ES2201074T3 - Utilizacion topica o sistemica de buspirona o de derivados de esta para el tratamiento de trastornos patologicos asociados con reacciones inmunitarias. - Google Patents

Abstract

UN METODO PARA EL TRATAMIENTO DE UN HUMANO U OTRO MAMIFERO NECESITADO DE INMUNOSUPRESION EN EL QUE EL MAMIFERO ES TRATADO, TOPICA O SISTEMATICAMENTE, CON UNA CATIDAD EFECTIVA DE BUSPIRONA O DERIVADO DE LA MISMA, EN UN DILUYENTE O PORTADOR FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE PARA SU ADMINISTRACION TOPICA O SISTEMICA.

Description

Utilización tópica o sistémica de buspirona o de derivados de ésta para el tratamiento de trastornos patológicos asociados con reacciones inmunitarias.

Antecedentes de la invención

Esta aplicación pertenece al área de la administración tópica y sistémica de buspirona o sus derivados para el tratamiento de condiciones patológicas asociadas con la respuesta inmune.

El sistema inmune reconoce específicamente y elimina selectivamente los invasores extraños u otros agentes antigénicos por un proceso conocido como la respuesta inmune. La respuesta inmune tiene tres características principales: responde de forma adaptada a los invasores extraños, muestra una fuerte especificidad y despliega una memoria a largo plazo de los contactos anteriores con patógenos o antígenos extraños específicos. La respuesta inmune implica la producción de anticuerpos y/o la destrucción de células antigénicas por los linfocitos T; tanto los anticuerpos como los linfocitos T son altamente específicos para el antígeno o hapteno.

Cuando se dirigen contra un organismo infeccioso, la respuesta inmune puede proporcionar un gran beneficio para el huésped. Por ejemplo, un componente importante de las prácticas actuales en la sanidad pública es el uso de vacunas que provocan la respuesta inmune frente a los organismos infecciosos que provocan enfermedades graves y la muerte. Sin embargo, cuando se dirigen contra agentes que son relativamente inocuos, como polen, epitelios de animales y algunas resinas de plantas, las células, anticuerpos y mediadores que representan los componentes efectores de la respuesta inmune pueden provocar daños en los tejidos del huésped que son desproporcionados para cualquier amenaza para la salud que supone el agente antigénico que desencadenó la respuesta en un primer momento. Los trastornos tópicos que implican al sistema inmune pueden dar como resultado uno o varios de los siguientes síntomas y signos: prurito, tumefacción, enrojecimiento, ampollas, costras, ulceraciones, dolor, escaras, grietas, pérdida del pelo, cicatrices o exudaciones de líquido que afectan a la piel, los ojos o las mucosas.

Las respuestas cutáneas de hipersensibilidad de contacto son expresiones complejas de la inmunidad celular que se caracterizan por cambios en el tráfico de linfocitos, en el reclutamiento de los leucocitos circulantes hacia el lugar de la provocación antigénica (infiltrado leucocitario) y transtornos en la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo que dan lugar a tumefacción tisular (edema), cambios todos ellos dependientes del antígeno. Mientras que las células T son necesarias para la expresión y especificidad inmunológica de la respuesta, muchos otros tipos de células también tienen una función en la reacción, que incluye las células de Langerhans, los queratinocitos y las células endoteliales vasculares. Se cree que la presentación del antígeno se efectúa primariamente por las células de Langerhans, mientras que se cree que gran parte de la expresión local de la respuesta se regula por las citoquinas derivadas de las células T y de las células accesorias. Los estudios farmacológicos han indicado que hay varios mediadores, además de las citoquinas, que pueden contribuir a la expresión de la hipersensibilidad de contacto y otras formas de inmunidad mediada por células. Ha habido un interés en particular por la función de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) en estas reacciones. Por ejemplo, se ha demostrado que la serotonina tiene un amplio abanico de acciones en las células T y otras células efectoras in vitro o in vivo, y los agentes farmacológicos que anulan o antagonizan la serotonina pueden disminuir la expresión de la inmunidad mediada por células. Los primeros estudios planteaban la posibilidad de que este tipo de agentes pudiera reducir la inmunidad mediada por células al antagonizar o anular la serotonina asociada a los mastocitos. Sin embargo, los hallazgos más recientes indican que al menos uno de estos fármacos, reserpina, puede inhibir la hipersensibilidad de contacto independientemente de los mastocitos, probablemente por sus efectos directos en las células T.

En los seres humanos y los animales de compañía pueden producirse respuestas cutáneas de hipersensibilidad de contacto tras la exposición a algunas resinas de plantas como la hiedra venenosa y otros agentes que se encuentran habitualmente en el medio ambiente. Tras la exposición de los sujetos sensibilizados a tales agentes tan habituales puede producirse una reacción de contacto grave con una morbilidad significativa asociada. Las reacciones de hipersensibilidad de contacto graves o repetidas pueden provocar cambios crónicos significativos como cicatrices de los tejidos afectados, prurito, tumefacción, escaras y exudaciones de líquido tisular a través de la superficie cutánea. Esta patología puede predisponer al paciente a una superinfección bacteriana. En el ojo, la respuesta inmune crónica puede disminuir la visión e incluso producir ceguera. En el pulmón, las respuestas inmunes crónicas, como sucede en el asma alérgica crónica, pueden dar como resultado una enfermedad pulmonar crónica grave.

Ejemplos de respuestas inmunes patológicas o indeseables, además de la hipersensibilidad de contacto cutánea, que incluye los siguientes transtornos sistémicas, incluyen pero no se limitan al rechazo del huésped del órgano extraño o trasplantes de tejido; la enfermedad injerto contra huésped, en la que las células inmunológicas del donante presentes en el injerto atacan a los tejidos del huésped receptor del injerto; enfermedades con componentes autoinmunes posibles o demostrados, como la artritis reumatoide y la artritis reumatoide juvenil, úlceras aftosas, liquen plano, artritis psoriásica, psoriasis, eccema, conjuntivitis, síndrome de Sjögren, incluida la queratoconjuntivitis sicca secundaria al síndrome de Sjögren, iritis, alopecia areata, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis, erupciones cutáneas, reacciones inversas de lepra, eritema nodoso leproso, uveítis autoinmune, esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica, lupus eritematoso sistémico, encefalopatía hemorrágica necrotizante aguda, pérdida de la audición neurosensorial idiopática bilateral progresiva, anemia aplásica, anemia pura de hematíes, trombocitopenia idiopática, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, oftalmopatía de Graves, sarcoidosis, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil primaria, uveítis posterior y fibrosis pulmonar intersticial; asma; asma alérgica, respuestas alérgicas debidas a las reacciones por picaduras de artrópodos y respuestas alérgicas inapropiadas a otros estímulos ambientales como la dermatitis atópica y la hipersensibilidad al polen, picaduras de insectos y algunos alimentos.

Se han utilizado varios tratamientos terapéuticos como inmunosupresores, incluidas hormonas esteroides, antiproliferativos como metotrexato y azatioprina, ciclosporina, fármacos alquilantes como ciclofosfamida y busulfán, psoralenos más rayos ultravioleta A (PUVA) y antibióticos. Los corticosteroides, cuando se administran por vía sistémica, pueden ser eficaces pero se asocian con efectos secundarios significativos y potencialmente peligrosos. Los corticosteroides aplicados por vía tópica tienen cierta eficacia en el tratamiento de estas condiciones, pero son sólo parcialmente eficaces en muchos casos y tienen sus propios efectos secundarios significativos, incluida la atrofia de tejidos, formación de telangiectasias, blanqueado de tejidos y miles de efectos sistémicos si se absorbe significativamente. Como resultado, todavía persiste una necesidad importante de proporcionar nuevos agentes inmunosupresores que puedan minimizar o prevenir las respuestas inmunes patológicas.

Al contrario de lo que sucede en la respuesta inmune, una respuesta inflamatoria es una situación patológica que puede ocurrir en respuesta a una lesión inmunológicamente inespecífica, ya sea por agentes físicos (como un traumatismo), químicos o biológicos. Una respuesta inflamatoria se caracteriza por el aumento del flujo sanguíneo y el enrojecimiento de la zona inflamada, aumento de la permeabilidad capilar y edema, y reclutamiento de los glóbulos blancos inmunológicamente inespecíficos, en especial de los neutrófilos, que eliminan el material perjudicial y promueven la reparación. A diferencia de la respuesta inmune, las respuestas inflamatorias no responden adaptativamente al estímulo provocador, no muestran especificidad y no tienen memoria a largo plazo. Los productos celulares de los linfocitos pueden contribuir a o inducir la respuesta inflamatoria. Sin embargo, debido a las diferencias en sus mecanismos, un compuesto puede actuar como un agente antiinflamatorio sin que tenga propiedades inmunosupresoras. Fenilbutazona, indometacina, aspirina, ibuprofeno y acetaminofeno son ejemplos de compuestos antiinflamatorios que no tienen una actividad inmunosupresora significativa, como se demuestra por su ausencia de efecto significativo en las respuestas mediadas por mecanismos inmunológicos como es la hipersensibilidad de contacto.

En la publicación internacional PCT Nº WO 91/02527 se describe un método y una composición para tratar la hipersensibilidad cutánea, mucosa u ocular que incluye la administración de una cantidad efectiva de reserpina, espiperona u otro antagonista de la serotonina.

Es un objeto de la presente invención presentar un uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento tópico de las patologías cutáneas, mucosas y oculares asociadas con las respuestas inmunes.

