (d, 1H) , 4,2 (széles s, 2H) , 5,9 (széles s, 1H) , 6,2 (s, 2H) , 7,2 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,4
96452-7500-MOI/KmO (t, 1H), 7,6-7,75 (m, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 8,8-9,0 (széles s, 1H) .
A C21H19N2O3FS-C4H4O4 összegképletű vegyületre számított tömegarány elemzése:
számított: C%=58,36; H%=4,51; N%=5,44;
talált: C%=58,37; H%=4,56; N%=5,25.
[cc]d5=-7,201 (c=9,981 mg/ml, metanol). Az LC/MS szerinti tisztaság (APCI)=100 terület%, [M+H]+=399 m/e.
2A. példa
Tiofén-3-iol-metilamin [5. reakcióvázlat, (12) jelű vegyület] előállítása
5. reakcióvázlat, B') lépés:
Tiofén-3-karbaldehid-oxim [5. reakcióvázlat, (11) jelű vegyület] előállítása
[ (Ε2ΆΑ) képletű vegyület]
725 g (10,43 mól) hidroxilamin-hidrokloridot 3 liter piridinben feloldunk, amely exoterm reakciót eredményez (23-30°C hőmérséklet) . A reakcióelegyet 25°C hőmérsékletre hűtjük nitrogéngáz atmoszférában, és körülbelül 1 óra alatt 585 g (5,2 mól) 3-tiofén-karboxaldehidet adunk hozzá, ezalatt a hőmérsékletet 22-27°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 60°C hőmérsékleten és 6666,11 Pa nyomáson olajos maradékká töményítjük, és 2 liter etil-acetát és 1 liter víz között elválasztjuk. A szerves fázist 2x600 ml 1 N HCl-val, majd 3x500 ml vízzel extraháljuk. MgS04-on szárítjuk, szűrjük, a szilárd anyagot 500 ml etil-acetáttal mossuk és 60°C hőmérsékleten és 7999,34 Pa nyomáson töményítjük, így 575 g cím szerinti vegyületet félszilárd mara
96452-7500-MOI/KmO dék formájában kapunk. Hozam: 99%. XH NMR (CDC13, 200MHz) δ 7,3-7,55 (m, 3H), 8,2 (s, 1H) , 8,7-9,2 (széles s, 1H) .
5. reakcióvázlat, C) lépés:
fiofén—3—í1—metilamin [5. reakciovazlat, (12) jelű vegyü— let] előállítása
[(E2AB) képletű vegyület]
97,2 g (0,9 mól) tiofén-3-karbaldehid-oxim 500 ml tetrahidrofuránban képzett oldatát cseppenként körülbelül 0,5 óra alatt adjuk 1,75 1 hideg (18°C hőmérsékletű) litium-aluminium-hidrid bisz-tetrahidrofurán komplexhez (1,0 M-os tetrahidrofuránban képzett oldat). Alternatív eljárásként toluol alkalmazható oldószerként. Gázfejlődést tapasztalunk, és a hozzáadás! hőmérsékletet 18-25°C-on tartjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet hűtjük és a reakciót óvatosan 252 ml vízzel körülbelül 40 perc alatt leállítjuk. Hűtés mellett további 300 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá a reakcióelegy hígítása érdekében, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. 250 g nátrium-szulfátot adunk hozzá, Celiten szűrjük és 50-60°C hőmérsékleten és 3999,67 Pa nyomáson töményítjük a reakcióelegyet, így 81,5 g cím szerinti terméket olaj formájában kapunk. Hozam: 82%. XH NMR (CDC13, 200MHz) δ 1,5-1,8 (széles s, 2H), 3,9 (s, 2H), 7,04 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,3 (m, 1H) .
96452-7500-MOI/KmO
3. példa
A 3-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenol [1. reakcióvázlat, (11) jelű vegyület] előállítása
1. reakcióvázlat, A és B) lépés:
(2,4-Difluor-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanol [1. reakcióvázlat, (5) jelű vegyület] előállítása
[(E3A) képletű vegyület]
Cseppenként 140 ml (350 mmol) 2,5 M-os n-butil-lítium-oldatot adunk 44,6 ml (352,2 mmol) 3-brómanizol 500 ml hideg (-78°C hőmérsékletű) vízmentes tetrahidrofuránhoz. Az elegyet 10 percig keverjük és cseppenként 50 g (351 mmol) 2,4-difluor-benzaldehidet adunk hozzá és az elegyet további 1 óráig keverjük. 1 óra múlva a reakció befejeződik. A reakcióelegyet hideg vízzel hűtjük, etil-acetáttal extraháljuk, MgS04-on szárítjuk és töményítjük, így 90,21 g nyers cím szerinti vegyületet [(7) jelű vegyület] kapunk. Hozam: >100%.
A vegyületet nyers formában alkalmazzuk vagy oszlopkromatográfiás eljárással, 20%-os heptánban készített etil-acetát alkalmazásával tisztítjuk. Az NMR adatok megegyeznek a végső kíván vegyület adataival.
1. reakcióvázlat, C) lépés:
(2,4-Difluor-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metánon [1. reakcióvázlat, (8) jelű vegyület] előállítása
MDL 813231-001 kódszámú vegyület
[(E3B) képletű vegyület]
89,2 g (357 mmol) (2,4-difluor-fenil)-(3-metoxi-fenil) -metanolt [(7) jelű vegyület], 96 g (1,1 mól) mangán-oxidot és
96452-7500-MOI/KmO
500 ml toluolt elegyítünk és nitrogéngáz atmoszférában 2 óráig visszafolyási hőmérsékleten melegítjük. A TLC-elemzés (30% heptánban lévő etil-acetát) kimutatja, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet Celiten szűrjük és töményítjük. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással 10%-os heptánban lévő diklórmetán - 50%-os heptánban lévő diklórmetán gradiens oldószerelegy alkalmazásával tisztítjuk, így egy olajat kapunk. Egy éjszakán át hűtjük, így az olajat megszilárdítjuk, és pentánnal eldörzsöljük, így 51,7 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 58%. Az NMR adatok összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival. Olvadáspont: 50-52°C.
1. reakcióvázlat, E) lépés:
(2,4-Difluor-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanon-oxim [1. reakcióvázlat, (9) jelű vegyület] előállítása
MDL 813233-001 kódszámú vegyület
[ (E3C) képletű vegyület]
51,2 g (0,206 mól) (2,4-difluor-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanont és 293,4 g (300 ml) piridint elegyítünk. 21,7 g (0,312 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá, és nitrogéngáz atmoszférában 4 óráig 100°C hőmérsékleten melegítjük. A TLC elemzés (20% heptánban lévő etil-acetát) kimutatja, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet töményítjük és vákuumban 50°C hőmérsékleten szárítjuk. Az anyagot etil-acetát és víz között elválasztjuk. A szerves fázist 10% HCl-val és telített natrium klorid—oldattal mossuk, MgSO4—on szántjuk és töményít— jük, így 53,66 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 99%. A vegyületet nyers formában al
96452-75OO-MOI/KmO kalmazzuk, vagy heptánból átkristályosítjuk, és P205-on szárítjuk. Az NMR és MS adatok összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival, amely vegyület a Z-izomer (81%) és az E-izomer (19%) elegye. Olvadáspont: 122-127°C.
1. reakcióvázlat, F) lépés:
6-Fluor-3-(3-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (10) jelű vegyület] előállítása
MDL 813235-001 kódszámú vegyület
[(E3D) képletű vegyület]
52,66 g (217 mmol) (2,4-difluor-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanon-oxim 500 ml tetrahidrofuránban képzett elegyét 0°C hőmérsékletre hűtjük. Kálium-terc-butoxid (260 ml, 0,26 mól) tetrahidrofuránban képzett, 1,0 M-os oldatát adjuk hozzá, és szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A reakcióelegyet további 1,5 óráig visszafolyatjuk. A reakcióelegyet egy éjszakára szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, és elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk és töményítjük, így a cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással (diklórmetán) és pentánnal történő eldörzsöléssel tisztítjuk, így 30,2 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 62%. Az NMR és MS adatok összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival, olvadáspont: 68-69°C.
1. reakcióvázlat, G) lépés:
3-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenol [1. reakcióvázlat, (11) jelű vegyület] előállítása
96452-7500-MOI/KmO
MDL 813422-001 kódszámú vegyület
[(E3E) képletű vegyület] g (0,123 mól) 6-fluor-3-(3-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolt és 360 ml diklórmetánt elegyítünk nitrogéngáz atmoszférában és 0°C hőmérsékletre hűtjük. Lassan, 1 óra alatt bór-tribromid 370 ml (0, 370 mól) diklórmetánban képzett, 1,0 M-os oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 0°C hőmérsékleten 3 óráig keverjük. A TLC elemzés jelzi, hogy minden kiindulási anyag elfogyott. A reakcióelegyet 150 ml metanollal hűtjük, töményítjük és a bór-tribromid azeotrópot két további alkalommal, metanollal eltávolítjuk. Az anyagot etil-acetátban feloldjuk, K2CO3-tal, telített nátrium-kloriddal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és töményítjük, 9:1 arányú heptán - diklórmetán elegyében eldörzsöljük, szűrjük és heptánnal mossuk és szárítóban szárítjuk, így 26,93 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 95%. Az NMR és az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival. Olvadáspont: 144-145°C.
4. példa
Oxiranil-metoxi intermedierek előállítása
3. reakcióvázlat, N) lépés:
(S)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol [3. reakcióvázlat, (7) jelű vegyület] előállítása
MDL 813423-001 kódszámú vegyület
[ (E4A) képletű vegyület]
1,83 g (45,79 mmol) nátrium-hidrid 120 ml dimetil-formamidban képzett, hideg (0°C hőmérsékletű) oldatához nitrogéngáz atmoszférában 10 g (43,63 mmol) 3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-396452-7500-MOI/KmO
Ί9
-il)-fenol 50 ml dimetil-formamidban képzett oldatát adjuk és 1 óráig keverjük. Cseppenként, 0,5 óra alatt 40 ml dimetil-formamidban oldott 10,47 g (45,87 mmol) (2S)-(+)-glicidil—tozilátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni és 2 napig keverjük. Az elegyet vízzel lehűtjük, töményítjük és etil-acetát - víz elegyét adjuk hozzá. Az elegyet vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és MgS04-on szárítjuk, így a nyers vegyületet kapjuk. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél) tisztítjuk, toluol - 1% toluolban lévő éter gradiens oldószer elegyekkel történő eluálással, így 10,07 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 81%. Az NMR és az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival. A királis HPLC elemzés (18,4 perc; Chiralcel OD (250 x 4, 6 mm); 98:2 arányú heptán-etanol elegy 0,8 ml/percnél, UV hullámhossz: 285 nm; 18,14) szerint a cím szerinti vegyület 88,3% tisztaságú. Olvadáspont: 83-84°C.
3. reakcióvázlat, N) lépés:
(R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol [3. reakcióvázlat, (7) jelű vegyület] előállítása
MDL 813424 kódszámú vegyület
[(E4B) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő nátrium-hidrid, dimetil-formamidban lévő 3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenol és dimetil-formamidban lévő (2R)-(-)-glicidil-tozilát elegyéből állítjuk elő lényegében a fentiekben ismertetett módon azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel kétszer mossuk,
96452-7500-MOI/KmO
MgS04-on szárítjuk, töményítjük és oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél) toluol - toluolban lévő 1%-os éter gradiens oldószer elegyek alkalmazásával tisztítjuk, így 9,29 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 75%. Az NMR és az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival. A királis HPLC elemzés (16,92 perc; Chiralcel OD (250 x 4,6 mm); 98:2 arányú heptán-etanol elegy 0,8 ml/percnél, UV hullámhossz: 285 nm; 18,14) szerint a cím szerinti vegyület 95,5% tisztaságú. Olvadáspont: 84-85°C.
3. reakcióvázlat, N) lépés:
(R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol [3. reakcióvázlat, (7) jelű vegyület] előállítása
MDL 813232 kódszámú vegyület
[(E4C) képletű vegyület]
1,80 g (45,0 mmol) nátrium-hidrid 40 ml vízmentes dimetil-formamidban képzett, hideg (0°C hőmérsékletű) oldatához nitrogéngáz atmoszférában, cseppenként 10 g (43,63 mmol) 3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenol 50 ml vízmentes dimetil-formamidban képzett oldatát adjuk. Csapadék képződik. A reakcióelegyet 20 percre 0°C hőmérsékletre hűtjük és az anyag megszilárdul. 120 ml vízmentes dimetil-formamidot és cseppenként 0,5 óra alatt 40 ml dimetil-formamidban feloldott 10,47 g (45,87 mmol) (2R)-(-)-glicidil-tozilátot adunk hozzá, míg az elegyet jégfürdővel hűtjük. A hozzáadás után a reakcióelegy homogénné válik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 600 ml hideg vízbe öntjük, és 1 óráig jégfürdőben keverjük, szűrjük és a szüre
96452-7500-MOI/KmO déket vízzel mossuk, így törtfehér szilárd anyagot kapunk. 200 ml diklórmetánt adunk a törtfehér szilárd anyaghoz, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és MgS04-on szárítjuk. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél, diklórmetán) és pentánnal történő eldörzsöléssel közvetlenül tisztítjuk, így 9,70 g cím szerinti vegyületet törtfehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 78%. MS: [M+H]+=28 6. Az NMR és az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső kívánt termék adataival. Olvadáspont: 132-133OC.
5. példa
3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenii]-6-fluor-benzo[d]izoxazol [3.
reakcióvázlat., (4) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, Q) lépés:
[ (E5A) képletű vegyület]
2,00 g (8,726 mmol) 4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenol 150 ml acetonban képzett oldatát keverjük és 7,12 g (21,82 mmol) cézium-karbonátot és 4,43 ml (43,63 mmol) 3-dibróm-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyási hőmérsékleten egy éjszakán át sötétben melegítjük. A keletkező szuszpenziót szűrjük és a céziumsókat acetonnal alaposan mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot éterből átkristályosítjuk, így 0,814 g cím szerinti vegyületet tiszta fehér kristályos szilárd anyag formájában kapunk. Az anyalúgot bepároljuk és oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél, 10% heptánban lévő etil-acetát) tisztítjuk, így 1,67 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. A két fehér szilárd anyagot egyesítjük. Hozam: 81%. Olvadáspont: 182-186°C.
96452-7500-MOI/KmO
3. reakcióvázlat, Q) lépés:
3-[4-(2-bróm-etoxi)-fenii]-6-fluor-benzo[d]izoxazol [3. reakcióvázlat, (4) jelű vegyület] előállítása
[(E5B) képletű vegyület]
2,00 g (8,726 mmol) 4- (6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenolt és 1,81 g (13,088 mmol) kálium-karbonátot 9,70 ml 1,2-dibrómetánban elegyítünk és visszafolyási hőmérsékleten 6 óráig melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ml etil-acetáttal hígítjuk és 50 ml vízzel, 50 ml 10%-os HCl-val, 50 ml vízzel, és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgS04-on szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással (5%-os heptánban lévő etil-acetát) tisztítjuk, így 1,21 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 41%.
6. példa
4-Benzo[b]tiofén-3-il-fenol [2. reakcióvázlat, (9) jelű vegyület] előállítása
2. reakcióvázlat, L) lépés:
3-(4-Metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén [2. reakcióvázlat, (8) jelű vegyület] előállítása
[ (E6A) képletű vegyület]
5,83 g (27,4 mmol) 3-brómbenzo[b]tiofént, 1,00 g (0,865 mmol) tetrakisz-(trifenilfoszfin)-palládium(O)-ot és 60 ml toluolt elegyítünk és nitrogéngázzal kiöblítjük. Gyorsan 27 ml 2 M-os nátrium-karbonát vizes oldatát adjuk hozzá, és nitrogéngázzal kiöblítjük. 4,57 g (30,1 mmol) 4-metoxifenilbórsav 13 ml metanolban képzett oldatát adjuk hozzá, nitrogéngázzal átöblítjük és az elegyet 4,5 óráig kíméletes visszafolyási hőmér
96452-75OO-MOI/KmO sékleten melegítjük. Az elegyet hűlni engedjük és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A TLC-elemzés (30% heptánban lévő diklórmetán) kimutatja, hogy minden kiindulási anyag elfogyott. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. 75 ml 2 M-os nátrium-karbonáttal, 75 ml vízzel és 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgSO4-on szárítjuk és vákuumban töményítjük, így maradékot kapunk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél, 20%-os heptánban lévő diklórmetán) tisztítjuk, így maradékként egy elegyet kapunk. A maradékot 30%-os heptánban lévő éterben feloldjuk, szűrjük, bepároljuk és 66,6611 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk, így 5,47 g cím szerinti vegyületet tiszta olaj formájában kapunk. Hozam: 83%.
