ES2203632T3

ES2203632T3 - Derivados de fenilpiperidino como antagonistas de las neuroquininas.

Info

Publication number: ES2203632T3
Application number: ES95307567T
Authority: ES
Inventors: Peter Robert Zeneca Inc Bernstein; Scott Carson Zeneca Inc Miller
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1994-10-27
Filing date: 1995-10-24
Publication date: 2004-04-16
Anticipated expiration: 2015-10-24
Also published as: GB9421709D0; EP0709376B1; DE69531331T2; DE69531331D1; JP2008019266A; JPH08208606A; EP0709376A3; US5731309A; EP0709376A2

Abstract

LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA I EN LA QUE Q 1 , Q 2}, Q{SUP,3} Y Q{SUP,4}, Q{SUP,5} TIENEN LOS SIGNIFICADOS DADOS EN LA ESPECIFICACION, SUS N-OXIDOS, Y SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES SON ANTAGONISTAS NO PEPTIDICOS DE SP Y NKA Y SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA, ETC. TAMBIEN SE PRESENTAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, PROCESOS PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA I E INTERMEDIOS.

Description

Derivados de fenilpiperidino como antagonistas de las neuroquininas.

Esta invención concierne a nuevos derivados de 1,4-diaminobutano sustituidos que antagonizan las acciones farmacológicas de las taquiquininas neuropeptídicas endógenas conocidas como neuroquininas, particularmente en los receptores de neuroquinina 1 (NK1) y de neuroquinina 2 (NK2). Los nuevos derivados de 1,4-diaminobutano son útiles siempre que se desea dicho antagonismo. Así, tales compuestos pueden ser valiosos en el tratamiento de aquellas enfermedades en las cuales está implicado el receptor NK1 y/o NK2, por ejemplo, en el tratamiento del asma y condiciones afines. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de 1,4-diaminobutano para uso en dicho tratamiento, métodos para su utilización, y procesos y compuestos intermedios para la fabricación de los nuevos derivados de 1,4-diaminobutano.

Las neuroquininas de los mamíferos comprenden una clase de neurotransmisores peptídicos que se encuentran en los sistemas nerviosos periférico y central. Las tres neuroquininas principales son SP (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB). Existen también formas extendidas en el terminal N de al menos NKA. Se conocen al menos tres tipos de receptores para las tres neuroquininas principales. Sobre la base de sus selectividades relativas que favorecen los agonistas de neuroquinina SP, NKA, y NKB, los receptores se clasifican como receptores de neuroquinina 1 (NK1), neuroquinina 2 (NK2) y neuroquinina 3 (NK3), respectivamente. En la periferia, SP y NKA están localizadas en neuronas sensoriales C-aferentes, neuronas que se caracterizan por terminales nerviosas desprovistas de mielina conocidas como fibras C, y se liberan por despolarización selectiva de estas neuronas, o estimulación selectiva de las fibras C. Las fibras C están localizadas en el epitelio de las vías aéreas, y se sabe que las taquiquininas causan efectos profundos que son claramente paralelos a muchos de los síntomas observados en los asmáticos. Los efectos de la liberación o introducción de taquiquininas en las vías aéreas de los mamíferos incluyen broncoconstricción, permeabilidad microvascular incrementada, vasodilatación, secreción incrementada de moco y activación de los mastocitos. Así pues, las taquiquininas están implicadas en la patofisiología y en la hipersensibilidad de las vías aéreas observadas en los asmáticos; y el bloqueo de la acción de las taquiquininas liberadas puede ser útil en el tratamiento del asma y condiciones afines. Un antagonista ciclopeptídico (FK-224) selectivo para ambos receptores NK1 y NK2 ha demostrado eficacia clínica en pacientes humanos que sufren asma y bronquitis crónica. M. Ichinose, et al., Lancet, 1992, 340, 1248. Antagonistas no peptídicos de las taquiquininas han sido consignados, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea, Número de Publicación EPA 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 y EPA 559538, así como en los documentos WO 94/10146, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15691, EPA 0625509, EPA 0630887, Bioorganic & Med. Chem. Letters, vol. 3, No. 5, 1993, p. 925-30 (compuesto SR 48968 y tabla de la página 929 de dicho documento) y en el European Respiratory Journal, Vol. 6, 1993, p. 735-42, Compuesto SR 48968 en dicho documento). Los autores de la presente invención han descubierto una serie de antagonistas no peptídicos de los receptores NK1 y NK2, y esto constituye la base de la presente invención.

De acuerdo con la invención, se proporciona un Compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula I (fórmula representada más adelante en esta memoria después de los Ejemplos, junto con otras fórmulas designadas por números romanos) en la cual:

: Q^{1} es 4-acetamido-4-fenilpiperidino, 4-(2-metil-sulfinilfenil)piperidino, 4-(2-oxopiperidino)piperidino, o 4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino;

: Q^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{3})alquilo, fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, -C(=O)R^{2}, o -C(=O)NR^{3}R^{4}, donde un anillo fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi, (C_{1}-C_{3})alcoxi, (C_{1}-C_{3})alquilo y metilenodioxi;

: Q^{3} es fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, donde el anillo fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi, (C_{1}-C_{3})alcoxi, (C_{1}-C_{3})alquilo y metilenodioxi; o

: Q^{2} y Q^{3}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo ftalimido;

: Q^{4} es fenilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi, (C_{1}-C_{3})alcoxi, (C_{1}-C_{3})alquilo y metilenodioxi; o Q^{4} es tienilo, imidazolilo, benzo[\Box]tiofenilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede llevar un sustituyente halo; o Q^{4} es bifenililo; o Q^{4} es indolilo enlazado a carbono que puede llevar un sustituyente bencilo en la posición 1;

: R^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo, o (C_{1}-C_{6})alcoxi; y

: R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno o (C_{1}-C_{3})alquilo;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1};

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

\newpage

o una sal de amonio cuaternario del mismo en la cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno, R^{1}, es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el ion de carga opuesta asociado, A, es un anión farmacéuticamente aceptable.