Es otro objeto de la presente invención presentar un uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento sistémico de condiciones asociadas a las respuestas inmunes.

Resumen de la invención

La invención proporciona el uso de un compuesto según se define en la Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la patología cutánea, ocular o mucosa asociada a la respuesta inmune, en el que el medicamento es para aplicación tópica.

Los compuestos son útiles como agentes tópicos en el tratamiento de la dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis eccematosa, psoriasis, síndrome de Sjögren, incluida la queratoconjuntivitis sicca secundaria al síndrome de Sjögren, la alopecia areata, las respuestas alérgicas debidas a las reacciones por picaduras de artrópodos, la enfermedad de Crohn, las úlceras aftosas, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, colitis ulcerosa, asma, asma alérgica, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis y alergias medicamentosas. Los compuestos también pueden ser útiles para reducir el infiltrado cutáneo por leucocitos malignos en enfermedades como la micosis fungoide. Estos compuestos también son eficaces cuando se usan en un medicamento para tratar un ojo seco deficiente de agua (como en la queratoconjuntivitis de mecanismo inmune) en un paciente que lo sufra, administrando el compuesto en el ojo por vía tópica.

La invención también proporciona el uso de un compuesto según se define en la Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que precise inmunosupresión, en el que el medicamento es para administración por vía sistémica.

El fármaco original buspirona puede tener un efecto neuroléptico cuando se administra por vía sistémica (pero no habitualmente cuando es administrado por vía tópica), sin embargo, es un modelo de inmunosupresor activo. Se considera que los derivados de buspirona son inmunosupresores si suprimen la tumefacción de la oreja asociada a una respuesta de hipersensibilidad de contacto experimental al menos en un 40% a las 24 horas después de la provocación con el antígeno específico.

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Breve descripción de las figuras

Figura 1 - Efectos de buspirona HCl administrada por vía tópica en la tumefacción tisular asociada a reacciones de hipersensibilidad de contacto inducidas por oxazolona. Se aplicó oxazolona (10 \mul de una solución al 0,5% (p/p)) en ambas orejas de todos los ratones y a continuación se midió el cambio del grosor de la oreja a un intervalo especificado. Se aplicó buspirona HCl (100 mg/ml) (Grupo B) o el vehículo solo (Grupo A) en la oreja derecha de ratones Balb/c 2 horas después de la provocación. El cambio del grosor de la oreja (valor tras la provocación menos valor basal antes de la provocación) se midió 24 horas después de la provocación con oxazolona. Los datos se presentan como la media \pm EEM (error estándar de la media). La reducción en la tumefacción de la oreja que se observa con 100 mg/ml buspirona HCl fue significativa cuando se comparó con las reacciones observadas en los animales tratados vehículos (Grupo A) (**= p<0,01).

Figura 2 - Efectos del tratamiento tópico con 100 mg/ml de buspirona HCl en el infiltrado leucocitario asociado a las reacciones de hipersensibilidad de contacto en 24 horas. Estos datos (media \pm EEM) derivan de los mismos ratones cuyos valores de grosor de la oreja se muestra en la Figura 1. La reducción del infiltrado leucocitario observado en animales tratados con 100 mg/kg de buspirona HCl fue significativa cuando se comparó con las reacciones observadas en los animales tratados con el vehículo solo (* = p<0,05).

Figura 3 - Efectos comparativos de la administración subcutánea de 50 mg/kg de mianserina HCl (Grupo A), trazadona HCl (Grupo B), haloperidol (Grupo C), buspirona HCl (Grupo D) y el vehículo (Grupo E) en la tumefacción tisular asociada a reacciones cutáneas de hipersensibilidad de contacto inducidas por oxazolona. Buspirona HCl, los demás agentes o el vehículo solo se administraron a ratones BALB/c 1 hora después de que se provocara la hipersensibilidad de contacto en las orejas derechas solamente. El cambio del grosor de la oreja (valor después de la provocación menos valor basal antes de la provocación) se midió 24 horas después de la provocación con oxazolona. Los datos se presentan como la media \pm EEM. La reducción en la tumefacción de la oreja observada con buspirona HCl fue significativa cuando se comparó con las reacciones observadas en las orejas derechas provocadas de los animales tratados control, vehículo (Grupo E, aceite de oliva) (**= p<0,01), donde haloperidol, trazadona y mianserina no suprimieron significativamente la tumefacción tisular asociada a la hipersensibilidad de contacto.

Figura 4 - Efectos comparativos de la administración subcutánea de 50 mg/kg de mianserina HCl (Grupo A), trazadona HCl (Grupo B), haloperidol (Grupo C), buspirona HCl (Grupo D) y vehículo sistémico (Grupo E) en el infiltrado leucocitario asociado a las reacciones de hipersensibilidad de contacto en 24 horas. Estos datos (media \pm EEM) derivan de los mismos ratones cuyo grosor de la oreja se muestra en la Figura 3. La reducción del infiltrado leucocitario observado en las orejas derechas (provocadas con oxazolona) de los animales tratados con buspirona HCl fue significativa cuando se comparó con las reacciones observadas en los animales tratados con el vehículo solo (*= p<0,05), mientras que haloperidol, trazadona y mianserina no suprimieron significativamente el infiltrado leucocitario asociado a la hipersensibilidad de contacto.

Figuras 5a y 5b - Efectos de buspirona HCl administrada por vía tópica en la tumefacción tisular asociada a reacciones de hipersensibilidad de contacto inducidas por oxazolona. Se aplicó oxazolona en ambas orejas de todos los ratones en diferentes tiempos antes o después del tratamiento con buspirona HCl y a continuación se midió el cambio del grosor de la oreja en un intervalo de tiempo especificado. a. Dos horas antes de la provocación con oxazolona se aplicaron 100 mg/ml de buspirona HCl en el vehículo-N en ambas superficies de las orejas derechas de los ratones del Grupo A, mientras que el vehículo solo (0% buspirona HCl) se aplicó en ambas superficies de las orejas derechas de los animales control, vehículo solamente (Grupo B, vehículo-N). Las orejas se midieron 24 horas después de la provocación con oxazolona. El tratamiento local previo a la provocación de la oreja derecha con buspirona HCl suprimió significativamente la tumefacción tisular en la oreja tratada (**p<0,01 frente a las orejas contralaterales tratadas con oxazolona o frente a las orejas derechas del grupo tratado con el vehículo). El tratamiento de la oreja derecha con 100 mg/ml buspirona HCl no tuvo un efecto significativo en la magnitud de la tumefacción en la oreja contralateral tratada con oxazolona. b. En otro experimento independiente, 24 horas después de la provocación con oxazolona se aplicaron 100 mg/ml de buspirona HCl en el vehículo-N en ambas superficies de las orejas derechas de los ratones del Grupo B, mientras que el vehículo solo (0% buspirona HCl) se aplicó en ambas superficies de las orejas de los ratones control vehículo solamente (Grupo A, vehículo-N). El cambio del grosor de la oreja se determinó 24 horas después del tratamiento con buspirona HCl, es decir, 48 horas después de la provocación con oxazolona. El tratamiento con buspirona HCl disminuyó significativamente las reacciones de hipersensibilidad de contacto en las orejas derechas de los animales tratados (**= p<0,01 cuando se compararon con las orejas derechas de los ratones control (Grupo A) y p<0,05 cuando se compararon con las orejas contralaterales de los mismos ratones). Las reacciones en las orejas izquierdas de los ratones tratados en las orejas derechas con buspirona HCl (Grupo B) no se habían reducido cuando se compararon con las reacciones en las orejas izquierdas de los ratones tratados con el excipiente (Grupo A).

Figuras 6a y 6b - Efectos del tratamiento tópico con buspirona HCl sobre el infiltrado leucocitario asociado a reacciones de hipersensibilidad de contacto inducidas por oxazolona. Estos datos (media \pm EEM) proceden de los mismos ratones cuyas mediciones del grosor de la oreja se presentan en la Figura 5 a,b. Las biopsias se obtuvieron 24 horas (a) o 48 horas (b) después de la aplicación de oxazolona. El tratamiento tópico con buspirona HCl previo a la provocación disminuyó significativamente las reacciones cuando se comparó con los resultados obtenidos con los ratones tratados con el vehículo (6a), al igual que hizo el tratamiento tópico con buspirona HCl después de la provocación (6b) (**= p<0,01 tanto en 6a como en 6b).

Figura 7 - Efectos de buspirona sistémica HCl (Grupo A, 500 mg/kg; Grupo B, 50 mg/kg) administrada por vía subcutánea en la tumefacción tisular asociada a reacciones cutáneas de hipersensibilidad inducidas por oxazolona de la oreja derecha. Se administró buspirona HCl (Grupos A y B) o el vehículo solo (Grupo C) a ratones Balb/c 1 hora después de la provocación. Se midió el cambio del grosor de la oreja (valor después de la provocación menos valor basal antes de la provocación) 24 horas después de la provocación con oxazolona. Los datos se presentan como \pm EEM. El tratamiento sistémico con buspirona HCl (en dosis de 500 ó 50 mg/kg) redujo significativamente la tumefacción tisular asociada a hipersensibilidad de contacto cuando se comparó con las respuestas observadas en las orejas derechas de los ratones tratados con el vehículo solo (Grupo C) (**= p<0,01).