2. reakcióvázlat, M) lépés:
4-benzo[b]tiofén-3-il-fenol [2. reakcióvázlat, (9) jelű vegyület] előállítása
[(E6B) képletű vegyület]
5,00 g (20,8 mmol) 3- (4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén és 120 ml vízmentes diklórmetán oldatát hűtjük. 15 perc alatt bór-tribromid 60,0 ml (60,0 mmol) diklórmetánban képzett 1,0 M-os oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 2 óráig keverjük, és egy éjszakára szobahőmérsékletre engedjük melegedni és keverjük. A TLC-elemzés (40%-os heptánban lévő diklórmetán) kimutatja, hogy a kiindulási anyag elfogyott. A reakcióelegyet kanül segítségével 200 g:200 ml arányú jég - víz elegyére helyezzük és 0,5 óráig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 250 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2x200 ml vízzel mossuk, MgSO4
96452-7500-MOI/KmO
-on szárítjuk és vákuumban töményítjük, így barna, nehezen folyó maradékot kapunk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél, diklórmetán) tisztítjuk, így tiszta olajat kapunk, amely megszilárdul. A maradékot szobahőmérsékleten, 106,6578 Pa nyomáson 3 óráig szárítjuk, így 4,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 92%.
7. példa
2-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoximetil)-oxirán [3. reakcióvázlat, (7) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, N) lépés:
[ (E7) képletű vegyület]
585 mg (14,6 mmol) nátrium-hidrid (60%-os ásványi olajban képzett diszperzió) 20 ml vízmentes dimetil-formamidban képzett elegyét jégfürdővel hűtjük nitrogéngáz atmoszférában. 5 perc alatt 3,0 g (13,3 mmol) 4-benzo[b]tiofén-3-il-fenol 20 ml dimetil-formamidban képzett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyből észrevehetően gáz fejlődik, és sárga színű eleggyé válik. Szobahőmérsékleten 0,5 óráig keverjük, és jégfürdővel hűtjük, így sárga oldatot kapunk. Gyorsan 3,78 g (14,6 mmol) (2R)—(—)— -glicidil-3-nitrobenzol-szulfonát 20 ml dimetil-formamidban képzett oldatát adjuk hozzá, és 0°C hőmérsékleten 35 percig keverjük. A reakcióelegy vörös-narancssárga színűvé válik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml hideg (0°C hőmérsékletű) vízbe öntjük, és 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat elegyítjük, 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgS04-on szárítjuk és vákuumban töményítjük, így egy barna olajat kapunk. A barna olajat oszlopkromatográ
96452-7500-MOI/KmO fiás eljárással (diklórmetán) tisztítjuk, így világoszöld, tiszta viszkózus olajat kapunk. Az olajat 66,6611 Pa nyomáson szobahőmérsékleten 3 óráig szárítjuk, így 3,19 g cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 85%.
8. példa
3-Izoxazol[5,4-b]piridin-3-il-fenol [2. reakcióvázlat, (9) jelű vegyület] előállítása
2. reakcióvázlat, H) és I) lépés:
2-(Klór-piridin-3-il)-3-metoxi-fenil)-metanol [2. reakcióvázlat, (4) jelű vegyület] előállítása
[ (E8A) képletű vegyület] ml hexánban lévő, 2,5 M-os n-butil-lítiumot, 14 ml (0,10 mól) diizopropil-amint és hideg (-68°C hőmérsékletű) 250 ml tetrahidrofuránt elegyítünk és 20 percig keverjük, így lítium-diizopropil-amidot állítunk elő. 10 ml tetrahidrofurámban feloldott 9,5 ml (0,10 mól) 2-klór-piridint adunk hozzá, és 45 percig keverjük. 10 ml tetrahidrofuránban lévő 13,6 g (0,10 mól) m-anizaldehidet adunk hozzá, 45 percig keverjük, és egy hétvégéig szobahőmérsékletre engedjük melegedni. A reakcióelegyet vízbe öntjük, 50 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, elválasztjuk és szárítjuk. Az elegyet éterrel kétszer extraháljuk, az egyesített vizes fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és flash-kromatográfiás eljárással (szilikagél) , diklórmetán - 10%-os diklórmetánban lévő etil-acetát gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk, így 12,74 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 51%. Az NMR adatok megegyeznek a végső, kívánt vegyület adataival.
96452-7500-MOI/KmO
2. reakcióvázlat, J) lépés:
2-(Klór-piridin-3-il)-3-metoxi-fenil)-metánon [2. reakcióvázlat, (5) jelű vegyület] előállítása
[(E8B) képletű vegyület]
9,40 g (37,6 mmol) (2-klór-piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanolt, 30,0 g (0, 345 mól) mangán (IV)-oxidot és 500 ml toluolt elegyítünk és 1 óráig visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet Celiten szűrjük, toluol - diklórmetán elegyével mossuk és bepároljuk, így 1,63 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 66%.
2. reakcióvázlat, K) lépés:
3-(3-Metoxi-fenil)-izoxazol[5,4-b]piridin [2. reakcióvázlat, (8) jelű vegyület] előállítása
[ (E8C) képletű vegyület]
3,1 g (42,4 mmol) 15 ml dimetil-formamidban lévő aceton-oximot és 4,76 ml (42,4 mmol) kálium-t-butoxidot elegyítünk és 1 óráig keverjük. 10 ml dimetil-formamidban oldott 8,40 g (34 mmol) (2-klór-piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanont adunk hozzá, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A terméket víz és éter között elválasztjuk és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél, 10%-os etil-acetát - diklórmetán) tisztítjuk, majd 1:1 arányú etanol - 5%-os vizes sósav elegyében visszafolyatjuk. 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és éterrel történő feldolgozással és flash-kromatográfiás eljárással (5%-os diklórmetánban lévő etil-acetát) történő tisztítással 5,21 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 68%.
96452-7500-MOI/KmO
2. reakci óvázlat, M) lépés:
3-Izoxazol[5,4-b]piridin-3-il-fenol [2. reakcióvázlat, (9) jelű vegyület] előállítása
MDL 813545 kódszámú vegyület
[ (ESD) képletű vegyület]
4,97 g (21,97 mmol) 3-(3-metoxi-fenil)-izoxazol[5,4-b]piridint és 50 ml vízmentes 1,2-diklóretánt nitrogéngáz atmoszférában elegyítünk és körülbelül 5°C hőmérsékletre hűtjük. Cseppenként 20 ml 1,2-diklóretánban képzett 19,26 g (77,89 mmol) bór-tribromid oldatát adjuk hozzá, és 50°C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük és a reakciót nátrium-hidrogén-karbonát oldatának cseppenkénti hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet körülbelül 300 ml híg nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és 1 óráig keverjük. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szűrletet kloroformmal extraháljuk, Na2S04-on szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és egyesítjük a korábban összegyűjtött szilárd anyaggal. A terméket éterrel eldörzsöljük, szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 4,2 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 90%. Az elemi analízis (C, H, N) összhangban van a végső, kívánt vegyület adataival. Olvadáspont: 175-178°C.
9. példa (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-izoxazol[5,4-b]piridin [3. reakcióvázlat, (7) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, N) lépés:
MDL 813546 kódszámú vegyület
[(E9) képletű vegyület]
96452-7 500-MOI/KmO
5,15 g (24,27 mmol) 3-izoxazol[5,4-b]piridin-3-il-fenolt és 50 ml vízmentes dimetil-formamidot elegyítünk és 1,16 g (29,12 mmol) nátrium-hidridet (60%-os olajban lévő elegy) adunk hozzá, és 20 percig keverjük. Részletenként 5,54 g (24,27 mmol) (2R)~ - ( + )-glicidil-tozilátot adunk hozzá, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 400 ml vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, Na2S04-on szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél) tisztítjuk 0,5% diklórmetánban lévő metanol - 2% diklórmetánban lévő metanol gradiens oldószer elegy alkalmazásával, és etil-acetátból történő átkristályosítással tisztítjuk, így 4,4 g cím szerinti vegyületet törtfehér kristályok formájában kapunk. Hozam: 68%. A királis HPLC (Chiralcel OD oszlop, 80:20 arányú heptán-etanol elegy, UV hullámhossz: 254 nm; áramlási sebesség: 0,75 ml/perc) 21,46 perc retenciós időt, és 98,56 tisztaságot (körülbelül 97,9% ee) mutat. Az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival. Olvadáspont: 91-93°C.
10. példa
6-Fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol [3. reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés:
MDL 814608A kódszámú vegyület
[ (E10) képletű vegyület]
0,727 g (2,08 mmol) 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazolt, 0,707 g (8,30 mmol) piperidint, 0,575 g (4,16 mmol) kálium-karbonátot és 7,0 ml acetonitrilt elegyí
96452-7500-MOI/KmO tünk és egy éjszakán át 75°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet 45°C hőmérsékletre hűtjük, Waters Sep-Pak 1 g szilika tölteten (etil-acetát) szűrjük és vákuumban töményítjük. A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél), 5%-os diklórmetánban lévő metanol - 10%-os diklórmetánban lévő metanol gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk. Töményítéssel színtelen olajat kapunk, és azt vákuumban (79,9934 Pa, szobahőmérséklet) 3 óráig szárítjuk, így viaszos törtfehér szilárd anyagot kapunk. A szabad bázist éterben képzett HCl-val savanyítjuk, etanol - etil-acetát elegyével átkristályosítjuk és vákuumban (79,9934 Pa nyomáson és 60°C hőmérsékleten) 3 óráig szárítjuk, így 0,336 g cím szerinti vegyületet só formájában kapunk. Hozam: 41%. Az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival. Olvadáspont: 202-205°C.
10A. példa
Alternatív eljárás 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il)-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol [7. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítására
H ’) lépés
1-(3-Bróm-propil)-piperidin [7. reakcióvázlat, (4) jelű vegyület] előállítása
[(E10AA) képletű vegyület]
5,0 g (58,7 mmol) piperidint, 4,82 g (58,7 mmol) kondenzált nátrium-acetátot és 11,85 g (58,7 mmol) 1,3-dibrómpropánt elegyítünk és néhány óráig visszafolyatjuk. Az elegyet vízbe öntjük és nátrium-karbonátot adunk hozzá, így a kémhatást bázikusra állítjuk. Az elreagálatlan 1,3-dibrómpropánt desztilláció
96452-7500-MOI/KmO segítségével eltávolítjuk. A megmaradó anyagot éterrel extraháljuk, és bepároljuk, így a végső kívánt vegyületet kapjuk.
I’) lépés
6-Fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il)-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol [7. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület) előállítása
[(E10AB) képletű vegyület]
2,00 g (8,726 mmol) 4- (6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenol 150 ml dimetil-formamidban képzett oldatát keverjük és 7,12 g (21,82 mmol) cézium-karbonátot és 3,6 g (17,45 mmol) l-(3-bróm-propil)-piperidint adunk hozzá. A reakcióelegyet 110°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a reakciót vízben leállítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. A szilárd anyagokat szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél), 5% diklórmetánban lévő metanol - 10% diklórmetánban lévő metanol gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet viaszos szilárd anyag formájában kapjuk.
10(B) Példa
Alternatív eljárás 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il)-propoxi) -fenil ] -benzo [d] izoxazol [8. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítására
J’) lépés
3-Piperidin-l-il-propán-l-ol [8. reakcióvázlat, (4) jelű vegyület] előállítására
96452-75OO-MOI/KmO
[(E10BA) képletű vegyület]
18,01 g (0,212 mol) piperidint, 10 g (0,106 mol) 3-klór-l-propanolt és 3,2 g (0,18 mól) vizet elegyítünk és gőzfürdőben körülbelül 5 óráig melegítjük. 6,35 g (0,16 mól) nátrium-hidroxidot adunk a lehűtött oldathoz, és a keletkező elegyet gőzfürdőben körülbelül 30 percig melegítjük. Vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert bepároljuk, így a végső, kívánt vegyületet kapjuk. A végső vegyület kromatográfiás eljárással tisztítható.
K’) lépés
Toluol-4-szulfonsav-3-piperidin-l-il-propil-észter [8. reakcióvázlat, (6) jelű vegyület] előállítása [(El0BB) képletű vegyület]
Részletenként 1,33 g (6,98 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot adunk 1 g (6,98 mmol) 3-piperidin-l-il-propán-l-ol, 1,41 g (13,9 mmol) trietil-amin és 6 ml diklórmetán elegyéhez. A keletkező szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten élénken keverjük. Vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklórmetánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert bepároljuk, így a végső, kívánt vegyületet kapjuk. A végső vegyületet kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
96452-7500-MOI/KmO
L') lépés
6-Fluor-3- [4-(3-piperidin-l-il) -propoxi) -fenil] -benzo[d]izoxazol [Θ. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
[(10BC) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet toluol-4-szulfonsav-3-piperidin-1-il-propil-észter és 4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenol elegyéből lényegében a 10A. példában, és a 7. reakcióvázlat I') lépés ében ismertetett eljárással állítjuk elő.
11. példa
Benzil-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amin-hidroklorid [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés:
MDL 814252A kódszámú vegyület
[ (Eli) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazol, benzilamin, kálium-karbonát és acetonitril elegyéből lényegében a fenti, 10. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a vegyületet metanolból kristályosítjuk át. Az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival. Olvadáspont: >265°C.
12. példa {3-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-tiofén-3-ilmetil-amin-hidroklorid [3. reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
96452-7500-MOI/KmO
3. reakcióvázlat, R) lépés:
MDL 814258A kódszámú vegyület
[ (E12) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3- [4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazol, tiofén-3-il-metilamin (1. táblázat, SM 9) , kálium-karbonát és acetonitril elegyéből, lényegében fentebb, a 10. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a vegyületet metanolból kristályosítjuk át. Az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső, kívánt termék adataival. Olvadáspont: 262-265°C.
13-19. példák
A 13-19. példák szerinti vegyületeket a párhuzamos szintézis technikák alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részletesen a 13. példára ismertetjük, a 14-19. példák esetében előforduló minden eljárásbéli változást jelzünk.
13. példa
Benzil-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amin [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés:
MDL 814252-001 kódszámú vegyület
[ (E13) képletű vegyület]
150 mg (0,43 mmol) 3- [4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazolt, 92,2 mg (0,861 mmol) benzilamint, 130,6 mg (0,95 mmol, 2,2 ekvivalens) kálium-karbonátot, 7,2 mg (0,043 mmol) kálium-jodidot és 4-6 ml 4-5%-os vizes acetonitrilt elegyítünk. Nitrogéngáz atmoszférában az elegyet egy éjszakán át
96452-7500-MOI/KmO
70-75°C-on melegítjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, így a szilárd anyagot eltávolítjuk és vákuumban töményítjük. A nyers reakcióelegyet oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél) Waters Sep-Pak 10 g töltet alkalmazásával, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, így 89,23 mg cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 55,1%. Az LC/MS szerinti tisztaság: 95%. [M+H]+=377.
13A. példa
6-Fluor-3-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
MDL 814698-001 kódszámú vegyület
[ (E13A) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(2-bróm-etoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazol, pirrolidin, kálium-karbonát, kálium-jodid és 5%-os vizes acetonitril elegyéből 75°C hőmérsékleten lényegében fent, a 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 10%-os etil-acetátban lévő metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%, [M+H]+=327.
13B. példa
6-Fluor-3-{4-[3-(4-metil-piperidin-l-il)-propoxi]-fenil}-benzo[d]izoxazol [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814967-001 kódszámú vegyület
[(E13B) képletű vegyület]
96452—75OO-MOI/KmO
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]-4-metil-piperidin, kálium-karbonát, kálium-jodid és 5%-os vizes acetonitril elegyéből 75°C hőmérsékleten lényegében fent, a 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 10%-os etil-acetátban lévő metanol vagy etil-acetát alkalmazásával eluáljuk. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%, [M+H]+=369.
14. példa {3-[4-(6-Fluorbenzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-indan-2-il-amin-hidroklorid [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814257-001 kódszámú vegyület
[(E14) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d] izoxazol, 2-aminoindán-hidroklorid, kálium-karbonát, kálium-jodid és 4%-os vizes acetonitril elegyéből, lényegében fent, a 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 3,2 ekvivalens kálium-karbonátot alkalmazunk. Az LC/MS szerinti tisztaság: 93%, [M+H]+=403.
15. példa {3-[4-(6-Fluorbenzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-(2-fluor-benzil)-amin [3. reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814253-001 kódszámú vegyület
[ (E15) képletű vegyület]
96452-7500-MOI/KmO
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazol, 2-fluorbenzilamin, kálium-karbonát, kálium-jodid és 4%-os vizes acetonitril elegyéből, lényegében fent, a 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 94%, [M+H]+=395.