Un grupo particular de compuestos son aquéllos en los cuales Q^{1} es 4-acetamido-4-fenilpiperidino, 4-(2-metilsulfinilfenil)piperidino, 4-(2-oxopiperidino)piperidino, o 4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino; Q^{2} es hidrógeno, bencilo, formilo, fenetilo, N-metil-aminocarbonilo, acetilo, o metilo; Q^{3} es bencilo, fenetilo, 3,5-diclorobencilo, 3,5-bis(trifluorometil)bencilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenetilo, 3-metoxibencilo o 2-metoxibencilo; y Q^{4} es 3,4-diclorofenilo, o 3,4-metileno-dioxifenilo;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1};

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

o una de sus sales de amonio cuaternario en la cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno, R^{1}, es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el ion de carga opuesta asociado, A, es un anión farmacéuticamente aceptable.

Un grupo más particular de compuestos son aquéllos en los cuales Q^{1} es 4-acetamido-4-fenilpiperidino y Q^{2} es 2-metoxibencilo;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1};

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

Un grupo particular adicional de compuestos son aquéllos en los cuales Q^{1} es 4-acetamido-4-fenil-piperidino y Q^{4} es 3,4-diclorofenilo;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1};

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

Un grupo adicional más particular de compuestos son aquéllos en los cuales Q^{2} es hidrógeno o metilo;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1};

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

Se apreciará que un compuesto de fórmula I puede contener uno o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente y que un compuesto de este tipo puede aislarse en forma ópticamente activa, en forma racémica y/o en formas diastereoisómeras. Un compuesto puede exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca la totalidad de formas racémicas, ópticamente activas, diastereoisómeras, polimórficas o estereoisómeras, o mezclas de las mismas, poseyendo dicha forma propiedades antagonistas de NK1 y NK2, siendo bien conocido en la técnica el modo de preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica o por síntesis a partir de materias primas ópticamente activas) y el modo de determinar las propiedades antagonistas de NK1 y NK2 por los ensayos estándar conocidas en la técnica y los que se describen más adelante en esta memoria. Puede preferirse utilizar el compuesto de fórmula I en una forma que se caracteriza por contener por ejemplo, al menos 95%, 98% o 99% de exceso enantiomérico de la forma que tiene la configuración (S) en el centro indicado por * en la fórmula I.

En esta memoria descriptiva, R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{2}, etc. representan radicales genéricos y no tienen ningún otro significado. Debe entenderse que términos genéricos tales como "(C_{1}-C_{3})alquilo" y "(C_{1}-C_{6})alquilo" incluyen radicales alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, pero las referencias a radicales alquilo individuales tales como "propilo" abarcan solamente el radical de cadena lineal ("normal"), haciéndose referencia a los isómeros de cadena ramificada tales como "isopropilo" específicamente. Una convención similar se aplica a otros grupos genéricos, por ejemplo, alcoxi, alcanoílo, etc. Halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Arilo denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico condensado en orto que tiene aproximadamente 9 a 10 átomos de anillo en los cuales al menos un anillo es aromático. Heteroarilo abarca un radical unido por un carbono del anillo de un anillo aromático monocíclico que contiene 5 átomos de anillo, constituidos por carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno o que contienen 6 átomos de anillo constituidos por carbono y 1 ó 2 nitrógenos, así como un radical de un heterociclo bicíclico condensado en orto de aproximadamente 8 a 10 átomos derivados del mismo, particularmente un benzoderivado o un heterociclo derivado por condensación de un dirradical propenileno, trimetileno o tetrametileno al mismo, así como un N-óxido estable del mismo.

Sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula I incluyen las producidas con un ácido inorgánico u orgánico fuerte que proporciona un anión fisiológicamente aceptable, tales como, por ejemplo, los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, o para-toluenosulfónico.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o una de sus sales de amonio cuaternario en la cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno, R^{1}, es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el ion de carga opuesta asociado, A, es un anión farmacéuticamente aceptable.

Un compuesto de fórmula I o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o una de sus sales de amonio cuaternario en la cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno, R^{1}, es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el ion de carga opuesta asociado, A, es un anión farmacéuticamente aceptable; puede producirse por

(a): para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{3})alquilo o fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, alquilación en condiciones reductoras de una amina de fórmula IV:

: con un aldehído adecuado;

(b): para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{3})alquilo o fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, alquilación en condiciones reductoras de una amina de fórmula IV:

: con un agente de alquilación de fórmula V

: en la cual Y es un grupo lábil;

(c): para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es -C(=O)R^{2}, por acilación de una amina de fórmula IV:

: con un derivado de ácido correspondiente activado de fórmula VII:

(d): para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es formilo, por formilación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno;

(e): para un N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}, oxidación del nitrógeno de piperidino de un compuesto correspondiente de fórmula I;

(f): para un o una sal de amonio cuaternario del nitrógeno de piperidino en Q^{1}, alquilación del nitrógeno de piperidino de un compuesto correspondiente de fórmula I con un agente de alquilación de fórmula R^{1}-Y en la cual Y es un grupo lábil;

(g): para un compuesto de fórmula I que lleva un grupo sulfinilo, oxidación del azufre de un compuesto correspondiente de fórmula I que lleva un grupo sulfuro;

(h): para un compuesto de fórmula I que lleva un grupo hidroxi aromático, escisión del éter de un compuesto correspondiente de fórmula I que lleva un grupo alcoxi aromático.

