ES2201106T3 - Derivados neuroprotectores de 3-(piperidinil-1)-croman-4,7-diol y 1-(4-hidrofenil)-2-(piperidinil-1)-alcanol. - Google Patents

Derivados neuroprotectores de 3-(piperidinil-1)-croman-4,7-diol y 1-(4-hidrofenil)-2-(piperidinil-1)-alcanol.

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ES2201106T3 ES95917443T ES95917443T ES2201106T3 ES 2201106 T3 ES2201106 T3 ES 2201106T3 ES 95917443 T ES95917443 T ES 95917443T ES 95917443 T ES95917443 T ES 95917443T ES 2201106 T3 ES2201106 T3 ES 2201106T3
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Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE **FORMULA**, O SALES DE ADICION ACIDA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, EN DONDE: (A) R2 Y R5 SE TOMAN DE FORMA SEPARADA Y R1, R2, R3, Y R4 SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO (C1-C6), HALO, CF3, OH O OR7 Y R5 ES METILO O ETILO; O (B) R2 Y R5 SE TOMAN JUNTOS, FORMANDO UN ANILLO DE CROMAN-4-OL, Y R1, R3 Y R4 SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO (C1-C6), HALO, CF3, OH O OR7; Y R6 ES UN DERIVADO DE PIPERIDINILO, PIRROLIDINILO O 8-AZABICICLO(()3.2.1())OCTANILO SUSTITUIDO; CON TAL DE QUE (A) CUANDO R2 Y R5 SEAN TOMADOS DE FORMA SEPARADA, AL MENOS UNO DE R1, R2, R3 Y R4 NO SEA HIDROGENO; Y (B) CUANDO R2 Y R5 SEAN TOMADOS JUNTOS, AL MENOS UNO DE R1, R3 Y R4 NO SEA HIDROGENO; COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DEL MISMO; Y METODOS DE TRATAMIENTO DE MAMIFEROS QUE SUFRAN DE APOPLEJIA, TRAUMA DE LA MEDULA ESPINAL, TRAUMATISMO CRANEOENCEFALICO, DEMENCIA POR INFARTO MULTIPLE, ENFERMEDADES DEGENERATIVAS DEL SNC COMO ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, DEMENCIA SENIL DEL TIPO ALZHEIMER, ENFERMEDAD DE HUNTINGTON, ENFERMEDAD DE PARKINSON, EPILEPSIA, ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA, DOLOR, DEMENCIA POR SIDA, CONDICIONES PSICOTICAS, ADICCIONES A LAS DROGAS, MIGRAÑA, HIPOGLUCEMIA, CONDICIONES ANSIOLITICAS, INCONTINENCIA URINARIA Y SUCESOS ISQUEMICOS QUE SURJAN DE CIRUGIA DEL SNC, CIRUGIA A CORAZON ABIERTO O CUALQUIER PROCEDIMIENTO DURANTE EL CUAL LA FUNCION DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR SE VEA COMPROMETIDA CON UN COMPUESTO DE LA FORMULA ANTERIOR O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO.

Description

Derivados neuroprotectores de 3-(piperidinil-1)-croman-4,7-diol y 1-(4-hidrofenil)-2-(piperidinil-1)-alcanol.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a derivados de fenol neuroprotectores (antiisquémicos y bloqueantes de receptor de aminoácidos excitadores) definidos por la fórmula (I) siguiente y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a composiciones farmacéuticas de los mismos; a un procedimiento de uso de estos compuestos en el tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo ansiedad, isquemia cerebral, epilepsia, espasmos musculares y apoplejía; y a un procedimiento de uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades degenerativas del SNC tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntigton y enfermedad de Parkinson. La presente invención también se refiere a un procedimiento de uso de estos compuestos en el tratamiento de adicción a fármacos, migraña e incontinencia urinaria. La presente invención se refiere además a un procedimiento de uso de estos compuestos en el tratamiento de lesión cerebral traumática.
Los aminoácidos excitadores son un grupo importante de neurotransmisores que median la neurotransmisión excitadora en el sistema nervioso central. El ácido glutámico y el ácido aspártico son dos ligandos endógenos que activan los receptores de aminoácidos excitadores (EAA). Hay dos tipos de receptores de EAA, ionotrópicos y metabotrópicos, que difieren en su modo de transducción de la señal. Hay al menos tres receptores de EAA ionotrópicos distintos caracterizados por el agonista selectivo que activa cada tipo: los receptores de NMDA, (ácido N-metil-D-aspártico), AMPA (ácido (2-amino-3-(5-metil-3-hidroxilisoxazol-4-il)propanoico) y ácido caínico. Los receptores de EAA ionotrópicos están ligados a canales iónicos que son permeables al sodio y, en el caso de receptores de NMDA, al calcio. Los receptores metabotrópicos, ligados a la hidrólisis de fosfoinositida por una proteína G asociada a membrana, se activan por ácido quisquálico, ácido iboténico y ácido (1S,3R)-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico.
El receptor de NMDA es un complejo macromolecular constituido por una serie de distintos sitios de unión que controlan la apertura de un canal iónico permeable a iones sodio y calcio. Hansen y Krogsgaard-Larson, Med. Res. Rev., 10, 55-94 (1990). Hay sitios de unión para ácido glutámico, glicina y poliaminas, y un sitio dentro del canal iónico en el que los compuestos tales como fenciclidina (PCP) ejerce sus efectos antagonistas.
Los antagonistas competitivos de NMDA son compuestos que bloquean el receptor de NMDA interaccionando con el sitio de unión de glutamato. La capacidad de un compuesto particular de unirse competitivamente al receptor de glutamato de NMDA puede determinarse utilizando un ensayo de unión de ligando radiactivo. Véase Murphy et al., British J. Pharmacol., 95. 932-938 (1988). Los antagonistas pueden distinguirse de los agonistas utilizando un ensayo de cuña cortical de rata. Véase Harrison y Simmonds. British J. Pharmacol., 84, 381-391 (1984).
Los ejemplos de antagonistas competitivos de NMDA incluyen ácido D-2-amino-5-fosfonopentanoico (D-AP5) y ácido D-2-amino-7-fosfonoheptanoico, Schoepp et al., J. Neur. Transm., 85, 131-143 (1991).
Los antagonistas de la neurotransmisión en los receptores de NMDA son agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos. La patente de EE.UU. nº 4.902.695 se refiere a series de antagonistas competitivos de NMDA útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo epilepsia, apoplejía, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares y trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntigton. La patente de EE.UU. nº 4.968.878 se refiere a una segunda serie de antagonistas competitivos de receptor de NMDA útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos similares y trastornos neurodegenerativos. La patente de EE.UU. nº 5.192.751 proporciona un procedimiento de tratamiento de incontinencia urinaria en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de un antagonista competitivo de NMDA.
Los antagonistas de NMDA son también agentes terapéuticos útiles con actividad anticonvulsiva, ansiolítica, relajante muscular y antipsicótica. J. Lehman, The NMDA Receptor. Drugs of the Future, 14, nº 11, pág. 1059 (1989). Los antagonistas de NMDA se ha reseñado también que son eficaces para tratar migraña (Canadian Journal of Neurological Sciences, 19(4), pág. 487 (1992)); adicción a fármacos (Science, 251, pág. 85 (1991)); y trastornos neuropsicóticos relacionados con el SIDA (PIPS, 11, pág. 1 (1990).
El ifenprodilo es un compuesto racémico denominado di-eritro que tiene la fórmula estereoquímica relativa
1
que se comercializa como agente hipotensivo, una utilidad compartida con una serie de análogos similares; Carron et al., patente de EE.UU. 3.509.164; Carron et al., Drug. Res., v. 21, pág. 1992-1999 (1971). Más recientemente, se ha mostrado que el ifenprodilo posee actividad antiisquémica y bloqueante de receptor de aminoácidos excitadores; Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, pág, 1211-1221 (1988); Carter et al., loc. cit., pág. 1222-1232 (1988). Véase también la patente francesa 2546166. Esta invención proporciona compuestos que poseen dicho efecto neuroprotector en buena medida, mientras que al mismo tiempo tienen un efecto hipotensivo reducido o no significativo. Adicionalmente, esta invención proporciona compuestos con estabilidad metabólica aumentada, de modo que los efectos neuroprotectores de los citados compuestos pueden disfrutarse durante un periodo más largo por el paciente.
Ciertos 1-(fenil-3-(4-aril-4-aciloxipiperidino)-1-propanoles relacionados estructuralmente se ha reseñado también que son útiles como analgésicos. La patente de EE.UU. 3.294.804 y los 1-(4-(amino- e hidroxialquil)fenil)-2-(4-hidroxi-4-tolilpiperazino)-1-alcanoles y alcanonas se ha reseñado que poseen actividad analgésica, antihipertensiva, psicotrópica o antiinflamatoria, documentos Japanese Kokai 53-02.474 (CA 89: 43498y; Derwent Abs. 14848A) y 53-59.675 (CA 89; 146938w; Derwent Abs. 48671A).
Chenard (documentos US 5.185.343 y US 5.272.160) describen compuestos de fórmula
2
en la que Q es S o CH=CH; X es H, OH u otro sustituyente aromático; R es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; Y e Y^{1} se toman conjuntamente y son arilmetileno o arilalquilmetileno (o un derivado epoxi correspondiente) o Y e Y^{1} se toman separadamente e Y es hidrógeno o OH e Y^{1} es arilo, arilalquilo, ariltio o ariloxi; y 2-(piperidino)alcanoles y 2-(pirrolidino)alcanoles estructuralmente relacionados como útiles en el tratamiento de trastornos del SNC.
El documento EPO 441.506 de Butler describe derivados de 3-piperidino-1-cromanol que tienen la fórmula
3
en la que A y B se toman conjuntamente y son –CH_{2}CH_{2}-, o A y B se toman separadamente y son cada uno H; X es CH_{2} u O; X^{1} es H u OH; Z es H, OH o halo; Z^{1} es H, halo o alquilo; n es 0 ó 1; y m es 0 o un número entero de 1 a 6 como útiles en el tratamiento de trastornos del SNC.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
4
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos en la que: (a) R^{2} y R^{5} se toman separadamente y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo u OR^{7} y R^{5} es metilo o etilo;
R^{6} es
5
R^{7} es metilo, etilo, isopropilo o n-propilo; R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno; con la condición de que (a) cuando R^{2} y R^{5} se toman separadamente, al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea hidrógeno.
Esta invención se refiere particularmente a compuestos según la fórmula (I) en la que R^{2} y R^{5} se toman separadamente; R^{2} y R^{3} son hidrógeno; R^{6} es
6
y R^{8} es fenilo o 4-halofenilo. En este grupo, la invención se refiere más particularmente a compuestos en los que R^{5} es metilo que tiene una estereoquímica relativa 1R*,2R*:
7
Son de interés aún más particular en el grupo anterior aquellos compuestos en los que R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro o metilo y R^{8} es 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo, y especialmente, (1R*,2R*)-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi) piperidin-1-ilpropan-1-ol; (1R*,2R*)-1-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi)piperidin-1-ilpropan-1-ol; (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxi)piperidin-1-ilpropan-1-ol; (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi) piperidin-1-ilpropan-1-ol; y (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-trifluorometilfenil)-4-hidroxi)piperidin-1-ilpropan-1-ol. Esta invención se refiere lo más particularmente a las sales mesilato de los compuestos citados anteriormente en la presente memoria.
La presente invención se refiere además al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) anterior de la presente memoria o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece una afección seleccionada de apoplejía, traumatismo en la médula espinal, lesión cerebral traumática, demencia multiinfarto, enfermedades degenerativas del SNC tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Huntigton, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, dolor, demencia por SIDA, afecciones psicóticas, adicciones a fármacos, migraña, hipoglucemia, afecciones ansiolíticas, incontinencia urinaria y un evento isquémico causado por cirugía del SNC, cirugía a corazón abierto o cualquier procedimiento durante el que la función del sistema cardiovascular esté comprometida.
Esta invención se refiere particularmente al uso anterior de la presente memoria en el que el citado mamífero padece demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, apoplejía, migraña y lesión cerebral traumática.
Esta invención se refiere más particularmente al uso anterior de la presente memoria en el que el citado mamífero parece migraña, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, traumatismo de la médula espinal y apoplejía.
Esta invención se refiere lo más particularmente al uso anterior de la presente memoria en el que el citado mamífero padece enfermedad de Parkinson, lesión cerebral traumática y migraña.
Esta invención se refiere aún más a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención, que tienen la fórmula (I) como se observó anteriormente, se preparan fácilmente.
Los compuestos de fórmula (I) se preparan lo más generalmente desprotegiendo el intermedio alcohol fenólico. Este grupo protector de fenol se retira mediante procedimientos convencionales. El grupo fenol se protege preferiblemente en forma de sililéteres convencionales tales como triisopropilo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo y similares o como bencilo o benciléteres sustituidos. El procedimiento preferido de retirada de los citados grupos sililo emplea 1 a 1,1 equivalentes molares de fluoruro de tetrabutilamonio u otra fuente de fluoruro conveniente en un disolvente de reacción inerte tal como tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo convenientemente a aproximadamente 0-50º, y lo más convenientemente a temperatura ambiente, de modo que se evita el coste de calentar o enfriar la mezcla de reacción y se minimiza la descomposición del producto en el caso de calentar. Un procedimiento de retirada de bencilo o benciléteres sustituidos emplea hidrogenólisis convencional sobre un catalizador metal noble tal como paladio o níquel en un disolvente inerte a la reacción, utilizando por ejemplo paladio sobre carbón al 10% como catalizador, preferiblemente a bajas presiones (por ejemplo 101,3-1013 kPa) y temperaturas (por ejemplo 20-75ºC) y, generalmente, en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol o etanol. Otro procedimiento para hidrogenólisis emplea formiato de amonio como fuente de hidrógeno en un disolvente inerte a la reacción a baja temperatura (por ejemplo 20ºC a reflujo). Los disolventes inertes a la reacción adecuados para esta reacción de hidrogenólisis incluyen éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; alcoholes inferiores tales como metanol o etanol; o una combinación de los mismos. Una combinación particularmente preferida de disolventes para esta hidrogenólisis es una mezcla de tetrahidrofurano y metanol.