16. példa (2-Klór-benzil)-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amin [3. reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814254-001 kódszámú vegyület
[ (E16) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazol, 2-klórbenzilamin, kálium-karbonát, kálium-jodid és 4%-os vizes acetonitril elegyéből, lényegében fent, a 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 95%, [M+H]+=411.
17. példa (3,4-Difluor-benzil)-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amin [3. reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814255-001 kódszámú vegyület
[ (E17) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazol, 3,4-difluor-benzilamin, kálium-karbonát, kálium-jodid és 4%-os vizes acetonitril elegyéből,
96452-7500-MOI/KmO
- 97 lényegében fent, a 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 96%, [M+H]+=413.
18. példa (3,4-Diklór-benzil)-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi] -propil }-amin [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814256-001 kódszámú vegyület
[(E18) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenii]-6-fluor-benzo[d]izoxazol, 3,4-diklór-benzilamin, kálium-karbonát, kálium-jodid és 4%-os vizes acetonitril elegyéből, lényegében fent, a 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 95%, [M+H]+=445.
19. példa (3-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-tiofén-3-ilmetil-amin [3. reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814258-001 kódszámú vegyület
[ (E19) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenii]-6-fluor-benzo[d]izoxazol, tiofén-3-il-metilamin-hidroklorid (1. táblázat, 1 SM) , kálium-karbonát, kálium-jodid és 4%-os vizes acetonitril elegyéből, lényegében fent, a 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 3,2 ek
96452-7500-MOI/KmO vivalens kálium-karbonátot alkalmazunk. Az LC/MS szerinti tisztaság: 95%, [M+H]+=383.
20. példa
6-Fluor-3-(4-{[2-[4-(4-fluor-fenil)-piperidin-l-il]-etoxi}-fenil)-benzo [d] izoxazol-hidroklorid [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 813907 kódszámú vegyület
[(E20) képletű vegyület]
133 mg (0,744 mmol) 4-(4-fluor-fenil)-piperidint (lásd 1. táblázat, 2 SM) adunk 250 mg (0,747 mól) 3-[4-(2-bróm-etoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazol 0,1 ml víz és 2,5 ml acetonitril elegyében képzett szuszpenziójához. Ezután 164 mg (1,63 mmol) kálium-karbonátot és 12 mg (1,07 mmol) kálium-jodidot adunk hozzá, és visszafolyási hőmérsékleten 8 óráig melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 72 óráig keverjük, a szuszpenziót szűrjük, és a szilárd anyagot diklórmetánnal alaposan mossuk. A keletkező oldatot 5 ml diklórmetánnal hígítjuk és 5 ml vízzel, 5 ml 10%-os HCl-val, 5 ml vízzel és 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgS04-on szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot minimális mennyiségű kloroformban feloldjuk és 1,0 M-os éterben lévő HCl-at adunk hozzá és nitrogéngáz atmoszférában 1 óráig keverjük. A szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, éterrel alaposan mossuk és szárítjuk, így 168 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 48%. Az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival. Olvadáspont: 235-239°C.
96452-7500-MOI/KmO
20A. példa
6-Fluor-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenii]-benzo[d]izoxazol [3. reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814139 kódszámú vegyület
[ (E20A) képletű vegyület]
550 mg (1,63 mmol) 3-[4-(2-bróm-etoxi)-fenii]-6-fluor-benzo[d]izoxazolt, 500 mg (3,62 mmol) kálium-karbonátot, 630 mg (6,55 mmol) piperidin-dn-et és 5%-os vizes acetonitrilt elegyítünk. Az elegyet nitrogéngáz atmoszférán egy éjszakán át visszafolyási hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre hűtjük és a reakcióelegyet vízbe öntjük, így fehér szilárd csapadék képződik. A szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot etil-acetátban feloldjuk és szűrjük, így az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk és vákuumban töményítjük. A szilárd anyagot dietil-éterben felvesszük, szűrjük és a hidrokloridsót dietil-éterben lévő hidrogén-klorid hozzáadásával az oldatból kicsapjuk. A kívánt sót összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 410 mg cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 67%.
Alternatív módon az eljárás a következők szerint végrehajtható:
MDL 814139 kódszámú vegyület
500 mg (2,18 mmol) 4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenolt és 8,65 ml diklórmetánt elegyítünk és 587 mg (2,18 mmol) trifeníl-foszfint, 0,35 ml (2,18 mmol) dietil-azodikarboxilátot és 0,29 ml (2,18 mmol) 1-piperidinetanolt adunk hozzá, így sárga
96452-75OO-MOI/KmO
100 oldat keletkezik. Az oldatot szobahőmérsékleten 3,5 óráig keverjük, majd 22 ml éterrel hígítjuk, 3x5 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 5 ml sóoldattal mossuk és MgS04-on szárítjuk. A maradékot flash oszlopkromatográfiás eljárással (etil-acetát) tisztítjuk, így a szabad bázist rózsaszín szilárd anyag formájában kapjuk. A rózsaszín szilárd anyagot 10 ml száraz éterben felvesszük és 1,0 g M-os 5 ml éterben lévő hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, és a fehér szilárd anyagot szívatás melletti szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk, így 216 mg cím szerinti vegyületet rózsaszín szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 2 6%. Olvadáspont: 218-223°C.
20B. Példa
2-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}~ -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés MDL 814110 kódszámú vegyület [(E20B) képletű vegyület]
200 mg (0,595 mmol) 3-[4-(2-bróm-etoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazolt, 0,08 ml (0,595 mmol) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, 181 mg (1,31 mmol) kálium-karbonátot, 10 mg (0,06 mmol) kálium-jodidot és 4%-os vizes acetonitrilt elegyítünk. Az elegyet 70°C hőmérsékleten 18 óráig keverjük, és szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagokat diklórmetánnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, így 130 mg cím szerinti vegyületet barna szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 68%. Az LC/MS szerinti tisztaság: 68%. [M+H] +=389.
96452-75OO-MOI/KmO
101
20C. Példa
Benzil-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-amin [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814112 kódszámú vegyület
[(E20C) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(2-bróm-etoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazol, benzilamin, kálium-karbonát, kál i nm-jodid és 4%-os vizes acetonitril elegyéből, lényegében fent, a 20B. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyeket közvetlenül oszlopra öntjük és diklórmetán és 5%-os diklórmetánban lévő metanolból álló lépésenként! gradienssel eluáljuk. Az LC/MS szerinti tisztaság: 77%. [M+H]+=363.
21-55. példák
A 21-55. példák szerinti vegyületeket párhuzamos szintézis eljárások alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részleteiben a 21. példára ismertetjük és a 22-55. példákra valamennyi eljárásbéli változtatást megjegyzünk.
21. példa (S)-1-(4-Benzil-piperidin-l-il)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813450-001 kódszámú vegyület
[(E21) képletű vegyület]
96452—7500-MOI/KmO
102
150 mg (0,526 mol) (S)-6-fluor-3-(4-oxiranil-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolt körülbelül 2 ml dimetil-formamidban feloldunk, körülbelül 4 ml etanolban lévő 0,13 M-os 4-benzilpiperidin oldatot adunk hozzá, és azt 10 óráig 85°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet töményítjük és flash oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél) Water’s Sep-Pak 5 g szilika tölteten, diklórmetán - 10%-os diklórmetánban lévő metanol gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk, így 169,9 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 70%. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=461.
22. példa (R)-l-Dietilamino-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813425 kódszámú vegyület
[(E22) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolból és etanolban lévő dietil-aminból lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=359.
23. példa (R) -1-(4-Benzil-piperidin-l-il)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
96452-7500-MOI/KmO
103
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813426 kódszámú vegyület
[ (E23) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolból és etanolban lévő benzil-piperidinből lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=461.
24. példa (R)-1-(4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-morfolin-4-il-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813427 kódszámú vegyület
[ (E24) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő morfolin elegyéből állítjuk elő lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=373.
25. példa (R) -1-(4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-piperazin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813428 kódszámú vegyület
[ (E25) képletű vegyület]
96452-7500-MOI/KmO
104
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 1-metil-piperazin elegyéből állítjuk elő lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint. Az LC/MS szerinti tisztaság: 90%. [M+H]+=386. A maradék 10%-ot N(CH3)2 adduktumként azonosítottuk.
26. példa (R)-1-(4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813430 kódszámú vegyület
[ (E26) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 1-fenil-piperazin elegyéből állítjuk elő lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=448.
27. példa (R) -1-(4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(metil-fenetil-amino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813431 kódszámú vegyület
[ (E27) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban
96452-75OO-MOI/KmO
105 lévő N-metil-fenetil-amin elegyéből állítjuk elő lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=421.
28. példa (R)-1-(3,4-Dihidro-lH-izokinolin-2-il)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813432 kódszámú vegyület
[ (E28) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 1,2, 3,4-tetrahidroizokinolin elegyéből állítjuk elő lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=419.
9. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása . reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813433 kódszámú vegyület
[ (E29) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxíranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő l-piridin-2-il-piperazin elegyéből állítjuk elő lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=449.
96452-7500-MOI/KmO
106
30. példa (R)-1-(ciklohexil-metil-amino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813434 kódszámú vegyület
[ (E30) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő N-metil-ciklohexilamin elegyéből állítjuk elő lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=399.
31. példa (R)-(R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-metoxi-metil-pirrolidin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813436 kódszámú vegyület
[(E31) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő (S)-(+)-2-(metoximetil)-pirrolidin elegyéből állítjuk elő lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=401.
96452-7500-MOI/KmO
107
32. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-piperidin-l-il-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813437 kódszámú vegyület
[ (E32) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő piperidin elegyéből állítjuk elő lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=371.
33. példa (R) -1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(1H-indazol-3-il)-piperazin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813438 kódszámú vegyület
[ (E33) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 3-piperazin-l-il-lH-indazol (1. táblázat, SM 3) elegyéből állítjuk elő lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárás szerint. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=488.
96452-7500-MOI/KmO
108
34. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813439 kódszámú vegyület
[(E34) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 6-fluor-3-piperidin-4-il-benzo[d]izoxazol (1. táblázat, SM 8) elegyéből, lényegében fent a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=506.
35. példa (r)-i-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813440 kódszámú vegyület
[ (E35) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-fenilpiperidin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=447.
96452-75OO-MOI/KmO
109
36. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4—(4— -fluor-fenoxi)-piperidin-l-il]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813442 kódszámú vegyület
[ (E36) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)—6— -fluor-3-(4-oxíranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin (1. táblázat, SM 5) elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 86%. [M+H]+ = 481 és 8%, [M+H]+=573.
37. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-p-karbolin-2-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813443 kódszámú vegyület
[(E37) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő noreleagnin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=458.
96452-7500-MOI/KmO
110
38. példa (R)-l-{3-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813445 kódszámú vegyület
[ (E38) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-hidroxi-4-fenil-piperidin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=463.
39. példa (R)-1-[4-<6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása . reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813446 kódszámú vegyület
[ (E39) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 6-fluor-3-piperazin-l-il-lH-indazol (1. táblázat, SM 4) elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H] +=506.
96452-7500-MOI/KmO
Ill
Ο. példa (R)-2-(4-{3-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il] -benzonitril [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813447 kódszámú vegyület
[ (E40) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)—6— -fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 1-(2-cianofenil)-piperazin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=473.
41. példa (R)-1-({2-[3-(3-bróm-fenil)-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-etil}-metil-amino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813448 kódszámú vegyület
[(E41) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő {2-[3-(3-bróm-fenil)-pirazolo[4, 3-c]piridin-l-il]-etil}-metil-amin (1. táblázat, SM 6) elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=616.
96452-7500-MOI/KmO
112
42. példa <S)-1-[4-<6-Fluor-benzo[dJIzoxazol-3-il)-fenoxi]-3-morfolin-4-ll-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű ve. gyulet] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813451-01 kódszámú vegyület
[ (E42) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamldban lévő (S)-6-^lu°r-3-(4-oxiranilnetoxi-fenil)-benzo[d] izoxazol és etanolban levő morfolin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság; 100%. [M+H]+=373.
43. példa (S)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813454 kódszámú vegyület
[(E43) képletű vegyület]
A cin szerinti vegyületet dimetil-formamldban lévő (S)-6-fluor-3-(4-oxíranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 1-fenil-piperazin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=448.
96452-7500-MOI/KmO
113
44. példa (S)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(metil-
-feneti1amino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813455 kódszámú vegyület
[ (E44) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő N-metil-fenetilamin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=421.
45. példa (S)-1-(3,4-Dihidro-lH-izokinolin-2-il)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása . reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813456 kódszámú vegyület
[ (E45) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)—6— -fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 1,2,3, 4-tetrahidroizokinolin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 98%. [M+H]+=419.
96452-7500-MOI/KmO
114
6. példa (S>-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813457 kódszámú vegyület
[(E46) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)—6— -fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő l-piridin-2-il-piperazin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=449.
47. példa (S) -1- (Ciklohexil-metil-axnino) -3- [4- (6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813458 kódszámú vegyület
[ (E47) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)—6— -fluor-3-(4-oxiranilmetoxí-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő N-metil-ciklohexilamin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=399.
96452-7500-MOI/KmO
115
48. példa (S)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-piperidin-l-il-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása . reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813461 kódszámú vegyület
[ (E48) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)—6— -fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő piperidin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=371.
9. példa (S)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(1H-indazol-3-il)-piperazin-l-íl]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813462 kódszámú vegyület
[ (E49) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 3-piperazin-l-il-lH-indazol (1. táblázat, SM 3) elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=488.
96452-75OO-MOI/KmO
116
50. példa (S)-1-[4-(6-Fluor—benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813464 kódszámú vegyület
[(E50) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-fenilpiperidin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=447.
51. példa (S)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4- (4-fluor-fenoxi)-piperidin-l-il]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813466 kódszámú vegyület
[(E51) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin (1. táblázat, SM 5) elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 88%. [M+H]+=481.
96452-7500-MOI/KmO
117
52. példa (S) -1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-
-(1,2,3,4-tetrahidro-p-karbolin-2-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813467 kódszámú vegyület
[ (E52) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő noreleagnin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H] +=458.
53. példa (S)-l-{3-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil]-4-fenil-piperidin-4-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813469 kódszámú vegyület
[ (E53) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-hidroxi-4-fenilpiperidin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=463.
96452-750O-MOI/KmO
118
54. példa (S)-l-{3-[4-(6-Fluor—benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-
-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propán-2-ol [3.
reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813470 kódszámú vegyület
[(E54) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 6-fluor-3-piperazin-l-il-lH-indazol (1. táblázat, SM 4) elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=506.
55. példa (S)-2-(4 — {3—[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitril [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813471 kódszámú vegyület
[ (E55) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (S)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 1-(2-cianofenil)-piperazin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=473.
96452-7500-MOI/KmO
119
56. példa (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d] izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-
-fluor-fenil)-piperidin-l-il]-propán-2-ol-hidroklorid [3.
reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813906-001 kódszámú vegyület
[(E56) képletű vegyület]
500 mg (1,75 mmol) (S)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolt adunk 348 mg (1,94 mól) 4-(4-fluor-fenil)-piperidin (lásd: 1. táblázat, SM 2) 8,30 ml abszolút etanolban kevert oldatához, az elegyet 3 óráig visszafolyási hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A keletkező fehér csapadékot szívatás melletti szűréssel összegyűjtjük, etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk, így a kívánt terméket tiszta fehér szilárd anyag formájában kapjuk. A szilárd anyagot 10 ml diklórmetánban feloldjuk és 6 ml éterben képzett 1 M-os HCl-t adunk hozzá, így szuszpenziót képzünk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, a fehér szilárd anyagot szívatás melletti szűréssel összegyűjtjük és éterrel mossuk és szárítjuk, így 731 mg cím szerinti vegyületet tiszta fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 83%. Az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival. Olvadáspont: 250-253°C.
57-69. példák
Az 57-69. példákat a párhuzamos szintézis technikák alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részleteiben az 57. példára ismertetjük, az 58-69. példákra valamennyi eljárásbéli változtatást megjegyezve.
96452-7500-MOI/KmO
120
57. példa (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenöxi]-3-[(tiofén-3-ilmetil)-amino]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813693 kódszámú vegyület
[ (E57) képletű vegyület]
150 mg (526 mmol) (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol 2 ml diklóretánban képzett oldatához 119 mg (1,05 mmol, 1. táblázat, SM 9) tiofén-3-il-metilamint és 2 ml etanolt adunk, és 85°C hőmérsékleten 10 óráig melegítjük. A reakcióelegyet -25°C hőmérsékletre hűtjük és töményítjük. A vegyületet Waters Sep-Pak szilika tölteten tisztítjuk 1-10% közötti diklórmetánban lévő oldószer elegyek alkalmazásával, így 113,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 68%. Az LC/MS szerinti tisztaság = körülbelül 100%. [M+H]+=399.