Puede ser deseable utilizar opcionalmente un grupo protector durante la totalidad o algunas partes de los procesos descritos anteriormente; el grupo protector puede eliminarse después cuando va a formarse el compuesto final.

Después de ello, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, la misma puede obtenerse por reacción del compuesto de fórmula I con un ácido que suministre un ion de carga opuesta fisiológicamente aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional.

Se apreciará también que algunos de los diversos sustituyentes opcionales en los compuestos de la invención pueden introducirse por reacciones estándar de sustitución aromática o generarse por modificaciones convencionales de grupos funcionales sea antes de o inmediatamente después de los procesos descritos anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.

Si no están disponibles comercialmente, los materiales de partida necesarios para los procedimientos anteriores pueden producirse por procedimientos que se seleccionan de técnicas estándar de química orgánica, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares y técnicas que son análogas a los procedimientos arriba descritos o los procedimientos descritos en los Ejemplos. Los materiales de partida y los procedimientos para su preparación son aspectos adicionales de la invención.

Un compuesto intermedio conveniente para la preparación de un compuesto de fórmula I es una amina de fórmula IV, en la cual Q^{2} es hidrógeno, que puede prepararse como se muestra en el Esquema I. La alquilación de un nitrilo de fórmula VIII con bromuro de 2-tetrahidropiran-2-iloxietilo seguido por reducción del nitrilo da una amina de fórmula X. La hidrólisis del acetal, seguida por protección de la amina, por ejemplo por formación de un derivado de ftalimida, produce un alcohol de fórmula XI. La oxidación del alcohol proporciona un aldehído de fórmula XII. La copulación reductora de un aldehído de fórmula XII con una amina de fórmula Q^{1}H proporciona un compuesto intermedio de fórmula XIII, que es también un compuesto de la invención. La desprotección de la amina da lugar a un compuesto de fórmula IV en la cual Q^{2} es hidrógeno.

Las piperidinas de fórmula Q^{1}-H se pueden preparar a partir de materias primas fácilmente disponibles utilizando métodos de síntesis conocidos. Por ejemplo, la preparación de piperidinas de fórmula Q^{1}-H se describe en la Solicitud de Patente Europea, Número de Publicación (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 y EPA 559538, así como en WO 94/10146, EPA 0625509 y EPA 0630887. Como estará claro para una persona experta en la técnica, están disponibles una diversidad de secuencias para preparación de los materiales de partida, y las secuencias que conducen a los materiales de partida y los productos de la invención pueden alterarse si se siguen consideraciones apropiadas en relación con los métodos de síntesis y los radicales presentes.

La utilidad de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (a lo que se hace referencia colectivamente en lo sucesivo como un "Compuesto"), puede demostrarse por ensayos estándar y estudios clínicos, incluidos los descritos en las publicaciones EPA citadas anteriormente, y los que se describen a continuación.

Ensayo de fijación del receptor SP (Ensayo A)

La capacidad de un Compuesto de la invención para antagonizar la fijación de SP al receptor NK1 puede demostrarse utilizando un ensayo que hace uso del receptor NK1 humano expresado en células de Eritroleucemia de Ratón (MEL). El receptor NK1 humano se aisló y se caracterizó como se describe en: B. Hopkins, et al., "Aislamiento y Caracterización del cDNA de Receptor de Pulmón Humano NK1", Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110-1117; y el receptor NK1 se expresó en células de Eritroleucemia de Ratón (MEL) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ensayo B más adelante.

Ensayo de fijación del receptor de Neuroquinina A (NKA) (Ensayo B)

La capacidad de un compuesto de la invención para antagonizar la fijación de NKA al receptor NK2 puede demostrarse utilizando un ensayo que hace uso del receptor NK2 humano expresado en células de Eritroleucemia de Ratón (MEL), como se describe en Aharony, D., et al., "Aislamiento y Caracterización Farmacológica de un cDNA del Receptor de Neuroquinina A de Hámster", Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19. En un uso inicial de este ensayo, se encontró que el valor CI_{50} medido para el compuesto estándar L-659.877 era 30 nM frente a la fijación de ^{3}H-NKA a MELM.

La selectividad de un Compuesto para fijarse a los receptores NK1 y NK2 puede demostrarse por determinación de su fijación a otros receptores utilizando ensayos estándar, por ejemplo, uno que hace uso de un derivado tritiado de NKB en una preparación de tejido selectiva para receptores NK3.

En general, los Compuestos de la Invención que se ensayaron demostraban actividad de fijación estadísticamente significativa en el Ensayo A y el Ensayo B, midiéndose típicamente un valor K_{i} de 1 \muM o mucho menor. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 3 demostró un valor Ki de 0,43 \muM en el ensayo A, y un valor Ki de 0,013 \muM en el

\hbox{Ensayo
B.}

Arteria pulmonar del conejo: Ensayo funcional de NK1 in vitro (Ensayo C)

La capacidad de un compuesto de la invención para antagonizar la acción del agonista, Ac-[Arg^{6}, Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}]SP(6-11) (designado ASMSP) en un tejido pulmonar puede demostrarse utilizando un ensayo funcional que se lleva a cabo en condiciones similares a las descritas en: Emonds-Alt, X., et al., "Actividades Biológicas in vivo e in vitro de Sr 140333, un nuevo antagonista del receptor NK1 de las taquiquininas potente y no peptídico", Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413; y que se lleva a cabo como sigue.