Como se utiliza en el párrafo anterior, y en otros sitios de la presente memoria, la expresión "disolvente inerte a la reacción" designa cualquier disolvente que no interacciona con materiales de partida, reactivos, intermedios ni productos de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.
Los compuestos de fórmula (I) en la que el grupo hidroxi fenólico está protegido pueden prepararse también mediante la reducción de hidruro convencional de una alfa-piperidinocroman-4-ona, una alfa-pirrolidinocroman-4-ona o una alfa-8-biciclo(3,2,1)octanilcromanona, por ejemplo
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que en general produce una mezcla de isómeros cis y trans, por ejemplo, respectivamente,
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Por supuesto, en casos individuales, predomina frecuentemente uno u otro de estos isómeros cis o trans.
Estas reducciones de hidruro se llevan a cabo utilizando agentes reductores hidruro convencionales, por ejemplo NaBH_{4} o LiAlH_{4}. El último reactivo hidruro se utiliza habitualmente en exceso (por ejemplo mol por mol) en un disolvente inerte a la reacción tal como tetrahidrofurano, a temperaturas reducidas (por ejemplo -15ºC a 75ºC). Cualquier grupo protector que siga en su lugar después de la reducción de cetona se retira después según los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria. Los compuestos intermedios de tipo (B) como se describen anteriormente en la presente memoria, en los que R^{2} y R^{5} se toman conjuntamente, y los compuestos intermedios de tipo (D) como se describen anteriormente en la presente memoria, en los que R^{2} y R^{5} se toman separadamente, se preparan generalmente mediante reacción del correspondiente derivado monobromocromanona con una piperidina, pirrolidina o 8-azabiciclo(3,2,1)octano adecuadamente sustituido, por ejemplo
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respectivamente. Se reconocerá por los expertos en la técnica que con los fines de esta reacción, el grupo alfa-bromo puede reemplazarse por otro grupo nucleofílicamente desplazable tal como cloro, alcanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi. Esta reacción se lleva a cabo en las condiciones típicas de desplazamientos nucleófilos en general. Cuando los dos reactantes son aproximadamente equivalentes en disponibilidad, pueden utilizarse casi sustancialmente equivalentes molares; aunque cuando uno de los citados reactantes está más fácilmente disponible, habitualmente se prefiere utilizar el citado reactante más fácilmente disponible en exceso, para forzar la reacción de desplazamiento nucleófilo bimolecular a su terminación en un periodo más corto de tiempo. La citada reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de al menos 1 equivalente molar de una base, el derivado amino mismo si está fácilmente disponible, pero más habitualmente una amina terciaria que sea al menos comparable en fuerza básica a la amina nucleófila; y en un disolvente inerte a la reacción tal como acetonitrilo, etanol, metanol o similares. Si se desea, la reacción se cataliza mediante la adición de hasta un equivalente molar o más de una sal yoduro (por ejemplo NaI, KI). La temperatura no es crítica, pero será generalmente algo elevada para forzar a la reacción a la terminación en un periodo de tiempo más corto, pero no tan alta como para conducir a una descomposición indebida. Una temperatura en el intervalo de 20-120ºC es generalmente satisfactoria. Se reconocerá por los expertos en la técnica que cuando se utilizan temperaturas elevadas es ventajoso controlar la citada reacción cuidadosamente de modo que se utilice el tiempo de reacción más corto posible para minimizar la descomposición. Convenientemente, la temperatura es la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos intermedios de tipo (C) como se describen anteriormente en la presente memoria, en los que R^{2} y R^{5} se toman conjuntamente, se preparan generalmente mediante la reacción del correspondiente derivado alfa, alfa-dibromocromanona con una piperidina, pirrolidina o 8-zabiciclo(3,2,1) octano sustituido, por ejemplo
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Excepto por el uso de al menos un equivalente molar adicional de base (para neutralizar el HBr formado en la deshidrohalogenación concurrente), las condiciones son análogas a las descritas anteriormente para la preparación de compuestos de tipos (B) y (D) mediante desplazamiento nucleófilo.
Los compuestos de fórmula (I) contienen dos carbonos asimétricos, correspondientes a dos racematos y cuatro compuestos ópticamente activos. Uno de estos racematos es el isómero cis anteriormente citado, y el otro el isómero trans. Cada uno de estos racematos puede resolverse en un par de enantiómeros mediante sales de adición de ácido diastereoisoméricas con un ácido ópticamente activo. Como alternativa, el alcohol racémico se convierte en los correspondiente ésteres o uretanos diastereoisoméricos formados con un ácido o isocianato ópticamente activo. Dichos derivados unidos covalentemente se someten a una variedad de procedimientos de separación (por ejemplo cromatografía). Dichos ésteres diastereoisoméricos se forman a partir del alcohol y el ácido o isocianato ópticamente activo mediante procedimientos estándar, generalmente aquellos que implican la activación del ácido, por ejemplo en forma de cloruro de ácido, en forma de un anhídrido mixto con un cloroformiato de alquilo, o con un agente de acoplamiento deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida. Una vez se separan los ésteres diastereoisoméricos resultantes, por ejemplo mediante procedimientos cromatográficos, se hidrolizan mediante procedimientos convencionales, por ejemplo ácido acuoso o base acuosa, para obtener los compuestos alcohol ópticamente activos enantioméricos de fórmula (I). Es la intención del solicitante que invención no esté limitada a los compuestos racémicos cis y trans ilustrados específicamente a continuación en la presente memoria, sino que incluya todos los enantiómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula (I) de esta invención.
La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se pretende que incluya, pero sin limitación, sales tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, hidrogenosulfato, dihidrogenosulfato, mesilato, maleato y succinato. Dichas sales se preparan convencionalmente haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto de fórmula (I) con un ácido apropiado, habitualmente un equivalente molar, en un disolvente. Las sales que no precipitan directamente se aíslan generalmente mediante concentración del disolvente y/o adición de un no disolvente.
Los materiales de partida alfa-halocetona requeridos para la síntesis de los compuestos de esta invención se preparan generalmente mediante reacción del correspondiente haluro de acilo con un haluro aromático en condiciones de acilación de Friedel-Crafts o en otras condiciones de acilación aromática bien conocidas por un experto en la técnica. Cuando el haluro de acilo no contiene un sustituyente halo alfa al grupo carbonilo, el producto de la citada reacción de acilación aromática se hace reaccionar en condiciones de bromación estándar bien conocidas por un experto en la técnica. Otros materiales de partida y reactivos requeridos para la síntesis de los compuestos de la presente invención están fácilmente disponibles, o bien comercialmente según los procedimientos de la bibliografía, o bien mediante procedimientos ilustrados en la sección de preparaciones a continuación en la presente memoria.
Los presentes compuestos de fórmula (I) poseen actividad neuroprotectora, y actividad en el tratamiento de apoplejía, traumatismo de la médula espinal, lesión cerebral traumática, demencia multiinfarto, enfermedades degenerativas del SNC tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Huntigton, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, dolor, demencia por SIDA, afecciones psicóticas, adicciones a fármacos, migraña, hipoglucemia, afecciones ansiolíticas, incontinencia urinaria y un evento isquémico causado por cirugía del SNC, cirugía a corazón abierto o cualquier procedimiento durante el que la función del sistema cardiovascular esté comprometida, basada en su capacidad de bloquear los receptores de aminoácidos excitadores, teniendo al mismo tiempo una actividad hipotensiva reducida o no significativa. Los presentes compuestos de fórmula (I) de esta invención poseen también una prolongada estabilidad metabólica. La actividad antiisquémica de los compuestos de fórmula (I) se determina mediante uno o más de los procedimientos descritos a continuación en la presente memoria.
El siguiente estudio de ensayo de unión demuestra el grado de unión de un compuesto de ensayo al receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Las membranas para uso en el ensayo de unión se preparan de la manera siguiente. Se decapitan diez ratas macho y se homogeneizan los proencéfalos en una solución de sacarosa (0,32 M). El volumen se aumenta a 100 ml mediante la adición de más solución de sacarosa. El homogeneizado se centrifuga a 3000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante (S1) se guarda y el sedimento se resuspende y se homogeneiza. El volumen se aumenta a 75 ml con solución de sacarosa (0,32 M). El homogeneizado se centrífuga a 3000 rpm durante 10 minutos, después de cuyo momento se guarda el sobrenadante (S2) y se desecha el sedimento (P1). Los sobrenadantes (S1) y (S2) se combinan y centrifugan a 12000 rpm durante 25 minutos. El sedimento resultante (P2) se resuspende en 100 ml de acetato de Tris (5 mM, pH 7,4) y se deja en hielo durante un mínimo de 10 minutos para lisar las células. El sedimento se lava tres veces con 1,0 ml de acetato de Tris (5 mM, pH 7,4) y se resuspende en un volumen mínimo de acetato de Tris (aproximadamente 2 ml por proencéfalo, la concentración de proteína es de aproximadamente 10 mg/ml). Las membranas así preparadas se congelan y se almacenan a -20ºC. El ensayo de unión per se se lleva a cabo como sigue. Las membranas se descongelan y se homogeneizan brevemente. El sedimento (P2) se diluye a aproximadamente 0,5 mg/ml de concentración de proteína en Tris-HCl (50 mM, pH 7,4). Se añade el compuesto de ensayo, un compuesto de fórmula (I), seguido de un ligando tritiado. El ligando tritiado (5 nM) frente al que se ensaya la unión en este caso es el compuesto de fórmula
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en la que T es tritio (^{3}H). La unión no específica se determina mediante ligando frío 100 \muM. Todos los tubos se hacen por triplicado. Los tubos se incuban durante 20 minutos a 30ºC en un baño de agua con agitación. Los contenidos de los citados tubos se filtran con un recolector celular Brandel (Brandel, 8561 Atlas Drive, Gaithersburg, Maryland, 20877, EE.UU.) utilizando un filtro GF/B. El residuo en el citado filtro se lava durante 10 segundos con Tris-HCl enfriado con hielo (5 mM, pH 7,4). Los filtros se disponen en viales, se añade fluido de centelleo y se cuenta la radiactividad en un contador beta. Las cuentas por minuto (CPM) para unión no específica se restan de las CPM de los tubos que reciben sólo el ligando para proporcionar la unión específica. Las CPM para unión no específica se restan de los tubos que contienen los compuestos de ensayo y éstas se expresan como porcentaje de la unión específica.
El ligando que se utiliza en el ensayo de unión se prepara como se describe en la preparación 30 a continuación en la presente memoria.
Un procedimiento preferido para la evaluación de la actividad neuroprotectora es el de Ismail A. Shalaby et al., J. Pharm. and Experimental Therapeutics, 260, 925 (1992), que se incorpora a la presente memoria como referencia y se describe a continuación.
Cultivo celular
Se cultivan células de hipocampo de rata fetal de 17 días (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA) en placas de cultivo PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) durante 2 a 3 semanas en medio de cultivo que contiene suero (medio esencial mínimo con aminoácidos no esenciales, que contiene glutamina 2 mM, glucosa 21 mM, penicilina/estreptomicina (5000 U cada una), suero bovino fetal al 10% (días 1-7) y suero equino al 10% (días 1-21)) (Choi et al., 1987). Las células se siembran en placas de microvaloración de 96 pocillos a una densidad de 80.000 células por pocillo o en placas de cultivo de 24 pocillos a una densidad de 250.000 células por pocillo. Los cultivos se hacen crecer a 37ºC en un incubador de cultivo de tejido con CO_{2} humidificado que contiene 5% de CO_{2}-95% de aire. La proliferación de células no neuronales se controla añadiendo uridina 20 \muM y 5-fluoro-2-desoxiuridina 20 \muM (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) los días 6 a 8 de cultivo (Martin et al., 1990). El medio de cultivo se cambia cada 2 a 3 días por solución madre fresca.
Toxicidad por glutamato
Se evalúa la toxicidad por glutamato en los cultivos 2 a 3 semanas después de la siembra inicial. Los medios de cultivo se retiran y los cultivos se aclaran dos eces con CSS (Choi et al., 1987) (en mM): NaCl 12, KCl 5,4, MgCl_{2} 0,8, CaCl_{2} 1,8, glucosa 15 y ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico 25 mM (pH 7,4). Los cultivos se exponen después durante 15 minutos (37ºC) a diversas concentraciones de glutamato. Después de esta incubación, los cultivos se aclaran 3 veces con CSS exento de glutamato y dos veces con medio de cultivo fresco sin suero. Los cultivos se incuban después durante 20 a 24 horas en medio de cultivo exento de suero. El compuesto de ensayo, un compuesto de fórmula (I), se añade 2 min antes y durante la exposición de 15 minutos al glutamato. En algunos experimentos, el citado compuesto de fórmula (I) se añade a diferentes tiempos después de la exposición a glutamato y durante las siguientes 20 a 24 horas.