Figura 8 - Efectos de buspirona sistémica HCl (500 ó 50 mg/kg de buspirona, administrada por vía subcutánea) en el infiltrado leucocitario asociado a las reacciones cutáneas de hipersensibilidad inducidas por oxazolona en la oreja derecha. Estos datos proceden de los mismos ratones cuyo grosor de la oreja se muestra en la Figura 7. El tratamiento sistémico con buspirona HCl (en dosis de 500 ó 50 mg/kg) redujo significativamente el infiltrado leucocitario cuando se comparó con la reacción observada en los animales tratados con el vehículo solo (**= p<0,01 para el Grupo A y para el Grupo B).

Figura 9 - El efecto del tratamiento tópico con buspirona HCl en la supresión de la fase de sensibilización de la provocación con oxazolona. Se aplicó buspirona HCl en dosis de 100 mg/ml (Grupo A) o el vehículo-N (Grupo B) sobre el abdomen de los ratones Balb/c 3 días antes de sensibilizarlos con oxazolona al 4%. Este tratamiento se repitió 3 días después de la sensibilización. A continuación se provocaron todas las orejas derechas de todos los ratones con oxazolona al 0,5%. El cambio del grosor de la oreja se midió 24 horas después de la provocación con oxazolona. Los datos se presentan como la media \pm EEM. La reducción de la tumefacción de la oreja que se observa con el tratamiento con buspirona HCl (Grupo A) fue significativa cuando se comparó con la observada en los animales tratados con el vehículo solamente (Grupo B). (**= p<0,01).

Figura 10 - Efecto del tratamiento tópico con buspirona HCl (100 mg/ml) en el infiltrado leucocitario asociado a la supresión de la fase de sensibilización de la provocación con oxazolona. Estos datos proceden de los mismos ratones cuyas mediciones del grosor de la oreja se presentan en la Fig. 9. Las biopsias se llevaron a cabo 24 horas después de la provocación con oxazolona. La administración tópica de buspirona HCl antes y después de la sensibilización (Grupo A) disminuyó significativamente las reacciones cuando se compararon con los ratones tratados con el vehículo solamente ratones (Grupo B). (**= p<0,01).

Figura 11 - Efecto del tratamiento sistémico con buspirona HCl (50 mg/kg, administrada por vía subcutánea), indometacina o pellets de placebo (0,05 mg/pellet, implantados por vía subcutánea) en la hipersensibilidad de contacto inducida por oxazolona. Cuatro grupos de ratones se sensibilizaron a la oxazolona mediante el tratamiento con oxazolona al 4%. Tres días después, en dos grupos se implantaron 0,05 mg de indometacina (Grupo A) y pellets de placebo (Grupo B). Tres días más tarde, se procedió a la provocación con oxazolona al 0,5% en las orejas derechas de los ratones de los cuatro grupos. Una hora después de la provocación, los dos grupos restantes se trataron con buspirona HCl en dosis de 50 mg/kg (Grupo C) o el vehículo (Grupo D). La tumefacción de la oreja se midió 24 horas después de la provocación con oxazolona. El tratamiento antes de la provocación con indometacina o placebo (Grupos A y B, respectivamente) no tuvo un efecto significativo en la respuesta de hipersensibilidad cuando se compararon con el control (Grupo D) en los que se había administrado el vehículo solo después de la provocación. Sin embargo, el tratamiento con buspirona HCl (Grupo C), aplicado después de la provocación, redujo significativamente la tumefacción de la oreja cuando se comparó con el grupo control (Grupo D, el vehículo solamente). (**= p<0,01).

Figura 12 - Efecto del tratamiento sistémico con buspirona HCl (Grupo C), indometacina o placebo (Grupos A y B, respectivamente) en el infiltrado leucocitario asociado a la reacción cutánea de hipersensibilidad inducida por oxazolona. Estos datos proceden de los mismos ratones cuyas mediciones del grosor de la oreja se presentan en la Fig. 11. Las biopsias se llevaron a cabo 24 horas después de la provocación con oxazolona. El tratamiento con buspirona HCl (Grupo C) redujo significativamente el infiltrado leucocitario cuando se comparó con el grupo control (Grupo D, el vehículo solamente) (**= p<0,01); mientras que el tratamiento con indometacina y placebo no tuvo un efecto significativo cuando se comparó con los grupos control.

Descripción detallada de la invención

El término alquilo, como se usa en la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico de C_{1} a C_{20}, que incluye metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, t-butil, pentil, ciclopentil, isopentil, neopentil, hexil, isohexil, ciclohexil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil y 2,3-dimetilbutil.

El término arilo, como se usa en la presente invención y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un fenil o fenil sustituido en el que el sustituyente es independientemente halo, alquilo u oxi(alquilo) (por ejemplo, metioxi, etoxi, etc.) y en el que el arilo puede tener hasta tres sustituyentes.

El término heterocíclico se refiere a un componente cíclico que tiene O, S o N en el anillo aromático, incluido entre otros pirril, furil, piridil, tiofeno, pirimidil, tienil, isotiazolil, imidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidil, quinolil, isoquinolil, benzotienil, isobenzofuril, pirazolil, indolil, purinil, carbozolil e isoxazolil y similares, opcionalmente sustituidos con halo (Cl, Br, I o F), alquilo, oxialquilo, arilo u oxiarilo.

El término aralquilo se refiere a un grupo arilo con un alquilo sustituyente.

El término alcarilo se refiere a un grupo alquilo que tiene un arilo sustituyente.

El térmico alqueno, como se usa en la presente invención y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alqueno de C_{2} a C_{10} y específicamente incluye vinilo y alilo.

I. Estructura y síntesis de derivados de buspironas

El componente buspirona original es 8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperacini]butil]-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-diona, que tienen la estructura ilustrada a continuación.

1

El término "derivado de buspirona" como se usa en la presente invención se refiere a un compuesto que muestra un efecto inmunosupresor, por ejemplo, como se mide usando el método descrito en el Ejemplo 1, es decir, suprime la tumefacción de la oreja asociada a una respuesta de hipersensibilidad de contacto experimental al menos en un 40% a las 24 horas después de la provocación específica con el antígeno o como se evalúa en vivo en los seres humanos por la capacidad de los agentes de inhibir las respuestas de hipersensibilidad de contacto a los alergenos en la prueba del parche en pacientes hipersensibles a un alergeno dado, usando los procedimientos aceptados en general por los expertos en el tema y en el que el derivado tiene la fórmula:

2

en el que:

R_{1} = H; halo (cloro, bromo, flúor o yodo); alquilo, que incluye específicamente CH_{3}-, ciclohexil, (CH_{3})_{2}CH-, CH_{3}(CH_{2})_{3}-, (CH_{3})_{2}CHCH_{2}-, CH_{3}CH_{2}CH(CH_{3})-, (CH_{3})_{3}C- y -CH_{3}(CH_{2})_{p}; Y-CH_{2}(CH_{2})_{n}-; oxialquilo; o arilo, que incluye específicamente C_{6}H_{5}-, (2, 3 ó 4)-(OCH_{3})C_{6}H_{4}- y (2, 3 ó 4)-(CH_{3})C_{6}H_{4}-; 2-X-C_{6}H_{4}-, 3-X-C_{6}H_{4}- ó 4-X-C_{6}H_{4}-; oxiarilo; o alcarilo;

R_{2} = H, C_{6}H_{5}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, C_{6}H_{5}CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}-, C_{6}H_{5}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-, C_{6}H_{5}CH (CH_{3})(CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó 4)-(alquilo)-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó 4)-(alquilooxi)-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}, (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4} alquilo, que incluye específicamente

(2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})-, 4-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}-, y 4-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}; C_{6}H_{5}CH(OCH_{3})(CH_{2})_{2}-,

3

C_{6}H_{5}CO(CH_{2})_{3}, C_{6}H_{5}CO(CH_{2})_{4}, (2, 3 ó 4)-(alquilo)-C_{6}H_{4}CO(CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó 4)-(alquilo-oxi)-C_{6}H_{4}CO(CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CO(CH_{2})_{n}-, 2-tienil-CO-(CH_{2})_{3}-, -alquilo-piperazinil-aril; -alquilo-C_{3-8} cicloalquilo arilo; -alquilo-piperazinil-heterocíclico; -alquilo-C_{3-8} cicloalquilo heterocíclico; -alquilo-C_{3-8} cicloalquilo-Ar_{1}; -alquilo-piperazinil-Ar_{1}; -alquenil-piperazinil-aril; -alquenil-C_{3-8} cicloalquilo arilo; -alquilo-aril-heterocíclico; -alquilo-heterocíclico-aril; - alquenil-C_{3-8} cicloalquilo-Ar_{1}; -alquenil-piperazinil-heterocíclico; -alquenil-C_{3-8} cicloalquilo heterocíclico; -alquenil-piperazinil-Ar_{1};

4

(2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}C(CH_{3})CH(CH_{2})_{2}-, donde la conformación sobre el doble enlace es cis o trans, (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}C(CH_{3})CHCH_{2}-, donde la conformación sobre el doble enlace es cis o trans, (2, 3 ó 4) -X-C_{6}H_{4}OOOH= CHCH_{2}-, Y-CH_{2}(CH_{2})_{n}-, Ar_{1}-(CH_{2})_{n}-, C_{1} a C_{20} alquilo, X-(CH_{2})_{n} CO- ó X-(CH_{2})_{n}-;

R_{3} = =O, =NH, =S, cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo o arilo;

n = 1 a 6;

p = 1 a 20;

X = es independientemente F, Cl, Br, I, OCH_{3}, SO_{3}, NH_{2}, H, -OH, -COOH, -COOR, -SO_{3}H, -CN, -NHSO_{3}H, -NO_{2} ó -SO_{2}NH_{2};

Y = H, F, Cl, Br, 1, -SO_{3}, -PO_{4}=, -OH, -SH, -SCH_{3}, -CH_{3}SO_{2}, -NH_{2} ó -CO_{2}^{-}; y

Ar_{1} = independientemente, arilo, (2, 3 ó 4-X-C_{6}H_{4}), (2, 3 ó 4)-(CH_{2}X)C_{6}H_{4}-, (2, 3 ó 4)-(CX_{3})C_{6}H_{4}, (2, 3 ó 4)-(CHX_{2})C_{6}H_{4}-, 2-tienil ó (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CH_{2}-;

o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluida cualquier sal cuaternaria conocida de los expertos en la técnica y que incluye específicamente la sal de amonio cuaternaria de la fórmula -NR^{+}Z^{-}, en el que R es alquilo (y en particular metil o etil) o bencilo y Z es un contraanión, que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenesulfonato, metilsulfonato, sulfonato, sulfato, fosfato o carboxilato (como benzoato, succinato, acetato, glicolato, propionato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benciloato y difenilacetato).