Se sacrifican conejos blancos macho de Nueva Zelanda por inyección letal (Nembutal, 60 mg/kg en una vena canulada de la oreja). Se inyecta heparina, 0,0025 ml/kg de una solución 1000 U/ml en la vena de la oreja antes del nembutal a fin de reducir la coagulación de la sangre. Se aislan las ramas izquierda y derecha de la arteria pulmonar el resto del tejido pulmonar y se cortan por la mitad a fin de proporcionar cuatro segmentos anulares de cada animal. Los segmentos, con el endotelio intacto, se suspenden entre bridas de acero inoxidable y se ponen en baños de tejidos con camisa de agua (37,0ºC) que contienen solución salina fisiológica de la composición siguiente (mM): NaCl, 119,0; KCl, 4,6; CaCl_{2}, 1,8; MgCl_{2}, 0,5; NaH_{2}PO_{4}, 1,0; NaHCO_{3}, 25,0; glucosa 11,0; indometacina, 0,005 (para inhibir la ciclooxigenasa); y dl-propranolol, 0,001 (para inhibir los receptores \beta-adrenérgicos); se gasifica continuamente con 95% O_{2}-5% CO_{2}. La tensión inicial aplicada sobre cada tejido es 2 gramos, que se mantiene a todo lo largo de un periodo de equilibración de 0,5 horas. Los cambios de tensión se miden en un polígrafo Grass por la vía de transductores de fuerza Grass FT-03.

Se añaden a los baños de tejidos tiorfano, 1 x 10^{-6} M (para inhibir E.C.3.4.24.11), y un antagonista selectivo de NK2 (para inhibir los receptores NK2) tal como por ejemplo un antagonista descrito en el documento WO 94/148.184, EPA 0625509, EPA 0630887, o el antagonista SR^{4}8968 (3 x 10^{-8} M), junto con el compuesto de ensayo o su vehículo 90 minutos antes del agonista del receptor NK1, Ac-[Arg^{6}, Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}]SP(6-11) (designado ASMSP). Se añade fenilefrina, 3 x 10^{-6} M, con objeto de inducir tono en el tejido. Una hora después de la introducción de fenilefrina, se obtienen los efectos de respuesta acumulada a la concentración de ASMSP y se añade papaverina, 1 x 10^{-3} M, al final de cada experimento para determinar la magnitud de relajación máxima (definida como 100%).

Las potencias de los compuestos se determinan por cálculo de las constantes de disociación aparentes (K_{B}) para cada concentración ensayada utilizando la ecuación estándar:

K_{B} = [antagonista]/(relación de dosis - 1)

donde relación de dosis = antilog[(agonista - log CE_{50} molar sin compuesto) - (agonista - log CE_{50} molar con compuesto)]. Los valores K_{B} se convierten en los logaritmos negativos y se expresan como -log K_{B} molar (es decir, pK_{B}). La potencia del agonista se determina para el 50% de su relajación propia máxima en cada curva. Los valores CE_{50} se convierten en logaritmos negativos y se expresan como -log CE_{50} molar. Las respuestas de relajación máximas para ASMSP se determinan por expresión de la respuesta máxima al agonista como porcentaje de la relajación causada por la papaverina.

Ensayo de la tráquea del cobayo: Ensayo funcional de NK_{2} in vitro (Ensayo D)

La capacidad de un compuesto de la invención para antagonizar la acción del agonista, [\beta-Ala8]-neuroquinina A (4-10) (designado BANK), en un tejido pulmonar puede demostrarse utilizando un ensayo funcional en la tráquea del cobayo que se lleva a cabo en condiciones similares a las descritas en: Ellis, J.L., et al., "Examen farmacológico de los receptores que median las respuestas contráctiles a las taquiquininas en las vías aéreas aisladas de humanos, de cobayo y de hámster", J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 267, 95-101; y que se lleva a cabo como sigue.

Se sacrifican cobayos macho por un golpe brusco en la nuca seguido por desangramiento. Se extirpan las tráqueas, se recortan del exceso de tejido (con inclusión de la eliminación del epitelio) y se cortan en espiral. Cada segmento traqueal cortado longitudinalmente se suspende como una tira en un baño de tejidos con camisa de agua (37,5ºC) que contiene una solución salina fisiológica de la composición siguiente (mM): NaCl, 119; KCl, 4,6; CaCl_{2}, 1,8; MgCl_{2}, 0,5; NaH_{2}PO_{4}, 1; NaHCO_{3}, 25; glucosa, 11; e indometacina, 0,005 (para inhibir la ciclooxigenasa); se gasifica continuamente con 95% O_{2}-5% CO_{2}. La tensión inicial aplicada a cada tejido es 5 g, que se mantiene a todo lo largo de un periodo de equilibración de 0,5 horas antes de la adición de otros fármacos. Se miden las respuestas contráctiles en un polígrafo Grass por la vía de transductores de fuerza Grass FT-03.

Los tejidos se exponen una sola vez a una concentración simple de capsaicina (1 x 10^{-6} M) y se lavan extensamente antes de la adición de un antagonista NK1 selectivo, tal como por ejemplo (\pm)-CP96345 (3 x 10^{-7} M) (para bloquear los receptores NK1) y tiorfano, 1 x 10^{-6} M (para bloquear E.C. 3.4.24.11). La adición acumulativa del agonista NK2 [\beta-Ala8]-Neuroquinina A(4-10) (designada BANK) se inicia 35 minutos después de la adición de tiorfano. El compuesto de ensayo se añade 120 min antes de BANK.