La viabilidad celular se evalúa rutinariamente 20 a 24 horas después de la exposición a excitotoxina midiendo la actividad de la enzima citosólica LDH (Koh y Choi, 1987; Wroblewski y LaDue, 1955). La actividad LDH se determina a partir del medio de cultivo de cada uno de los 96 pocillos de las placas de microvaloración. Se añade una muestra de 50 \mul de los medios a un volumen igual de tampón de fosfato de sodio (0,1 M, pH 7,4) que contiene piruvato de sodio 1,32 mM y NADH 2,9 mM. La absorbancia a 340 nm de la mezcla de reacción total para cada uno de los 96 pocillos se controla cada 5 s durante 2 minutos mediante un lector de placa de microvaloración espectrofotométrico automatizado (Molecular Devices; Menlo Park, CA). La velocidad de absorbancia se calcula automáticamente utilizando un programa IBM SOFTmax (versión 1.01; Molecular Devices) y se utiliza como índice de la actividad LDH.
La evaluación morfológica de la viabilidad neuronal se determina utilizando microscopía de contraste de fase. Las placas de cultivo de 96 pocillos no permiten una buena formación de imágenes de contraste de fase, de modo que se utilizan placas de 24 pocillos con este fin. Cuantitativamente, ambas siembras en placa son igualmente sensibles a la toxicidad por glutamato, y presentan aumentos de 2 a 3 veces de actividad LDH 24 horas después de la exposición a glutamato 0,1 a 1,0 mM.
Reactivos
Los sueros equino y bovino fetal se adquieren en Hyclone (Logan, UT). El medio de cultivo, glutamina y penicilina/estreptomicina se adquieren en Gibco Co. (Grand Island, NY).
Análisis de datos
La neurotoxicidad se cuantifica midiendo la actividad de LDH presente en el medio de cultivo 20 a 24 horas después de la exposición a glutamato. Los experimentos iniciales confirman los informes publicados que indican que una actividad LDH aumentada en el medio de cultivo se correlaciona con la destrucción y degeneración de neuronas (Koh y Choi, 1987). Debido a que los niveles reales de LDH pueden variar en diferentes cultivos, los datos se expresan rutinariamente respecto a los pocillos hermanos tratados con tampón de la misma placa de cultivo. Para obtener un índice de la actividad LDH a partir de los cultivos tratados con glutamato y fármaco, se restan los valores de LDH de los cultivos de control de los de los grupos de tratamiento. Los datos para los tratamientos con fármaco se expresan como un porcentaje del aumento de LDH inducido por glutamato 1 mM (o NMDA) para cada experimento. Las concentraciones de antagonistas de NMDA requeridas para invertir un 50% del aumento de LDH inducido por excitotoxinas (CI_{50}) se calculan utilizando el análisis log-probit a partir de los resultados agrupados de tres experimentos independientes. Se comparan diferentes grupos de tratamiento utilizando un ensayo de t de dos colas.
Estabilidad metabólica
Para determinar la estabilidad metabólica in vitro de los compuestos de fórmula (I), se lleva a cabo el siguiente ensayo de microsoma hepático humano. Las mezclas de incubación microsomales contienen P450 microsomal 1 \muM, un sistema generador de NADPH (NADP^{+} 0,5 mM, glucosa-6-fosfato 4 mM y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 10 U/ml), tampón fosfato 0,1 M (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM y 2 \muM del compuesto de ensayo como sustrato en un volumen total de 1,4 ml. Las mezclas de reacción se preincuban a 37ºC durante 2 minutos antes del inicio de la reacción mediante la adición de microsomas hepáticos. Las incubaciones se realizan en un baño de agua a 37ºC con agitación suave. Las alícuotas de las mezclas de incubación se retiran a 0, 20, 40 y 60 minutos y se transfieren después a tubos de microensayo de polipropileno que contiene un volumen igual de metanol enfriado con hielo para detener la reacción. La proteína desnaturalizada se separa mediante centrifugación y el sobrenadante resultante se transfiere y se almacena a -20ºC para análisis. El sustrato se cuantifica mediante HPLC con detección UV. Después de una inyección directa de una alícuota (75 \mul) de sobrenadante a la HPLC, se utiliza la altura de pico del sustrato para cuantificar la velocidad de desaparición del sustrato durante el transcurso de la incubación, suponiendo que la cantidad de sustrato presente a tiempo cero era de 100%. La semivida (T_{1/2}) se determina dividiendo 0,693 entre K, determinándose K mediante regresión lineal logarítmica del periodo de incubación completo en el que la velocidad de desaparición del sustrato siguió una cinética de primer orden.
Dichas actividades neuroprotectoras antiisquémica y bloqueante de aminoácidos excitadores, junto con la estabilidad metabólica aumentada, reflejan la valiosa utilidad de los presentes compuestos en el tratamiento de trastornos degenerativos del SNC (sistema nervioso central) tales como apoplejía y lesión cerebral traumática; y enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntigton; sin un potencial significativo de caída concurrente indeseada de la presión sanguínea. En el tratamiento sistémico de dichas enfermedades con una cantidad neuroprotectora de compuestos de fórmula (I), la dosificación es típicamente de aproximadamente 0,02 a 50 mg/kg/día (0,001-2,5 g/día en un ser humano típico de 50 kg de peso) en dosis únicas o divididas, independientemente de la vía de administración. Un intervalo de dosificación más preferido es de aproximadamente 0,15 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Por supuesto, dependiendo del compuesto exacto y de la naturaleza exacta de la enfermedad individual, pueden prescribirse por el médico dosis fuera de este intervalo. La vía de administración oral se prefiere generalmente. Sin embargo, si el paciente es incapaz de tragar, o la absorción oral está dañada de otro modo, la vía de administración preferida será parenteral (im, iv) o tópica.
Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula (I) junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se formulan generalmente de manera convencional utilizando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos según sea apropiado para el modo de administración.
Con fines de administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen excipiente tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio, junto con diversos disgregantes, tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes tales como poli(vinilpirrolidona), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo muy útiles agentes lubricantes tales como, pero sin limitación, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de formación de comprimidos. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda elástica y dura rellena; los materiales preferidos a este respecto incluyen también a modo de ejemplo y no de limitación lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, el ingrediente activo esencial puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, pero no está limitada por los detalles de los mismos.
Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno por conveniencia y generalmente para maximizar rendimientos. Todos los disolventes/diluyentes se secaron según procedimientos publicados estándar o se adquirieron en forma presecada. Todas las reacciones se agitaron magnética o mecánicamente. Los espectros de RMN se registraron a 300 MHz y se reseñan en ppm. El disolvente de RMN era CDCl_{3} a menos que se especifique otra cosa. Los espectros IR se reseñan en cm^{-1}, especificando generalmente sólo las señales fuertes.
Ejemplos Ejemplo 1 Mesilato de (1R*, 2R*)-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 4 h una mezcla de 3-fluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (el compuesto de la preparación 1, 1,19 g, 2,95 mmol), 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina (0,864 g, 4,43 mmol) y trietilamina (1,03 ml, 7,38 mmol) en etanol (25 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (3,81 x 7,62 cm) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (350 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (150 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (450 ml), 0,437 g (29%) de 1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil) -4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de un aceite amarillo que tenía: RMN \delta 7,88 (dd, J= 2, 11 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 5,5, 9 Hz, 1H), 7,00 (t, J= 9 Hz, 1H), 6,95 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 4,05 (c, J= 6,5 Hz, 1H), 2,93-2,72 (m, 2H), 2,72-2,53 (m, 2H), 2,03 (m sim, 2H), 1,82-1,58 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 5H), 1,10 (d, J= 7 Hz, 18H).
Se agitó una mezcla de borohidruro de sodio (0,027 g, 0,717 mmol) y etanol (10 ml) durante 10 minutos, y después se añadió 1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (0,371 g, 0,717 mmol en 10 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1,91 x 7,62 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 10% de acetato de etilo/hexano (100 ml) y 20% de acetato de etilo/hexano (200 ml), 0,22 g (59%) de (1R*,2R*)-1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol. Una muestra recristalizada con éter tenía un p.f.: 159-160ºC.
El producto de la reacción anterior (0,192 g, 0,37 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,407 ml, 0,407 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró, proporcionando 0,122 g (91%) del producto sólido blanco. El sólido se suspendió en metanol (6 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,022 ml, 0,34 mmol). La mezcla se concentró a ebullición hasta 0,5 ml. El enfriamiento proporcionó cristales blancos que se recogieron mediante filtración, proporcionando 0,062 g (36%) de mesilato de (1R*,2R*)-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol que tenía un p.f.: 239-241ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{23}F_{2}NO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}: C 54,89, H 5,92, N 3,05. Encontrado: C 55,17, H 6,08, N 3,11.
Ejemplo 2 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 6 h una mezcla de 3-metil-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (el compuesto de la preparación 6, 9,17 g, 22,97 mmol), 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina (6,73 g, 34,45 mmol) y trietilamina (8,0 ml, 57,43 mmol) en etanol (180 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (7,62 x 8,89 cm empaquetado en hexano) con la elucón procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (700 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (1300 ml) y 25% de acetato de etilo/hexano (600 ml), 7,66 g (65%) de 1-(3-metil-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de una espuma amarilla que era adecuada para uso sin purificación adicional. Una muestra recristalizada con acetato de etilo/hexano en forma de cristales blancos tenía un p.f.: 78- 82ºC.
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de borohidruro de sodio (0,564 g, 14,92 mmol) y etanol (60 ml) y después se añadió 1-(3-metil-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (7,66 g, 14,92 mmol en 10 ml de etanol) con dos aclarados con 30 ml de etanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido blanco que precipitó se recogió mediante filtración y se secó, proporcionando 5,72 g (74%) de (1R*,2R*)-1-(3-metil-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol, que era adecuado para uso sin purificación adicional y tenía un p.f.: 188-189ºC.
El producto de la reacción anterior (5,72 g, 11,1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (12,21 ml, 12,21 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y se separaron las fases. La fase orgánica se concentró y se suspendió en cloruro de metileno. El sólido blanco que había precipitado se recogió mediante filtración y se secó, proporcionando 3,41 g (85%) de (1R*,2R*)-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)propan-1-ol. Se convirtió una muestra (0,16 g, 0,447 mmol) en su sal mesilato. Se suspendió en metanol (8 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,029 ml, 0,45 mmol). La mezcla se filtró y se concentró; después el residuo se recristalizó con etanol, proporcionando 0,152 g (58%) de la sal mesilato que tenía un p.f.: 215-216ºC. Análisis calculado para C_{21}H_{25}FNO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}: C 58,01, H 6,64, N 3,07. Encontrado: C 57,99, H 6,72, N 3,17.
Ejemplo 3 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 4,5 horas una mezcla de 3, 5-dimetil-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (el compuesto de la preparación 18, 1,50 g, 3,63 mmol), 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (1,00 g, 4,03 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol) en etanol (30 ml), y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 12,7 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (750 ml), nada; 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml) y 20% de acetato de etilo/hexano (500 ml), 0,82 g (41%) de 1-(3,5-dimetiltriisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona, una espuma amarilla que era adecuada para uso sin purificación adicional y tenía: RMN \delta 7,3 (s, 2H), 7,36 (ABc, \Deltav_{1-3}= 30,5 Hz, J= 8,5 Hz, 4H), 4,15 (c, J= 6,7 Hz, 1H), 2,85-2,7 (m, 2H), 2,67-2,53 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,25-1,97 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,40-1,18 (m, 6H), 1,13 (d, J= 7,2 Hz, 18H).
Se agitó una mezcla de borohidruro de sodio (0,054 g, 1,43 mmol) y etanol (5 ml) durante 10 minutos y después se añadió 1-(3,5-dimetil-4- triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona (0,77 g, 1,42 mmol) en 25 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido blanco que precipitó se recogió mediante filtración y se secó, proporcionando 0,44 g (56%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ol que era adecuado para uso sin purificación adicional y tenía un p.f.: 211-212,5ºC.
El producto de la reacción anterior (0,40 g, 0,73 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,81 ml, 0,81 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 7,62 cm empaquetado con hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 50% de acetato de etilo/hexano (300 ml), nada; 50% de acetato de etilo/hexano (100 ml) y acetato de etilo (200 ml), 0,247 g (88%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol. Se convirtió una muestra (0,24 g, 0,616 mmol) en su sal mesilato. Se suspendió en metanol (15 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,040 ml, 0,616 mmol). La mezcla se filtró y se concentró; después el residuo se recristalizó con etanol:agua 9:1, proporcionando 0,228 g (58%) de la sal mesilato en forma de un sólido blanco esponjoso que tenía un p.f.: 202,5-203ºC. Análisis calculado para C_{22}H_{28}ClNO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}: C 56,84, H 6,64, N 2,88. Encontrado: C 57,01, H 6,83, N 2,94.
Ejemplo 4 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentaron a reflujo durante 4,5 h una mezcla de 3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (el compuesto de la preparación 18, 1,50 g, 3,63 mmol), 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina (0,78 g, 4,00 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) en etanol (30 ml), y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 10,16 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (500 ml), 0,96 g (50%) de 1-(3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de una espuma naranja que era adecuada para uso sin purificación adicional y tenía: RMN \delta 7,74 (s, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,02 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,15 (c, J= 6,7 Hz, 1H), 2,90-2,77 (m, 3H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,28-2,03 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,56 (s, 1H), 1,41-1,19 (m, 5H), 1,13 (d, J= 7,2 Hz, 18H).
