ES2200996T3 - Procedimiento de purificacion para la obtencion de 5h-dibenzo-(b,f)-azepina de levada pureza. - Google Patents
Procedimiento de purificacion para la obtencion de 5h-dibenzo-(b,f)-azepina de levada pureza.Info
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Abstract
Procedimiento de purificación para la obtención de 5H-dibenzo-(b, f)-azepina de elevada pureza con un contenido al menos del 99, 85 % de superficie GC, caracterizado porque se recristaliza 5H-dibenzo-(b, f)- azepina en bruto o bien impurificada, en una mezcla de disolventes constituida por un hidrocarburo aromático del grupo formado por tolueno, xileno, benceno o por clorobencenos con a) un alcohol del grupo formado por metanol, etanol, i- propanol, n-butanol, sec.-butanol, ciclohexanol, glicerina y glicol o b) con una cetona de bajo punto de ebullición del grupo formado por acetona y metiletilcetona o con c) un hidrocarburo aromático del grupo formado por nitrotolueno y toluidina, o con una mezcla de disolventes, constituida por una cetona de elevado punto de ebullición del grupo formado por metilisobutilcetona, diisopropilcetona, metilisopropilcetona, di-n-propilcetona y ciclohexanona con a) un alcohol del grupo formado por metanol, etanol, i- propanol, n-butanol, sec.-butanol, glicerina, glicol y ciclohexanol, o b) un hidrocarburo aromático del grupo formado por nitrotolueno y toluidina, en la proporción de 50:50 hasta 98:2 y, a continuación, se aísla la 5H-dibenzo-(b, f)-azepina de elevada pureza.
Description
Procedimiento de purificación para la obtención
de 5H-dibenzo-(b,f)-azepina de
elevada pureza.
La
5H-dibenzo-(b,f)-azepina, conocida
en general bajo la denominación de iminoestilbeno, es un producto
intermedio para substancias con actividad farmacéutica, tal como
por ejemplo la carbamazepina.
La obtención de iminoestilbeno se lleva a cabo,
por ejemplo, mediante deshidrogenación catalítica de
10,11-dihidro-5H-dibenzo-(b,f)-azepina,
conocida bajo la denominación imino y bencilo. Especialmente en el
caso de la deshidrogenación catalítica en fase líquida, o en
fusión, tal como se describe por ejemplo en la EP 0 237 952 o en la
EP 0 396 134, el iminoestilbeno presenta, sin embargo, una
pluralidad de impurezas, tales como, por ejemplo, un producto de
dimerizado del iminoestilbeno, metiliminoestilbeno o acridina, que
ya no pueden separarse en el caso de una elaboración ulterior para
dar la carbamazepina.
De acuerdo con la EP 0 237 952 el catalizador se
separa por filtración una vez realizada la reacción y se precipita
el iminoestilbeno. La EP 0 396 134 indica que los ensayos para la
reproducción del procedimiento descrito en la EP 0 237 952 conducen
a un producto de mala calidad como consecuencia de los productos
secundarios o bien de las impurezas anteriormente indicadas. Sin
embargo el iminoestilbeno, preparado también según la EP 0 396 134
presenta
10,11-dihidro-5H-dibenzo-(b,f)-azepina
sin convertir, productos de dimerizado y acridina como impurezas.
La elaboración de la mezcla de la reacción se lleva a cabo según la
EP 0 396 134 también mediante separación por filtración del
catalizador y precipitación del producto mediante adición de un
disolvente, en el cual se disuelva mal, preferentemente agua. El
producto final únicamente se lava a continuación y se seca. Tal
como se ha visto mediante ensayos y de acuerdo con la experiencia,
estas impurezas no pueden eliminarse del iminoestilbeno por medio
de la simple recristalización o suspensión, usuales hasta ahora, en
un hidrocarburo aromático, tal como por ejemplo xileno o
tolueno.