Se evalúan las potencias de los compuestos por cálculo de las constantes de disociación aparentes (K_{B}) para cada concentración ensayada utilizando la ecuación estándar:

K_{B} = [antagonista]/(relación de dosis - 1)

donde relación de dosis = antilog[(agonista - log CE_{50} molar sin compuesto) - (agonista - log CE_{50} molar con compuesto)]. Los valores K_{B} se convierten en los logaritmos negativos y se expresan como -log K_{B} molar (es decir, pK_{B}). La potencia de BANK se determina para el 50% de su propio nivel de respuesta máxima en cada curva. Los valores CE_{50} se convierten en logaritmos negativos y se expresan como -log CE_{50} molar. Las respuestas contráctiles máximas para BANK se determinan por expresión de la respuesta máxima a BANK como porcentaje de la contracción inicial causada por la capsaicina.

En general, los Compuestos de la invención que se ensayaron demostraron actividad funcional en los ensayos C y D, midiéndose típicamente un valor pKB de 5 o mayor en cada ensayo. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 10 demostró un valor pKB de 6,02 en el Ensayo C y un valor pKB de 5,50 en el Ensayo D.

Ensayo de la respiración abdominal laboriosa (Disnea) del cobayo: Ensayo funcional de NK_{1} y NK_{2} in vivo (Ensayo E)

La actividad de un compuesto como antagonista de los receptores NK_{1} o NK_{2} puede demostrarse también in vivo en animales de laboratorio, por ejemplo por adaptación de un ensayo rutinario de aerosol en el cobayo descrito para evaluación de antagonistas de los leucotrienos en: Snyder, et al., "Modelo de aerosol en el cobayo consciente para evaluación de antagonistas peptídicos de leucotrienos", J. Pharmacol. Meth., 1988, 19, 219, que se lleva a cabo como sigue.

Utilizando la cámara de plástico transparente descrita previamente por Snyder et al., para fijar cobayos para una exposición a aerosol únicamente en la cabeza a agonistas de broncoconstrictores, se administra el agonista por aerosol a 6 cobayos conscientes simultáneamente durante cada maniobra. El agonista selectivo de la taquiquinina NK_{1}, ASMSP, o el agonista selectivo de la taquiquinina NK_{2}, BANK, 3 x 10^{-5} M de cada uno, se pone en forma de aerosol desde un nebulizador ultrasónico Devilbiss Modelo 25 en una corriente de aire que entra en la cámara a un régimen de
2 l/minuto.

Se mantienen en ayunas cobayos (275-400 g) durante aproximadamente 16 horas antes de la experimentación. Los compuestos a evaluar en cuanto al bloqueo de los efectos de ASMSP o BANK o su vehículo (PEG400 al 10% en solución salina) se administran por vía p.o., i.v. o vía de aerosol en diversos momentos antes de la exposición al agonista en aerosol. Todos los animales se tratan previamente con atropina (10 mg/kg, i.p., 45 minutos de pretratamiento), indometacina (10 mg/kg, i.p., 30 minutos de pretratamiento), propranolol (5 mg/kg, i.p., 30 minutos de pretratamiento), y tiorfano (1 mg/ml de aerosol durante 5 minutos, 15 minutos de pretratamiento).

La exposición al aerosol con el agonista produce un aumento inicial en el ritmo respiratorio seguido por una disminución con signos precoces de menor implicación de los músculos abdominales. La tasa respiratoria decrece ulteriormente y la respiración se hace cada vez más laboriosa, con mayor implicación de los músculos abdominales a medida que continúa la exposición. El punto final claramente reconocible es el punto en el cual el patrón de respiración del cobayo es consistentemente lento, profundo, y deliberado, mostrando una participación acusada de los músculos abdominales. Se determina el tiempo en segundos, desde el comienzo de la exposición al aerosol a este punto final para cada animal, utilizando un cronómetro. Los animales sufrían generalmente colapso después de alcanzar el punto final y no se recuperaban de la fatiga respiratoria inducida por el agonista. Los antagonistas dan como resultado un aumento en el tiempo necesario para alcanzar el punto final. Los animales reciben la administración de aerosol de agonista durante un tiempo máximo de 780 segundos.

Las diferencias entre los grupos tratados con el fármaco y los grupos de control correspondientes tratados con el vehículo se comparan utilizando el ensayo t de Student para observaciones no apareadas. Los resultados se consignan como valores de % de protección, donde % de protección =

[(tiempo de fármaco - tiempo medio el control)/(tiempo máximo de aerosol - tiempo medio del control)] x 100

Estudios clínicos

Pueden llevarse a cabo estudios clínicos para demostrar la eficacia de un Compuesto de la invención utilizando métodos estándar. Por ejemplo, la capacidad de un Compuesto para prevenir o tratar los síntomas de asma o condiciones similares al asma puede demostrarse utilizando una exposición de aire frío o alérgeno inhalado y evaluación por medidas pulmonares estándar tales como, por ejemplo, FEV_{1} (volumen expiratorio forzado en un segundo) y FVC (capacidad vital forzada), analizados por métodos estándar de análisis estadístico.

Se apreciará que las implicaciones de la actividad de un Compuesto en los ensayos descritos anteriormente no se limitan al asma, sino que más bien, los ensayos proporcionan evidencia de antagonismo general tanto de SP como de NKA.

SP y NKA han sido implicadas en la patología de numerosas enfermedades que incluyen: artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, edema, rinitis alérgica, dolor por inflamación, hipermotilidad gastrointestinal, ansiedad, emesis, Enfermedad de Huntington, psicosis, hipertensión, migraña, hipermotilidad de la vejiga y urticaria. De acuerdo con ello, una característica de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de una enfermedad en un humano u otro mamífero que se encuentra en necesidad de ello en el cual está implicada SP o NKA y se desea el antagonismo de su acción.