Los métodos de síntesis de buspirona o sus derivados se describen se pueden adaptar fácilmente mediante síntesis orgánica a partir de los procedimientos revelados en Wu, y cols., J. Med. Chem. 15, 477 (1972), Patente alemana Nº 2.057.845 y la patente de los EE.UU. Nº 3.717.634. Véase también J. Clin. Psychiat. 43, 1-116 (1982).

Como se demuestra en el Ejemplo 1, la buspirona original tiene una actividad inmunosupresora significativa. La utilidad potencial de cualquiera de los derivados de buspirona descritos anteriormente para actuar como inmunosupresor puede determinarse convenientemente mediante la síntesis de un compuesto y su estudio en el método biológico que se describe en el Ejemplo 1.

Los compuestos activos que se describen en este documento muestran un efecto inmunosupresor cuando se proporcionan por vía tópica o sistémica. El derivado se considera un inmunosupresor si suprime la tumefacción de la oreja asociada a una respuesta de hipersensibilidad de contacto experimental al menos en un 40% a las 24 horas después de la provocación con el antígeno específico. Como alternativa, el fármaco puede evaluarse in vivo en los seres humanos analizando la capacidad del agente para inhibir las respuestas de hipersensibilidad de contacto a los alergenos en la prueba del parche en pacientes hipersensibles a un alergeno dado, usando los procedimientos aceptados en general por los expertos en la materia o evaluando sus efectos en un modelo animal, por ejemplo, de rechazo de aloinjerto, encefalomielitis alérgica experimental, lupus eritematoso, artritis por adyuvante de Freund y/o enfermedad de injerto contra huésped.

Para la administración sistémica, los derivados de buspirona que son particularmente útiles son aquellos que tienen un efecto inmunosupresor pero que no muestran un efecto neuroléptico significativo. Los derivados de buspirona que no presentan un efecto neuroléptico significativo se pueden identificar por su capacidad de unión a los receptores de serotonina o dopamina o determinando que carecen de la capacidad de actuar como tranquilizantes o neurolépticos en mamíferos, por ejemplo, demostrando que no son diferentes del placebo, por ejemplo, en la prueba de la placa caliente de Eddy y cols., J. Pharmacol. 107:385 (1953) y 110:135 (1954).

Los antagonistas del receptor de serotonina químicamente no relacionados, trazadona y mianserina, y el antagonista del receptor de dopamina, haloperidol, no son eficaces en la supresión de la hipersensibilidad de contacto. Sobre esta base, parece que el mecanismo de acción de buspirona y de los derivados de buspirona en la supresión de la respuesta inmune es independiente de sus propiedades bloqueantes del receptor de serotonina o dopamina. Por lo tanto, el método de selección que se describe en el presente documento de forma general puede proporcionar derivados de buspirona con efectos inmunosupresores pero sin efectos neurolépticos.

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II. Formación de un complejo o modificación del núcleo de buspirona para prevenir el efecto neuroléptico significativo

Como se ha comentado anteriormente, los compuestos inmunosupresores con un núcleo de buspirona que tienen un efecto neuroléptico pueden formar complejos o modificarse para eliminar dicho efecto, por uno o más de los procesos siguientes.

A. Descenso de la lipofilia o aumento de la hidrofilia del compuesto

Los compuestos con un núcleo de buspirona que presenta un efecto inmunosupresor pero que a la vez también tienen un efecto neuroléptico pueden modificarse para minimizar el efecto neuroléptico disminuyendo la lipofilia (lo que es equivalente al aumento de la hidrofilia) de la molécula. Este efecto se puede conseguir añadiendo una o más cadenas laterales con carga en la molécula o alterando la cadena lateral existente para que sea más polar. La hidrofilia de los derivados de buspirona aumentará, en general, cuando se añadan sustituyentes con carga.

B. Aumento del tamaño de la molécula

Otra técnica que permite reducir los efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) de los compuestos que contienen un núcleo de buspirona consiste en incrementar el tamaño de la molécula mediante la unión covalente a una gran estructura (como albúmina o polietilenglicol), usando las técnicas estándar de la síntesis orgánica o eligiendo un derivado de buspirona con sustituyentes grandes.

C. Formación de un complejo entre el núcleo de buspirona con una molécula cíclica

Un tercer método para reducir los efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) de un compuesto que contiene un núcleo de buspirona incluye la formación de un complejo no covalente del compuesto con una molécula cíclica como a cicloamilosa (como una ciclodextrina como \beta-ciclodextrina), que tiene una disposición espacial de los grupos hidroxilo en la cual la superficie externa del anillo formado por la cicloamilosa es hidrofílica y la superficie interna es lipofílica.

Cuando se utiliza en solución acuosa, esta estructura permite que las moléculas (o a sus partes), denominadas "moléculas huésped", que son menos polares que el agua y que tienen las dimensiones adecuadas, se incorporen a una cavidad lipofílica interna, como la que presenta el complejo cicloamilosa/molécula huésped, ante la barrera hematoencefálica como un compuesto relativamente grande polar que es incapaz de atravesarla. Tales complejos se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, incluidos los que se describen en la patente de los EE.UU. Nº 4.555.504, que revela la formación de un complejo de \beta-ciclodextrina con digoxina.

Los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central de un derivado de buspirona se pueden estimar usando un modelo molecular y/o un análisis farmacofórico. Los receptores de dopamina y serotonina están bien caracterizados y las estrategias que permiten estimar la unión de los fármacos a estos receptores son bien conocidas. Por ejemplo, Schmidt y cols., Molecular Pharmacology 15 38:511-516 (1990), describen un algoritmo para estimar la afinidad de unión de los fármacos al receptor de 5-HT. Además, se describe un análisis farmacofórico complejo y una estrategia de selección de una base de datos química en el trabajo de Sleight y cols., Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 343:109-116 (1991) y Schmidt, A.W. y Peroutka, S.J., Mol. Pharmacol. 36(4): 505-511 (1989).

D. Administración en forma de sal cuaternaria

Buspirona o sus derivados definidos anteriormente se pueden administrar en forma de una sal cuaternaria farmacéuticamente aceptable. Las sales cuaternarias son habitualmente menos lipofílicas que sus compuestos correspondientes no cuaternarios y, por tanto, tienen un menor efecto en el sistema nervioso central. Como ejemplo no limitador de las sales cuaternarias que se pueden usar se incluyen las sales preparadas a partir de cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo, sulfato de metilo, benzenesulfonato de metilo, p-toluenesulfonato de metilo, cloruro de etilo, bromuro de etilo, yoduro de etilo, cloruro de n-propilo, bromuro de n-propilo, bromuro de n-butilo, bromuro de isobutilo, bromuro de sec-butilo, bromuro de n-amilo, cloruro de n-hexilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo y sulfato de etilo. Otros ejemplos no limitadores de las sales cuaternarias incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula -NR_{3}+Z^{-}, en el que R es alquilo o bencilo y Z es un contraanión, que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenesulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (como benzoato, succinato, acetato, glicolato, succinato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benciloato y difenilacetato).

Se ha encontrado que la sal tosilato metilamónica de buspirona es tóxica para los ratones en niveles posológicos altos (por encima de 10 mg/kg). Por lo tanto, esta sal cuaternaria de buspirona o sus derivados deben administrarse como la dosis más baja que consiga el efecto deseado.

II. Composiciones terapéuticas

Buspirona o sus derivados pueden incluirse en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para administrar a un paciente una cantidad terapéutica del compuesto in vivo en ausencia de efectos secundarios tóxicos graves en cualquiera de los trastornos que se describen anteriormente.

La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores bien conocidos por los expertos en la técnica. Obsérvese que los valores posológicos también variarán con la intensidad de la afección que se va a tratar. Además, se debe entender que para un sujeto en particular, las pautas posológicas específicas deben ajustarse en el tiempo de acuerdo a las necesidades individuales y al criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los preparados, y que los rangos posológicos que se establecen en este documento solamente sirven de ejemplo y no tienen como objetivo limitar el ámbito o la práctica de aplicación de la composición que se reivindica. El ingrediente activo puede administrarse de una vez o puede dividirse en varias dosis más pequeñas que se irán administrando en intervalos variables de tiempo.

Buspirona o sus derivados se pueden mezclar con otros materiales activos que no alteran su acción deseada o con materiales que complementen su acción deseada como antibióticos, antimicóticos, antiinflamatorios, antivíricos u otros agentes inmunosupresores.