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de borohidruro de sodio (0,065 g, 1,72 mmol) y etanol (5 ml) y después se añadió 1-(3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (0,90 g, 1,71 mmol en 25 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. El sólido blanco que precipitó se recogió mediante filtración y se secó, proporcionando 0,365 g (40%) de (1R2*,2R*)-1-(3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol, que era adecuado para uso sin purificación adicional y tenía un p.f.: 186,5-187ºC. Análisis calculado para C_{31}H_{48}FNO_{3}Si\cdot0,125 H_{2}O: C 69,69, H 9,15, N 2,62. Encontrado: C 69,65, H 9,29, N 2,57.
El producto de la reacción anterior (0,31 g, 0,59 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,65 ml, 0,65 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 7,62 cm empaquetado con hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 50% de acetato de etilo/hexano (150 ml), nada; 50% de acetato de etilo/hexano (50 ml) y acetato de etilo (200 ml), 0,200 g (91%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol. Se convirtió una muestra (0,194 g, 0,519 mmol) en su sal mesilato. Se suspendió en metanol (15 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,034 ml, 0,524 mmol). La mezcla se filtró y se concentró; después el residuo se recristalizó con etanol:agua 9:1, proporcionando la sal mesilato en forma de un sólido blanco esponjoso (0,174 g) que tenía un p.f.: 179-180ºC. Análisis calculado para: C_{22}H_{28}FNO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}\cdot0,25 H_{2}O: C 58,27, H 6,91, N 2,95. Encontrado: C 58,30, H 7,24, N 3,00.
Ejemplo 5 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 4,5 horas una mezcla de 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (el compuesto de la preparación 20, 1,50 g, 3,56 mmol), 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (1,00 g, 4,03 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol) en etanol (30 ml), y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 10,16 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml), nada; 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml) y 20% de acetato de etilo/hexano (250 ml), 0,79 g (40%) de 1-(3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de una espuma naranja que era adecuada para uso sin purificación adicional y tenía: RMN \delta 7,73 (d acoplada de intervalo largo, J= 9,0 Hz, 2H), 7,37 (ABc, \Deltav_{1-3}= 26,3 Hz, J= 8,7 Hz, 4H), 4,03 (c, J= 6,8 Hz, 1H), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H), 2,17-1,93 (m, 2H), 1,80-1,55 (m, 3H), 1,39-1,21 (m, 5H), 1,12 (d, J= 7,2 Hz, 18H).
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de borohidruro de sodio (0,058 g, 1,40 mmol) y etanol (5 ml) y después se añadió1-(3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxifenil) -2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (0,76 g, 1,38 mmol en 20 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. El sólido blanco que precipitó se recogió mediante filtración y se secó, proporcionando 0,43 g (57%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol, que era adecuado para uso sin purificación adicional y tenía un p.f.: 192-192,5ºC. Análisis calculado para C_{29}H_{42}ClF_{2}NO_{3}Si\cdot0,25 H_{2}O: C 62,35, H 7,67, N 2,51. Encontrado: C 62,37, H 7,81, N 2,73.
El producto de la reacción anterior (0,39 g, 0,70 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,80 ml, 0,80 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 10,16 cm) con la elución procediendo de la manera siguiente: 50% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; acetato de etilo (200 ml), nada; 2% de metanol/acetato de etilo (200 ml) y 5% de metanol/acetato de etilo (200 ml), 0,232 g (86%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol. Se convirtió una muestra (0,226 g, 0,589 mmol) en su sal mesilato. Se suspendió en metanol (15 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,038 ml, 0,587 mmol). La mezcla se filtró y se concentró; después el residuo se cristalizó con etanol/agua 9:1, proporcionando la sal mesilato en forma de un sólido blanco (0,240 g) que tenía un p.f.: 239,5-240ºC. Análisis calculado para: C_{20}H_{22}ClF_{2}NO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}\cdotH_{2}O: C 50,65, H 5,67, N 2,81. Encontrado: C 50,94, H 5,54, N 2,85.
Ejemplo 7 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 6 h una mezcla de 3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (el compuesto de la preparación 14, 1,00 g, 2,20 mmol), 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina (0,64 g, 3,28 mml) y trietilamina (0,62 ml, 4,45 mmol) en etanol (20 ml), y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 10,16 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml), nada; 10% de acetato de etilo/hexano (350 ml), 0,12 g (10%) de 1-(3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de un aceite naranja que se llevó directamente a la siguiente etapa.
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de borohidruro de sodio (0,010 g, 0,26 mmol) y etanol (1 ml), y después se añadió 1-(3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ona (0,12 g, 0,211 mmol en 4 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con agua y se concentró a 40ºC. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1,91 x 10,16 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (150 ml), 0,033 g (27%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un aceite amarillo que era adecuado para uso sin purificación adicional.
El producto de la reacción anterior (0,033 g, 0,058 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,060 ml, 0,060 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1,91 x 10,16 cm empaquetado con hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 25% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 50% de acetato de etilo/hexano (150 ml), proporcionando 0,014 g (58%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un sólido blanco. La muestra se convirtió en su sal mesilato. Se suspendió en metanol y se añadió ácido metanosulfónico (0,0022 ml, 0,0034 mmol). La mezcla se concentró; después el residuo se trituró con éter/etanol 20:1, proporcionando 0,013 g de la sal mesilato en forma de un sólido blanco que tenía: RMN (D_{2}O/DMSO-d_{6}) \delta 7,70 (ABq, \Deltav_{1-3}= 23,8 Hz, J= 8,5 Hz, 4H), 7,42 (s, 2H), 4,70 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,71-3,50 (m, 4H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,60-2,42 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,11 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 9 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 6 h una mezcla de 3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (el compuesto de la preparación 14, 1,00 g, 2,20 mmol), 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (0,81 g, 3,26 mmol) y trietilamina (0,93 ml, 6,67 mmol) en etanol (20 ml), y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice 2,54 x 7,62 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml), nada; 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml), 0,08 g (6%) de 1-(3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de un aceite naranja que se llevó directamente a la siguiente etapa.
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de borohidruro de sodio (0,010 g, 0,26 mmol) y etanol (1 ml) y después se añadió 1-(3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (0,08 g, 0,137 mmol en 4 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con agua y se concentró a 40ºC. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1,91 x 10,16 cm empaquetado con hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (150 ml), 0,03 g (40%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un aceite amarillo que era adecuado para uso sin purificación adicional. El producto de la reacción anterior (0,030 g, 0,051 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,053 ml, 0,053 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1,91 x 7,62 cm empaquetado con hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 25% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 50% de acetato de etilo/hexano (150 ml), 0,009 g (41%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un sólido blanco. La muestra se convirtió en su sal mesilato. Se suspendió en metanol y se añadió ácido metanosulfónico (0,0014 ml, 0,002 mmol). La mezcla se concentró; después el residuo se trituró con éter/etanol 10:1 proporcionando 0,0085 g de la sal mesilato en forma de un sólido blanco que tenía un p.f.: 223-223,5ºC; RMN (D_{2}O) \delta 7,54-7,46 (m, 6H), 4,70 (d, 1H parcialmente oscurecido por el disolvente), 3,74-3,53 (m, 4H), 3,37 (d a, J= 13,2 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,60-2,27 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,15 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 10 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante una noche una mezcla de 4-benciloxi-3,5-difluoro-\alpha-bromopropiofenona (el compuesto de la preparación 22, 1,00 g, 2,82 mmol) y se añadió 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina (1,1 g, 5,63 mmol) en etanol (25 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 10,16 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 5% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 15% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (250 ml), 0,59 g (45%) de 1-(4-benciloxi-3,5-difluorofenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de un aceite amarillo brillante que era adecuado para uso sin purificación adicional y tenía: RMN \delta 7,75 (d acoplado de intervalo largo, J= 9,2 Hz, 2H), 7,48-7,30 (m, 7H), 7,03 (t acoplado de intervalo largo, J= 8,7 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,01 (c, J= 6,7 Hz, 1H), 2,93 (dt, J= 2,6, 11,2 Hz, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,18-1,92 (m, 2H), 1,81-1,62 (m, 2H), 1,30 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de borohidruro de sodio (0,050 g, 1,32 mmol) y etanol (5 ml) y después se añadió 1-(4-benciloxi-3,5-difluorofenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (0,55 g, 1,17 mmol en 20 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido blanco que precipitó se recogió por filtración y se secó, proporcionando 0,34 g del producto. El filtrado se concentró a presión reducida y a 40ºC. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 10,16 cm empaquetado con hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 30% de acetato de etilo/hexano (300 ml), proporcionando 0,059 g de producto. De esta manera, se obtuvieron 0,399 g (73%) de (1R*,2R*)-1-(4-benciloxi-3,5-difluorofenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol, que era adecuado para uso sin purificación adicional, y tenía un p.f.: 169-171ºC; RMN \delta 7,53-7,44 (m, 4H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,06 (t acoplado de largo intervalo, J= 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d acoplado de largo intervalo, J= 8,9 Hz, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,18 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 3,08 (dt, J= 2,3, 11,6 Hz, 1H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,59-2,48 (m, 2H), 2,26-2,01 (m, 2H), 1,83 (d a, J= 13,9 Hz, 2H), 1,57 (s, 1H), 0,86 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
El producto de la reacción anterior (0,34 g, 0,721 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) y se añadieron formiato de amonio (0,45 g, 7,14 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0,19 g). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se filtró a través de tierra de diatomeas. La capa de filtro se aclaró con etanol y agua. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para no dejar material. La capa de filtro de sulfato de magnesio se disolvió en agua y se filtró un sólido gris, se aclaró con agua y se secó al aire. El sólido gris pesaba 0,195 g y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 10,16 cm). La elución procedió de la manera siguiente: 50% de acetato de etilo/hexano (100 ml), nada; acetato de etilo (200 ml), nada; 10% de metanol/acetato de etilo (200 ml), nada; 25% de metanol/acetato de etilo (200 ml) y 50% de metanol/acetato de etilo (200 ml), 0,097 g (36%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un sólido blanco. El producto se convirtió en su sal mesilato. Se suspendió en metanol (10 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,017 ml, 0,262 mmol). La mezcla se filtró y se concentró; después el residuo se cristalizó con etanol:agua 9:1 proporcionando la sal mesilato en forma de un sólido blanco cristalino (0,099 g) que tenía un p.f.: 239-239,5ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{33}F_{3}NO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}: C 52,82, H 5,49, N 2,93. Encontrado: C 52,80, H 5,76, N 2,99.
Ejemplo 12 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla de 3-fluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (el compuesto de la preparación 11, 1,25 g, 3,10 mmol), 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (1,0 g, 4,03 mmol) y trietilamina (1,51 ml, 10,85 mmol) en etanol (25 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 8,89 cm empaquetado con 10% de acetato de etilo/hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: hexano (150 ml), nada; 10% de acetato de etilo/hexano (350 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (300 ml), 0,535 g (32%) de 1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de una espuma oleosa amarilla que tenía: RMN \delta 7,87 (dd, J= 2, 11,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 4,07 (c, J= 7 Hz, 1H), 2,95-2,78 (m, 2H), 2,78-2,57 (m, 2H), 2,04 (m sim, 2H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,30 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,10 (d, J= 7 Hz, 18H).
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de borohidruro de sodio (0,032 g, 0,85 mmol) y etanol (5 ml) y después se añadió 1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (0,454 g, 0,850 mmol en 10 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado blanco que se formó se recogió mediante filtración, proporcionando 0,245 g (54%) de (1R*,2R*)-1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il) propan-1-ol, que tenía: RMN \delta 7,39 (ABq, \Deltav_{1-3}= 35,2 Hz, J= 8,5 Hz, 4H), 7,06 (dd, J= 2, 11,5 Hz, 1H), 6,96-6,82 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,18 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,04 (dt, J= 2,5, 11,5 Hz, 1H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,67-2,52 (m, 3H), 2,12 (m sim, 2H), 1,80 (d distorsionado, J= 14 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 1,36-1,19 (m, 3H), 1,08 (d, J= 7 Hz, 18H), 0,80 (d, J= 6,5 Hz, 3H). El producto contenía también aproximadamente un 8% del diastereisómero eritro, pero era adecuado para uso sin purificación adicional.
El producto de la reacción anterior (0,220 g, 0,41 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,452 ml, 0,45 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (1,91 x 7,62 cm) con la elución procediendo de la manera siguiente: 5% de acetato de etilo/hexano (100 ml), nada; 15% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 25% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 35% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 35% de acetato de etilo/hexano (200 ml), 0,106 g (68%) de producto sólido blanco. El sólido se suspendió en metanol (4 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,018 ml, 0,28 mmol). La mezcla se filtró, después se concentró a ebullición hasta 0,5 ml con la adición de unas pocas gotas de etanol. El enfriamiento proporcionó cristales blancos que se recogieron mediante filtración, proporcionando 0,084 g (43%) de mesilato de (1R*,2R*)-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol que tenía un p.f.: 233-235ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{23}ClFNO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}: C 52,99, H 5,72, N 2,94. Encontrado: C 53,06, H 5,91, N 3,03.
Ejemplo 21 (1R*,2R*)-1-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 3,5 horas una mezcla de 4-benciloxi-\alpha-bromo-3-metoxipropiofenona (el compuesto de la preparación 27, 1,00 g, 2,86 mmol), 4-hidroxi-4-fenilipiperidina (0,60 g, 3,39 mmol) y trietilamina (0,80 ml, 5,74 mmol) en etanol (30 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 1,25 g (98%) de 1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de una espuma naranja clara que era adecuada para uso sin purificación adicional y tenía: RMN \delta 7,76 (dd, J= 2, 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,49-7,23 (m, 10H), 6,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,94-2,62 (m, 4H), 2,13 (dc, J= 4,3, 12,7 Hz, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,32 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Se agitó una mezcla de borohidruro de sodio (0,10 g, 2,64 mmol) y etanol (5 ml) durante 10 minutos y después se añadió 1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona (1,13 g, 2,54 mmol en 25 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó con agua y se concentró a presión reducida y a 40ºC. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 1,16 g de producto bruto que era una mezcla 5:1 de isómeros (1R*,2R*) y (1R*,2S*). La mezcla se recristalizó con etanol/éter/hexano y después se recristalizó con etanol/éter, proporcionando 0,47 g (41%) de (1R*,2R*)-1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol que tenía un p.f.: 131-132ºC. Análisis calculado para C_{28}H_{33}NO_{4}: C 75,14, H 7,43, N 3,13. Encontrado: C 75,50, H 7,33, N 3,25.