El asma se caracteriza simultáneamente por inflamación crónica e hipersensibilidad de las vías aéreas. Se sabe que el receptor NK1 media la inflamación y la hipersecreción de moco en las vías aéreas; y el receptor NK2 está involucrado en el control del tono de la musculatura lisa bronquial. Así pues, los agentes capaces de antagonizar las acciones de SP y NKA, en los receptores NK1 y NK2, respectivamente, son capaces de reducir tanto la inflamación crónica como la hipersensibilidad de las vías aéreas que son sintomáticas del asma. Se ha sugerido que un agonista que tenga una afinidad mixta para NK1 y NK2 podría ser terapéuticamente superior a un antagonista selectivo de los receptores. C.M. Maggi, "Los Receptores de las Taquiquininas y la Patofisiología de las vías aéreas" EUR. Respir. J., 1993, 6, 735-742 en 739. Asimismo, se ha sugerido que un efecto sinérgico contra la broncoconstricción puede producirse como resultado de la aplicación simultánea de un antagonista de NK1 y un antagonista de NK2. D.M. Foulon, et al., "El Broncoespasmo Mediado de los Receptores NK1 y NK2 Inducido por Taquiquinina y Resiniferatoxina en los Cobayos", American Review of Respiratory Disease, 1993, 148, 915-921. De acuerdo con ello, otra característica de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento del asma en un humano u otro mamífero que se encuentra en necesidad de ello.

Debido a la serie de efectos atribuibles a las acciones de SP y NKA, los compuestos que son capaces de bloquear sus acciones pueden ser útiles también como herramientas para evaluar adicionalmente las acciones biológicas de otros neurotransmisores en la familia de las taquiquininas. Como resultado, otra característica de la invención está proporcionada por el uso de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo como patrón farmacológico para el desarrollo y la estandarización de nuevos modelos o ensayos de enfermedad para uso en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos para tratamiento de enfermedades en las cuales SP o NKA están implicadas o para ensayos con vistas a su diagnóstico.

Cuando se utiliza en el tratamiento de una enfermedad, un compuesto de la invención se administra generalmente como una composición farmacéutica apropiada que comprende un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente en esta memoria y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, estando adaptada la composición para la vía particular de administración seleccionada. Una composición de este tipo se proporciona como una característica adicional de la invención. La misma se puede obtener empleando procedimientos y excipientes y aglutinantes convencionales, y puede ser una de una diversidad de formas de dosificación. Dichas formas incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones o suspensiones para administración oral; supositorios para administración rectal; soluciones o suspensiones estériles para administración por infusión o inyección intravenosa o intramuscular; aerosoles o soluciones o suspensiones nebulizadoras para administración por inhalación; o polvos junto con diluyentes sólidos farmacéuticamente aceptables tales como lactosa para administración por insuflación.

Para administración oral, puede utilizarse convenientemente una tableta o cápsula que contiene hasta 250 mg (y típicamente 5 a 100 mg) de un compuesto de fórmula I. Para administración por inhalación, un compuesto de fórmula I se administrará a los humanos en un intervalo de dosis diario de, por ejemplo, 5 a 100 mg, en una sola dosis o dividido en dos a cuatro dosis diarias. Análogamente, para inyección o infusión intravenosa o intramuscular, se puede utilizar convenientemente una solución o suspensión estéril que contenga hasta 10% p/p (y típicamente 0,05 a 5% p/p) de un compuesto de fórmula I.

La dosis de un compuesto de fórmula I a administrar variará necesariamente de acuerdo con principios bien conocidos en la técnica teniendo en cuenta la vía de administración y la gravedad de la condición así como el volumen y la edad del paciente a tratar. Sin embargo, en general, el compuesto de fórmula I se administrará a un animal de sangre caliente (tal como el hombre) de tal modo que se reciba una dosis comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,01 a 25 mg/kg (y usualmente 0,1 a 5 mg/kg). Debe entenderse que se pueden utilizar cantidades generalmente equivalentes de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I.

La invención se ilustrará ahora por los ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:

(i): las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura de la sala o temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii): las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotativo a presión reducida (600-4000 pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC;

(iii): cromatografía significa cromatografía súbita sobre gel de sílice; la cromatografía en capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice;

(iv): en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC, y los tiempos de reacción se dan únicamente para ilustración;

(v): los puntos de fusión está sin corregir, y (desc) indica descomposición; los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se ha descrito; el polimorfismo puede dar como resultado el aislamiento de materiales con puntos de fusión diferentes en algunas preparaciones;

(vi): los productos finales tenían espectros de resonancia magnética nuclear del protón (NMR) satisfactorios;

(vii): los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente aquéllos que pueden obtenerse por un desarrollo diligente del proceso; las preparaciones se repitieron en caso de requerirse más material;

(viii): cuando se dan, los datos de NMR se presentan en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz utilizando perdeuterio-dimetil-sulfóxido (DMSO-d_{6}) como disolvente; se utilizan abreviaturas convencionales para la forma de la señal; para los espectros AB, se registran los desplazamientos observados directamente; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz; Ar designa un protón aromático cuando se hace dicha asignación;

(ix): los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos SI;

(x): las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en pascales (Pa); las presiones elevadas se dan como presiones manométricas en bares;

(xi): las relaciones de disolvente se dan en términos volumen:volumen (v/v); y

(xii): los espectros de masas (MS) se obtuvieron con una energía electrónica de 70 electron-voltios en el modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó por impacto de electrones (EI) o bombardeo de átomos rápidos (FAB); se dan los valores para m/z; generalmente, se consignan únicamente los iones que indican la masa originaria.