Buspirona o sus derivados se pueden proporcionar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente invención, el término "sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales o complejos que conservan la actividad biológica deseada del compuesto original y que muestran efectos tóxicos indeseables mínimos o ninguno. Ejemplos de tales sales son (a) sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares) y las sales formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácidos naftalenosulfónicos, ácidos naftalenodisulfónicos y ácido poligalacturónico; (b) sales por adición de bases formadas con cationes metálicos polivalentes como cinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, y similares o con un catión orgánico formado a partir de N,N-dibenciletilendiamina o etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b); por ejemplo, la sal tannato de cinc y similares.

Buspirona o sus derivados se pueden modificar para potenciar su utilidad como composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, es bien sabido en la técnica que las distintas modificaciones que puede sufrir la molécula activa, como la alteración de la carga, pueden afectar a su solubilidad en agua y lípidos y, con ello, alterar el potencial de absorción percutánea. El vehículo o el portador, también se puede modificar para potenciar la absorción cutánea, potenciar el efecto de reservorio y minimizar la potencial irritación o efectos neurofarmacológicos de la composición. Véase, en general, Arndt, K.A., P.V. Mendenhall, "The Pharmacology of Topical Therapy", Dermatology in General Medicine, 1987; T.B. Fitzpatrick, A.Z. Eisen, K. Wolff, I.M. Freedberg and K.F. Austen, eds., 3d ed., McGraw Hill, Inc., New York, pp. 2532-2540.

Los compuestos que son útiles son habitualmente aquellos que tienen un índice terapéutico de al menos 2, y preferiblemente 5 ó 10 o mayor, definiéndose dicho índice terapéutico como CE_{50}/Cl_{50}.

A. Administración por vía tópica

Los mamíferos, y específicamente los humanos, que sufren de respuestas inmunes patológicas en piel, ojos o mucosas que se pueden tratar con la administración al paciente por vía tópica de una cantidad eficaz de buspirona sus derivados o sus sales, opcionalmente en combinación con un portador o diluyente aceptable.

El compuesto activo se administra por vía tópica en un rango de dosis eficaz para provocar inmunosupresión de la respuesta inmune patológica diana. El compuesto activo se incluye en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable por vía tópica en una cantidad suficiente para administrar localmente a un paciente una cantidad terapéutica del derivado de buspirona en ausencia de efectos secundarios grave. En general, la inmunosupresión local se puede conseguir con la administración por vía tópica de dosis más bajas de derivados de buspirona de las que serían necesarias si los fármacos se administrasen por vía sistémica. Las posologías habituales para la aplicación por vía tópica para todas las condiciones identificadas anteriormente son las que oscilan entre el 0,001 y el 100% en peso del compuesto activo.

Las soluciones o suspensiones para aplicación tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido sódico.

Los vehículos o portadores adecuados para la aplicación tópica pueden prepararse con técnicas convencionales en forma de lociones, suspensiones, pomadas, cremas, geles, tinturas, esprays, polvos, pastas, parches transdérmicos de liberación lenta, supositorios para la aplicación rectal, vaginal, nasal o en enjuagues para la mucosa oral o soluciones para enjugar y/o escupir. Además de los materiales enumerados anteriormente para la administración sistémica, se pueden usar agentes espesantes, emolientes y estabilizantes para preparar las composiciones tópicas. Ejemplo de agentes espesantes incluyen vaselina, cera de abejas, goma de xantano o polietileno, humectantes como sorbitol, emolientes como aceite mineral, lanolina y sus derivados o escualeno. Existen varias soluciones y pomadas disponibles comercialmente, especialmente para aplicaciones oftálmicas.

Los agentes espesantes, emolientes y estabilizantes se pueden usar para preparar composiciones tópicas. Ejemplos de agentes espesantes incluyen vaselina, cera de abejas, goma de xantano o polietilenglicol, humectantes como sorbitol, emolientes como aceite mineral, lanolina y sus derivados o escualeno. Existen varias soluciones y pomadas disponibles comercialmente, especialmente para aplicaciones oftalmológicas y dermatológicas.

Se pueden añadir saborizantes o edulcorantes naturales o artificiales para mejorar el sabor de los preparados tópicos aplicados para obtener un efecto local en las superficies mucosas. También se pueden añadir colorantes o tintes inertes, en particular en el caso de preparados diseñados para su aplicación en superficies mucosas.

Buspirona o su derivado se pueden aplicar en una formulación de liberación retardada mediante parches transdérmicos o por polímeros de liberación lenta. Los compuestos activos se pueden preparar con portadores que protegerán al compuesto de una liberación rápida, como una formulación de liberación controlada, incluidos los implantes y los sistemas de liberación microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables biocompatibles, como etilenacetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos de preparación de este tipo de preparaciones están patentados o, en general, son conocidos por los expertos en la técnica.

B. Administración sistémica

Los mamíferos, y específicamente los seres humanos, que sufren de respuestas inmunes patológicas también se pueden tratar con la administración por vía sistémica al paciente de una cantidad eficaz del derivado de buspirona o su sal, opcionalmente en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para su administración sistémica.

El derivado de buspirona se puede administrar, por ejemplo, por vía subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, oral, submucosa, por inhalación o por vía transdérmica mediante un parche de liberación lenta en un rango posológico eficaz para cause la inmunosupresión sistémica. Las posologías sistémicas típicas en todas las afecciones identificadas anteriormente son aquellas que oscilan entre 20 mg/kg y 0,0001 mg/kg por día como una dosis diaria única o en una dosis diaria dividida. Se cree que la posología eficaz del compuesto original, buspirona, para la inmunosupresión sistémica es mayor que la posología eficaz de buspirona para inducir un efecto neuroléptico.

El derivado de buspirona se administra por vía sistémica durante un periodo de tiempo suficiente para aliviar los síntomas y signos clínicos no deseados que se asocian con la condición que se va a tratar.

Una forma preferida de administración sistémica del compuesto activo es la vía oral. Los compuestos orales incluirán habitualmente un portador diluyente inerte comestible. Se pueden incluir en cápsulas de gelatina o comprimirse en comprimidos. Para la administración terapéutica por vía oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y usarse en forma de comprimidos, troches o cápsulas. Se pueden incluir agentes de unión farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes como parte de la composición.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas, troches y similares pueden contener alguno de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un ligante como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa, un agente disgregante como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante como dióxido de sílice coloidal; un edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante como menta, salicilato de metilo o saborizante a naranja.

Cuando la forma posológica unitaria es una cápsula, puede contener además del material del tipo mencionado anteriormente, un portador líquido como un aceite graso. Además, las formas posológicas unitarias pueden contener varios materiales que modifiquen la forma física de la unidad posológica, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, goma laca o agentes entéricos.

El derivado de buspirona o sus sales se puede administrar como componente de un elixir, suspensión, jarabe, pastilla, chicle o similares. Un jarabe puede contener además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y algunos conservantes, colorantes, tintes y saborizantes.

Las soluciones o suspensiones que se usan para la administración parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes como el ácido etilenediaminetetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido sódico. El preparado parenteral se puede incluir en ampollas, jeringas desechables o viales de administración múltiple elaborados de vidrio o plástico.

Si se administra por vía intravenosa, los portadores preferidos son agua bacteriostática, solución salina fisiológica, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS).

En una realización, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán al compuesto frente a la rápida eliminación del cuerpo en administración sistémica, con una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de liberación microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables y biocompatibles, como etilenacetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos de preparación de tales formulaciones son evidentes para los expertos en la técnica.

También se pueden usar suspensiones liposomales (que incluyen liposomas dirigidos a las células infectadas con anticuerpos monoclonales frente a antígenos específicos) como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como el que se describe en la patente de los EE.UU. Nº 4.522.811. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas se pueden preparar disolviendo los lípidos apropiados (como estearoilfosfatidil etanolamina, estearoilfosfatidil colina, araquidoilfosfatidil colina y colesterol) en un disolvente orgánico que después se evapora, dejando detrás una película fina de lípidos secados en la superficie del contenedor. Una solución acuosa del derivado de buspirona se introduce entonces en el contenedor. El contenedor se agita después a mano para liberar el material lipídico de los lados del contenedor y dispersar los agregados lipídicos, formando de esta manera la suspensión liposomal.

III. Actividad inmunosupresora de los derivados de buspirona

Buspirona y los derivados de buspirona son capaces de actuar por vía sistémica o tópica para suprimir la respuesta inmune en los seres humanos y otros mamíferos. En ese caso, los compuestos o las composiciones terapéuticas que los contienen, son útiles para el tratamiento de miles de trastornos inmunológicos u otras afecciones patológicas en una respuesta inmune. Ejemplos de tales trastornos son la hipersensibilidad de contacto cutánea, el rechazo del huésped de un órgano o tejido extraño trasplantado; la enfermedad injerto contra huésped en la que las células inmunológicas del donante presentes en el injerto atacan los tejidos del huésped del receptor del injerto; enfermedades con componentes autoinmunes demostrados o posibles, como artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil, úlceras aftosas, liquen plano, artritis psoriásica, psoriasis, eccema, conjuntivitis, síndrome de Sjögren, que incluye la queratoconjuntivitis sicca secundaria al síndrome de Sjögren, iritis, alopecia areata, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis, erupciones cutáneas, reacciones inversas de lepra, eritema nodoso leproso, uveítis autoinmune, esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica, lupus eritematoso sistémico, encefalopatía hemorrágica necrotizante aguda, pérdida de la audición neurosensorial idiopática bilateral progresiva, anemia aplásica, anemia pura de hematíes, trombocitopenia idiopática, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, oftalmopatía de Graves, sarcoidosis, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil primaria, uveítis posterior y fibrosis pulmonar intersticial; asma alérgica; respuestas alérgicas debidas a reacciones por picadura de artrópodos, asma, asma alérgica y respuestas alérgicas inapropiadas a otros estímulos medioambientales como dermatitis atópica e hipersensibilidad al polen, picaduras de insectos y algunos alimentos. Estos compuestos también pueden ser útiles para reducir la infiltración de la piel por leucocitos malignos en enfermedades como la micosis fungoide.