Se hidrogenó a 345 kPa (presión inicial) una mezcla del producto de la reacción anterior (0,40 g, 0,89 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0,080 g) en metanol (25 ml) y ácido acético (0,5 ml) durante 5,5 h a temperatura ambiente, y después se filtró a través de tierra de diatomeas. La capa de filtro se aclaró con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La espuma amarilla clara se recristalizó con etanol, proporcionando 0,195 g (61%) de (1R*,2R*)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un sólido blanco que tenía un p.f.: 187,5-188ºC. Análisis calculado para C_{21}H_{27}NO_{4}: C 70,56, H 7,61, N 3,92. Encontrado: C 70,44, H 8,00, N 3,78.
Ejemplo 22 (1R*,2R*)-1-(3,4-Dihidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante una noche una mezcla de 2-bromo-1-(2,2-difenilbenzo(1,3)dioxol-5-il)propan-1-ona (el compuesto de la preparación 24, 2,00 g, 4,89 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (0,90 g, 5,08 mmol) y trietilamina (1,40 ml, 10,04 mmol) en etanol (50 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre éter y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5,08 x 12,7 cm empaquetado con hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 20% de acetato de etilo/hexano (500 ml), primera pasada sin pesar; 50% de acetato de etilo/hexano (500 ml), 1,76 g (71%) de 1-(2,2-difenilbenzo(1,3)dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) propan-1-ona en forma de una espuma de color tostado claro que era adecuada para uso sin purificación adicional y tenía: RMN \delta 7,81 (dd, J= 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,64-7,13 (m, 15H), 6,92 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,07 (c, J= 7,0 Hz, 1H), 3,39-3,27 (m, 1H), 2,94-2,59 (m, 3H), 2,30-2,04 (m, 2H), 1,74 (t a, J= 13,2 Hz, 2H), 1,30 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de borohidruro de sodio (0,15 g, 3,97 mmol) y etanol (5 ml) y después se añadió 1-(2,2-difenilbenzo(1,3) dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenilipiperidin-1-il)propan-1-ona (1,70 g, 3,36 mmol en 20 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. Se recogió un precipitado blanco, se aclaró con etanol y éter y se secó con aire, proporcionando 1,35 g del producto bruto. El producto se recristalizó con etanol/éter/hexano y después se recristalizó con etanol/acetato de etilo/cloruro de metileno, proporcionando 1,05 g (61%) de (1R*,2R*)-1-(2,2-difenilbenzo(1,3)dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) propan-1-ol, que tenía un p.f.: 224-224,5ºC. Análisis calculado para C_{33}H_{33}NO_{4}: C 78,08, H 6,55, N 2,76. Encontrado: C 78,16, H 6,46, N 2,72.
Se hidrogenó a 345 kPa (presión inicial) una mezcla del producto de la reacción anterior (1,00 g, 1,97 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0,175 g) en metanol (50 ml) y ácido acético (1,0 ml) durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió catalizador adicional (0,18 g) y se continuó la hidrogenación durante una noche. La reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y la capa de filtro se aclaró con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de acuoso saturado y se agitó vigorosamente durante 1 hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 10,16 cm) con la elución procediendo de la manera siguiente: 20% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 10% de metanol/acetato de etilo (250 ml); 20% de metanol/acetato de etilo (250 ml) y 50% de metanol/acetato de etilo (250 ml), 0,51 g (75%) de un sólido verde amarillento claro. El sólido se recristalizó con etanol, proporcionando (1R*,2R2*)-1-(3,4-dihidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un sólido blanco que tenía un p.f.: 167-168ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{4}\cdot0,5 C_{2}H_{6}O: C 68,83, H 7,70, N 3,82. Encontrado: C 68,78, H 8,05, N 3,70.
Ejemplo 23 Mesilato de (1R*, 2R*)-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 6,5 h una mezcla de 3-fluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (2,0 g, 4,96 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (1,1 g, 6,2 mmol) y trietilamina (0,9 ml, 6,5 mmol) en etanol (25 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 15,24 cm empaquetado con hexano). El producto se eluyó con 15% de acetato de etilo/hexano, proporcionando 1,82 g (73%) de 1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de un aceite amarillo que tenía: RMN \delta 7,91 (dd, J= 2, 12 Hz, 1H), 7,84 (dd, J= 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,39-7,26 (m, 3H), 6,98 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 4,07 (c, J= 7 Hz, 1H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,69-2,64 (m, 2H), 2,23-1,95 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,38-1,22 (m, 6H), 1,12 (d, J= 7 Hz, 18H).
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de borohidruro de sodio (0,12 g, 3,17 mmol) y etanol (5 ml) y después se añadió 1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona (1,41 g, 2,82 mmol en 25 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado blanco que se formó se recogió mediante filtración, proporcionando 0,14 g (10%) de (1R*,2R*)-1-(3-fluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol que tenía un p.f.: 140-141ºC. Análisis calculado para C_{29}H_{44}FNO_{3}Si: C 69,42, H 8,84, N 2,79. Encontrado: C 69,30, H 9,06, N 2,84. El filtrado se inactivó con agua y se agitó durante una noche. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó con aire (1,5 g). Este material se recristalizó con etanol, proporcionando 0,72 g de producto adicional para un rendimiento total de 0,86 g (61%).
El producto de la reacción anterior (0,72 g, 1,43 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,45 ml, 1,45 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró. Se añadieron éter y agua al residuo y, después de una vigorosa agitación, se recogió un sólido blanco y se secó con aire, proporcionando 0,5 g de la base libre. Este material se suspendió en etanol y se añadió ácido metanosulfónico (0,093 ml, 1,43 mmol). La mezcla se concentró y se recristalizó con etanol, proporcionando 0,476 g (75%) de mesilato de (1R*,2R*)-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol que tenía un p.f.: 198,5-199,5ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{24}FNO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}: C 57,13, H 6,39, N 3,17. Encontrado: C 57,02, H 6,45, N 3,33.
Ejemplo 24 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante una noche una mezcla de 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (2,46 g, 5,84 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (155 g, 8,74 mmol) y trietilamina (1,6 ml, 11,5 mmol) en etanol (50 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 12,7 cm empaquetado con hexano) y se eluyó de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml), nada; 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml) y 20% de acetato de etilo/hexano (250 ml), 1,41 g (47%) de 1-(3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de un aceite naranja que tenía: RMN \delta 7,73 (d acoplado de intervalo largo, J= 9 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 4,00 (c, J= 6,7 Hz, 1H), 2,91 (dt, J= 2,5, 13 Hz, 1H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,19-1,93 (m, 3H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,39-1,27 (m, 6H), 1,10 (d, J= 7 Hz, 18H).
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de borohidruro de sodio (0,16 g, 4,23 mmol) y etanol (5 ml) y después se añadió 1-(3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona (1,40 g, 2,86 mmol en 20 ml de etanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se inactivó con agua y se agitó durante 4 horas. El precipitado blanco que se formó se recogió mediante filtración y se recristalizó con etanol, proporcionando 0,46 g (32%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol que tenía: RMN \delta 7,54 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,40 (t, J= 7,5 Hz, J= 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,18 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,10 (dt, J= 2,2, 11,7 Hz, 1H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,30-2,06 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,36-1,20 (m, 3H), 1,10 (d, J= 7 Hz, 18H), 0,85 (d, J= 6,7 Hz, 3H). Análisis calculado para C_{29}H_{43}F_{2}NO_{3}Si: C 67,02, H 8,34, N 2,69. Encontrado. C 66,77, H 8,58, N 2,71.
El producto de la reacción anterior (0,398 g, 0,81 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (13 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,89 ml, 0,89 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se concentró. Se añadieron unas pocas gotas de cloruro de amonio acuoso saturado y el disolvente se retiró con corriente de nitrógeno. El residuo se agitó con bicarbonato acuoso saturado y acetato de etilo y el precipitado sólido blanco se recogió y se aclaró con agua y acetato de etilo, después se secó proporcionando 0,185 g de base libre. La base libre (0,150 g) se suspendió en metanol y se añadió ácido metanosulfónico (0,027 ml, 0,417 mmol). La mezcla se filtró, después se concentró a ebullición hasta 0,5 ml con adición de acetato de etilo (2 ml). El enfriamiento y trituración proporcionaron cristales blancos que se recogieron mediante filtración, proporcionando 0,173 g (91%) de mesilato de (1R*,2R*)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol que tenía un p.f.: 216-218ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{23}F_{2}NO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}: C 54,89, H 5,92, N 3,05. Encontrado: C 54,70, H 5,90, N 2,91.
Ejemplo 25 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(3-metil-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 6 h una mezcla de 4-benciloxi-3-metil-\alpha-bromopropiofenna (2,48 g, 7,45 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (1,1 g, 6,21 mmol) y trietilamina (2,08 ml, 14,9 mmol) en etanol (17 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 10,16 cm empaquetado con 10% de acetato de etilo/hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (250 ml), nada; 50% de acetato de etilo/hexano (400 ml), 2,14 g de producto bruto. El producto se recristalizó con éter/hexano, proporcionando 1,41 g (53%) de 1-(4-benciloxi-3-metilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de un sólido que tenía un p.f.: 98-99ºC; RMN \delta 8,02 (dd, J= 2, 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,53-7,20 (m, 10H), 6,92 (d, J= 8,5 H, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,14 (c, J= 7 Hz, 1H), 2,95-2,75 (m, 3H), 2,64 (dt, J= 2,5, 12 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22-2,02 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,55 (s a, 1H), 1,33 (d, J= 7 Hz, 3H).
Se enfrió a 0ºC una mezcla de hidruro de litio y aluminio (0,246 g, 6,48 mmol) y tetrahidrofurano (45 ml) y se añadió de una vez en forma de un sólido 1-(4-benciloxi-3-metilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona (1,39 g, 3,24 mmol). La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche. La reacción se inactivó cuidadosamente con agua (0,467 ml) y se agitó durante 4 h. La suspensión se secó con sulfato de sodio, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 7,62 cm empaquetado con 20% de acetato de etilo/hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 20% de acetato de etilo/hexano (150 ml), nada; 30% de acetato de etilo/hexano (250 ml) y 40% de acetato de etilo/hexano (250 ml), 0,701 g (50%) de (1R*,2R*)-1-(4-benciloxi-3-metilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un sólido blanco que tenía un p.f.: 162-163ºC; RMN \delta 7,53-7,26 (m, 10H), 7,17 (d a, 1H), 7,11 (d a, J= 8,5 H, 1H), 6,83 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,21 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,08 (m sim, 1H), 2,83-2,56 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,28-2,05 (m, 2H), 1,84 (d a, J= 13,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 0,82 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
El producto de la reacción anterior (0,69 g, 1,6 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (30 ml) y se añadieron formiato de amonio (1,0 g, 16 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0,15 g). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se filtró a través de tierra de diatomeas. La capa de filtro se aclaró con etanol y agua. El filtrado se concentró y el residuo se agitó con acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. El precipitado sólido se recogió, se aclaró con éter y se secó con aire, proporcionando 0,611 g (100%) de (1R*,2R*)-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un sólido blanco. El sólido se cromatografió en gel de sílice (2,54 x 7,62 cm empaquetado con 50% de acetato de etilo/hexano) con gradiente de elución de 50% de acetato de etilo/hexano a 2% de metanol/acetato de etilo. Las fracciones de producto se combinaron, se concentraron y se recristalizaron con nitrometano, produciendo 0,063 g (11,5%) del producto base libre puro. Anal. calculado para C_{21}H_{27}NO_{3}: C 73,87, H 7,97, N 4,10. Encontrado: C 73,60, H 8,21, N 4,22. Este producto se convirtió en su sal mesilato. Se suspendió en metanol (unas pocas gotas) y se añadió ácido metanosulfónico (0,010 ml, 0,152 mmol). La mezcla se diluyó con isopropanol (1 ml) y se concentró a aproximadamente 0,25 ml a ebullición. Los cristales que se formaron tras enfriar se recogieron, proporcionando la sal mesilato en forma de un sólido blanco cristalino (0,053 g) que tenía un p.f.: 196-197ºC.
Ejemplo 26 Mesilato de (1R*,2R*)-1-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla de 4-benciloxi-3,5-dimetil-\alpha-bromopropiofenona (2,59 g, 7,45 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (1,1 g, 6,21 mmol) y trietilamina (2,08 ml, 14,9 mmol) en etanol (15 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (3,81 x 8,89 cm empaquetado con 10% de acetato de etilo/hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (250 ml), nada; 50% de acetato de etilo/hexano (400 ml), 2,16 g (79%) de 1-(4-benciloxi-3,5-dimetilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de una espuma naranja que tenía: RMN \delta 7,82 (s, 2H), 7,55-7,21 (m, 10H), 4,87 (s, 2H), 4,17 (c, J= 7 Hz, 1H), 2,93-2,78 (m, 3H), 2,66 (dt, J= 3, 12 Hz, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,26-2,04 (m, 2H), 1,95-1,69 (m, 3H), 1,34 (d, J= 7 Hz, 3H). El material tenía aproximadamente un 15% de una impureza no identificada, pero era adecuado para uso sin purificación adicional.