La purificación de los productos en bruto de
calidad industrial o de productos de calidad mas pura mediante
recristalización o suspensión en un hidrocarburo aromático se lleva
a cabo, según el estado de la técnica, independientemente del
procedimiento de obtención utilizado. Sin embargo, la pureza
alcanzada en este caso no es satisfactoria en modo alguno. Otro
problema, que se presenta en el caso de la recristalización con
utilización, por ejemplo, de hidrocarburos aromáticos o de acetatos,
consiste en que el iminoestilbeno recristalizado no puede ser
filtrado debido a la formación de plaquetas grandes, delgadas.
Se conoce por la EP 0 722 935 la purificación del
iminoestilbeno, preparado mediante deshidratación catalítica, por
ejemplo como se ha propuesto en la EP 0 237 952 o en la EP 0
396 134, mediante combinación de dos etapas de purificación. En
este caso se evapora el iminoestilbeno en bruto, procedente de una
mezcla de reacción, obtenida mediante deshidrogenación catalítica
de la
10,11-dihidro-5H-dibenzo-(b,f)-azepina
en la primera etapa, bajo presión reducida y se separa en estado
sólido, el producto separado se suspende, en la segunda etapa, en
un hidrocarburo aromático y, a continuación, se aísla la
5H-dibenzo-(b,f)-azepina pura.
Con esta variante se consiguen ciertamente
purezas de hasta el 99,6% en superficie GC, sin embargo para la
elaboración ulterior para la obtención de substancias farmacéuticas,
tal como la carbamazepina, se exigen en el mercado purezas todavía
mas elevadas de al menos el 99,85 hasta el 99,99% de superficie
GC.
La tarea de la presente invención consistía, por
lo tanto, en encontrar un procedimiento mas adecuado para la
purificación del iminoestilbeno, independientemente de su vía de
obtención, con el cual se garantice una pureza suficientemente
elevada, al mismo tiempo que se eviten pérdidas de rendimiento.
Inesperadamente pudo resolverse esta tarea
mediante el empleo de mezclas especiales de disolventes.
El objeto de la presente invención es, por lo
tanto, un procedimiento de purificación para la obtención de
5H-dibenzo-(b,f)-azepina de elevada
pureza con al menos un 99,85% de superficie GC, caracterizado
porque se recristaliza
5H-dibenzo-(b,f)-azepina en bruto o
bien impurificada, en una mezcla de disolventes constituida por un
hidrocarburo aromático del grupo formado por tolueno, xileno,
benceno o por clorobencenos con
- a)
- un alcohol del grupo formado por metanol, etanol, i-propanol, n-butanol, sec.-butanol, ciclohexanol, glicerina y glicol o
- b)
- con una cetona de bajo punto de ebullición del grupo formado por acetona y metiletilcetona o con
- c)
- un hidrocarburo aromático del grupo formado por nitrotolueno y toluidina,
o con una mezcla de disolventes, constituida por
una cetona de elevado punto de ebullición del grupo formado por
metilisobutilcetona, diisopropilcetona, metilisopropilcetona,
di-n-propilcetona y ciclohexanona
con
- a)
- un alcohol del grupo formado por metanol, etanol, i-propanol, n-butanol, sec.-butanol, glicerina, glicol y ciclohexanol, o
- b)
- un hidrocarburo aromático del grupo formado por nitrotolueno y toluidina,
en la proporción de 50:50 hasta 98:2 y, a
continuación, se aísla la
5H-dibenzo-(b,f)-azepina de elevada
pureza.
En el procedimiento según la invención se
transforma la
5H-dibenzo-(b,f)-azepina en bruto o
bien impurificada, en
5H-dibenzo-(b,f)-azepina de elevada
pureza. El modo y la forma de la obtención del iminoestilbeno a ser
purificado, no tienen importancia para el procedimiento según la
invención. De este modo puede emplearse, por ejemplo,
iminoestilbeno, preparado mediante deshidrogenación catalítica por
ejemplo según la EP 0 237 952 o la EP 0 396 134, o también un
iminoestilbeno preparado mediante cualquier otro procedimiento.
Para la obtención mediante deshidrogenación catalítica se conoce ya
una pluralidad de diversos procedimientos, en los cuales se utilizan
diversos catalizadores y/o aceptores de hidrógeno y que se llevan a
cabo, por ejemplo, en fase gaseosa, en fusión o en fase líquida.