58. példa (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-1-il-amino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813694 kódszámú vegyület
[ (E58) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, 1-aminoindán és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett
96452-7500-MOI/KmO
121 eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 91%. [M+H]+=419.
59. példa (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813695 kódszámú vegyület
[(E59) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, 2-tiofénmetilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=399.
59A. példa (S)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-
-[(tiofén-2-ílmetil)-amino]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813710-001 kódszámú vegyület
[ (E59A) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (S)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, 2-tiofénmetilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 96%. [M+H]+=399.
96452-75OO-MOI/KmO
122
60. példa (R)-l-Benzilamino-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813696 kódszámú vegyület
[ (E60) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, benzilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 88%. [M+H]+=393.
61. példa (R) -1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluor-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813823 kódszámú vegyület
[ (E61) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, 3-fluorbenzilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 96%. [M+H]+=411.
96452-7500-MOI/KmO
123
62. példa (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluor-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813824 kódszámú vegyület
[ (E62) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, 4-fluorbenzilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 93%. [M+H]+=411.
63. példa (R)-1-(4-Klór-benzilamino)-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813825 kódszámú vegyület
[ (E63) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, 4-klórbenzilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 95%. [M+H]+=427.
96452-7500-MOI/KmO
124
64. példa (R) -1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-
-meti1-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813826 kódszámú vegyület
[(E64) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3- (3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, 4-metilbenzilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 89%. [M+H]+=407 .
65. példa (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-fenetilamino-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813827 kódszámú vegyület
[(E65) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, fenetilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 88%. [M+H]+=407 .
96452-75OO-MOI/KmO
125
66. példa (R)-1-(2—Ciklohex-1-enil—etilamino)-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813828 kódszámú vegyület
[ (E66) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, 2-(1-ciklohexenil)-etilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: körülbelül 80%. [M+H]+=411.
67. példa (R)-1-(3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}-indán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813829 kódszámú vegyület
[(E67) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol, (IS, 2R)-(-)-cisz-1-amino-2-indanol és etanol elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=435.
96452-7500-MOI/KmO
126
68. példa (R)-1-[4-(3-klór-fenoxi)-piperidin-l-il]-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
1. táblázat, SM7 kódszámú vegyület
4-(3-Klór-fenoxi)-piperidin előállítása
[ (E68A) képletű vegyület]
A vegyületet a Journal of Medicinal Chemistry, 21, 3. szám, 309-312. oldal (1978.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő.
3. reakcióvázlat, O) lépés (R)-1-[4-(3-klór-fenoxi)-piperidin-l-il]-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
MDL 813704 kódszámú vegyület
[ (E68B) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és 4-(3-klór-fenoxi)-piperidin (1. táblázat, SM 7) elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=497.
69. példa (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
96452-7500-MOI/KmO
127
MDL 813706 kódszámú vegyület
[ (E69) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet diklóretánban lévő (R)-6-fluor-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és 2-piperazin-l-il-pirimidin elegyéből, lényegében fent, az 57. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=450.
70-93. példák
A 70-93. példákat a párhuzamos szintézis technikák alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részleteiben az 70. példára ismertetjük, az 71-93. példákra valamennyi eljárásbéli változtatást megjegyezve.
70. példa (R) -1-[3-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-
-(1,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-ilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813842 kódszámú vegyület
[ (E70) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamin elegyéből, lényegében fent, a 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy amikor a reakció befejeződik, a szilárd anyagokat kiszűrjük etanollal mossuk, és a vegyületet Waters Sep-Pak szilika tölteten tisztítjuk 1-10% közötti diklórmetánban lévő metanol oldószer elegyek alkalmazásával, így a
96452-7500-MOI/KmO
128 cím szerinti vegyületet kapjuk. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=433.
71. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-
-[(tiofén-3-ilmetil)-amino]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813843 kódszámú vegyület
[ (E71) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő tiofén-3-il-metilamin-hidroklorid (1. táblázat, SM) elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=399.
72. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-1-ílamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813844 kódszámú vegyület
[ (E72) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 1-aminoindán elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 94%. [M+H]+=419.
96452-7500-MOI/KmO
129
73. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d] izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-
-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813845 kódszámú vegyület
[ (E73) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d] izoxazol és etanolban lévő 2-tiofénmetilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=399.
74. példa (R)-1-(1-Benzil-piperidin-4-il-amino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813846 kódszámú vegyület
[(E74) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-amino-l-benzilpiperidin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=476.
96452-7500-MOI/KmO
130
75. példa (R) -l-Benzilainino-3- [4- (6-fluor-benzo [d] izoxazol-3-il) -fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813847, MDL 814300 kódszámú vegyületek
[ (E75) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=393.
76. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-fluor-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813848 kódszámú vegyület
[ (E76) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)—6— -fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d] izoxazol és etanolban lévő 2-fluor-benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=411.
96452-7500-MOI/KmO
131
77. példa (R)-1-(2-Klór-benzilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813849 kódszámú vegyület
[ (E77) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 2-klór-benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 98%. [M+H]+=427.
78. példa (R) -1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-metoxi-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813850 kódszámú vegyület
[ (E78) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 2-metoxi-benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=423.
96452-7500-MOI/KmO
132
79. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d] izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluor-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, 0) lépés
MDL 813851 kódszámú vegyület
[(E79) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 3-fluor-benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=411.
80. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-metoxi-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813852 kódszámú vegyület
[ (E80) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 3-metoxi-benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=423.
96452-7500-MOI/KmO
133
81. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluor-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813853 kódszámú vegyület
[ (E81) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-fluor-benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=411.
82. példa (R)-1-(4-Klór-benzilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813854 kódszámú vegyület
[(E82) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-klór-benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság <100%. [M+H]+=427.
96452-7500-MOI/KmO
134
83. példa (R) -1- [4- (6-fluor-benzo [d] izoxazol-3-il) -fenoxi ] -3- (4-metoxi-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813855 kódszámú vegyület
[ (E83) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-metoxi-benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=423.
84. példa (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813856 kódszámú vegyület
[ (E84) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-metil-benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=407.
96452-7500-MOI/KmO
135
85. példa (R)-i-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása 3. reakcióvázlat, 0) lépés
MDL 813857 kódszámú vegyület
[ (E85) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 2-amino-l-feniletanol elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=423.
86. példa (r) -í-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3- —fenetilamino-propán—2—ol [3. reakciovazlat, (1) jelű ve— gyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813858 kódszámú vegyület
[ (E86) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő fenetilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=407.
96452-7500-MOI/KmO
136
87. példa (R)-1-(2-Ciklohex-l-enil-etilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813859 kódszámú vegyület
[ (E87) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 2-(1-ciklohexenil)-etilamin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=411.
88. példa (R) -l-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}-indán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813860 kódszámú vegyület
[ (E88) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő (IS, 2R)-(-)-cisz-l-amino-2-indanol elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=435.
96452-7500-MOI/KmO
137
89. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indán-2-ilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813861 kódszámú vegyület
[ (E89) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 2-aminoindán elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=419.
90. példa (R) -1-[4-(3-Klór-fenoxi)-piperidin-l-il]-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813862 kódszámú vegyület
[(E90) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)—6— -fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-(3-klórfenoxi)-piperidin (1. táblázat, SM 7) elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=497.
96452-7500-MOI/KmO
138
91. példa (R)-4-(4-Klór-fenil)[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813863 kódszámú vegyület
[ (E91) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-(4-klórfenil)-4-hidroxipiperidin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=497.
92. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813889 kódszámú vegyület
[(£92) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R) — 6— -fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 2-piperazin-l-il-pirimidin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: körülbelül 100%. [M+H]+=450.
96452-7500-MOI/KmO
139
93. példa (r)-l-{3-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-karbonitril [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813864 kódszámú vegyület
[ (E93) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban lévő (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazol és etanolban lévő 4-ciano-4-fenilpiperidin elegyéből, lényegében fent, a 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: <100%. [M+H]+=472.
94-101. példák
A 94-101. példákat a párhuzamos szintézis technikák alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részleteiben az 94. példára ismertetjük, az 95-101. példákra valamennyi eljárásbéli változtatást megjegyezve.
94. példa (R)-1-(4-Benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814894-001 kódszámú vegyület
[ (E94) képletű vegyület]
200 mg (0,708 mmol) 2-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoximetil)-oxiránt, 465 mg (2,83 mmol) 2-piperazin-l-il-pirimidint és 4 ml etanolt elegyítünk. A homogén reakcióelegyeket 75°C hőmér
96452-7500-MOI/KmO
140 sékletre melegítjük és 6 óráig keverjük. Az elegyet vákuumban töményítjük és oszlopkromatográfiás eljárással, Waters Sep-Pak szilikagél töltet (10 g), és 50% heptánban lévő etil-acetát - 100% etil-acetát gradiens oldószer elegyek eluenskénti alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat töményítjük, diklórmetánban feloldjuk és nitrogéngáz áramban ismételten bepároljuk. A mintát közepes hőmérséklet és csökkentett nyomás alkalmazásával szárítjuk, így 0,285 mg cím szerinti vegyületet tiszta olaj formájában kapunk. Hozam: 90%. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=447.
95. példa (R) -1- (4-Benzo [b] tiofén-3-il-fenoxi) -3- (2-klór-
-benzi lanti no) -propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814883-001 kódszámú vegyület
[(E95) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 2-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoximetil)-oxirán, 2-klórbenzilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, a 94. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H] +=424.
95A. példa
1-(4-Benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(2-klór-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
96452-7500-MOI/KmO
141
MDL 814797 kódszámú vegyület
[ (E95A) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 2-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoximetil)-oxirán, benzilamin és etánol elegyéből, lényegében fent, a 94. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 15,5 óráig melegítjük, és az oszlopkromatográfiás eljárást 5% etil-acetátban lévő metanol - 10% etil-acetátban lévő metanol gradiens oldószer elegy alkalmazásával hajtjuk végre. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=390.
96. példa (R)-1-(4-Benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(4-fluor-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814887-001 kódszámú vegyület
[(E96) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 2-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoximetil)-oxirán, 4-fluorbenzilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, a 94. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopkromatográfiás eljárást 100% etil-acetát - 10% etil-acetátban lévő metanol gradiens oldószer elegy alkalmazásával hajtjuk végre. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=408.
96452-7500-MOI/KmO
142
97. példa (R)-1-(4-Benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(2,6-difluor-benzilamino) -propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814888-001 kódszámú vegyület
[(E97) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 2-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoximetil)-oxirán, 2,6-difluorbenzilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, a 94. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=426.
98. példa (R)-1-(4-Benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814889-001 kódszámú vegyület
[(E98) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 2- (4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoximetil)-oxirán, 2-tiofénmetilamin és etanol elegyéből, lényegében fent, a 94. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=396.
99. példa (r)-1-(4-Benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-[(tiofén-3-ilmetil)-ami no] — propán—2—ol [3· reakcíóvazlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
96452-7500-MOI/KmO
143
MDL 814890-001 kódszámú vegyület
[ (E99) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 2-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoximetil)-oxirán, tiofén-3-il-metílamin (1. táblázat, SM 9) és etanol elegyéből, lényegében fent, a 96. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=396.
100. példa (r)-í-(4-Benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(indán-l-ilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814891-001 kódszámú vegyület
[(E100) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 2-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoximetil)-oxirán, 1-aminoindán és etanol elegyéből, lényegében fent, a 96. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=416.
101. példa (r)-1-(4-Benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814893-001 kódszámú vegyület
[ (E101) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 2-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoximetil)-oxirán, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin és etanol
96452-7500-MOI/KmO
144 elegyéből, lényegében fent, a 94. példában ismertetett eljárás sál állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=416.
102-109. példák
A 102-109. példákat a párhuzamos szintézis technikák alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részleteiben az 102. példára ismertetjük, a 103-109. példákra valamennyi eljárásbéli változtatást megjegyezve.
102. példa (r)-í-[4-(3-Klór-fenoxi)-piperidin-l-il]-3-(3-izoxazol[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813567-001 kódszámú vegyület
[ (E102) képletű vegyület]
140 mg (0,522 mmol) (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-izoxazol[5,4-b]piridin dimetil-formamidban képzett 0, 370 M-os oldatát 3,0 ml etanollal hígítjuk és 121,5 mg (0,574 mmol, 1,1 ekvivalens, 1. táblázat, SM 7) 4-(3-klórfenoxi)-piperidin etanolban képzett oldatát (0,200 M-os oldat) adjuk hozzá. Mozgatott argon atmoszférában a reakcióelegyet egy éjszakán át viszszafolyatjuk. A reakcióelegyet töményítjük és Waters Sep-Pak 5 g szilikagél töltet és 1% diklórmetánban lévő metanol - 5% diklórmetánban levó metanol gradiens oldószer elegy eluenskenti alkalmazásával tisztítjuk, így 124,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 50%. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=480.
96452-75OO-MOI/KmO
145
103. példa (R)_χ_(Benzil-me til-amino)-3-(3-izoxazol[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813559 kódszámú vegyület
[ (E103) képletű vegyület]
A cím. szerinti vegyületet dimetil-formamidban és etanolban lévő (R)-3-(3-oxiranil-metoxi-fenil)-izoxazolo[5,4-b]piridin és etanolban lévő N-metil-benzilamin elegyéből, lényegében fent, a 102. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=390.
104. példa (r)-1-(3,4-Dihidro-lH-izokinolin-2-il)-3-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813560 kódszámú vegyület
[ (E104) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban és etanolban lévő (R)-3-(3-oxiranil-metoxi-fenil)-izoxazolo[5,4-b]piridin és etanolban lévő 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin elegyéből, lényegében fent, a 102. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=402.
96452-7500-MOI/KmO
146
105. példa (R)-1-(6,7-Dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3~il-fenoxi) -propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813561 kódszámú vegyület
[ (£105) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban és etanolban lévő (R)-3-(3-oxiranil-metoxi-fenil)-izoxazolo[5,4-b]piridin és etanolban lévő 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin elegyéből, lényegében fent, a 102. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=408.
106. példa (R)-1-(3-Izoxazol[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813568 kódszámú vegyület
[(E106) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban és etanolban lévő (R)-3-(3-oxiranil-metoxi-fenil)-izoxazolo[5,4-b]piridin és etanolban lévő 2-piperazinil-pirimidin elegyéből, lényegében fent, a 102. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=433.
96452-7500-MOI/KmO
147
107. példa (R)-2-{4-[2-hidroxi-3-(3-izoxazol[5,4-b]piridin-3-il-
-fenoxi)-propil]-piperazin-l-il}-benzonitril [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813569 kódszámú vegyület
[(E107) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban és etanolban lévő (R)-3-(3-oxiranil-metoxi-fenil)-izoxazolo[5,4-b]piridin és etanolban lévő 1-(2-cianofenil)-piperazin elegyéből, lényegében fent, a 102. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=456.
108. példa (r)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-3-(3-izoxazol[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813570 kódszámú vegyület
[ (E108) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban és etanolban lévő (R)-3-(3-oxíranil-metoxi-fenil)-izoxazolo[5,4-b]piridín és etanolban lévő 6-fluor-3-píperidin-4-il-benzo]d]izoxazol (1. táblázat, SM 8) elegyéből, lényegében fent, a 102. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=489.
96452-7500-MOI/KmO
148
109. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-3-(3-izoxazol[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 813571 kódszámú vegyület
[(E109) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dimetil-formamidban és etanolban lévő (R)-3-(3-oxiranil-metoxi-fenil)-izoxazolo[5,4-b]piridin és etanolban lévő 6-fluor-3-piperazin-l-il-lH-indazol (1. táblázat, SM 4) elegyéből, lényegében fent, a 102. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=489.
110. példa l-Benzilamino-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814300 kódszámú vegyület
[ (El10) képletű vegyület]
500 mg (1,75 mmol) (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolt [(29) jelű vegyület], 755 mg (7,05 mmol) benzilamint, 5,0 ml etanolt elegyítünk és körülbelül 80°C hőmérsékleten 18 óráig melegítjük. Szobahőmérsékleten a reakcióelegy megszilárdul. A reakcióelegyet kloroformmal feloldjuk és vákuumban töményítjük. A vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél), 10% kloroformban lévő etanol eluens alkal
96452-7500-MOI/KmO
149 mazásával tisztítjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. A szabad bázist forró metanolban feloldjuk és éterben lévő HCl-at adunk hozzá, így a kémhatást körülbelül pH=2-3-ra állítjuk. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük és metanolból a sót átkristályosítjuk és 60°C hőmérsékleten és 1333,3223 Pa nyomáson szárítjuk, így 233 mg cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 46%. Olvadáspont: 251-253°C. Az elemi analízis (C, Η, N) adatai összhangban vannak a végső, kívánt vegyület adataival. [a] D 22 =+9,17 c (MeOH) =0, 60.