Se enfrió a 0ºC una mezcla de hidruro de litio y aluminio (0,257 g, 6,77 mmol) y tetrahidrofurano (45 ml) y se añadió 1-(4-benciloxi-3,5-dimetilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona (1,50 g, 3,38 mmol) de una vez. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y agitar durante una noche. La reacción se inactivó cuidadosamente con agua (0,487 ml) y se agitó durante 4 horas. La suspensión se secó con sulfato de sodio, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 7,62 cm empaquetado con una mezcla de 20% de acetato de etilo/hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 20% de acetato de etilo/hexano (100 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (100 ml) y 30% de acetato de etilo/hexano (250 ml), 1,32 g (66%) de (1R*,2R*)-1-(4-benciloxi-3,5-dimetilfenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un sólido amarillo que tenía un p.f.: 133-135ºC; RMN \delta 7,54-7,48 (m, 4H), 7,47-7,25 (m, 6H), 7,02 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,19 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,09 (m sim, 1H), 2,81-2,59 (m, 4H), 2,29 (s, 6H), 2,30-2,25 (m, 2H), 1,85 (d a, J= 13,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 0,84 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
El producto de la reacción anterior (1,30 g, 2,92 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) y se añadieron formiato de amonio (1,8 g, 29 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0,3 g). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se filtró a través de tierra de diatomeas. La capa de filtro se aclaró con etanol y agua. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre cloroformo, bicarbonato acuoso saturado y una pequeña cantidad de acetona. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 0,886 g (86%) de (1R*,2R*)-1-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un sólido blanco. Este producto se convirtió en su sal mesilato. Se suspendió en metanol (unos pocos ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,163 ml, 2,52 mmol). La mezcla se concentró y el residuo se trituró con éter. El sólido restante se recristalizó con isopropanol, proporcionando 0,273 g (24%) de la sal mesilato que tenía un p.f.: 203-204ºC. Anal. calculado para C_{22}H_{29}NO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}\cdot0,5 H_{2}O: C 59,98, H 7,44, N 3,04. Encontrado: C 60,10, H 7,63, N 3,13.
Ejemplo 27 (1R,2R)-1-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol y (1S,2S)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol
El producto del ejemplo 21 se disolvió en etanol y se separó en sus enantiómeros mediante HPLC utilizando las siguientes condiciones cromatográficas: columna Chiralcel OD; fase móvil 25% de etanol/75% de hexano; temperatura ambiental (aproximadamente 22ºC); detección UV a 215 nm. En estas condiciones, eluyó (1R,2R)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol con un tiempo de retención de aproximadamente 9,12 min y (1S,2S)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ol eluyó con un tiempo de retención de aproximadamente 16,26 min.
Preparación 1 4-Propionil-2-metilfenol
Se calentó a 80ºC durante 30 h una mezcla de 2-metilfenol (10,48 g, 96,91 mmol), ácido propiónico (5,23 ml, 97,88 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (50 g). La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera; después se secó, se filtró y se concentró hasta un sólido marrón. Este residuo se destiló a 200 Pa proporcionando dos fracciones: 25-150ºC (primera pasada, desechada); 160ºC (5,58 g, 35%) de 4-propionil-2-metilfenol en forma de un sólido cristalino que tenía un p.f.: 83-85ºC; RMN \delta 7,81 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 2, 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,98 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
Preparación 2 4-Propionil-2-metilfenol
Se añadió cloruro de propionilo (11,25 ml, 0,129 mol) a una mezcla de cloruro de aluminio (51,8 g, 0,388 mmol) y cloruro de metileno (140 ml), seguido de 2-metilfenol (7,0 g, 64,73 mmol en cloruro de metileno (25 ml con un aclarado de 10 ml)). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se vertió en hielo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró en gel de sílice. El material se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (8,75 x 7,62 cm) con la elución procediendo de la manera siguente: hexano (200 ml), nada; 4% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), nada; 8% de acetato de etilo/hexano (2000 ml), 8,17 g de propionato de 4-propionil-2-metilfenilo en forma de un aceite amarillo claro que tenía: RMN \delta 7,86 (s, 1H), 7,82 (dd, J= 2, 8,5 Hz, 1H), 2,98 (c, J= 7 Hz, 2H), 2,65 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,22 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
El producto de la reacción anterior (7,61 g, 34,57 mmol) se añadió a una mezcla de metanol (100 ml), agua (100 ml) e hidróxido de potasio (3,88 g, 68,14 mmol) y se calentó a reflujo durante 1,5 h. El metanol se retiró a presión reducida y el residuo se acidificó con HCl 6 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera; después se secó y se concentró, proporcionando 5,29 g (93%) de 4-propionil-2-metilfenol en forma de un sólido blanco cristalino que era idéntico al material preparado en la Preparación 1.
Preparación 3 4-Triisopropilsililoxi-3-metilpropiofenona
Se añadió cloruro de triisopropilsililo (7,44 ml, 34,79 mmol en 15 ml de dimetilformamida con un aclarado de 2 ml) a una mezcla de 4-propionil-2-metilfenol (el compuesto de las preparaciones 1 y 2, 5,19 g, 31,63 mmol) e imidazol (4,31 g, 63,25 mmol) en dimetilformamida (35 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h; después se vertió en una mezcla de hielo y cloruro de litio acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de litio 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró, proporcionando 9,61 g (95%) de 4-triisopropilsililoxi-3-metilpropiofenona en forma de un aceite amarillo que contenía una pequeña impureza sililo por RMN, pero que era adecuado para uso sin purificación adicional. El producto tenía RMN \delta 7,80 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 2,6, 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,94 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,33 (m sim, 3H), 1,20 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,12 (d, J= 7 Hz, 18H).
Preparación 4 4-Benciloxi-3-metilpropiofenona
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas una mezcla de bromuro de bencilo (4,44 ml, 37,34 mmol), carbonato de potasio (9,38 g, 67,88 mmol) y 4-propionil-2-metilfenol (el compuesto de la preparaciones 1 y 2, 5,57 g, 33,94 mmol) en acetona (100 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. Este residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5,08 x 10,16 cm) con la elución procediendo de la manera siguiente: 5% de acetato de etilo/hexano (300 ml), primera pasada desechada; 5% de acetato de etilo/hexano (500 ml) y 10% de acetato de etilo/hexano (600 ml), 8,03 g (93%) de 4-benciloxi-3-metilpropiofenona en forma de un sólido blanco cristalino que tenía: RMN \delta 7,83-7,78 (m, 2H), 7,48-7,31 (m, 5H), 6,89 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,94 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,20 (t, J= 7,5 Hz, 3H). Este material era adecuado para uso sin purificación adicional.
Preparación 5 4-Benciloxi-3-metil-\alpha-bromopropiofenona
Se añadió gota a gota bromo (1,63 ml, 31,68 mmol en 20 ml de tetracloruro de carbono con un aclarado de 5 ml) a una mezcla de 4-benciloxi-3-metilpropiofenona (el compuesto de la preparación 4, 7,89 g, 31,06 mmol) en tetracloruro de carbono (80 ml), disipándose casi el color del bromo en contacto con la solución de reacción. La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y después se añadió bisulfito de sodio acuoso. La mezcla se agitó durante 30 minutos más. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró, proporcionando 10,29 g (99,5%) del producto del título en forma de un sólido de color tostado claro que tenía un p.f.: 88,5-89,5ºC y era adecuado para uso sin purificación adicional.
Preparación 6 4-Triisopropilsililoxi-3-metil-\alpha-bromopropiofenona
Se añadió gota a gota bromo (1,53 ml, 29,77 mmol en 20 ml de tetracloruro de carbono) a una solución de 4-triisopropilsililoxi-3-metilpropiofenona (el compuesto de la preparación 3, 9,35 g, 29,19 mmol) en tetracloruro de carbono (100 ml), disipándose el color del bromo casi en contacto con la solución de reacción. La reacción se agitó durante 15 minutos; después se añadió bisulfito acuoso y la mezcla se agitó 15 minutos más. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró, proporcionando 11,65 g (100%) de 4-triisopropilsililoxi-3-metil-\alpha-bromopropiofenona en forma de un aceite amarillo claro que tenía: RMN \delta 7,86 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,27 (c, J= 6,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,88 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,42-1,27 (m, 3H), 1,13 (d, J= 7 Hz, 18H). Este material era adecuado para uso sin purificación adicional.
Preparación 7 4-Propionil-2-fluorofenol
Se añadió cloruro de propionilo (10,85 ml, 124,9 mmol) de una vez a una mezcla de cloruro de aluminio (45,8 g, 0,343 mmol) en cloruro de metileno (140 ml), seguido de 2-fluorofenol (5,57 ml, 62,44 mmol en 25 ml de cloruro de metileno con un aclarado de 10 ml). La mezcla se calentó suavemente a reflujo durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró, proporcionando 11,43 g (82%) de propionato de 4-propionil-2-fluorofenilo en forma de un aceite de color tostado claro que se utilizó sin caracterización.
El producto de la reacción anterior (10,76 g, 48,01 mmol) se añadió a una mezcla de metanol (125 ml), agua (125 ml) e hidróxido de potasio (5,39 g, 56,11 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el metanol se retiró a presión reducida. El residuo se acidificó con HCl 6 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró hasta un sólido de color tostado. Este residuo de color tostado se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5,08 x 7,62 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 5% de acetato de etilo/hexano (800 ml), primera pasada desechada; 10% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada: 25% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), 5,56 g (69%) de 4-propionil-2-fluorofenol en forma de un sólido blanco que tenía un p.f.: 104-106ºC; RMN \delta 7,74 (dd, J= 2, 9,5 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,05 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 5,82 (s a, 1H), 2,93 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J= 7 Hz, 3H).
Preparación 8 4-Propionil-2-fluorofenol
Se enfrió a -78ºC una mezcla de 4-bromo-2-fluorofenol (1,0 g, 5,24 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió rápidamente gota a gota butil litio (4,6 ml, 11,5 mmol, solución 2,5 M). La reacción se agitó durante 12 min y se añadió N-metil-N-metoxipropionamida (el compuesto de la preparación 9, 0,735 g, 6,28 mmol en 1 ml de tetrahidrofurano con un aclarado de 1 ml). La reacción se permitió agitar durante 5 minutos a -78ºC y después se calentó a temperatura ambiente. Se añadieron unas pocas gotas de agua; después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se suspendió en cloruro de metileno y se lavó con cloruro de amonio acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 6,35 cm empaquetado con hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (250 ml), primera pasada desechada; 20% de acetato de etilo/hexano (250 ml), 0,186 g de un sólido cristalino amarillo que tenía una RMN idéntica a la de la preparación 7.
Preparación 9 N-Metil-N-metoxipropionamida
Se enfrió a 0ºC una mezcla de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,43 g, 45,39 mmol) y trietilamina (6,93 ml, 49,71 mmol) en cloruro de metileno (150 ml), y se añadió gota a gota cloruro de propionilo (3,76 ml, 43,23 mmol en 25 ml de cloruro de metileno con un aclarado de 25 ml). La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y agitar durante un fin de semana. La reacción se extrajo con agua y salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 3,08 g (61%) de N-metil-N-metoxipropionamida en forma de un aceite amarillo que tenía: RMN \delta 3,66 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,42 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J= 7,5 Hz, 3H). Este material era adecuado para uso sin purificación adicional.
Preparación 10 4-Triisopropilsililoxi-3-fluoropropiofenona
Se agitó durante 15 h a temperatura ambiente una mezcla de 4-propionil-2-fluorofenol (el compuesto de la preparación 7, 5,44 g, 32,37 mmol), imidazol (4,41 g, 64,74 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (7,62 ml, 35,60 mmol) en dimetilformamida (55 ml). La reacción se vertió en una mezcla de hielo y cloruro de litio acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de litio 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró, proporcionando 10,5 g (100%) de 4- triisopropilsililoxi-3-fluoropropiofenona en forma de un aceite amarillo que tenía: RMN \delta 7,75-7,60 (m, 2H), 6,95 (t, J= 8 Hz, 1H), 2,92 (c, J= 7 Hz, 2H), 1,25 (m sim, 3H), 1,19 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J= 7 Hz, 18H). El material era adecuado para uso sin purificación adicional.
Preparación 11 4-Triisopropilsililoxi-3-fluoro-\alpha-bromopropiofenona
Se añadió gota a gota bromo (1,66 ml, 32,3 mmol en 20 ml de tetracloruro de carbono) a una solución de 4-triisopropilsililoxi-3-fluoropropiofenona (el compuesto de la preparación 10, 10,27 g, 31,67 mmol) en tetracloruro de carbono (110 ml). (Obsérvese que después de añadir las primeras gotas de solución de bromo, el color del bromo no se disipó. Para iniciar la reacción, se añadió una gota de HBr al 48% y la mezcla se agitó durante 5 minutos hasta que se disipó el color. Después, se añadió gota a gota el resto de la solución de bromo). La mezcla se agitó durante 15 minutos; después se añadió bisulfito acuoso y la reacción se agitó durante 15 minutos más. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró, proporcionando 11,68 g (91%) de 4-triisopropilsililoxi-3-fluoro-\alpha-bromopropiofenona en forma de un aceite amarillo que tenía: RMN \delta 7,80-7,69 (m, 2H), 6,99 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 5,20 (c, J= 6,5 Hz, 1H), 1,89 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,28 (m sim, 3H), 1,12 (d, J= 7 Hz, 18H). Este producto era adecuado para uso sin purificación adicional.