Otras variantes para la obtención consisten, por ejemplo, en la
obtención a partir de iminodibencilo a través de 4 etapas que
consisten en el acetilado, la bromación o cloración, la
dehidrobromación o la dehidrocloración y el desacetilado, la
obtención a partir de acridonametanol en presencia de pentóxido de
fósforo etc. El iminoestilbeno, a ser purificado, puede presentar
en este caso un contenido en impurezas de hasta un 15% de
superficie GC.
Para la purificación según la invención se emplea
una mezcla especial de disolventes.
En este caso son adecuadas como mezclas de
disolventes las mezclas constituidas por un hidrocarburo aromático
del grupo formado por tolueno, xileno, benceno o de los
clorobencenos con
- a)
- un alcohol del grupo formado por metanol, etanol, i-propanol, n-butanol, sec.-butanol, ciclohexanol, glicerina y glicol o
- b)
- una cetona de bajo punto de ebullición del grupo formado por acetona y metilcetilcetona o con
- c)
- un hidrocarburo aromático del grupo formado por nitrotolueno y toluidina,
así como mezclas formadas por una cetona de
elevado punto de ebullición del grupo formado por
metilisobutilcetona, diisopropilcetona, metilisopropilcetona,
di-n-propilcetona y ciclohexanona
con
- a)
- un alcohol del grupo formado por metanol, etanol, i-propanol, n-butanol, sec.-butanol, glicerina, glicol y ciclohexanol o
- b)
- con un hidrocarburo aromático del grupo formado por nitrotolueno y toluidina.
Los hidrocarburos aromáticos preferentes son
tolueno y xileno, siendo especialmente preferente el tolueno.
La proporción de mezcla entre los hidrocarburos o
bien la cetona y el alcohol, la cetona o el hidrocarburo se
encuentra comprendida entre 50:50 y 98:2 y depende de la
solubilidad del iminoestilbeno en la mezcla empleada en cada caso y
de la variante de pureza elegida. En el caso de la suspensión la
proporción es de 60:40 hasta 95:5 preferentemente, mientras que en
el caso de la recristalización es preferente una proporción de
60:40 hasta 90:10.
El iminoestilbeno, a ser purificado, puede
recristalizarse o suspenderse, según la invención, en una de las
mezclas de disolventes anteriormente
indicadas.
indicadas.
En el caso de la suspensión se trabajará a una
temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes empleada.
Preferentemente se llevará a cabo la suspensión a una temperatura
desde 50ºC hasta la temperatura de reflujo, de forma especialmente
preferente a la temperatura del reflujo.
En el caso de la suspensión según la invención
del IST se disuelve hasta aproximadamente un 99% del IST según la
elección de la mezcla de los disolventes, de la temperatura y de la
duración. Cuanto mayor sea la temperatura y la duración del
calentamiento tanto mayor será la proporción del IST disuelto. A
temperatura ambiente el IST no se disuelve o únicamente lo hace en
cantidades pequeñas. Preferentemente se elegirá la temperatura y la
duración del calentamiento de tal manera que se disuelva del 20
hasta el 98% del IST, de forma especialmente preferente del 30 hasta
el 95% del IST.
La mezcla de la reacción se agita durante
aproximadamente 5 hasta 360 minutos, preferentemente desde 10 hasta
240 minutos y, de forma especialmente preferente, desde 20 hasta
120 minutos a la temperatura elegida. Sin embargo son posibles
también mayores tiempos de agitación.
A continuación se refrigera, en caso necesario,
preferentemente a 0 hasta 40ºC, de forma especialmente preferente a
10 hasta 30ºC, por ejemplo mediante refrigeración normal a través
de la pared de la cuba o mediante recristalización en vacío, y el
IST se aísla mediante separación por filtración o centrifugado a
partir de la mezcla de los disolventes. El IST aislado se lava a
continuación, preferentemente con la misma mezcla de disolventes
que se ha utilizado para la formación de la suspensión,
preferentemente 1 hasta 10 veces, de forma especialmente preferente
2 hasta 5 veces, y se seca. Las lejías madre pueden emplearse de
nuevo o bien reciclarse en este caso 1 hasta 12 veces,
preferentemente 3 hasta 7 veces.