111. példa (R)-1-(Adamantan-l-ilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814348 kódszámú vegyület
[ (Elll) képletű vegyület]
250 mg (0,86 mmol) (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolt [(29) jelű vegyület], 530 mg (3,50 mmol) 1-adamantánamint, 4,0 ml etanolt elegyítünk és 16 óráig körülbelül 80°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban töményítjük. A vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél), 1:19:180 arányú 28%-os vizes ammóniaoldat - etanol - kloroform elegy eluensként alkalmazásával tisztítjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 50°C hőmérsékleten és 66,6611 Pa nyomáson szárítjuk, így 332 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 86%. Az LC/MS szerinti tisztaság: 92%. [M+H]+=437.
96452-7500-MOI/KmO
150
112. példa (R) -1-(3,4-Diklór-benzilamio)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814349 kódszámú vegyület
[(E112) képletű vegyület]
250 mg (0,86 mmol) (R)-6-fluor-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolt [(29) jelű vegyület], 617 mg (3,50 romol) 3,4-diklórbenzilamint, 4,0 ml etanolt elegyítünk és 16 óráig körülbelül 80°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet 1 órára 0°C hőmérsékletre hűtjük. A szilárd terméket összegyűjtjük és hideg etanollal többször mossuk. A szilárd anyagot 50°C hőmérsékleten és 66,6611 Pa nyomáson egy éjszakán át szárítjuk, így 313 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 77%. Az LC/MS szerinti tisztaság: 96%. [M+H]+=461.
113. példa (R)-1-(2,4-Difluor-benzilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814350 kódszámú vegyület
[ (E113) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet (R)-6-fluor-3-(4-oxiranil-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolból, 2,4-difluor-benzilaminból és etanolból, lényegében fent, a 112. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 96%. [M+H]+=429.
96452-7500-MOI/KmO
151
114. példa (R)-1-(2,6-Difluor-benzilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814351 kódszámú vegyület
[(E114) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet (R)-6-fluor-3-(4-oxiranil-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolból, 2,6-difluor-benzilaminból és etanolból, lényegében fent, a 112. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 96%. [M+H]+=429.
115. példa (R)-1-(3,4-Difluor-benzilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814352 kódszámú vegyület
[(E115) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet (R)-6-fluor-3-(4-oxiranil-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolból, 3,4-difluor-benzilaminból és etanolból, lényegében fent, a 112. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 97%. [M+H]+=429.
116. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-trifluormetil-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
96452-7500-MOI/KmO
152
MDL 814353 kódszámú vegyület
[(E116) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet (R)-6-fluor-3-(4-oxiranil-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolból, 2-(trifluormetil)-benzilaminból és etanolból, lényegében fent, a 112. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 96%. [M+H]+=461.
117. példa (R)-1-[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-trifluormetil-benzilamino)-propán-2-ol [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, O) lépés
MDL 814354 kódszámú vegyület
[(E117) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet (R)-6-fluor-3-(4-oxiranil-metoxi-fenil)-benzo[d]izoxazolból, 4-(trifluormetil)-benzilaminból és etanolból, lényegében fent, a 112. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 95%. [M+H]+=461.
118. példa
[3- (4-Benzo [b] tiofén-3-il-fenoxi) -propil ] - (2-klór-benzil) -amin [3. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása 3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814917 kódszámú vegyület
[ (E118) képletű vegyület]
0,200 g (0,576 mmol) 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofént, 0,326 g (2,30 mmol) 2-klórbenzilamint, 0,200 g (1,45
96452-7500-MOI/KmO
153 mmol) kálium-karbonátot és 4,0 ml acetonitrilt elegyítünk és 75°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, Waters Sep-Pak 1 g szilika tölteten szűrjük (etil-acetát) és vákuumban töményítjük. A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél), 40% diklórmetánban lévő etil-acetát - 100% etil-acetát gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, diklórmetánban feloldjuk és nitrogéngáz áramban ismét bepároljuk. A mintát vákuumban 66,6611 Pa nyomáson és 50°C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk, így 0,184 g cím szerinti vegyületet világos borostyánszínű olaj formájában kapunk. Hozam: 78%. Az LC/MS szerinti tisztaság: 98%. [M+H]+=408.
119. példa
[3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-(2-fluor-benzil)-amin [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása 3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814920 kódszámú vegyület
[ (E119) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofénből, 2-fluor-benzilaminból, kálium-karbonátból és acetonitrilből, lényegében fent, a 118. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=392.
120. példa
[3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi) -propil]-(2,6-difluor-benzil)-amin [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
96452-7500-MOI/KmO
- 154 -
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814922 kódszámú vegyület
[ (E120) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenii]-benzo[b]tiofénből, 2,4-difluorbenzilaminból, kálium-karbonátból és acetonitrilből, lényegében fent, a 118. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 98%. [M+H]+=410.
121. példa
[3- (4-benzo [b] tiofén-3-il-fenoxi) -propil] -tiofén-2-ilmetil-amin [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814923 kódszámú vegyület
[(E121) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenii]— benzo[b]tiofénből, 2—tiofénmetilaminból, kálium—karbonátból és acetonitrilből, lényegében fent, a 118. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 97%. [M+H]+=380.
122. példa
[3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-tiofén-3-ilmetil-amin [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása 3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814924 kódszámú vegyület
[ (E122) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenii]-benzo[b]tiofénből, C-tiofén-3-il-metilaminból (1. táblázat, SM
96452-75OO-MOI/KmO
155
9) , kálium-karbonátból és acetonitrilből, lényegében fent, a 118. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopkromatográfiás eljárást 100% etil-acetát - 10% etil-acetátban lévő metanol gradiens oldószer elegy alkalmazásával hajtjuk végre. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=380.
123. példa
[3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-indán-l-il-amin [3. reakcióvázlat, (1b) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814925 kódszámú vegyület
[ (E123) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofénből, 1-aminoindánból, kálium-karbonátból és acetonitrilből, lényegében fent, a 118. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopkromatográfiás eljárást 100% etil-acetát - 10% etil-acetátban lévő metanol gradiens oldószer elegy alkalmazásával hajtjuk végre. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=400.
124. példa
2-[3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin [3. reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814927 kódszámú vegyület
[ (E124) képletű vegyület]
96452-7500-MOI/KmO
156
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofénből, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból, kálium-karbonátból és acetonitrilből, lényegében fent, a 118. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 94%. [M+H]+=400.
125. példa
2-{4-[3-(4-benzo [b] tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-piperazin-1-ilj-pirimidin [3. reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814928 kódszámú vegyület
[ (E125) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofénből, 1-(2-pirimidil)-piperazinból, kálium-karbonátból és acetonitrilből, lényegében fent, a 118. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=431.
126. példa
1- [3- (4-benzo[b] ti of én-3-il-fenoxi) -propil] -piperidin [3.
reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814929 kódszámú vegyület
[ (E126) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofénből, piperidinből, kálium-karbonátból és acetonitrilből, lényegében fent, a 118. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopkro
96452-7500-MOI/KmO
157 matográfiás eljárást 100% etil-acetát - 10% etil-acetátban lévő metanol gradiens oldószer elegy alkalmazásával hajtjuk végre. Az LC/MS szerinti tisztaság: 99%. [M+H]+=352.
127. példa
1-[3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-azepán [3. reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814930 kódszámú vegyület
[ (E127) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofénből, hexametilén-iminből, kálium-karbonátból és acetonitrilből, lényegében fent, a 118. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopkromatográfiás eljárást 100% etil-acetát - 10% etil-acetátban lévő metanol gradiens oldószer elegy alkalmazásával hajtjuk végre. Az LC/MS szerinti tisztaság: 100%. [M+H]+=366.
128. példa
[3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-benzil-amin [3.
reakcióvázlat, (lb) jelű vegyület] előállítása
3. reakcióvázlat, R) lépés
MDL 814931 kódszámú vegyület
[(E128) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet 3-[4-(3-bróm-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofénből, benzilaminból, kálium-karbonátból és acetonitrilből, lényegében fent, a 118. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopkromatográfiás eljárást 100% etil-acetát - 10% etil-acetátban lévő
96452-7500-MOI/KmO
158 metanol gradiens
Az LC/MS szerinti oldószer elegy alkalmazásával tisztaság: 98%. [μ+η]+=374φ hajtjuk végre.
129. példa (R)-l-Benzilamino-3-γκ λ <3 izoxazol I5,4-bJpirxdln-3-il-fenoxi> _
-propán-2-ol [3. reakcióvázlat (Ibi ' (lb) 3elu vegyület) előállitasa
MDL 813547 kódszámú vegyület
[(E129) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet dim^t-íi -f etet dimetil-formamidban lévő (R)-3-<3-oxiranllmetoxlfenil)-izoxazol(5,4-b)piridlnből e. n lev° elegyéből, lényegében fent, a 102
Példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltérési sel, hogy 1,5 ekvivalens benzilamlnt alkalmazunk.
Receptorkötési vizsgálat
A vegyületek D. meg, hogy azoknak .-receptor kötési affinitásait ügy határoztuk előidéző képességét értékeltük a 3H spiperonhoz való kötődés csökkentését kepest. A tesztvegyület a sége közvetlenül összefügg '“-‘-uzapinnoz 3H-spiperon kötés csökkentési képesannak a receptorhoz való kötési afD4-receptor előállítása
HEK 298 (humán embrió vese) sejteket NUNC sejt növesztő egységekben 5 napicr onfluencia) növesztett humán
-receptorral (D4.2 altípus) a kö2eg lan transzfektálunk, és versennel eltávolltotunk (körülbelül 13 sejt/sejt növesztő tálca). A sejteket azután egy Sorval ti
D496452-7500-MOI/KmO
159 pusú centrifugában 10 percig 5000 fordulat/perc sebességgel (GS3 rotor) centrifugáljuk és a pelleteket gyorsan folyékony nitrogénben fagyasztjuk és -80°C-on tároljuk a kötési vizsgálatban való felhasználásáig. A vizsgálatban való felhasználásukkor a sejteket jégen 20 percre felolvasztjuk, majd 10 ml inkubációs puffért (50 mM trisz, 1 mM EDTA, 4 mM MgCl2, 5 mM KC1, 1,5 mM CaCl2, 120 mM NaCl, pH=7,4) adunk hozzá. A sejteket azután örvénykeverjük (Vortex) , így a pelletet újból szuszpendáljuk és egy Kinematica, CH-6010 Kriens-LU homogén!zátorban 15 percig 7-es fokozaton homogenizáljuk. A receptor proteinkoncentrációját Pirce BCA vizsgálat alkalmazásával határozzuk meg.
Össz-spiperon kötési vizsgálat
Az inkubáció 100 μΐ (50 gg protein) membrán homogenizátum 300 μΐ inkubációs puffer és 100 μΐ (0,25 nM végső koncentráció) 3H-siperon (3330 GBq/mmol, Amersham, boroszilikát üveg ampullában hígítva) oldatához 96-üregű polipropilén tálcákon (1 ml/üreg) történő hozzáadásával kezdődik. A tálcákat örvénykeverjük (Vortex) és szobahőmérsékleten 90 percig inkubáljuk. A kötési reakciót Packard Harvester alkalmazásával, szűréssel állítjuk le. A mintákat vákuumban üvegszál szűrőtálcákon (Whatman GF/B) szűrjük, amelyet 2 óráig 0,3% polietilénimin (PEI) 50 mM trisz pufferben (pH=7,4) képzett oldatában előnedvesítettünk. A szűrőket azután 6x7 ml jéghideg 50 mM trisz pufferrel (pH=7,4) mossuk. A szűrőtálcákat egy éjszakán át szárítjuk és 35 μΐ Microscint-0 (Packard) adunk hozzá. A tálcákat lezárjuk, és a Packard Top Count számlálóban számláljuk (3 perc/üreg).
96452-7500-MOI/KmO
160
Nem-specifikus kötési vizsgálat D4-re
Az inkubációt 100 μΐ (50 gg protein) membrán homogenizátumnak 200 μΐ inkubációs puffer, 100 μΐ 3H-spiperon (3330 GBq/mmol, Amersham, boroszilikát üveg ampullában 0,25 nM végső koncentrációra hígítva) és 100 μΐ (30 μΜ végső koncentráció) friss dopamin (Research Biochemicals Inc., fényvédett és inkubációs pufferben feloldott) 96-üregű polipropilén lapokon (1 ml/üreg) lévő oldatához való hozzáadásával kezdjük. A tálcákat örvénykeverjük (Vortex) és szobahőmérsékleten 90 percig inkubáljuk, amely időpontban a kötési reakciót szűréssel leállítjuk. A szűrőket mossuk és számláljuk az ossz kötési vizsgálatban, fentebb ismertetettel azonos eljárás alkalmazásával, így a nemspecifikus kötési értéket (NSB) kapjuk meg.
Leszorítás! kötési vizsgálat
Az inkubációt 96-üregű polipropilén tálcákra (1 ml/üreg), 100 μΐ (50 μg protein) membrán homogenizátum 200 μΐ inkubációs puffer, 100 μΐ (0,25 nM végső koncentráció) 3H-spiperon (3330 GBq/mmol, Amersham, boroszilikát üveg ampullában hígítva) és 1000 μΐ 1 mM DMSO-ban hígított törzsoldatból előállított, és 96-üregű polipropilén tálcákon lévő inkubációs pufferben való hígításig -20 C hőmérsékleten polipropilén kriogén tároló ampullákban tárolt tesztvegyület oldatához adjuk. A tálcákat örvénykeverjük (Vortex) és szobahőmérsékleten 90 percig inkubáljuk, amely időpontban a kötési reakciót szűréssel leállítjuk. A szűrőket mossuk és az ossz kötési eljárásnál, fentebb ismertetett eljárással azonos eljárással számláljuk, így a leszorítás! kötési értéket (BD) kapjuk.
96452-7500-MOI/KmO
161
Számítások
A teszt vegyületeket először 1 és 0,1 μΜ koncentrációknál, majd olyan koncentráció-tartományoknál vizsgáljuk, amelyeket úgy választunk ki, hogy a közepes dózis a 3H-spiperon-kötés körülbelül 50%-os gátlását okozza. A specifikus kötés a tesztvegyület távollétében (Bo) a teljes kötés (BT) és a nem specifikus kötés (NSB) különbsége, és hasonlóan a specifikus kötés (a tesztvegyület jelenlétében) (B) a leszorítás! kötés (BD) és a nem-specifikus kötés (NSB) különbsége. Az IC50-et egy gátlási válaszhatás görbéből határozzuk meg a B/Bo százalék logit-log pontsorából a teszt vegyület koncentrációja függvényében.
A Ki értéket a Cheng és Prustoff átalakítással határozzuk meg.
KÍ=IC50/(l + [L]/Kd) ahol [L] jelentése a vizsgálatban alkalmazott 3H-spiperon koncentrációja és KD a 3-spiperon disszociációs állandója, amelyet ugyanazon kötési körülmények között függetlenül határozunk meg.
MK-801 sztereotip jelleg egerekben
Az Mk-801 dózisfüggően karakterisztikus sztereotípiát vált ki, amelyet helyi mozgás és esési viselkedés határoz meg. Ezen MK-801 által kiváltott magatartással szemben antagonista hatás fejthető ki új neuroleptikus anyagokkal. Ezen vizsgálat képes felmérni a hatóanyag adagolása utáni időbeli hatásokat is.
Hím CD-I vagy C57 egereket egyedileg aktivitási dobozokba helyezünk (8 egér/hatóanyag) és 60 percig engedjük azokat akklimatizálódni. Az egereknek azután a tesztvegyületeket intra96452-75OO-MOI/KmO
162 peritoneális, szubkután vagy perorális úton 15, 30 vagy 60 perccel az MK-801 (0,2 mg/kg) adagolása előtt adagoljuk. Az egereket az MK-801 adagolása után 15 perccel a helyi mozgás és az esési viselkedés jelenléte szempontjából vizsgáljuk. A hatásvizsgálatok időtartama alatt a tesztvegyületeket intraperitoneális, szubkután vagy perorális úton 30, 60, 120, 180 és 240 perceknél adagoljuk az MK-801 adagolása előtt. Az ED5o értékeket és a 95%-os konfidencia határokat a Litchfield és Wilcoxon eljárás alkalmazásával számítjuk ki.