Buspirona y sus derivados también se pueden usar para aumentar la producción de lágrimas en un paciente que padece de lagrimeo insuficiente en el ojo debido a una disfunción autoinmune de las glándulas lacrimales, como en la queratoconjuntivitis de mecanismo inmune (KCS, u ojo seco). La KCS canina es una enfermedad frecuente, crónica y progresiva, y que puede provocar ceguera. Después del ojo seco se evidencia el carácter continuo de las lesiones corneales y conjuntivales. Buspirona o sus derivados activos se pueden proporcionar como gotas oftálmicas o pomada oftálmica en los seres humanos u otros mamíferos, incluidos perros y gatos, en una cantidad eficaz en el vehículo adecuado. Este tratamiento oftálmico por vía tópica también puede servir para corregir los trastornos corneales y conjuntivales exacerbados por el déficit de lágrimas y el KCS, como cicatrices corneales, ulceraciones corneales, keratitis filamentos, secreción mucopurulenta y vascularización de la córnea. Buspirona y sus derivados también se pueden usar para disminuir las respuestas inmunes que contribuyen a la granulación y neovascularización de la córnea.

La capacidad de la buspirona para influir en la tumefacción tisular asociada a las reacciones de hipersensibilidad de contacto en los ratones se evaluó como se describe con detalle en el Ejemplo 1. Buspirona HCl se usó para el procedimiento del Ejemplo 1 como modelo de un inmunosupresor activo. Los derivados de buspirona se pueden medir frente a este modelo y se consideran activos si suprimen la respuesta de tumefacción al menos en un 40% 24 horas después de la provocación con un antígeno específico.

Cuando se aplican por vía tópica, los preparados de buspirona suprimieron significativamente la tumefacción tisular asociada a la fase de estimulación de la hipersensibilidad de contacto por oxazolona. Sin embargo, los ratones tratados por vía tópica con buspirona HCl, a diferencia de los tratados por vía sistémica, no mostraron somnolencia ni otros signos de efectos en el sistema nervioso central.

Buspirona expresó una actividad antagonista de los receptores de serotonina y de dopamina. Sin embargo, a diferencia de buspirona, se descubrió que los antagonistas de serotonina químicamente no relacionados, trazadona y mianserina y el antagonista del receptor de dopamina haloperidol no fueron eficaces en la supresión de la hipersensibilidad de contacto. Según estos resultados, parece que el mecanismo de acción de buspirona en la respuesta inmune es independiente de sus propiedades de bloqueo del receptor de serotonina o de dopamina y, por tanto, se pueden proporcionar los derivados de buspirona con efecto inmunosupresor pero sin efecto neuroléptico con el método de selección que se revela en términos generales en este documento.

Ejemplo 1 Inhibición de la hipersensibilidad de contacto inducida

Los ratones hembra C57BL/6J o BALB/c de 6-8 semanas de edad se obtuvieron en Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine o en Charles River Laboratories, Kingston Facility, Stoneridge, NY, respectivamente.

Buspirona HCl, mianserina, trazadona, haloperidol y oxazolona se adquirieron en Sigma Chemical Co. (St. Louis, NO).

Hipersensibilidad de contacto inducida por oxazolona

La sensibilización y provocación para la hipersensibilidad de contacto se realizaron de la siguiente forma. Los abdómenes de los ratones se afeitaron con maquinilla eléctrica y se aplicaron 50 \mul de una solución al 4% (p/p) de oxazolona en una proporción 4:1 (v:v) de acetona:aceite de oliva en la zona afeitada del abdomen y se aplicaron 5 \mul de la misma solución en cada almohadilla de la pata trasera. Entre 5 y 8 días más tarde, se sometió a los ratones a una provocación de hipersensibilidad de contacto aplicando 10 \mul de una solución de oxazolona al 0,5% (p/p) en acetona:aceite de oliva 4:1 (v:v) tanto en la superficie interna como externa de la oreja derecha de cada ratón (en el caso de los ratones tratados por vía sistémica con buspirona HCl) o en ambas orejas (en el caso de los ratones tratados por vía tópica con buspirona HCl), excepto en el caso de que se estudiase la fase de supresión de la sensibilización, como se ve en las Figuras 9 y 10.

Tratamiento con buspirona HCl sistémico

Una hora después de la aplicación de oxazolona para estimular la hipersensibilidad de contacto, los ratones se trataron por vía subcutánea con buspirona HCl en dosis de 500 ó 50 mg/kg de peso corporal en 0,1 ml de portador (Cremophor EL, BASF, Parsippany, NJ) o con 0,1 ml de portador solo. En un experimento independiente, los ratones se trataron de forma similar con 50 mg/kg de peso corporal de trazadona, mianserina, haloperidol o buspirona HCl en 1 ml de aceite de oliva o con aceite de oliva solo.

Tratamiento con buspirona HCl tópico

Para estos experimentos, se usaron ambas orejas de cada ratón para estimular la hipersensibilidad de contacto con la aplicación de oxazolona (según procediera) a ambas superficies de ambas orejas. Dos horas antes o 24 horas después de la aplicación de hapteno, las orejas derechas de algunos ratones se trataron con buspirona HCl en el vehículo, aplicada por vía epicutánea en ambas superficies. Las orejas derechas de los ratones de control recibieron un tratamiento similar, pero con el vehículo solo. En el caso de los experimentos diseñados para evaluar los efectos tópicos en la fase de sensibilización, solamente la oreja derecha es la provocada. (véanse las Figuras 9 y 10)

Evaluación de la respuesta de tumefacción de la oreja

Inmediatamente antes y 24 ó 48 horas después de la aplicación de oxazolona se determinó el grosor de la orejas con un micrómetro de ingeniería. El incremento (delta) en el grosor de la oreja (la tumefacción de la oreja) se calculó como el valor obtenido a las 24 ó 48 horas menos el valor basal (antes de la provocación) y se expresó en unidades de 10^{-4} pulgadas. Los ratones se sacrificaron por dislocación cervical después de obtener la medición del grosor de la oreja a las 24 horas y las orejas se procesaron para su análisis histológico.

Cuantificación del infiltrado leucocitario

Ambas orejas de cada ratón se fijaron en formol tamponado al 4,0% y después se procesaron de la forma habitual y se embebieron en parafina para la preparación de cortes de 6-7 \mum de grosor con hematoxilina y eosina. Todos los cortes se codificaron y examinaron con una rejilla ocular a 400x con un microscopio óptico por un observador que desconocía la identidad de cada uno de los portaobjetos. El número de leucocitos/mm^{2} de dermis se calculó contando todos los leucocitos en un área de al menos 0,14 mm^{2} de dermis.

Análisis estadístico

Las diferencias entre grupos se evaluaron con la prueba de la t de Student a 2 colas (comparaciones pareadas de las orejas izquierda y derecha en los mismos ratones, no pareadas para las comparaciones entre los grupos diferentes de ratones).

Efecto de buspirona HCl tópica en la expresión de la hipersensibilidad de contacto

Las Figuras 1 y 2 ilustran el efecto de la aplicación tópica de 100 mg/ml de buspirona HCl (Grupo B) o el portador solo (Grupo A) en la expresión de hipersensibilidad de contacto. Como se indica, la administración tópica de buspirona HCl en dosis de 100 mg/ml disminuyó significativamente la tumefacción de la oreja (Figura 1) y la agregación de leucocitos (Figura 2). Es importante que, mientras que la aplicación tópica de buspirona HCl fue extremadamente eficaz para disminuir tanto la tumefacción tisular como el infiltrado leucocitario asociado a las reacciones de hipersensibilidad de contacto, estos efectos se observaron en ausencia de alteraciones detectables en la conducta de los ratones. Los ratones tratados por vía tópica con buspirona HCl parecieron activos y mantuvieron un interés aparentemente normal por la comida y el agua.

Efecto de buspirona sistémica frente a otros antagonistas del receptor de serotonina o dopamina

En estos experimentos, se comparó buspirona sistémica con los antagonistas del receptor de serotonina, trazadona o mianserina y con el antagonista del receptor de dopamina, haloperidol, en cuanto a su capacidad para inhibir la hipersensibilidad de contacto. Con una dosis de 50 mg/kg, solamente buspirona HCl redujo significativamente la hipersensibilidad de contacto cutánea (Figuras 3 y 4).