Preparación 12 2,6-Dicloro-4-propionilfenol
Se calentó a 80ºC durante 24 h una mezcla de 2,6-diclorofenol (10,10 g, 61,96 mmol) y ácido propiónico (3,34 ml, 62,58 mmol) en ácido trifluorometanosulfónico (50 g). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se extrajo con cloroformo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 8,90 g (66%) de 2,6-dicloro-4-propionilfenol en forma de un sólido de color tostado que tenía un p.f.: 50-52ºC; RMN \delta 7,89 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 2,91 (c, J= 7 Hz, 2H), 1,20 (t, J= 7 Hz, 3H). Este material se utilizó sin purificación adicional.
Preparación 13 3,5-Dicloro-4-triisopropilsililoxipropiofenona
Se agitó durante 15 h a temperatura ambiente una mezcla de 2,6-dicloro-4-propionilfenol (el compuesto de la preparación 12, 8,67 g, 39,59 mmol), imidazol (5,39 g, 79,18 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (9,32 ml, 43,56 mmol) en dimetilformamida (90 ml). La reacción se vertió en una mezcla de hielo y cloruro de litio acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de litio 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (7,62 x 7,62 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: hexano (200 ml), nada; 2% de acetato de etilo/hexano (400 ml), nada; 5% de acetato de etilo/hexano (400 ml), nada; 5% de acetato de etilo/hexano (500 ml) y 8% de acetato de etilo/hexano (200 ml), 5,72 g de sólido blanco. Este material se destiló con columna de bolas a 200 Pa y se recogieron las siguientes fracciones: 70ºC (temperatura de recipiente), primera pasada desechada; 130ºC, primera pasada desechada; 150-170ºC, 3,84 g (26%) de 3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxipropiofenona en forma de un sólido blanco que contenía una pequeña impureza por RMN, pero era adecuado para uso sin purificación adicional. Una muestra que se destiló con columna de bolas de nuevo tenía un p.f.: 74-76ºC; RMN \delta 7,88 (s, 2H), 2,92 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 1,45 (m sim, 3H), 1,21 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,14 (d, J= 7,5 Hz, 18H).
Preparación 14
3,5-Dicloro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona
Se añadió gota a gota bromo (0,54 ml, 10,48 mmol en 5 ml de tetracloruro de carbono) a una solución de 3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxipropiofenona (el compuesto de la preparación 13, 3,84 g, 10,23 mmol) en tetracloruro de carbono (45 ml). Después de añadir las primeras gotas de solución de bromo, la adición se detuvo hasta que la reacción se inició, como indicaba la desaparición del color rojo de la solución. Después, se retomó la adición de solución de bromo (el tiempo total de adición fue de 20 min). La reacción se agitó durante 1 hora, después se añadió bisulfito acuoso y la mezcla se agitó 1,5 h más. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 4,88 g (100%) de 3,5-dicloro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona en forma de un aceite amarillo pálido que tenía: RMN \delta 7,95 (s, 2H), 5,15 (c, J= 6,7 Hz, 1H), 1,89 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,53-1,42 (m, 3H), 1,15 (d, J= 7,4 Hz, 18H). El espectro de RMN indicaba también que estaban presentes algunas impurezas menores, pero el producto se encontró adecuado para uso sin purificación adicional.
Preparación 15 2,6-Dimetil-4-propionilfenol
Se añadió cloruro de propionilo (3,56 ml, 40,95 mmol) de una vez a una mezcla de cloruro de aluminio (32,0 g, 24 mmol) en cloruro de metileno (100 ml), seguido de 2,6-dimetilfenol (5,0 g, 40,93 mmol en 25 ml de cloruro de metileno) durante 5 minutos. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió un segundo equivalente de cloruro de propionilo (3,56 ml). La reacción se agitó 2 h más y después se inactivó cuidadosamente con agua. La mezcla se extrajo con éter (3x) y la fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera; después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 8,18 g (85%) de propionato de 2,6-dimetil-4-propionilfenilo en forma de un sólido de color tostado ceroso que tenía: RMN \delta 7,68 (s, 2H), 2,95 (c, J= 7,3 Hz, 2H), 2,65 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,32 (t, J= 7,6 H, 3H), 1,20 (t, J= 7,3 Hz, 3H). Este producto contenía también algunas impurezas minoritarias en el espectro de RMN, pero se encontró adecuado para uso sin purificación adicional.
El producto de la reacción anterior (8,18 g, 34,91 mmol) se añadió a una mezcla de metanol (100 ml), agua (100 ml) e hidróxido de potasio (3,9 g, 69,5 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 h. El metanol se retiró a presión reducida y el residuo se acidificó a pH 4 con HCl 6 N. Esta fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso (2x), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 5,4 g (87%) de 2,6-dimetil-4-propionilfenol en forma de un sólido de color tostado ceroso que tenía: RMN \delta 7,65 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 2,94 (c, J= 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,21 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Preparación 16 2,6-Dimetil-4-propionilfenol
Se calentó a 80ºC durante 48 h una mezcla de 2,6-dimetilfenol (10,5 g, 85,95 mmol), ácido propiónico (4,64 ml, 86,81 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (59 g), después se vertió en hielo. La mezcla se extrajo con cloroformo y se lavó esta fase orgánica con bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró hasta un sólido oleoso naranja oscuro. El residuo se destiló con columna de bolas a 200 Pa y se recogieron las siguientes fracciones: 23-105ºC (temperatura de recipiente), primera pasada desechada; 105-135ºC, 11,2 g (73%) de 2,6-dimetil-4-propionilfenol en forma de un sólido blanco-amarillento que tenía una RMN idéntica a la de la preparación 15.
Preparación 17 3,5-Dimetil-4-triisopropilsililoxipropiofenona
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 2,6-dimetil-4-propionilfenol (el compuesto de las preparaciones 15 y 16, 3,0 g, 16,83 mmol), imidazol (2,3 g, 33,8 mmol) y cloruro de triisopropilo (4,0 ml, 18,7 mmol) en dimetilformamida (30 ml). La reacción se vertió en hielo y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con cloruro de litio 1 N (2x), agua y salmuera; después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 5,62 g (100%) de 3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxipropiofenona en forma de un sólido amarillo que tenía un p.f.: 87-88,5ºC; RMN \delta 7,62 (s, 2H), 2,94 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,37-1,28 (m, 3H), 1,20 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J= 7,1 Hz, 18H).
Preparación 18 3,5-Dimetil-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona
Se añadió gota a gota bromo (0,87 g, 16,89 mmol en 15 ml de tetracloruro de carbono) a una solución de 3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxipropiofenona (el compuesto de la preparación 17, 5,50 g, 16,44 mmol) en tetracloruro de carbono (60 ml). Después de añadir las primeras gotas de solución de bromo, se detuvo la adición hasta que la reacción se inició, como se indicaba por la desaparición del color rojo de la solución. Después, se retomó la adición de la solución de bromo (el tiempo total de adición fue de 20 min). La reacción se agitó 30 min, después se añadió bisulfito acuoso y la mezcla se agitó 1 h más. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 7,0 g (100%) de 3,5-dimetil-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona en forma de un sólido naranja que tenía: RMN \delta 7,68 (s, 2H), 5,28 (c, J= 6,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,88 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,38-1,27 (m, 3H), 1,13 (d, J= 7,2 Hz, 1H), RMN ^{13}C \delta 192,66, 158,87, 132,77, 130,18, 128,61, 126,88, 41,52, 20,40, 18,07, 17,94, 17,70, 14,26, 12,29.
Preparación 19 3,5-Difluoro-4-triisopropilsililoxipropiofenona
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 2,6-difluoro-4-propionilfenol (Indofine Chemicals Company, Inc., P.O. Box 473, Somerville, New Jersey, 08876, EE.UU., 1,69 g, 9,08 mmol), imidazol (1,24 g, 18,2 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (2,14 ml, 10,0 mmol) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter (3x). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de litio 1 N (2x), agua y salmuera; después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 3,06 g (98%) de 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxipropiofenona en forma de un aceite de color tostado claro que tenía: RMN \delta 7,51 (d acoplado de largo intervalo, J= 8,5 Hz, 2H), 2,92 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 1,35-1,19 (m, 6H), 1,10 (d, J= 7,1 Hz, 18H).
\newpage
Preparación 20 3,5-Difluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona
Se añadió gota a gota bromo (0,4 ml, 8,93 mmol en 5 ml de tetracloruro de carbono) a una mezcla de 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxipropiofenona (el compuesto de la preparación 19, 3,0 g, 8,76 mmol) en tetracloruro de carbono (35 ml). Después de añadir las primeras gotas de la solución de bromo, la adición se detuvo a la espera que se iniciara la bromación. Después de 5 minutos, se añadió 1 gota de HBr al 48%. Cuando el color del bromo no se disipó después de 5 minutos después, la mezcla se calentó a aproximadamente 50ºC. Después de 10 minutos, la reacción se inició y la solución de bromo restante se añadió gota a gota (20 min). La reacción se agitó durante 15 minutos y después se añadió bisulfito acuoso seguido de agitación durante 30 minutos más. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de calcio y se concentró, proporcionando 3,26 g (88%) de 3,5-difluoro-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona en forma de un sólido blanco que tenía: RMN \delta 7,58 (dd acoplado de largo intervalo, J= 1,3, 7,3 Hz, 2H), 5,14 (c, J= 6,7 Hz, 1H), 1,89 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,36-1,20 (m, 3H), 1,11 (d, J= 7,4 Hz, 18H); RMN ^{13}C \delta 190,50, 156,16, 156,09, 152,88, 152,81, 125,99, 113,05, 112,91, 112,82, 112,71, 40,75, 20,05, 17,16, 12,90.
Preparación 21 3,5-Difluoro-4-benciloxipropiofenona
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 2,6-difluoro-4-propionilfenol (Indofine Chemicals Company, Inc., P.O. Box 473, Somerville, New Jersey, 08876, EE.UU., 2,5 g, 13,43 mmol), carbonato de potasio (3,7 g, 26,8 mmol) y bromuro de bencilo (1,75 ml, 14,71 mmol) en acetona (40 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre éter y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un sólido oleoso. Este residuo se trituró con hexano, proporcionando 1,40 g de producto. Las aguas madre se sometieron a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 10,16 cm) con la elución procediendo de la manera siguiente: hexano (200 mnl), bromuro de bencilo sin pesar; 20% de acetato de etilo/hexano (150 ml), 0,38 g de producto. De esta manera, se obtuvieron 1,78 g (48%) de 3,5-difluoro-4-benciloxipropiofenona en forma de un sólido blanco que tenía: RMN \delta 7,56-7,32 (m, 7H), 5,30 (s, 2H), 2,91 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Preparación 22 3,5-Difluoro-4-benciloxi-\alpha-bromopropiofenona
Se añadió gota a gota bromo (0,34 ml, 6,60 mmol en 5 ml de tetracloruro de carbono) a una solución de 3,5-difluoro-4-benciloxipropiofenona (el compuesto de la preparación 21, 1,78 g, 6,44 mmol) en tetracloruro de carbono (25 ml). Después de añadir las primeras gotas de solución de bromo, se detuvo la adición hasta que la reacción se inició, como se indicaba por la desaparición el color rojo de la solución. Después, se retomó la adición de solución de bromo (el tiempo de adición total fue de 15 min). La reacción se agitó durante 1 h, después se concentró en corriente de nitrógeno. El residuo se suspendió en éter y se lavó con bisulfito de sodio, bicarbonato acuoso y salmuera; después se secó y se concentró, proporcionando 2,16 g (94%) de 3,5-difluoro-4-benciloxi-\alpha-bromopropiofenona en forma de un aceite de color paja que tenía: RMN \delta 7,58 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,47-7,32 (m, 5H), 5,33 (s, 2H), 5,11 (c, J= 6,6 Hz, 1H), 1,88 (d, J= 6,6 Hz, 3H). Había también una pequeña cantidad de material de partida observado en el espectro RMN, pero se encontró que el producto era adecuado para reacción adicional sin purificación adicional.
Preparación 42 1-(2,2-Difenilbenzo(1,3)dioxol-5-il)propan-1-ona
Se calentó durante 7 minutos a 170ºC una mezcla de 3,4-dihidroxipropiofenona (ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland, Ave., Costa Mesa, California, 92626, EE.UU., 5,0 g, 30 mmol) y diclorodifenilmetano (10,0 ml, 52,1 mmol). La reacción se enfrió y se vertió en hidróxio de sodio 1 N. La mezcla se extrajo con éter (2 x) y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5,08 x 12,7 cm empaquetado en hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 2% de éter/hexano (500 ml), 0,84 g de un sólido blanco provisionalmente identificado como 2-cloro-1-(2,2-difenilbenzo(1,3)dioxol-5-il)propan-1-ona; 5% de éter/hexano (250 ml), 1,9 g de un aceite naranja no identificado; 5% de éter/hexano (250 ml), 2,18 g de diclorodifenilmetano recuperado; 10% de éter/hexano (500 ml), 4,82 g (48%) de 1-(2,2-difenilbenzo(1,3)dioxol-5-il)propan-1-ona en forma de un aceite naranja que solidificó en reposo. El producto tenía un p.f.: 69-70,5ºC. Análisis calculado para C_{22}H_{17}ClO_{3}-; C 79,98, H 5,49. Encontrado: C 80,05, H 5,34.