A következő táblázat tájékoztatást tartalmaz a találmány szerinti vegyületek előállításáról. A példa sorszáma (3. oszlop) azon pontos vagy analóg eljárásra utal, amely alkalmazható az adott számú (1. oszlop) vegyület előállítására.
D4 antagonistákként alkalmazható benzizoxazoilil-, piridoizoxazolil- és benztienil-fenoxi-származékok [(I/A) általános képletű vegyületek] A táblázatban * jelentése: HCl-só
96452-7500-MOI/KmO
I
CO CO
I
165
o I
)O
o B.
CN \O <o o
4' 0.013 it 00 o o
U. o \ / t^z ^z—' O—(\ Λ— uc> x—z I ^z-' X \_/ ° / ~z.----' txAf H
9ioiun§ijuo5|-Q{ HO - R-konfiguráció R-konfiguráció R-konfiguráció R-konfiguráció R-konfiguráció
1 Π m «Λ m \o m Γθ oo m Os m
813439 813440 813442 813443 813445 813446
m \o OO ·«*
z-/öUO-MOI/KmO
166
1 1 1 62.5
PO
Is p k
^11 1 ο 1 I I ο I I 1 r 0.067 0.109 0.006
'Τ k Itt I'J· Itt
1 1 1 ο 1 πΡρΡ < Η '' X c?p. 8 y2-^ / 'P2
.2 - ό ·, -k2 . ό λ 3 LP ο > 1 λ 1 /-° S Ζ~° «> \···ο <a \“Ο C-1 Π <. 1 < 1 ' ι 1 ' 1 „ν ι ι ν ** αί W “ Ό I K2 o' 'λ* '2 A .2 1 >, o / I / g 1 y' g \. “0 1 v λ °® 1 \ öű >···<Ο ia 1 >···<Ο tö >····Ο ξβ / S 1/ 21/ ö \ ο 1 χ ο I < ο Λ! V W 1 CZ) 1 ' ζ/)
§ ΙΊ· |«Μ Ιζ· I 44 45
loo |ο ”5 Ht < ν-> Η* (’’t <*> |m Im co loo |qo 813451 O1HjI£4 r Im |\ο 2 I*'·' !“> £ |·* 1^· ι lm |m — 1 1 ο Ico loo
____IZ oz 61 cm r r l^r ΙνΊ Ί |«Μ |<Ν
167
96452-7500-MOI/KmO
168
62.5
I • P0
43 \o 46 o 1 loo η
1__________ |oo 1° Io
Tf *T Γ t r^r Ισ>
o Q ho\/\ t -S^i ^M>F N'1 H cP o J J k Z—X 1 <
ÖH S-konfíguráció ÖH S-konfíguráció óh S-konfiguráció ÖH S-konfiguráció R-konfíguráció R-konfíguráció
(N *n n |v> 1 |m !λ
r\© m r oo < © n )O o 1 — Í |3) □o loo 813691 813693
|<N c L____t n n cr |un ή Im |o |cn ín
S-konfíguráció
170
18.6
lm n |V3
PO I
oo 1 l·^· oo lm |_ ο H l·* O\ 15
0.013*
co kr co löo len <6 CO jco 1
pplq I u. ** i / 1 z—X '' o 1 yZ—1 n X o Z—X V ^~^z-x 11X
- Óh S-konfiguráció Óh S-konfíguráció ^xr^ R-konfiguráció R-konfiguráció R-konfiguráció R-konfiguráció ^xT^ R-konfiguráció R-konfiguráció
Ln - $ H * -* |n D |\O \© t“ u D M |o b 3 lo |
<N |m f t** it** o <** ](*) OO |QO Ol 5 n o loo 2 H 5 OO 813825 Q1 3 t* Ί r ο a Ί r* 3 a * loo 4 CM 9 ICO ) |m loo
1 45 46 Ál * loo l^r c* C is *- In lm R
1 -
78 1 49 1 56 42
1 0.021 1 . 1
co co co CO CO CO
H OH · Z—X < u. ^Z—X Ö X—X Η XzAk CH, w Η0 Η 'ö
R-konfiguráció Óh S-konfiguráció ÖH S-konfiguráció ÖH S-konfiguráció Íh . S-konfiguráció Óh S-konfiguráció R-konfiguráció
67 59A 59A 59A 59A 59A 70 u
813829 ! 813832 m m oo m oo Tt» oo | 813835 813838 813842
m <o r» OO —
172
Η
37.5 <N cQ 62.5
cu o o o o O
A. A. cu CL.
0.0024 0.0075 0.0053 0.0025* 0.0025 0.0021 0.025
λ /Λ O -
VJ/ X — / X —.* X i— z \—J X
< \ Π___/ Z—X / U_ o r°'°
2—X 2—X \ / 2—X 2—X 2—X 2—X
* < '“x yz-x -7 J
.'2 X H juráció <O X Cx§> H iguráció H ’uráció Ή guráció, Ή gurációl Ή guráció
/°1 r° ? 'Ίί nfi ^0 >nfi
V ko: V $ v kői V £ \ o v V
tó tó tó tó tó ώ tó
*( <N m v> xo r- »
m wx o O OO O\ O
o ΥΊ
oo OO □o OO OO 00 oo
m m m m m m
oo 00 OO 00 OO oo 00 00
o CN m V) \O
Ό \O XO Ό o xo o <o
96452-7500-MOI/KmO
96452-7500-MOI/KmO
177
S-konfiguráció
180
1
| I
PO
67 44 1 I m I I eo I 1
Is? CM I 22 I®' cm I o |o 1° 1 o jo |o I |oo I loo I |o 1 1° 1 Io 1
co Ico *· II
1 « 1 J 1 .¾ d B /z— 7Z“° 1 / > ' 1 1 V Y, / 2—1 ' I 7—' 1 1 /Z—X ο 1 I 0¼ < -/ 2—X I ' I
R-konfiguráció Óh S-konfiguráció ll ll ΐ I
1 3/ 59A n cq ο o c Μ |CM [CM I cm t zuc 20A
C 1 ° -· loo c ** loo - |o Í* T o loo o 5 1—· [cm Im · I I'*- l·»· l·* ' ° |oo loo loo ő O1*H 1¼ 814139
113 114 1 1 « 116 117 118 1 in 021
814201
814257
183
--- = -III • · · · 1 II 1 1 I**' ·· ··· ··· • ·
1 Ιώ 1 1 P® 1
I · |p |o I 1 1°4 1°
97 a 1— o> 1 00 H I®* 1 1 1 l°° o 1 1 III r° H
1 k k k 1 1 i § ________L. p § p 1 1
* p p p P p p
U. U. yZ—1 . 1 u. u. I 1 I I I ______ \ X- 1 Z~\ P nd do dc Z-I ( Ν' -7 / I < 7~x x -L III -- ' < l·/
R-konfíguráció OH R-konfiguráció ^Xh R-konfiguráció
yi i $11 * Im 1 Is2 1 I * I-* *- l~- !~* 1 1 I 1 III 1
814352 814353 1 Tf- |\λ 1.- 1^· I I XJ ο δ s 22 2 F F s F F F p p p |s p p
136 137 Γ i r F F F l
185
I
m ΓΜ o o »Λ 37.5
O ft. PO PO o ft. PO
o o o 0.0038 0.0112 1 0.00388 0.00835 0.00842
xr xt XT xr Xi·
rt X Ü Ö Ao XHj <·> / \ X / \ o< \ / z—Z '/ o Λ X -Z ^Z-~^ -Z
13B 13B 13B 13B 13B 13B
814702 814967 814968 814969 814970 814971 814972
152 1153 154 155 M 156 157 oo *n
96452-7500-MOI/KmO
0.00344
96452-7500-MOI/KmO
3. táblázat
Ahol T, Τ' és T jelentése sorrendben C-, S- és C-atom, amelyek benzotienil-csoportot képeznek
o ! — > M öl d X M S ® gi
o 1 d d i rt Λ o Mtf °> 2 > § 2, n ? M j| .2 »9 m rt rtb) £ S 3 S * g J, H | 5Z9 O
la vivő eljárás PO PO
d4 RBA %—os gátlás (1 μΜ-nél) Os vo V* 00 m m oo
d4 RBA Ki (μΜ)
Az oxigén helyettesítés pozíciójának sorszáma V ’J· M·
I............ R yZ—X U. Λ OCR. p yz—x
R-konfiguráció R-konfiguráció I-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- R-konfiguráció R-konfiguráció ^xT^ R-konfiguráció
A példa száma 95A 5! Ό & r*» OS DO O\
MDL sorszám 814797 m 00 □o 00 814887 814888 Os DO DO Ο DO
A vegyület sorszáma m ————. L. 3 165 1 o ac9s=sc==xasss=: ο —
814922
814931
4. táblázat
Ahol T, Τ' és T jelentése sorrendben N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek
0 । — > M öl H '41 Λ Λ > '« \ . 2 -p M g £ _ £_bU4bUiU_2'
° O «C 1 i o í . u η ο» ιβ σ> 1 6í m .2 s rt rt <β Ö> H W << B Ο '«1 3 S 4* 3 S H J, H g>
In vivo eljárás
d4 RBA %-os gátlás (1 μΜ-nél) 43 41 50 ΟΊ
d4 RBA K± (μΜ)
Az oxigén helyettesítés pozíciójának sorszáma co co ICO CO
»(β)ε(Η)Ν p d p Z—X Z—X \ 7H-X >Ύ1 CH, 4
^oíT^ R-konfíguráció OH R-konfiguráció ” R-konfíguráció R-konfíguráció
A példa száma los Q\ CM [ΓΜ IcM < 1 I « M
MDL sorszám r* loo |o\ f V Ό* jTf u ι/Ί I |ΙΛ u ro |ro lm r I1 r oo |oo loo 0 O O n o
A vegyület sorszáma U . — 1 rn \o r 30 loo loo o I I w 5 J
96452-75OO-MOI/KmO
192
96452-7500-MOI/KmO

Claims (244)

1. A (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatitag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei - a képletben T, T’ és T jelentése sorrendben:
C-, 0- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek,
C—, S- és C—atom, amelyek benztienil—csoportot képeznek, vagy
N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2C(Ri) (R2) CH2-csoport, ahol
Rí jelentése H-atom, OH- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és
Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és
96452-7500-MOI/KMO
194 n értéke Ο, 1 vagy 2;
R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódik, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-β-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képez, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(O)fenil-, hidroxil-, fenil-, CN-, O-fenil- vagy (CH2)mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen helyettesített lehet, Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és
Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy O-fenil-csoportok adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesítettek, és m értéke 0 vagy 1.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol T, Τ' és T jelentése sorrendben C-, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek.
96452-7500-MOI/KmO
195
3. A 2. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-benzilamino-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
4. A 2. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(2-klór-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület .
5. A 2. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(4-fluor-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület ·
6. A 2. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
7. A 2. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-[(tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
8. A 2. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(indan-l-ilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület .
9. A 2. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzo[b]tiofén-3-ilfenoxi)-3-(3, 4-dihidro-l H-izokinolin-2-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
10. A 2. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzo[d]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
11. A 2. igénypont szerinti [3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]- (2-klór-benzil)-amin kémiai nevű vegyület.
12. A 2. igénypont szerinti 3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-(2-fluor-benzil)-amin kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
196
13. A 2. igénypont szerinti [3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-(2,6-difluor-benzil)-amin kémiai nevű vegyület .
14. A 2. igénypont szerinti [3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-tiofén-2-ilmetil-amin kémiai nevű vegyület.
15. A 2. igénypont szerinti 3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-tiofén-3-ilmetil-amin kémiai nevű vegyület.
16. A 2. igénypont szerinti [3-(4-benzo[b]tiofén-3-ilfenoxi)-propil]-indan-l-il-amin kémiai nevű vegyület.
17. A 2. igénypont szerinti 2-[3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin kémiai nevű vegyület.
18. A 2. igénypont szerinti 2—{4—[3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-piperazin-l-il}-pirimidin kémiai nevű vegyület.
19. A 2. igénypont szerinti 1-[3-(4-benzo[b]tiofén-3-ilfenoxi)-propil]-piperidin kémiai nevű vegyület.
20. A 2. igénypont szerinti 1-[3-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-propil]-azepán kémiai nevű vegyület.
21. A 2. igénypont szerinti [3-(4-benzo[b]tiofén-3-ilfenoxi)-propil]-benzil-amin kémiai nevű vegyület.
22. A 2. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzo[b]tiofén-3-il-fenoxi)-3-(2,6-difluor-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
23. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol T, Τ' és T jelentése sorrendben C-, S- és C-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek.
96452-75OO-MOI/KmO
197
24. A 23. igénypont szerinti (R)-1-[4-(3-klór-fenoxi)-piperidin-l-il]-3-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
25. A 23. igénypont szerinti (R)-l-benzilamino-3-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
26. A 23. igénypont szerinti (R)-1-(3-fluor-benzilamino)-3-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
27. A 23. igénypont szerinti (R)-1-(4-fluor-benzilamino)-3-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
28. A 23. igénypont szerinti (R)-1-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(4-metil-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
29. A 23. igénypont szerinti (R)-1-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(3-metoxi-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
30. A 23. igénypont szerinti (R)-1-(benzil-metil-amino)-3-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
31. A 23. igénypont szerinti (R)-1-(3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)-3-(3-izoxazolo[5, 4-d]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
32. A 23. igénypont szerinti (R)-1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(3-izoxazolo[5,4-b)]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
198
33. A 23. igénypont szerinti (R)-1-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
34. A 23. igénypont szerinti (R)-2-{4-[2-hidroxi-3-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propil}-piperazin-1-il}-benzonitril kémiai nevű vegyület.
35. A 23. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-3-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
36. A 23. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-3-(3-izoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
37. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol T, Τ' és T jelentése sorrendben C-, 0- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek.
38. A 37. igénypont szerinti 6-fluor-3-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
39. A 37. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
40. A 37. igénypont szerinti (R)-1-(3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
41. A 37. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
199
42. A 37. igénypont szerinti (R)-1- (ciklohexil-metil-amino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
43. A 37. igénypont szerinti (S)-1-(ciklohexil-metil-amino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
44. A 37. igénypont szerinti (R)-2-(4-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitril kémiai nevű vegyület.
45. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
46. A 37. igénypont szerinti (S)-1-(3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)-3-[4- ( 6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
47. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
48. A 37. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
49. A 37. igénypont szerinti (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-ilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
50. A 37. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-l-ilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
200
51. A 37. igénypont szerinti (R)-1-(2-ciklohex-l-enil-etilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
52. A 37. igénypont szerinti (R)-1-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}-indan-2-ol kémiai nevű vegyület.
53. A 37. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-2-ilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
54. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-ilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
55. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-l-ilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
56. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[4-{6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-2-ilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
57. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l -il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
58. A 37. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
59. A 37. igénypont szerinti 2-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-l, 2, 3,4-tetrahidro-izokinolin kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
201
60. A 37. igénypont szerinti 6-fluor-3-{4-[2-(4-fenil-piperidin-l-il)-etoxi]-fenil}-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
61. A 37. igénypont szerinti benzil-{2-[4-(6-fluor—benzo[d]izoxazol—3—i1)—fenoxi]—éti1}—amin kémiai nevű vegyület.
62. A 37. igénypont szerinti 6-fluor-3-[4-(2-piperidin-l~il-etoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
63. A 37. igénypont szerinti {3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-indan-2-il-amin kémiai nevű vegyület.
64. A 37. igénypont szerinti 6-fluor-3-{4-[2-(4-metil-piperidin-l-il)-etoxi]-fenil}-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
65. A 37. igénypont szerinti 6-fluor-3-{4-[2-(4-propil-piperidin-l-il)-etoxi]-fenil}-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
66. A 37. igénypont szerinti 3-[4-(2-azepan-l-il-etoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
67. A 37. igénypont szerinti ciklohexilmetil-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-amin kémiai nevű vegyület.
68. A 37. igénypont szerinti 8-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-l,4-dioxa-8-aza-spiro[4, 5]dekán kémiai nevű vegyület.
69. A 37. igénypont szerinti 3-[4-(3-azepan-l-il—propoxi)—fenil]—6—fluor—benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyü— let.
96452-75OO-MOI/KmO
202
70. A 37. igénypont szerinti ciklohexilmetil-(3-(4-(6-fluor-benzo[dlizoxazol-3-il)-fenoxil-propil)-amin kémiai nevű vegyület.
71. A 37. igénypont szerinti 8-(3-(4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propill-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán kémiai nevű vegyület.
72. A 37. igénypont szerinti 6-fluor-3-(4-l3-(4-fenil-piPerazin-l-il)-propoxil-fenil)-benzo(dlizoxazol kémiai nevű vegyület.
73. A 37. igénypont szerinti 2-(3-(4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propill-1.2, 3,4-tetrahidro-izokinolin kémiai nevű vegyület.