Efecto de buspirona administrada por vía tópica en la tumefacción tisular asociada a reacciones de hipersensibilidad de contacto inducidas por oxazolona y efecto del tiempo de administración de buspirona tópica

Se aplicó oxazolona en ambas orejas de todos los ratones en diferentes tiempos tanto antes como después del tratamiento conbuspirona y se midió el cambio del grosor de la oreja en un intervalo de tiempo especificado después. a. Dos horas antes de la provocación con oxazolona, se aplicaron 100 mg/ml buspirona HCl en el vehículo-N en ambas superficies de las orejas derechas de algunos ratones, mientras que el vehículo solo se aplicó en ambas superficies de las orejas de los animales control (0% de buspirona). Las orejas se midieron 24 horas después de la provocación con oxazolona (Figura 5a). El tratamiento local antes de la provocación de la oreja derecha con buspirona HCl suprimió significativamente la tumefacción tisular en la oreja tratada (**p<0,01 frente a las orejas contralaterales tratadas con oxazolona o frente a las orejas derechas del grupo tratado con el vehículo). El tratamiento de la oreja derecha con 100 mg/ml de buspirona HCl no tuvo un efecto significativo en la magnitud de la tumefacción en la oreja contralateral tratada con oxazolona. b. En un experimento independiente, 24 horas después de la provocación con oxazolona, se aplicaron 100 mg/ml de buspirona HCl en el vehículo-N en ambas superficies de las orejas derechas de algunos ratones, mientras que el vehículo solo se aplicó en ambas superficies de las orejas de los ratones control (0% de buspirona). El cambio del grosor de la oreja se determinó 24 horas después del tratamiento con buspirona, es decir, 48 horas después de la provocación con oxazolona (Figura 5b). El tratamiento con buspirona HCl disminuyó significativamente las reacciones de hipersensibilidad de contacto en las orejas derechas de los animales tratados (*= p<0,01 cuando se compararon con las orejas derechas en los ratones control y p<0,05 cuando se compararon con las orejas contralaterales de los mismos ratones). Las reacciones en las orejas izquierdas de los ratones tratados en las orejas derechas con buspirona HCl no se habían reducido cuando se compararon con las reacciones en las orejas izquierdas de los ratones tratados con el vehículo. Cuando las orejas de los mismos ratones que se muestran en las Figuras 5a y 5b se examinaron histológicamente (Figuras 6a y 6b), se demostró que el tratamiento con buspirona HCl disminuía significativamente el infiltrado leucocitario asociado a la respuesta de hipersensibilidad de contacto (**= p<0,01 cuando se compararon con las orejas derechas en los ratones tratados con el vehículo).

Efecto del tratamiento sistémico con buspirona en la expresión de la hipersensibilidad de contacto

La administración subcutánea de buspirona HCl en dosis de 5,00 ó 50 mg/kg 1 hora después de la provocación disminuyó de forma importante la tumefacción tisular que se desarrolló asociada a la respuesta de hipersensibilidad de contacto (Figura 7). El infiltrado leucocitario asociado a la respuesta en los ratones tratados con 500 ó 50 mg/kg de buspirona HCl también estaba disminuido comparado con la respuesta de los ratones no tratados con el fármaco (Figura 8). Sin embargo, en estas posologías, buspirona HCl también produjo otros importantes efectos sistémicos. Los ratones se mostraron rápidamente letárgicos después de la administración del fármaco y, a las 23 horas después de la inyección de buspirona HCl, los ratones mostraron una profunda depresión del funcionamiento del sistema nervioso central (estos efectos fueron más pronunciados en el grupo de dosis altas). Parecieron estar en un profundo sueño, ni comían ni bebían y respondían débilmente o nada al tacto. Sin embargo, mostraron una respuesta al pinchazo con ambas dosis.

Ejemplo 2 Comparación del efecto inmunosupresor frente a la actividad antiinflamatoria

Los ratones se sensibilizaron frente a oxazolona como se describe en el Ejemplo 1. Tres días más tarde se implantaron pellets de indometacina de liberación lenta (0,05 mg, liberación en 3 semanas) por vía subcutánea bajo una anestesia ligera con éter. Se ha demostrado previamente que la dosis de indometacina administrada por estos pellets demuestra un bloqueo completo de la síntesis de prostaglandinas en los ratones, según Jun D.D., y cols., J. Invest. Dermatol. 90:311 (1988).

Tres días más tarde, se provocó en los ratones la hipersensibilidad de contacto como en el Ejemplo 1. Cuando se evaluó la respuesta de hipersensibilidad 24 horas más tarde, se demostró que indometacina no tenía efectos significativos en la respuesta. Estas Figuras (11 y 12) muestran que no parece que un agente antiinflamatorio clásico, indometacina, suprima el edema asociado a la respuesta de hipersensibilidad de contacto inmunológicamente específica inducida oxazolona y comparados con buspirona HCl se ve que se suprime sólo débilmente el infiltrado leucocitario asociado a la respuesta.

Ejemplo 3 Evaluación de la actividad de unión al receptor de serotonina o al receptor de dopamina de los derivados de buspirona

Los derivados de buspirona que carecen de actividad de unión al receptor de serotonina o de actividad de unión al receptor de dopamina se pueden identificar de la forma siguiente. Un ligando radiomarcado conocido por unirse a los receptores de serotonina o de dopamina se puede unir a un sustrato apropiado que exprese uno o ambos de estos receptores. Por ejemplo, como ligando se puede usar quipazina radiomarcada, que se puede adquirir comercialmente. El derivado de buspirona que se va a estudiar se incuba entonces con la combinación de ligando de quipazina radiomarcada. El desplazamiento del ligando radiomarcado es un signo positivo de que el derivado de buspirona que se estudia puede unirse a los receptores de serotonina y/o de dopamina. La cantidad de ligando radiomarcado que se desplaza se determina con una curva del patrón adecuada que también puede aportar información sobre las afinidades de unión. El ligando radiomarcado de desplazamiento se puede cuantificar usando un contador de centelleo estándar.

A continuación, se incluye una descripción detallada de cómo se realizan los estudios de unión usando ^{3}H-quipazina y un ejemplo:

Los estudios de unión con ^{3}H-quipazina son los que se describen con detalle por Milburn, C.M. y Peroutka, S.J., J. Neurochem. 52:1787-1792 (1989). Brevemente, las cortezas cerebrales de rata se homogenizan en 20 volúmenes de tampón Tris HCl 50 mM, pH 7,7 a 25ºC y se centrifugan a 49.000 x g durante 10 min. El pellet se resuspende en tampón recién preparado y se incuba a 37ºC durante 10 min. Después de la centrifugación final, el pellet se resuspende en 80 volúmenes de tampón Krebs-HEPES (HEPES 25 mM, NaCl 118 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2,5 mM y MgCl_{3} 1,2 mM, pH ajustado a 7,4). El tejido (10 mg del peso húmedo original) se añade a los tubos de ensayo que contienen 0,8 nM de [^{3}H]quipazina y el fármaco desplazante o tampón en un volumen final de 1 ml. La unión inespecífica se define usando 1 micromol de zacopride. Después de una incubación de 30 min a temperatura ambiente se filtra rápidamente el tejido al vacío a través de filtros de fibra de vidrio del Nº 32 y se aclara dos veces con 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,7. La radiactividad se cuantifica en un contador de líquido de centelleo. Todos los experimentos se realizaron de tres a seis veces, cada uno por triplicado. Este mismo enfoque se puede usar con otros ligandos radiomarcados como zacopride, granisetron, haloperidol, mianserina, ketanserina, 5-HT, dopamina, droperidol o ritanserina.

Se considera que los derivados de buspirona que tienen afinidades de unión por los receptores de dopamina y/o serotonina de una décima parte que la buspirona nativa son potencialmente útiles como inmunosupresores sistémicos si tienen una actividad al menos del 50% de la buspirona nativa en peso en la supresión de las respuestas inmunológicamente específicas como en la hipersensibilidad de contacto.

Claims (37)

1. El uso de un compuesto seleccionado entre el grupo formado por buspirona y un derivado de buspirona de la fórmula

5

en el que:

R_{1} = H; halo (cloro, bromo, flúor o yodo); alquilo, que incluye específicamente CH_{3}-, ciclohexil, (CH_{3})_{2}CH-, CH_{3} (CH_{2})_{3}-, (CH_{3})_{2}CHCH_{2}-, CH_{3}CH_{2}CH(CH_{3})-, (CH_{3})_{3}C- y -CH_{3}(CH_{2})p; Y-CH_{2}(C_{12})a-; oxialquilo; C_{6}H_{5}-, arilo, (2, 3 ó 4)-(OCH_{3})C_{6}H_{4}- y (2, 3 ó 4)-(CH_{3})C_{6}H_{4}-; 2-X-C_{6}H_{4}-, 3-X-C_{6}H_{4}- o 4-X-C_{6}H_{4}-; oxiarilo; o alcarilo;

R_{2} = H, C_{6}H_{5}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, C_{6}H_{5}CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}-, C_{6}H_{5}CH_{3}CH(CH_{3}) CH_{2}-; C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{3}CH(CH_{3})-, C_{6}H_{5} CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó 4)-(alquilo)-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó 4)-(alquilooxi)-C_{6}H_{4}CH(CH_{3}) (CH_{2})_{3}, (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}-alquilo, (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-,(2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})4-X -C_{6}H_{4}CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}- y 4-X-C_{6}H_{4} -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-; C_{6}H_{5}CH(OCH_{3})(CH_{2})_{2}-,