En la recristalización según la invención se
agitará el IST, a ser purificado, preferentemente a la temperatura
de reflujo de la mezcla de disolventes elegida, hasta que se haya
disuelto por completo el IST. En caso deseado son posibles también
temperaturas mas bajas; sin embargo deben admitirse en este caso
caudales menores. A continuación se refrigera de nuevo a 0 hasta
40ºC, preferentemente a 10 hasta 30ºC, en caso dado, se agita
todavía durante algún tiempo a esta temperatura y se aísla el IST de
la mezcla de los disolventes mediante separación por filtración y
centrifugado. La elaboración ulterior se lleva a cabo de manera
análoga a la de la formación de la
suspensión.
suspensión.
La refrigeración puede llevarse a cabo en este
caso también mediante refrigeración normal a través de la pared de
la cuba o mediante recristalización en vacío. En el caso de la
recristalización en vacío se refrigerará preferentemente
aproximadamente a 80 hasta 40ºC, a continuación se eliminará por
destilación hasta el 70% de la mezcla de los disolventes, se filtra
y el IST separado por cristalización se lava finalmente. Para el
lavado final se emplea, preferentemente, el destilado en lugar de
mezcla fresca de disolventes, con lo cual puede ahorrarse
disolvente.
En todas las variantes de la elaboración pueden
aumentarse los rendimientos en IST de elevada pureza mediante
reciclado de las lejías madre procedentes de los procesos de
lavado.
Mediante el procedimiento según la invención es
posible, sin problemas, en contra de lo que ocurre en el estado de
la técnica, filtrar el IST purificado mediante recristalización. La
ventaja de la formación de una suspensión, según la invención,
consiste en que se obtienen, en comparación con la recristalización,
purezas muy elevadas y rendimientos mayores con elevados caudales,
simultáneos, y menor consumo de disolventes.
Además el procedimiento según la invención se
caracteriza por un desarrollo sencillo del trabajo y por la elevada
pureza alcanzada del IST de al menos el 99,85% de superficie GC
hasta el 99,99% de superficie GC. El IST, purificado según la
invención, corresponde por lo tanto a las exigencias del
mercado.
Se suspendieron 100 g de iminoestilbeno en bruto
(al 95%) en 700 ml de tolueno/isopropanol (85:15) a reflujo y se
agitó durante 1 hora a esta temperatura. El IST se había disuelto
hasta en un 90%.
A continuación se refrigeró, en el transcurso de
65 minutos, a 20ºC y se filtró a través de un filtro Rosemund (20
\mum Poromet, 20 cm^{2}, 0,5-0,7 bares
N_{2}).
El tiempo de filtración fue de 80 segundos,
altura de la torta de filtración fue de 10 cm. Se separaron 590 ml
de lejías madre.
A continuación se lavó finalmente 4x con 50 ml
cada vez de tolueno/isopro-panol (85:15). En este
caso se vació la solución de lavado sobre la torta de filtración,
se comprimió a 0,5 bares de N_{2} con el grifo de salida cerrado y
se filtró sin agitación. Los tiempos de filtración estaban
comprendidos entre 35 y 45 segundos.
Se obtuvo un IST con un 99,95% de superficie GC.
(Rendimiento 85,4% con relación al IST). El contenido en
iminodibencilo (producto de partida sin convertir procedente de la
obtención del IST) y en acridina fue, respectivamente, del 0,01% de
superficie GC. Además estaba presente un 0,04% de superficie GC en
metil-IST.
De manera análoga a la del ejemplo 1 se
suspendieron 125 g de iminoestilbeno en bruto (el 95% en peso) en
500 ml de tolueno/isopropanol (85:15) a reflujo y se agitó durante
una hora a esta temperatura. El IST se disolvió hasta el 70%.
A continuación se refrigeró, en el transcurso de
65 minutos, a 20ºC y se filtró a través de un filtro Rosemund (20
\mum Poromet, 20 cm^{2}, 0,5-0,7 bares
N_{2}).