74. A 37. igénypont szerinti (R)—1—[4—(6 fluor benzo r , ix_fenoxi]-3-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-
[d] izoxazol-3 ii) '
-2-ol kémiai nevű vegyület.
75. A 37- igénypont szerinti (R)-l~[4 (6 fluor benzo(dlizoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-ill-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
ír x-i - Γ 4-{ 6-f luor-benzo-
76. A 37· igénypont szerinti (R) 1 L v η τι n \-fenoxil-3-df 2,3, 4-tetrahidro-p-karbolm[d]izoxazol-3-il)-fenoxij t
-2-il)-Propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
77. A 37. igénypont szerinti (R)-1-(4-(6-fluor-benzo[dl izoxazol-3-il)-fenoxil-3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-piperazin-l-ill-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
78. A 37. igénypont szerinti (R)-l-((2-[3-(3-bróm-fenil)-pirazolo[4,3-c]pirldin-l-ill-etil}-metil-amino)-3-(4-(6-fluor-benzo(dlizoxazol-3-il)-fenoxil-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-75OO-MOI/KmO
203
79. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
80. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro~3-karbolin-2-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
81. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
82. A 37. igénypont szerinti (S)-2-(4-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitril kémiai nevű vegyület.
83. A 37. igénypont szerinti (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-l-ilamino) -propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
84. A 37. igénypont szerinti (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
85. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
86. A 37. igénypont szerinti (R)-1-(2-ciklohex-l-eniletilamino)-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi] -propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
87. A 37. igénypont szerinti (R)-1-{3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}-indan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
204
88. A 37. igénypont szerinti (S)-1-{3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2(R)-hidroxi-(S)-propilamino}-indan-2-ol kémiai nevű vegyület.
89. A 37. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
90. A 37. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
91. A 37. igénypont szerinti (S)-1-(2-ciklohex-l-enil-etilamino)-3-[4- (6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
92. A 37. igénypont szerinti (S)-l-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2(R)-hidroxi-(S)-propilamino]-indan-2-ol kémiai nevű vegyület.
93. A 37. igénypont szerinti 6-fluor-3-(4-{2-[4-(4-fluor-fenil)-piperidin-l-il]-etoxi}-fenil)-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
94. A 37. igénypont szerinti (R)-1-(benzil-metil-amino)-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
95. A 37. igénypont szerinti {2- [4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-(4-fluor-benzil)-amin kémiai nevű vegyület.
96. A 37. igénypont szerinti (3,4-diklór-benzil)-{2-[4-(6-fluor-benzo[d] izoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-amin kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
205
97. A 37. igénypont szerinti (R)-1-(adamantan-1-ilamino)-3-[4-6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
98. A 37. igénypont szerinti adamantan-l-il-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amin kémiai nevű vegyület.
99. A 37. igénypont szerinti {3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-(3-fenil-propil)-amin kémiai nevű vegyület.
100. A 37. igénypont szerinti 6-fluor-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
101. A 37. igénypont szerinti 3-{4-[2-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-etoxi]-fenil}-6-fluor-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
102. A 37. igénypont szerinti 3-[4-(2-azokan-l-il-etoxi)-fenil]-6-fluor-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület .
103. A 37. igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése -CH2C(Ri) (R2) CH2-csoport, Rí jelentése H-atom vagy OH-csoport, R2 jelentése H-atom;
R3 jelentése (CH2) nQ-csoport, n értéke 1 vagy 2,
R4 jelentése H-atom,
Q jelentése tienil- vagy fenilcsoport, vagy
R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, piperidinil-, azokanil-, morfolinil- vagy pirrolidinil-csoportot képeznek.
96452-7500-MOI/KmO
206
104. A 103. igénypont szerinti vegyület, ahol Q jelentése tienilcsoport.
105. A 104. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
106. A 104. igénypont szerinti {3-[4-(6-fluor-benzo]d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-tiofén-3-iÍmeti1-amin.
107. A 104. igénypont szerinti (S)-1-[3-(6-fluorbenzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
108. A 104. igénypont szerinti (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
109. A 104. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo-
[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
110. A 104. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
111. A 104. igénypont szerinti (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
112. A 104. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo-
[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
113. A 103. igénypont szerinti vegyület, ahol Q jelentése fenilcsoport.
96452-75OO-MOI/KmO
207
114. A 113. igénypont szerinti (S)-l-benzilamino-3-[4-(6—fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
115. A 113. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-fluor-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
116. A 113. igénypont szerinti (S)-1-(2-klór-benzilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
117. A 113. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-metoxi-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
118. A 113. igénypont szerinti (S)-1- [4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluor-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
119. A 113. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-metoxi-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
120. A 113. igénypont szerinti (S)-1-(4-klór-
-benzilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
121. A 113. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metoxi-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
122. A 113. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
208
123. A 113. igénypont szerinti benzil-(3-)4-(6-fluor-benzo^iroxazol^-llWenoxiJ-propil)-^ kémiai nevfl _ gyület.
124.
113. igénypont szerinti (3-[4-(6-flUOrbenzo[d)izoxazol-3-ll)-fenoxi]-propil)-fenetil.amin nevű vegyület.
125. A 113. igénypont szerinti (S)-l-benzilamlno-3-(3-(6-fluor-benzo[dJlZoxazol-3-U)-fenoxi)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
126. A 113. igénypont szerinti (S)-1-(4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi)-3-fenetllamino-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
127. A 113. igénypont szerinti (S)-1-)4-(6-fluor-benzo[d] izoxazol-3-il)-fennxi 1-ί-/λ -pt 0X11 3 <4-flu°r-benzllamino)-propan-2ol kémiai nevű vegyület.
128. A 113. igénypont szerinti (S)-1-(3-(6-fluor-benzo[d] izoxazol-3-il) — f enoxί 1-Ί / } fi > tenoxi] 3-(3-fluor-benzilamino)-propan-2ol kémiai nevű vegyület.
129. A 113. igénypont szerinti (S)-1-[3-(6-fluorbenzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]_o_M ) renoxi] 3-(4-fluor-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
A 113. igénypont szerinti (S)-1-(4-klór-henziianino)-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi)propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
131. A 113. igénypont szerinti (8)-1-[3-(6-fluor-benzo[d] izoxazol-3-il)-fpnnxi 1,Λ a. ·, , ' tenoxz)-3- (4-metH-benzilamino)-propan-2ol kémiai nevű vegyület.
96452-75OO-MOI/KmO
209
132. A 113. igénypont szerinti (S)-1-(benzil-metil-amino)-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
133. A 113. igénypont szerinti {3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-(2-fluor-benzil)-amin kémiai nevű vegyület.
134. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-fluor-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
135. A 113. igénypont szerinti (R)-1-(2,6-difluor-benzilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
136. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-metoxi-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
137. A 113. igénypont szerinti (2-klór-benzil)-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amin kémiai nevű vegyület.
138. A 113. igénypont szerinti (3,4-difluor-benzil)-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amin kémiai nevű vegyület.
139. A 113. igénypont szerinti (3,4-diklór-benzil)-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amin kémiai nevű vegyület.
140. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(metil-fenetil-amino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
210
141. A 113. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(metil-fenetil-amino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
142. A 113. igénypont szerinti (R)-l-benzilamino-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
143. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluor-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
144. A 113. igénypont szerinti (R)-1- [3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluor-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
145. A 113. igénypont szerinti (R)-1-(4-klór-
-benzilamino)-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
146. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
147. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-fenetilamino-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
148. A 113. igénypont szerinti (R)-l-benzilamino-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
149. A 113. igénypont szerinti (R)-1-(2-klór-benzilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
211
150. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d] izoxazol—3~~i 1) “fenoxi i — p— /o , ) renoxi] 3 (2-metoxi-benzilamino)-ProPan-2-°1 kémiai nevű vegyület.
151. A 113. igénypont szerinti (R)-1-(4-(6-fluor-benzo[d] izoxazol-3-il) fenoxi 1 — P— /p -fi i_ ) renoxi] 3 (3-fluor-benzilamino)-propan_2_ ~°1 kémiai nevű vegyület.
152. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fiuor-benzo(dJizoxazol-3-il)-fenoxi)-3-(4-fluor-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
153· A 113· igénypont szerinti (R)-1-(4-klórenzilamino) 3-[4-(6-fluor-benzo[d)izoxazol-3-il)-fenoxi)-ProPan-2-ol kémiai nevű vegyület.
154. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzoíd] izoxazol-3— il) fenoxi 1 — P— ι λ · i_ · ) renoxi] 3 (4-metoxi-benzilamino)-ProPan-2~ol kémiai nevű vegyület.
155. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzoíd] izoxazol 3-il) —fenoxi 1_1— tλ · η .
enoxi] 3 (4-metil-benzilamino)-ProPan-2-ol kémiai nevű vegyület.
156. A 113. igénypont szerinti (R )-1-[4-(6-fluor-benzofő] izoxazol—3 — il) —fenoxi 1 — i_-f* i enoxi] 3 fenetilammo-proPan-2-ol kémiai nevű vegyület.
157· A 113· Igénypont szerinti (R)-1-(3,4-diklórbenzilamino) 3-[4-(6-fluor-benzo[d)izoxazol-3-11)-fenoxi)-ProPan-2-ol kémiai nevű vegyület.
158. a 113. igénypont szerinti (R)-1-(2,4-difluor-benzilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo(d]izoxazol-3-il)-fenoxi)-ProPan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
212
159. A 113. igénypont szerinti (R)-1-(3, 4-difluor-benzilamino)-3-[4- (6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
160. A 113. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-trifluormetil-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
161. A 113. igénypont szerinti 1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-trifluormetil-benzilamino)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
162. A 103. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, piperidinil-csoportot képeznek.
163. A 162. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d] izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluor-fenil)-piperidin-1-il]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
164. A 162. igénypont szerinti 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
165. A 162. igénypont szerinti 6-fluor-3-{4-[3-(4-propil-piperidin-l-il)-propoxi]-fenil}-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
166. A 162. igénypont szerinti (S)-1-(4-benzil-piperidin-l-il)-3- [4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
167. A 162. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzil-piperidin-l-il)-3- [3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
213
168. A 162. igénypont szerinti (R)-1-[3-(6-fluorbenzo [ d]izoxazol-3-il)—fenoxi]—3-(4 — fenil—piperidin—1 —il) — -propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
169. A 162. igénypont szerinti (S)-1-[4-(3-klór-fenoxi)-piperidin-l-il]-3-[4 - (6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
170. A 162. igénypont szerinti (S)-4-(4-klór-fenil)-1-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il) - fenoxi] -2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ol kémiai nevű vegyület.
171. A 162. igénypont szerinti (S)-1-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-karbonitril kémiai nevű vegyület.
172. A 162. igénypont szerinti 3-{4-[3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-propoxi]-fenil}-6-fluor-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
173. A 162. igénypont szerinti 6-fluor-3-(4-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperidin-l-il]-propoxi}-fenil)-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
174. A 162. igénypont szerinti (R)-1-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-piperidin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
175. A 162. igénypont szerinti 6-fluor-3-{4-[3-(4-metil-piperidin-l-il)-propoxi]-fenil}-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
176. A 162. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-piperidin-l-il-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-75OO-MOI/KmO
214
177. A 162. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
178. A 162. igénypont szerinti (R)-1-(4-benzil-piperidin-l-il)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
179. A 162. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
180. A 162. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
181. A 162. igénypont szerinti (R)-1-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-ol kémiai nevű vegyület.
182. A 162. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-piperidin-l-il-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
183. A 162. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-l-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
184. A 162. igénypont szerinti (S)-1- [4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
185. A 162. igénypont szerinti (S)-1-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-ol kémiai nevű vegyület.
.96452-7500-MOI/KmO
215
186. A 162. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluor-fenil)-piperidin-1-il]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
187. A 162. igénypont szerinti (R)-1-[4-(3-klór-fenoxi)-piperidin-l-il]-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
188. A 162. igénypont szerinti (R)-4-(4-klór-fenil)-1 -{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ol kémiai nevű vegyület.
189. A 162. igénypont szerinti (R)-1-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-feni1-piperidin-4-karbonitril kémiai nevű vegyület.
190. A 162. igénypont szerinti (R)-1-[4-(3-klór-fenoxi)-piperidin-l-il]-3-[3-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
191. A 162. igénypont szerinti 4-(4-klór-fenil)-l-{3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-01 kémiai nevű vegyület.
192. A 103. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, morfolinilcsoportot képeznek.
193. A 192. igénypont szerinti (R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-morfolin-4-il-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
194. A 192. igénypont szerinti (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-morfolin-4-il-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-750O-MOI/KmO
216
195. A 103. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, pirrolidinil-csoportot képeznek.
196. A 195. igénypont szerinti (R)-(R)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
197. A 195. igénypont szerinti 6-fluor-3-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenii]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület .
198. A 103. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, azokanilcsoportot képeznek.
199. A 198. igénypont szerinti 3-[4-(3-azokan-l-il-propoxi)-fenii]-6-fluor-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület .
200. Az 1. igénypont szerinti vegyület a D4-receptornál a dopamin hatásaival szembeni antagonista hatás kifejtésére történő alkalmazásra.
201. A 200. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenii]-benzo[d] izoxazol kémiai nevű vegyület.
202. A 200. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxil]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
203. Az 1. igénypont szerinti vegyületet egy közömbös vivőanyaggal összekeverve tartalmazó készítmény.
204. A 203. igénypont szerinti készítmény, ahol a közömbös vivőanyag egy gyógyászati vivőanyag.
96452-7500-MOI/KmO
217
205. Az 1. igénypont szerinti vegyület pszichózisok kezelésére történő alkalmazásra.
206. A 205. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
207. A 205. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxil]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
208. Az 1. igénypont szerinti vegyület figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség kezelésére történő alkalmazásra .
209. A 208. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
210. A 208. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxil]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
211. Az 1. igénypont szerinti vegyületek rögeszmés-kényszeres rendellenesség kezelésére történő alkalmazásra.
212. A 211. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
213. A 211. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxil]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
214. Az 1. igénypont szerinti vegyületek drogokkal való visszaélés kezelésére történő alkalmazásra.
96452-7500-MOI/KmO
218
215. A 214. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d] izoxazol kémiai nevű vegyület.
216. A 214. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi1]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
217. Az 1. igénypont szerinti vegyület drogfüggőség kezelésére történő alkalmazásra.
218. A 217. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
219. A 217. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)—1—[4—(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi1]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
220. Az 1. igénypont szerinti vegyület Parkinson-kór kezelésére történő alkalmazásra.
221. A 220. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
222. A 220. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxi1]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
223. Az 1. igénypont szerinti vegyület parkinsonizmus kezelésére történő alkalmazásra.
224. A 223. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
219
225. A 223. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1- [4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxil]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
226. Az 1. igénypont szerinti vegyület retardáló dyskinesia kezelésében történő alkalmazásra.
227. A 226. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi) -fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
228. A 226. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxil]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
229. Az 1. igénypont szerinti vegyület Gilles de la Tourette szindróma kezelésére történő alkalmazásra.
230. A 229. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
231. A 229. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxil]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
232. Az 1. igénypont szerinti vegyület viselkedészavar kezelésére történő alkalmazásra.
233. A 232. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
234. A 232. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1- [4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxil]-3-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
96452-7500-MOI/KmO
220
235. Az 1. igénypont szerinti ellenszegülő-kihívó rendellenesség kezelésében történő alkalmazásra.
236. A 235. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]izoxazol kémiai nevű vegyület.
237. A 235. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (S)-1-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-fenoxil]-3-
-[tiofén-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol kémiai nevű vegyület.