6

C_{6}H_{5}CO(CH_{2})_{3}-, C_{6}H_{5}CO(CH_{2})_{4}-, (2; 3 ó 4)-(alquilo)-C_{6}H_{4}CO(CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó 4)-(alquilo-oxi)-C_{6}H_{4}CO (CH_{2})_{3}-, (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CO(CH_{2})_{r}-,2-tienil-CO-(CH_{2})_{3}-, -alquilo-piperazinil-aril; -alquilo-C_{3-8} cicloalquiloarilo; -alquilo-piperazinil-heterocíclico; -alquilo-C_{3-8} cicloalquilo heterocíclico; -alquilo-C_{3-8} cicloalquilo-Ar_{1}; -alquilo-piperazinil-Ar_{1}; -alquenil-piperazinil-aril; -alquenil-C_{3-8} cicloalquilo-arilo; -alquilo-aril-heterocíclico; -alquilo-heterocíclico-aril; -alquenil-C_{3-8} cicloalquilo-Ar_{1}; -alquenil-piperazinil-heterocíclico; -alquenil-C_{3-8} cicloalquilo heterocíclico;

\hbox{-alquenil}

-piperazinil-Ar_{1};

7

(2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}C(CH_{3})CH(CH_{2})_{2}-, donde la conformación sobre el doble enlace es cis o trans, (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}C(CH_{3})CHCH_{2}-, donde la conformación sobre el doble enlace es cis o trans, (2, 3 ó 4) -X-C_{6}H_{4}OOOH=

\hbox{CHCH _{2} -,}

Y-CH_{2}(CH_{2})_{n}-, Ar_{1}-(CH_{2})_{n}-, C_{1} a C_{20} alquilo, X-(CH_{2})_{n}-CO- ó X-(CH_{2})_{n}-;

R_{3} = =O, -NH, -S, cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo o arilo;

n = 1 a 6;

p = 1 a 20;

X = es independientemente F, Cl, Br, I, OCH_{3}, SO_{3}-, NH_{2}, H, -OH, -COOH, -COOR, -SO_{3}H, -CN, -NHSO_{3}H, -NO_{2} o -SO_{2}NH_{2};

Y = H, F, Cl, Br, I, -SO_{3}, -PO_{4}, -OH, -SH, -SCH_{3}, -CH_{3}SO_{2}, -NH_{2} o -CO_{2}; y

Ar_{1} = independientemente; aril, (2, 3 ó 4-X-C_{6}H_{4}-), (2, 3 ó 4)-(CH_{2}X)C_{6}H_{4}, (2, 3 ó 4)-(CX_{3})C_{6}H_{4}, (2, 3 ó 4) -(CHX_{2})C_{6}H_{4}-, 2-tienilo o (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CH_{2}-

o sus sales farmacéuticamente aceptables, que incluye una sal cuaternaria, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una patología cutánea, ocular o mucosa asociada a la respuesta inmune en los seres humanos u otros mamíferos en los que el medicamento es para aplicación tópica, en el cual

\newpage

alquilo se refiere a un hidrocarbono saturado lineal, ramificado o cíclico de C_{1} a C_{20}, que incluye metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, t-butil, pentil, ciclopentil, isopentil, neopentil, hexil, isohexil, ciclohexil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil y 2,3-dimetilbutil y en el que

arilo refiere a fenil o fenil sustituido, en el que el sustituyente es independientemente halo, alquilo u oxi(alquilo) (por ejemplo, metioxi o etoxi) y en el que el arilo puede tener hasta tres sustituyentes y en el que aralquilo se refiere a un grupo arilo con un alquilo sustituyente.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el grupo alquilo se selecciona entre el grupo formado por CH_{3}-, ciclohexil, (CH_{3})_{2}CH-, CH_{3}(CH_{2})_{3}-, (CH_{3})_{2}CHCH_{2}-, CH_{3}CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH_{3}(CH_{2})_{p} y (CH_{3})_{3}C-.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el grupo arilo se selecciona entre el grupo formado por C_{6}H_{5}-, (2, 3 ó 4)-(OCH_{3})C_{6}H_{4}- y (2, 3 ó 4)-(CH_{3})C_{6}H_{4}-; 2-X-C_{6}H_{4}, 3-X-C_{6}H_{4}-, 4-X-C_{6}H_{4}-.

4. El uso de la reivindicación 1; en el que (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}-alquilo- se selecciona entre el grupo formado por (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CH (CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3}) (CH_{2})-, (2, 3 ó 4)-X-C_{6}H_{4}CH(CH_{3}) (CH_{2})_{2}- y (2, 3 ó 4) -X-C_{6}H_{4}-CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que la sal de amonio cuaternaria tiene la fórmula -NR_{3}+Z^{-}, en el que R es alquilo o bencilo y Z es un contraanión seleccionado entre el grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenesulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, benzoato, succinato, acetato, glicolato, succinato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benciloato y difenilacetato.

6. El uso de la reivindicación 1 en el que el mamífero es un ser humano.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que la patología asociada a la respuesta inmune se selecciona entre el grupo formado por dermatitis de contacto, dermatitis atópica, síndrome de Sjögren, incluida la queratoconjuntivitis sicca secundaria al síndrome de Sjögren, dermatitis eccematosa, alergias medicamentosas, liquen plano, psoriasis, alopecia areata, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, asma, asma alérgica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, reacciones alérgicas secundarias a reacciones por picaduras de artrópodos, úlceras aftosas, conjuntivitis, iritis, queratoconjuntivitis, vaginitis y proctitis.

8. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento es un enjuague bucal.

9. El uso de la reivindicación 1, en el que medicamento es una solución para enjuagues y escupirla después.

10. El uso de la reivindicación 1 en el que el compuesto es una combinación con un portador oftálmico y el medicamento es para la aplicación tópica en el ojo.

11. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento es para la aplicación cutánea.

12. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento es para aplicación en las membranas mucosas.

13. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto es para la aplicación en una concentración de 100 mg/ml.

14. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto está presente en el un medicamento en una concentración entre el 0,001% y el 100%.

15. El uso de la reivindicación 1 en el que el medicamento comprende una formulación de liberación retardada.

16. El método de la reivindicación 1, en el que el medicamento consiste en un enema de retención.

17. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento es para su administración en combinación con un compuesto seleccionado entre el grupo formado por antivíricos, antifúngicos, antibióticos, antiinflamatorios y otros inmunosupresores y broncodilatadores u otros fármacos terapéuticos para el asma.

18. El uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que no tiene un efecto neuroléptico significativo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que necesite inmunosupresión, en el que el medicamento es para administración sistémica.

19. El uso de la reivindicación 18 en el que el mamífero es un ser humano.

20. El uso de la reivindicación 18, en el que el mamífero que necesita inmunosupresión tiene un trastorno seleccionado entre el grupo formado por enfermedades autoinmunes, enfermedades de etiología conocida o desconocida que tienen un componente inmunológico y alergias.

21. El uso de la reivindicación 20, en el que la enfermedad autoinmune se selecciona entre un grupo formado por artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriásica, psoriasis, reacciones inversa de lepra, eritema nodoso leproso, uveítis autoinmune, esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica, lupus eritematoso sistémico, encefalopatía hemorrágica necrotizante aguda, pérdida de la audición neurosensorial idiopática bilateral progresiva, anemia aplásica, anemia pura de hematíes, trombocitopenia idiopática, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, dermatitis atópica, síndrome de Stevens-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, oftalmopatía de Graves, sarcoidosis, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil primaria, uveítis posterior y fibrosis pulmonar intersticial.

22. El uso de la reivindicación 18 en el que buspirona o el derivado de buspirona es para la administración por inyección intravenosa.

23. El uso de la reivindicación 22, en el que buspirona o el derivado de buspirona es para administración oral.

24. El uso de la reivindicación 18, en el que buspirona o el derivado de buspirona o sus sales farmacéuticamente aceptables, distintas de la sal cuaternaria, es para la administración mediante un parche transdérmico.

25. El uso de la reivindicación 18, en el que la posología es entre 20 mg/kg y 0,0001 mg/kg de peso corporal al día como una dosis diaria única o dosis diaria dividida.

26. El uso de la reivindicación 18, en el que buspirona o el derivado de buspirona que se va a administrar tiene una formulación de liberación retardada.

27. El uso de la reivindicación 18, en el que buspirona o sus derivados se van a administrar por vía subcutánea.

28. El uso de la reivindicación 18, en el que el paciente ha recibido o recibirá un compuesto o compuestos seleccionados entre el grupo formado por antivíricos, antifúngicos, antibióticos, antiinflamatorios y otros inmunosupresores.

29. El uso de la reivindicación 18 en el que el medicamento comprende además un compuesto o compuestos seleccionados entre el grupo formado por antivíricos, antifúngicos, antibióticos, antiinflamatorios y otros inmunosupresores.

30. Una composición farmacéutica para la administración sistémica que comprende un derivado de buspirona sin un efecto neuroléptico significativo según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

31. La composición de la reivindicación 30 en un portador tópico en una cantidad en peso que oscila entre el 0,001% y el 100% de derivado de buspirona.

32. La composición de la reivindicación 30, en el que el derivado de buspirona comprende buspirona formando un complejo con una cicloamilosa.

33. La composición de la reivindicación 30, en la que el derivado de buspirona está en una formulación de liberación retardada.

34. La composición de la reivindicación 30, en la que el derivado de buspirona está en combinación con un compuesto o compuestos seleccionados entre el grupo formado por antivíricos, antimicóticos, antibióticos, antiinflamatorios y otros inmunosupresores.

35. Una composición farmacéutica para administración tópica que contiene una cantidad eficaz de un derivado de buspirona según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

36. La composición de la reivindicación 35 en un portador tópico en una cantidad en peso que oscila entre el 0,001% y el 100% de un derivado de buspirona.

37. El uso de la reivindicación 25, en el que la posología es entre 10 mg/kg y 0,0001 mg/kg de peso corporal al día como una dosis diaria única o en dosis diaria dividida.