El tiempo de filtración fue de 75 segundos, la
altura de la torta de filtración fue de 9 cm. Se separaron 400 ml
de lejías madre.
La elaboración se llevó a cabo también mediante
lavados finales 4x con 500 ml cada vez de tolueno/isopropanol
(85:15). Los tiempos de filtración estaban comprendidos entre 9 y
10 segundos.
Se obtuvieron 106 g (seco, 88,5% con relación al
IST) de IST con un 99,89% de superficie GC. No era detectable el
iminodibencilo. El contenido en acridina y el
metil-IST fue, respectivamente, del 0,04% de
superficie GC. Además pudieron detectarse un 0,03% de superficie GC
de metilacridina y un 0,001% de superficie GC de difenilamina.
Se repitió el ejemplo 2 en una mezcla de
metilisobutilcetona/isopropanol (70:30). (70% de IST disuelto).
Se obtuvo IST con un 99,88% de superficie GC. El
contenido en iminodibencilo y en acridina fue del 0,03 o bien del
0,04% de superficie GC. Además se detectó un 0,04 % de superficie
GC de metil-IST. No se detectaron metilacridina ni
difenilamina.
Se suspendieron 1.000 g de iminoestilbeno en
bruto (al 95%) en 2.000 ml de tolueno/n-butanol
(95:5) a la temperatura de reflujo (111ºC) y se agitó durante una
hora a esta temperatura. (Aproximadamente 42% del IST disuelto).
La forma de proceder ulterior corresponde a la
del ejemplo 1.
Se obtuvo IST con un 99,89% de superficie GC.
(Rendimiento 91,5% referido al IST). El contenido en iminodibencilo
fue del 0,028, el contenido en acridina fue del 0,036 % de
superficie GC y el contenido en difenilamina del 0,002% de
superficie GC. Además estaba presente un 0,039% de superficie GC de
metil-IST.
Se disolvieron 95 g de iminoestilbeno en bruto
(al 95%) en 750 ml de tolueno/isopropanol (85:15) a reflujo. La
mezcla tubo que hervirse durante 2 horas a la temperatura de
reflujo para obtener la disolución completa del IST. A continuación
se refrigeró, en el transcurso de 60 minutos, a 20ºC y se filtró a
través de un filtro Rosemund (20 \mum Poromet, 20 cm^{2},
0,5-0,7 bares N_{2}). (El inicio de la
cristalización se verificó a 87,5ºC).
El tiempo de filtración fue de 200 segundos, la
altura de la torta de filtración fue de 8 cm. Se separaron 650 ml
de lejías madre.
La elaboración se llevó a cabo también mediante
lavados finales 4x con 50 ml cada vez de tolueno/isopropanol
(85:15). Los tiempos de filtración fueron de 9 hasta 10
segundos.
Se obtuvieron 75,4 g (seco, 83%) de IST con un
99,96% de superficie GC. No pudieron detectarse iminodibencilo ni
difenilamina. El contenido en acridina y metilacridina se encontraba
por debajo del 0,001% de superficie GC. Además se detectó un 0,036%
de superficie GC de metil-IST.
Se repitió el ejemplo 5 con una mezcla de
metilisobutilcetona/isopropanol (70:30). (IST completamente
disuelto).
Se obtuvo IST con un 99,94% de superficie GC
(rendimiento 72,9% referido al IST). El contenido en iminodibencilo
y en acridina fue del 0,01 o bien del 0,015% de superficie GC.
Además se detectó un 0,037% de superficie GC de
metil-IST. No pudieron detectarse metilacridina ni
difenilamina.