238. Eljárás a (I) általános képletű vegyület, annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy sztereoizomerje előállítására - a képletben
T, T’ és T jelentése sorrendben:
C-, O- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C-, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek, vagy
N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése -CH2C(R!) (R2) CH2-csoport, ahol
Rí jelentése H-atom, OH- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-meti
96452-7500-MOI/KmO
221 léndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport, és
Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 0, 1 vagy 2;
r4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil·-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-β-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képez, amelyek közül valamennyi halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, fenil-, CN-, 0-fenil- vagy (CH2)mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen helyettesített lehet, Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazo111-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és
Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy 0-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-,
96452-7500-MOI/KmO
222
S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített, és m értéke 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy
a) a (II) általános képletű vegyületet - a képletben T, Τ’, T, R2 és X jelentése a (I) általános képletre meghatározottak;
a (III) általános képletű reagenssel - a képletben R3 és R4 jelentése a (I) általános képletű vegyületre meghatározott - kapcsoljuk, így a (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol Rí jelentése OH-csoport; és
b) adott esetben az említett OH-csoportot alkilezzük, így azon (I) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R4 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
239. Eljárás a (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sója vagy sztereoizomerje előállítására - a képletben T, T’ és T jelentése sorrendben:
C—, 0- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C-, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek, vagy
N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2C (Rí) (R2) CH2-csoport, ahol Rí jelentése H-atom; és
96452-7500-MOI/KmO
223
R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, IH-pirazolo[4, 3-c]piridil-csoport és
Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 0, 1 vagy 2;
r4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-β-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képez, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(O)fenil-, hidroxil-, fenil-, CN-, 0-fenil- vagy (CH2)mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen helyettesített lehet,
96452-7500-MOI/KmO
224
Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és
Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy 0-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített és m értéke 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy a (HA) általános képletű vegyületet - a képletben
T, Τ’, T és X jelentése a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott, r értéke 0 vagy 1, Xi jelentése Br-, Cl, I-atom, alkil-szulfonát-, aril-szulfonát- vagy nitrobenzoátcsoport,
R5 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
a (III) általános képletű reagenssel kapcsoljuk - a képletben R3 és R4 jelentése a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott -, így a (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő.
240. Eljárás a (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei előállítására - a képletben T, T’ és T jelentése sorrendben:
C-, 0- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek,
96452-7500-MOI/KmO
225
C-, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek, vagy
Ν-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése -CH2C(Ri) (R2) CH2-csoport, ahol
Rí jelentése H-atom, OH- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és
Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 0, 1 vagy 2;
R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódik, 4,5, 6, 7-tetrahidrotieno[3,2 — c]piridinil, 1,4 — -dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-,
96452-7500-MOI/KmO
226
1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-β-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képez, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, fenil-, CN-, 0-fenil- vagy (CH2) mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen helyettesített lehet, Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és
Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy O-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített és m értéke 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy
a) a (IIB) általános képletű vegyületet - a képletben T, Τ’, T és X jelentése a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott - a (IIIA) általános képletű reagenssel kapcsoljuk - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott - így a (I) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol Rí jelentése OH-csoport; és
b) adott esetben az említett OH-csoportot alkilezzük, így a (I) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
96452-7500-MOI/KmO
227
241. Eljárás a (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei előállítására - a képletben T, Τ' és T jelentése sorrendben:
C-, 0- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C-, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek, vagy N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2C (RJ (R2) CH2-csoport, ahol Rí jelentése H-atom; és
R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenii-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoportz és
Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 0, 1 vagy 2;
96452-7500-MOI/KmO
228 jelentése H-atom vagy i-6 vagy $3 és R4 együtt kapcsolódik, <.
szénatomos alkilcsoport azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R,
-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, nil-, piperidinil-, pirrolidinil1/2,3,4-tetrahidroizokinolinil-,
1, 4-β-karbolinilpiperazinil-, morfoli' azepanil-, azokanil-,
2,3,4-tetrahidro-lHtót képez, szénatomos vagy S-aza-biciklo[3.2.1)oktanil-csopor.
amelyek közül valamennyi halogénatom, alku , 1-6 szénatomos alkoxi-,
1-6 ws alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, -fenil- vagy (CH2)mz-csoport kö2ül kivS1
1-6 szénatotal egyszeresen fenil-, CN-, oasztott csoportkét vagy egymástól függetlenül kivál csoporttal kétszeresen helyett asztott jelentése benzizoxazolilesített lehet,
Z-, iái-, benztienil-, léndioxifenil- vaa mdazolil-, benzizotiazopinmidinil-, piridil-, 1,2-metifenilcsoport, és
CH(OH)fenil-, fenilesetben halogénatom, szénatomos alkoxi-, vagy o fenil-csoport adott 1-6 szénatomos alkil-, ΐ-ς hidroxi-, trifluormot-i i _
S (O) 2NH2- vagy clanocsoport közül nul kiválasztott egy vagy tett és egymástól függetlekét csoporttal helyettesim értéke 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy vegyületet - a képletben T, Τ', τ talanos képletű vegyületekre a (IIB) általános képletű és X jelentése a (i) álmeghatározott lános képletű reagensekkel kapcsoljuk a képletben
96452-7500-MOI/KmO
229
R3 és R4 a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott;
Xx jelentése Br-, Cl-, I-atom, aril-szulfonát-, alkil-szulfonát- vagy nitrobenzoát-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és r értéke 0 vagy 1;
így a (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
242. Eljárás a (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei előállítására - a képletben
T, T’ és T jelentése sorrendben:
C-, 0- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C—, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek, vagy
N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2C (Rx) (R2) CH2-csoport, ahol
Rí jelentése H-atom és
R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése (CH2)nQ~, CH2CH(0H)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és
96452-7500-MOI/KmO
230
0 adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2-, trifluormetil- vagy clanocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 0, 1 vagy 2;
jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
R3 és R, együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R< kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahldrotieno(3, 2-c)piridinll, 1,4-dioxa-8-azosplro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfollnil-, piperidinll-, pirrolidinll-, azepanil-, azokanll-, 1,2,3, 4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2, 3, 4-tetrahldro-lH-β-karbollnil- vagy 8-aza-blclklo(3.2.1Joktanil-cso portot képeznek, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxlmetil-, 0(0)fenil-, hidroxil-, fenil-, ΟΝΟ- fenil- vagy (CH2).Z-csoport közül kiválasztott csoport tál egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen helyettesített lehet
Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazo111-, benztienil-, plrimidlnil-, piridil-, 1,2-metilendioxifenil- vagy fenilcsoport, és
Z , CH(OH)fenil , fenil- vagy O-fenil-csoport adott esetben halogénatom, χ-6 szénatomos alkil-, i-6 szénatomos alkoxi-, hidrnxi- +- ·ρι niaroxi , trifluormetil-, s (0) 2NH2- vagy clanocsoport közül egymástól függetle
96452-75OO-MOI/KmO
231 nül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített és m értéke 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy a (IIB) általános képletű vegyületet - a képletben T, τ', τ” és X jelentése a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott - a (Inc) általános képletű vegyületekkel kapcsoljuk - a képletben
P jelentése arilszulfonil-, alkil-szulfonil- vagy nitrobenzoilcsoport;
R5 jelentese H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, a értéke 0 vagy 1 és
P3 és R. jelentése a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott;
így a (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
243. Eljárás a (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatiig elfogadható sói vagy sztereoizomerjei előállítására - a képletben
Τ, Τ' és T jelentése sorrendben:
c-, O- es N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek,
C-, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek, vagy
N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2C (RJ (R2) CH2-csoport, ahol
Rí jelentése H-atom és
R2 jelentese H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
96452-75OO-MOI/KmO
232
R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport, és
Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 0, 1 vagy 2;
R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódik, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-β-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képez, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(O)fenil-, hidroxil-, fenil-, CN-, O-fenil- vagy (CH2)mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen helyettesített lehet,
96452-7500-MOI/KmO
233 z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazo111-, benztienil-, pirimidlnil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és
Z , CH (OH) fenil-, fenil— varrv n · i / vagy O-f eml-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, ι-6 szénatomos alkoxi-, hidroxl-, trifluormétl!-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesitett és m értéke 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy a (ne) általános képletű vegyületet ciklizáljuk - a képletben
Xi jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
X2 jelentése halogénatom,
T jelentése N- vagy C-atom;
R» jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
a értéke 0 vagy 1;
Ra és R. jelentése a (I) általános képletű vegyietekre meghatározott;
így a (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
2«. Eljárás a(I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei elöállitására - a képletben
T, Τ' és T jelentése sorrendben:
C-, O- es N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek,
C-, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek, vagy
96452-7500-MOI/KmO
234
Ν-, Ο- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2C(RX) (R2) CH2-csoport, ahol Rx jelentése H-atom és
R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenii-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és
Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 0, 1 vagy 2;
R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-β-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képez, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6
96452-75OO-MOI/KmO
235 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, fenil-, CN-, 0-fenil- vagy (CH2)mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen helyettesített lehet, Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és
Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy O-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített és m értéke 0 vagy 1 a (IIB) általános képletű vegyületet - a képletben T, Τ’, T és X jelentése a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott a (IIID) általános képletű vegyületekkel kapcsoljuk - a képletben
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, a értéke 0 vagy 1,
R3 és R4 jelentése a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott trifenilfoszfén és dietil-azodikarboxilát jelenlétében kapcsoljuk, így a (I) általános képletű vegyületet kapjuk.
245. A (IV) általános képletű vegyület - a képletben X3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
96452-7500-MOI/KmO
236
X2 jelentése halogénatom,
T jelentése N- vagy C-atom;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; a értéke 0 vagy 1;
R3 jelentése (CH2)nQ-, CH2CH(OH)Q- vagy CH(CH3)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indanilcsoport vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil- és
Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)2NH2-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több csoporttal helyettesített; és n értéke 0, 1 vagy 2;
R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R3 és R4 kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-p-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, fenil-, CN-, 0-fenil- vagy (CH2) mZ-csoport kö
96452-7500-MOI/KmO
237 zül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehet helyettesítve;
Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és
Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy O-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)2NH2- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített és m értéke 0 vagy 1.
246. A (V) általános képletű vegyületek - a képletben
T, T’ és T jelentése sorrendben:
C-, O— és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek, C-, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek, vagy
N-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
247. A (VI) általános képletű vegyületek - a képletben
T, T’ és T jelentése sorrendben:
C-, 0- és N-atom, amelyek benzizoxazolil-csoportot képeznek,
96452-75OO-MOI/KmO
238
C-, S- és C-atom, amelyek benztienil-csoportot képeznek, vagy
Ν-, 0- és N-atom, amelyek piridoizoxazolil-csoportot képeznek;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, r értéke 0 vagy 1; és jelentése Br—, Cl—, I—atom, aril—szulfonat, alkil—szül— fonát vagy nitrobenzoát.
248. Az (R)-l-dietilamino-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il-fenoxi]-propán-2-ol kémiai nevű vegyület.
249. Az (R)-1-(l-benzil-piperidin-4-ilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il-fenoxi]-propán-2-ol kémiai nevű vegyület.
250. Az (S)-1- (l-benzil-piperidin-4-ilamino)-3-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il-fenoxi]-propán-2-ol kémiai nevű vegyület.
HU0202706A 1999-09-14 2000-09-13 Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as d4 antagonists, their intermediates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HUP0202706A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39593799A 1999-09-14 1999-09-14
PCT/US2000/024961 WO2001019821A1 (en) 1999-09-14 2000-09-13 Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as d4 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0202706A2 true HUP0202706A2 (hu) 2002-12-28
HUP0202706A3 HUP0202706A3 (en) 2004-12-28

Family

ID=23565162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202706A HUP0202706A3 (en) 1999-09-14 2000-09-13 Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as d4 antagonists, their intermediates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1216244B1 (hu)
JP (1) JP4806149B2 (hu)
KR (1) KR20020027648A (hu)
AT (1) ATE247110T1 (hu)
AU (1) AU7479400A (hu)
BR (1) BR0014000A (hu)
CA (1) CA2383332C (hu)
CZ (1) CZ2002898A3 (hu)
DE (1) DE60004543T2 (hu)
DK (1) DK1216244T3 (hu)
EA (1) EA200200356A1 (hu)
EE (1) EE200200134A (hu)
ES (1) ES2200934T3 (hu)
HR (1) HRP20020219A2 (hu)
HU (1) HUP0202706A3 (hu)
IL (1) IL148622A0 (hu)
MX (1) MXPA02002694A (hu)
NO (1) NO20021256L (hu)
NZ (1) NZ517516A (hu)
PL (1) PL354514A1 (hu)
PT (1) PT1216244E (hu)
SK (1) SK3492002A3 (hu)
WO (1) WO2001019821A1 (hu)
ZA (1) ZA200201757B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
GB201004311D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
CN103889983B (zh) 2011-09-14 2015-12-09 普罗克西梅根有限公司 酶抑制剂化合物
US9604930B2 (en) 2012-12-21 2017-03-28 Epizyme, Inc. Tetrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9365555B2 (en) 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9908887B2 (en) 2012-12-21 2018-03-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
JP2016505002A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリンを含有するｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
WO2015200680A2 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2015301196A1 (en) 2014-08-04 2017-01-12 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
US5147881A (en) * 1990-11-14 1992-09-15 Pfizer Inc 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
US5225412A (en) * 1991-04-29 1993-07-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5576319A (en) * 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
JP3204456B2 (ja) * 1995-12-21 2001-09-04 ファイザー・インコーポレーテッド ２，７―置換オクタヒドロ―ピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体
DK0898566T3 (da) * 1996-04-19 2003-03-03 Akzo Nobel Nv Substituerede benzylaminer og anvendelse deraf til behandling af depression
FR2749304B1 (fr) * 1996-06-04 1998-06-26 Adir Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH1095770A (ja) * 1996-09-20 1998-04-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−ベンジリデンピペリジン誘導体
PT1054885E (pt) * 1998-02-09 2007-10-03 Duphar Int Res Derivativos de benzisoxazole tendo uma actividade d4-antagonista

Also Published As

Publication number Publication date
SK3492002A3 (en) 2002-12-03
DE60004543T2 (de) 2004-06-17
HRP20020219A2 (en) 2004-04-30
NZ517516A (en) 2003-11-28
DE60004543D1 (de) 2003-09-18
CA2383332C (en) 2006-01-10
IL148622A0 (en) 2002-09-12
NO20021256D0 (no) 2002-03-13
CZ2002898A3 (cs) 2002-07-17
HUP0202706A3 (en) 2004-12-28
BR0014000A (pt) 2002-05-14
KR20020027648A (ko) 2002-04-13
EP1216244B1 (en) 2003-08-13
PL354514A1 (en) 2004-01-26
NO20021256L (no) 2002-05-14
EP1216244A1 (en) 2002-06-26
MXPA02002694A (es) 2002-07-30
CA2383332A1 (en) 2001-03-22
JP2003509421A (ja) 2003-03-11
DK1216244T3 (da) 2003-11-17
ZA200201757B (en) 2003-08-27
EA200200356A1 (ru) 2002-10-31
WO2001019821A1 (en) 2001-03-22
PT1216244E (pt) 2003-12-31
AU7479400A (en) 2001-04-17
EE200200134A (et) 2003-04-15
ES2200934T3 (es) 2004-03-16
JP4806149B2 (ja) 2011-11-02
ATE247110T1 (de) 2003-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0203526A2 (hu) D4-antagonistákként alkalmazható tienoizoxazolil- és tienilpirazolil-fenoxi-helyettesített propilszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
Barney et al. A convenient synthesis of hindered amines and α-trifluoromethylamines from ketones
HUP0203425A2 (en) Quinazoline derivatives, process for their preparation and their use
HUP0402336A2 (hu) Tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-dion-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk autoimmun betegségek modulálására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0303756A2 (hu) 1-Aril- vagy 1-alkilszulfonil-heterociklobenzazolok és eljárás ezek elõállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HRP20041042A2 (hr) Novi supstituirani derivati sulfamata kao antikonvulzivi
HUP0401982A2 (hu) Indolizinszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HUP0202810A2 (hu) Szubsztituált 2-tio-3.5-diciano-4-aril-6-aminopiridinek és eljárás az előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
JP2013505946A5 (hu)
EP4663637A3 (en) Novel deuterium substituted positron emission tomography (pet) imaging agents and their pharmacological application
HUT75865A (en) Tropane-2-aldoxime derivatives pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
HUP0301272A2 (hu) 4-Fenil-piridin-származékok, mint neurokinin-1-receptor antagonisták, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
DE50310161D1 (de) Kationisch substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
HUP0303385A2 (hu) Szerotonin újrafelvételt inhibeáló fenoxibenzilamin-származékok, előállítási eljárásuk, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TNSN07357A1 (en) Indanyl-piperazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
TW200626553A (en) Novel compounds
RU2396264C2 (ru) Производные хромана и их применение в качестве лигандов 5-нт рецептора
ATE475653T1 (de) Verfahren zur herstellung von valsartan
DK1216244T3 (da) Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- og benzothienylphenoxyderivater som D4-antagonister
JP3213324B2 (ja) 新規なｎ−ベンゾイルメチル−ピペリジン類
NZ520155A (en) Thienopyridine derivatives, their production and use
HUP9802568A2 (hu) Glutamát-receptor antagonista hatású szubsztituált-kinoxalin-2,3-dionok alkil-amin-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA05012096A (es) Derivados de amina ciclica, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
HUP0202712A2 (hu) D4-antagonistákként alkalmazható tienoizoxazol fenoxi helyettesítetlen etil- és propilszármazékok, intermedierjeik és eljárás az előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CN109438378A (zh) 一种三聚氯氰衍生的可聚合单体化合物及其制备方法