Ejemplo 1 4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]butilamina

A una solución de 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)butilamina (0,30 g) en metanol (3 ml) se añadió 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (0,088 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. A esta mezcla agitada se añadieron sucesivamente ácido acético (0,046 ml) y una solución de cianoborohidruro de sodio (0,50 g) en metanol (1 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con diclorometano

\hbox{(5 ml),}

agua (5 ml), y ácido clorhídrico (1N, 5 ml). Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (10 ml). La capa acuosa ácida se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso (1N, 5 ml) y se extrajo luego con diclorometano:metanol 5:1 (3 x 10 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron (salmuera), se secaron, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía, con diclorometano:metanol (40:1) como eluyente. La evaporación de las fracciones apropiadas proporcionó un hidrato parcial del compuesto del título como un sólido blanco (0,154 g); pf 66-68ºC; NMR: 7,82 (s, 3), 7,75 (s, 1), 7,50 (m, 2), 7,35-5,15 (m, 6), 2,75 (m, 1), 2,65-2,55 (m, 2), 2,32-1,95 (m, 6), 1,85 (s, 3), 1,95-1,55 (m, 6); MS: m/z = 660 (M+1, 100%); Rf = 0,51 (10:1, diclorometano:metanol). Análisis para C_{32}H_{33}Cl_{2}F_{6}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O: Calculado: C, 57,79; H, 5,08; N, 6,32. Encontrado: C, 57,68; H, 5,07; N, 6,30.

La 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)butilamina intermedia se preparó como sigue.

a.: Bromuro de 2-tetrahidropiran-2-iloxietilo. A una solución agitada mecánicamente de dihidropirano (1000 ml) y una resina de ácido fuerte (10,0 g) en hexano (2000 ml) se añadió 2-bromoetanol (985 g) gota a gota durante un periodo de 1,5 horas en un baño de agua fría para mantener una temperatura interna de 35-40ºC. Después de ser agitada durante una noche a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cromatografió, con hexano como eluyente. El hexano se evaporó para dar un líquido ámbar que se destiló a través de una columna Vigreux de 2 pulgadas (5 cm) de diámetro, recogiendo el material que hervía entre 75 y 95ºC (3300-4700 Pa). Este material se redestiló para dar el éter como un aceite (1195,5 g); p.eb. 80-90ºC (2666 Pa); NMR: 4,68 (m, 1), 4,01 (m, 1), 3,89 (m, 1), 3,77 (m, 1), 3,52 (m, 3), 1,75-1,50 (m, 6).

b.: \alpha-[2-(Tetrahidropiran-2-iloxi)etil]-3,4-diclorofenilacetonitrilo. A una solución de hidruro de sodio (218,0 g de una suspensión en aceite al 55%) en tetrahidrofurano (4 l) a 10ºC en un baño de hielo/agua se añadió 3,4-diclorofenilacetonitrilo (893,0 g) en tetrahidrofurano (2 l) durante un periodo de 45 minutos, y la solución resultante se dejó en agitación durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo/agua y se añadió gota a gota bromuro de 2-tetrahidropiran-2-iloxietilo (1076,0 g) como un aceite puro durante un periodo de 25 minutos. La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente y se dividió en cuatro porciones de 2 litros. Cada porción se diluyó con cloruro de amonio saturado (3 l) y se extrajo con éter (500 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron (cloruro de amonio acuoso), se secaron, y se evaporaron. El material resultante se cromatografió, con hexano:diclorometano (gradiente 100:0, 0:100) como eluyente, para dar el nitrilo como un aceite (932 g); MNR: 7,47 (m, 4), 7,20 (m, 2), 4,57 (m, 2), 4,08 (m, 2), 3,85 (m, 4), 3,54 (m, 3), 3,37 (m, 1), 2,15 (m, 4), 1,77 (m, 4), 1,56 (m, 8).

c.: 2-(3,4-Diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-butilamina. A una solución del nitrilo anterior (128,3 g) en etanol al 95% (1,1 l) e hidróxido de amonio concentrado (550 ml) se añadió níquel Raney (25,0 g). La mezcla se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno (3,65 bares) a la temperatura ambiente durante 1,5 días. Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas para separar el catalizador, y se evaporó el filtrado resultante. El material resultante se cromatografió, con diclorometano:metanol (gradiente 100:0, 95:5) como eluyente, para dar la amina (91 g) como un aceite; NMR: 7,40 (s, 1), 7,38 (s, 1), 7,32 (d, 1, J = 2,1), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,07 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 7,04 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,70 (m, 4), 3,45 (m, 2), 3,27 (m, 1), 3,17 (m, 1), 2,97-2,75 (m, 6), 2,00 (m, 2), 1,82-1,66 (m, 6), 1,53 (m, 8), 1,18 (s ancho, 4); MS: m/z = 318 (M+1).

d.: 2-(3,4-Diclorofenil)-4-hidroxibutilamina. A una solución agitada mecánicamente de 2-(3,4-diclorofenil)-4- (tetrahidropiran-2-iloxi)butilamina (550 g) en metanol (3300 ml) se añadió en una sola porción ácido clorhídrico 6,0 N (352 m), dando como resultado una ligera exotermia. Después de ser agitada durante 3 horas, la mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se diluyó con agua hasta un volumen de 3 l. Esta solución se extrajo con éter (2 x 500 ml), se basificó con pelets de hidróxido de sodio (100 g), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 ml). Los extractos en acetato de etilo reunidos se lavaron (800 ml de cloruro de sodio saturado), se secaron, y se evaporaron para dar el alcohol como un aceite ámbar (367 g) que solidificó a alto vacío; NMR: 7,39 (d, l, J = 8,2), 7,28 (d, l, J = 2,0), 7,04 (dd, 1, J = 8,2, 2,0), 3,65 (m, 1), 3,50 (m, 1), 2,90 (m, 2), 2,71 (m, 1), 2,25 (m, 2), 1,86 (m, 2).