Se disolvieron 100 g de iminoestilbeno en bruto
(al 95%) en 880 ml de tolueno/isopropanol (80:20) a reflujo y se
hirvió durante 1 hora a la temperatura del reflujo (87ºC). A
continuación se cerró la corredera de calefacción y se refrigeró en
vacío hasta 70ºC. Seguidamente se separaron, por destilación, 520 ml
de la mezcla de disolventes, hasta una temperatura interna de 45ºC
(calefacción: 70ºC-40ºC; temperatura interna:
66ºC-30ºC; presión: 450-55 mbares;
duración: 3,5 horas). A partir de una temperatura interna de 30ºC
se ventiló y se refrigeró mediante termostato a 20ºC, se agitó
durante 1 hora a 20ºC y, seguidamente, se filtró a través de un
filtro de Rosemund. (20 \mum Poromet, 20 cm^{2},
0,7-1,0 bares N_{2}). El tiempo de filtración fue
de 30 segundos. (Lejías madre: 240 ml; altura de la torta de
filtración 8 cm). A continuación se lavó finalmente 4x con 130 ml
cada vez de destilado. (Duración 30-38 segundos). En
este caso se vacío la solución de lavado sobre la torta de
filtración, se comprimió a 1 bar de N_{2} con la llave de
descarga cerrada y, a continuación, se abrió la llave de descarga.
El IST obtenido se secó a 50ºC en el armario de vacío.
Se obtuvo IST con un 99,95% de superficie GC
(rendimiento 89,6% referido al IST). El contenido en iminodibencilo
y en acridina fue, respectivamente, del 0,004% de superficie GC.
Además se detectó un 0,038% de superficie GC de
metil-IST. No pudieron detectarse metilacrilamida
ni difenilamina.
Claims (7)
1. Procedimiento de purificación para la
obtención de
5H-dibenzo-(b,f)-azepina de elevada
pureza con un contenido al menos del 99,85% de superficie GC,
caracterizado porque se recristaliza
5H-dibenzo-(b,f)-azepina en bruto o
bien impurificada, en una mezcla de disolventes constituida por un
hidrocarburo aromático del grupo formado por tolueno, xileno,
benceno o por clorobencenos con
- a)
- un alcohol del grupo formado por metanol, etanol, i-propanol, n-butanol, sec.-butanol, ciclohexanol, glicerina y glicol o
- b)
- con una cetona de bajo punto de ebullición del grupo formado por acetona y metiletilcetona o con
- c)
- un hidrocarburo aromático del grupo formado por nitrotolueno y toluidina,
o con una mezcla de disolventes, constituida por
una cetona de elevado punto de ebullición del grupo formado por
metilisobutilcetona, diisopropilcetona, metilisopropilcetona,
di-n-propilcetona y ciclohexanona
con
- a)
- un alcohol del grupo formado por metanol, etanol, i-propanol, n-butanol, sec.-butanol, glicerina, glicol y ciclohexanol, o
- b)
- un hidrocarburo aromático del grupo formado por nitrotolueno y toluidina,
en la proporción de 50:50 hasta 98:2 y, a
continuación, se aísla la
5H-dibenzo-(b,f)-azepina de elevada
pureza.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el iminoestilbeno, a ser purificado,
presenta un contenido en impurezas de hasta un 15% de superficie
GC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza para la formación de la
suspensión una mezcla de disolventes en la proporción de 60:40
hasta 95:5 y para la recristalización una mezcla de disolventes en
la proporción de 60:40 hasta
90:10.
90:10.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el iminoestilbeno, a ser purificado, se
mantiene, en el caso de la formación de una suspensión, a una
temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes empleada hasta
que se haya disuelto desde el 20 hasta aproximadamente el 99% del
iminoestilbeno.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el iminoestilbeno, a ser purificado, en
el caso de la recristalización, se mantiene a la temperatura de
reflujo de la mezcla de disolventes empleada hasta que se haya
disuelto por completo el iminoestilbeno.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque para el aislamiento del iminoestilbeno
de elevada pureza se refrigera la mezcla, tras la formación de la
suspensión o de la recristalización, en caso dado a 0 hasta 40ºC, el
iminoestilbeno purificado se separa y se lava.
7. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque para el aislamiento del iminoestilbeno
de elevada pureza, una vez realizada la recristalización, se lleva
a cabo la refrigeración a 80 hasta 40ºC mediante recristalización en
vacío, a continuación se elimina por destilación hasta el 70% de la
mezcla de los disolventes y se lava finalmente el iminoestilbeno
purificado con el destilado.
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