\newpage
Preparación 43 2-Bromo-1-(2,2-difenilbenzo(1,3)dioxol-5-il)propan-1-ona
Se disolvió 1-(2,2-difenilbenzo(1,3)dioxol-5-il)propan-1-ona (el compuesto de la preparación 42, 4,70 g, 14,23 mmol) en tetracloruro de carbono (60 ml) y se añadió gota a gota bromo (0,74 ml, 14,36 mmol en 10 ml de tetracloruro de carbono). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se extrajo con una solución acuosa saturada de bicarbonato. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 5,58 g (95%) de 2-bromo-1-(2,2- difenilbenzo(1,3)dioxol-5-il)propan-1-ona en forma de un aceite naranja oscuro que tenía: RMN \delta 7,68-7,37 (m, 12H), 6,95 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,21 (c, J= 6,7 Hz, 1H), 1,88 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
Preparación 44 4-Benciloxi-3-hidroxipropiofenona
Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de 3,4-dihidroxipropiofenona (ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, California, 92626, EE.UU., 2,00 g, 12,0 mmol), bromuro de bencilo (1,43 ml, 12 mmol) y carbonato de potasio (3,33 g, 24,1 mmol) en acetona (100 ml). La reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,25 N. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,54 x 12,7 cm empaquetado con hexano) con la elución procediendo de la manera siguiente: 10% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 30% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), 0,88 g (28%) de 4-benciloxi-3-hidroxipropiofenona en forma de un sólido blanco que tenía: RMN \delta 7,58-7,52 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 5H), 6,96 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,94 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Preparación 45 4-Benciloxi-3-metoxipropiofenona
Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de 4-benciloxi-3-hidroxipropiofenona (el compuesto de la preparación 44, 0,88 g, 3,43 mmol), carbonato de potasio (0,95 g, 6,87 mmol) y yoduro de metilo (0,50 ml, 8,0 mmol) en acetona (50 ml), y se permitió agitar a temperatura ambiente durante un fin de semana. La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se repartió entre éter y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 0,88 g (95%) de 4-benciloxi-3-metoxipropiofenona en forma de un sólido blanco que tenía: RMN \delta 7,55 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 2, 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,28 (m, 5H), 6,87 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,93 (c, J= 7,3 Hz, 2H), 1,20 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Preparación 46 4-Benciloxi-\alpha-bromo-3-metoxipropiofenona
Se disolvió 4-benciloxi-3-metoxipropiofenona (el compuesto de la preparación 45, 0,84 g, 3,11 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) y se añadió bromo (0,16 ml, 3,11 mmol en 5 ml de tetracloruro de carbono) durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se vertió en bicarbonato acuoso saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en éter y se concentró, y se repitió este proceso para eliminar el tetracloruro de carbono residual del producto. De esta manera, se obtuvieron 1,12 g (100%) de 4-benciloxi-\alpha-bromo-3-metoxipropiofenona en forma de un sólido naranja claro ceroso que tenía: RMN \delta 7,58-7,54 (m, 3H), 7,42-7,23 (m, 4H), 6,89 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,25-5,21 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,85 (d, J= 6,6 H, 3H).
Preparación 47 Clorhidrato de 4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidina
Se enfrió a -78ºC una solución de 1,3,5-tribromobenceno (15,75 g, 50,0 mmol) en éter (500 ml) y se añadió gota a gota butil litio (20,8 ml, 50,0 mmol, 2,4 M en hexano) durante 30 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos y despué se añadió gota a gota 1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ona (5,0 g, 25 mmol en 100 ml de éter) durante 30 minutos, con un aclarado de 20 ml de éter. La reacción se agitó durante 2 horas a -78ºC, después la reacción se inactivó con agua y se permitió calentar a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (10,16 x 10,16 cm) con la elución procediendo de la manera siguiente: 1% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), nada; 5% de acetato de etilo/hexano (1000 ml) y 10% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), mezcla sin pesar del tribromuro de inicio y 1,3-dibromobenceno; 10% de acetato de etilo/hexano (1000 ml), nada; 15% de acetato de etilo/hexano (2000 ml), nada; 20% de acetato de etilo/hexano (2000 ml), 6,76 g (62%) de 4-(3,5-dibromofenil) -4-hidroxi-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina en forma de una espuma amarilla clara que tenía: RMN \delta 7,56 (m, 3H), 4,06 (d a, J= 13 Hz, 2H), 3,21 (t, J= 13 Hz, 2H), 1,93 (dt, J= 4,5, 13 Hz, 2H), 1,80 (s, 1H), 1,68 (d, J= 13 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H). El producto se estimó que era un 88% puro y contaminado un 12% por 1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ona (tripletes de RMN a \delta 3,71 y 2,44). Este material era adecuado para uso sin purificación adicional.
El producto de la reacción anterior (6,76 g, 15,5 mmol) se disolvió en éter (15 ml) y se añadió dioxano saturado con HCl (15 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se enfrió a 0ºC y se burbujeó HCl gaseoso en la solución durante 3 min. La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche. Se burbujeó nitrógeno gaseoso a través de la mezcla para retirar el HCl gaseoso y el precipitado se filtró, proporcionando 3,27 g de un sólido de color crema. El filtrado se saturó de nuevo con HCl gaseoso y se agitó durante 6 horas. De nuevo, la mezcla se purgó con nitrógeno gaseoso y se recogió el precipitado (1,63 g). La hidrólisis con HCl se repitió una tercera vez, proporcionando 0,45 g más de producto. De esta manera, se obtuvieron 5,45 g (94%) de clorhidrato de 4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidina en forma de un sólido de color crema. Este material se utilizó sin purificación.
Preparación 48 (1R*,2R*)-1-(4-Hidroxifenil)-2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol
Se calentaron a reflujo durante una noche una mezcla de 4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (3,0 g, 7,79 mmol), clorhidrato de 4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidina (el compuesto de la preparación 28, 2,89 g, 7,79 mmol) y trietilamina (3,26 ml, 23,4 mmol) en etanol (200 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5,08 x 10,16 cm) con la elución procediendo de la manera siguiente: 1% de acetato de etilo/hexano (500 ml), nada; 5% de acetato de etilo/hexano (300 ml), cetona de inicio sin pesar; 5% de acetato de etilo/hexano (700 ml) y 15% de acetato de etilo/hexano (300 ml), nada; 15% de acetato de etilo/hexano (1200 ml), 3,55 g (71%) de 1-(4-triisopropilsililoxifenil) -2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona en forma de una espuma blanquecina crujiente que tenía: RMN \delta 8,03 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,57-7,53 (m, 3H), 6,92 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,14 (c, J= 7 Hz, 1H), 2,85 (dd, J= 2, 9,5 Hz, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,60 (dt, J= 2,5, 11,5 Hz, 1H), 2,13-1,92 (m, 2H), 1,74-1,56 (m, 3H), 1,32 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,36-1,18 (m, 3H), 1,12 (d, J= 7 Hz, 18H).
Se agitó durante 10 minutos una mezcla enfriada con hielo de borohidruro de sodio (0,21 g, 5,56 mmol) y etanol (50 ml), y después se añadió gota a gota 1-(4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(3,5-dibromofenil) -4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona (3,55 g, 5,56 mmol en 50 ml de etanol) durante 15 minutos. La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche. Se añadió borohidruro de sodio adicional (0,10 g) y la reacción se agitó 6 h más. El precipitado blanco se recogió, se aclaró con etanol y pesó 0,84 g. El filtrado se trató con borohidruro de sodio (0,10 g) y se agitó durante una noche. Se recogió un precipitado blanco, se aclaró con etanol y pesó 2,56 g. El precipitado combinado (3,40 g) se recristalizó con etanol, proporcionando 3,0 g (84%) de (1R*,2R*)-1-(4-triisopropilsililoxifenil) -2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de agujas blancas esponjosas que tenían un p.f.: 235-236,5ºC. Análisis calculado para C_{29}H_{43}Br_{2}NO_{3}Si: C 54,29, H 6,76, N 2,18. Encontrado: C 54,17, H 6,50, N 2,35.
El producto de la reacción anterior (0,53 g, 0,827 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,25 ml, 1,25 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (3,81 x 7,62 cm) con la elución procediendo de la manera siguiente: 25% de acetato de etilo/hexano (600 ml), primera pasada sin pesar; 25% de acetato de etilo/hexano (200 ml), nada; 25% de acetato de etilo/hexano (200 ml) y 50% de acetato de etilo/hexano (800 ml), 0,20 g (50%) de (1R*,2R*)-1-(4-hidroxifenil) -2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol en forma de un sólido blanco que tenía un p.f.: 232-234ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{23}Br_{2}NO_{3}: C 49,51, H 4,78, N 2,89. Encontrado: C 49,77, H 4,58, N 2,76.
Preparación 49 (1R*,2R*)-1-(4-Hidroxifenil)-2-(4-(3,5-ditritiofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol
Se añadieron paladio sobre carbón al 10% (0,013 g) y trietilamina (0,015 ml) a una solución de (1R*,2R*)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-(3,5-dibromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ol (el compuesto de la preparación 48, 0,015 g, 0,031 mmol) en dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se desgasificó por congelación/descongelación tres veces y después se expuso a tritio gaseoso (15 curies) durante 6 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y la capa de lavó bien con metanol (3 ml). El filtrado se concentró. El residuo se diluyó con metanol (1 ml) y se concentró, retirando cualquier impureza lábil de tritio. Este proceso de dilución/evaporación se repitió tres veces. El residuo se disolvió en etanol (20 ml) y se filtró a través de un filtro de jeringuilla de Teflon™, proporcionando 913 mCi de actividad. Se purificó el lote completo mediante cromatografía en gel de sílice (6,35 x 20,32 cm) eluyendo con acetato de etilo, proporcionando 156 mCi de (1R*,2R*)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-(3,5-ditritiofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ol que tenía una pureza radioquímica >98%, y una actividad específica de 4,28 Ci/mmol.
Preparación 50 3,5-Dimetil-4-hidroxipropiofenona
Se calentó a 80ºC durante 48 h una mezcla de 2,6-dimetilfenol (10,5 g, 85,9 mmol), ácido propiónico (4,64 ml, 86,8 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (59 g). La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato acuoso saturado y salmuera, se secaron y se concentraron hasta un sólido aceitoso oscuro. Este material se destiló con columna de bolas a 105-135ºC (200 Pa, temperatura de recipiente), proporcionando 11,2 g (73%) de 3,6-dimetil-4-hidroxipropiofenona en forma de un sólido que tenía: RMN \delta 7,63 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 2,92 (c, J= 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,18 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
Preparación 51 4-Benciloxi-3,5-dimetilpropiofenona
Se agitó durante una noche una mezcla de 3,5-dimetil-4-hidroxipropiofenona (11,2 g, 62,9 mmol), bromuro de bencilo (8,23 ml, 69,2 mmol) y carbonato de potasio (17,4 g, 125,8 mmol) en acetona (200 ml). La mezcla se filtró y el disolvente se retiró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (6,35 x 8,89 cm empaquetado con hexano) y se diluyó de la manera siguiente: 5% de acetato de etilo/hexano (700 mnl), nada; 7% de acetato de etilo/hexano (400 ml) y 10% de acetato de etilo/hexano (1500 ml), 15,33 g (91%) de 4-benciloxi-3,6-dimetilpropiofenona en forma de un sólido amarillo claro que tenía un p.f.: 67-68,5ºC; RMN \delta 7,66 (s, 2H), 7,47-7,32 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 2,95 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,20 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
Preparación 52 4-Benciloxi-\alpha-bromo-3,5-dimetilpropiofenona
Se añadió gota a gota bromo (2,98 ml, 57,8 mmol en 40 ml de tetracloruro de carbono) a una solución de 4-benciloxi-3,5-dimetilpropiofenona (15,19 g, 56,6 mmol) en tetracloruro de carbono (160 ml). La reacción se agitó durante 15 minutos después de completar la adición, luego se añadió sulfito de sodio acuoso y la mezcla se agitó con bicarbonato acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 19,55 g (99%) de 4-benciloxi-\alpha-bromo-3,5-dimetilpropiofenona en forma de un sólido amarillo que era adecuado para uso sin purificación y tenía: RMN \delta 7,72 (s, 2H), 7,52-7,30 (m, 5H), 5,27 (c, J= 6,5 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,88 (d, J= 6,6 Hz, 3H).

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula
13
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que:
(a) R^{2} y R^{5} se toman separadamente y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo u OR^{7} y R^{5} es metilo o etilo;
R^{6} es
14
R^{7} es metilo, etilo, isopropilo o n-propilo;
R^{8} es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno;
con la condición de que (a) cuando R^{2} y R^{5} se toman separadamente, al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea hidrógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{5} se toman separadamente; R^{2} y R^{3} son hidrógeno; R^{6} es
15
y R^{8} es fenilo o 4-halofenilo.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{5} es metilo que tiene una estereoquímica relativa 1R*,2R*:
16
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro o metilo y R^{6} es 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{1} y R^{4} son fluoro y R^{8} es 4-fluorofenilo.
6. La sal mesilato del compuesto de la reivindicación 5.
7. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{1} y R^{4} son fluoro y R^{8} es 4-clorofenilo.
8. La sal mesilato del compuesto de la reivindicación 7.
9. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{4} es metilo y R^{8} es 4-fluorofenilo.
10. La sal mesilato del compuesto de la reivindicación 11.
11. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{1} y R^{4} son metilo y R^{8} es 4-fluorofenilo.
12. La sal mesilato del compuesto de la reivindicación 13.
ES95917443T 1994-08-18 1995-05-18 Derivados neuroprotectores de 3-(piperidinil-1)-croman-4,7-diol y 1-(4-hidrofenil)-2-(piperidinil-1)-alcanol. Expired - Lifetime ES2201106T3 (es)

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