e.: N-(2-(3,4-Diclorofenil)-4-hidroxibutil]ftalimida. A un matraz de fondo redondo de 500 ml cargado con una solución de 2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-butilamina (13,4 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se añadió carboetoxiftalimida (12,6 g) seguida por trietilamina (12 ml). La mezcla de reacción se llevó a reflujo y se dejó durante una noche (aproximadamente 18 horas). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 1/3 de su volumen original, se diluyó con etil-éter y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 0,1 N (75 ml). La capa orgánica se lavó (bicarbonato de sodio saturado), se secó y se evaporó para proporcionar un material que se purificó por cromatografía, con diclorometano:metanol (4:1) como eluyente, a fin de proporcionar N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-butil]ftalimida como un sólido amarillo pálido pegajoso (10,2 g); NMR (DMSO): 7,85 (m, 4), 7,50 (m, 2), 7,20 (dd, 1, J = 1,9, 8,3), 6,40 (s ancho, ex, 1), 3,80 (m, 2), 3,3 (m, 2), 3,15 (m, 1), 1,8 (m, 2); MS: m/z = 364 (M+1, 99%).

f.

N-[2-(3,4-Diclorofenil)-4-oxobutil]ftalimida. Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con cloruro de oxalilo (2,9 ml) en diclorometano (70 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió a esta solución dimetilsulfóxido

\hbox{(4,7 ml)}

en diclorometano (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución pre-enfriada (0ºC) de N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutil]-ftalimida (10,2 g) en diclorometano (30 ml) a la mezcla de reacción anterior. Después de 1 hora adicional a -78ºC se añadió trietilamina (18 ml) y la mezcla se mantuvo a -78ºC durante 45 minutos, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó sucesivamente con agua (50 ml) y ácido clorhídrico IN (50 ml), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron (agua, salmuera), se secaron, y se filtraron a través de un embudo Buchner de vidrio sinterizado que contenía un taco de 2 cm de tierra de diatomeas y 4 cm de gel de sílice. El filtrado se evaporó para proporcionar el aldehído

\hbox{(8,13 g)}

con 84% de rendimiento como un sólido blanquecino; NMR (DMSO): 9,55 (s, 1), 7,80 (m, 4), 7,60 (d, 1, J = 2,0), 7,50 (d, 1, J = 8,30), 7,25 (dd, 1, J = 2,1, 8,27), 3,80 (m, 2), 3,65 (m, 1), 3,0 (m, 2); MS: m/z = 362 (M+1, 100%).

g.: N-[4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-butil]ftalimida. A una solución de aldehído (8,1 g) en metanol (30 ml) se añadió una solución de 4-acetamido-4-fenilpiperidina (5,85 g) en metanol (75 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió a esto ácido acético (1,8 ml) seguido por una solución de cianoborohidruro de sodio (1,97 g) en metanol (25 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta aproximadamente 1/3 de su volumen de reacción original, se diluyó con diclorometano (75 ml), agua (50 ml), y bicarbonato de sodio saturado (50 ml). La mezcla se agitó hasta que los sólidos suspendidos se hubieron disuelto y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron (salmuera), se secaron, y se filtraron a través de un taco de 2 cm de tierra de diatomeas y 2 cm de gel de sílice en un embudo Buchner de vidrio sinterizado de 150 ml (6,5 cm de diámetro). El filtrado se evaporó para dar N-[4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-dicloro-fenil)butil]ftalimida como una espuma blanquecina (10,9 g); pf 83-85ºC; NMR (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,80 (s, 4), 7,75 (s, 1), 7,53 (m, 2), 7,22 (m, 6), 3,83 (m, 2), 3,20 (m, 1), 2,60 (m, 2), 2,15 (m, 6), 1,85 (s, 3), 1,95-1,65 (m, 6); MS: m/z = 564 (M+1, 86%); TLC: Rf = 0,23 (diclorometano:metanol 20:1). Debe indicarse que este compuesto es también un compuesto de la invención.

h.: 4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)butilamina. A una solución de N-[4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-butil]ftalimida (10,9 g) en etanol (60 ml) se añadió hidracina (1,2 ml) y la mezcla se llevó a reflujo suave. En el transcurso de 15 minutos se había formado un precipitado denso y la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadieron agua (50 ml) y diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó hasta que se hubieron disuelto totalmente los sólidos suspendidos. Se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado hasta que se obtuvo un pH de 1-2, se separaron las capas, y la capa acuosa se basificó a pH 10-11 por adición de hidróxido de sodio acuoso (1 N). La capa acuosa básica se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 75 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron (salmuera), se secaron, y se evaporaron para proporcionar la amina como una espuma blanca (6,17 g); pf 56-58ºC; NMR (DMSO-D_{2}O) 7,75 (s, ancho, 1), 7,55 (m, 2), 7,40-7,15 (m, 5), 2,80-2,55 (m, 4), 2,35-1,95 (m, 6), 1,90 (s, 3), 1,65 (m, 1); MS: m/z = 434 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,17 (diclorometano:metanol 10:1).

Ejemplos 2-6

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazó el 3,5-bis-(trifluorometil)benzaldehído con el aldehído requerido, se prepararon los compuestos de fórmula I siguientes en la cual Q^{1} es 4-hidroxi-4-fenilpiperidino, Q^{2} es hidrógeno, Q^{4} es 3,4-diclorofenilo y Q^{3} tiene el valor indicado.

Ejemplo 2

Q^{3} = bencilo; pf 76-78ºC; NMR (DMSO-D_{2}O): 7,55 (2d, 2), 7,77 (s, 1), 7,34-7,13 (m, 11), 3,72 (s, 2), 2,95-2,55 (m, 4), 2,35-2,05 (m, 6), 1,75 (s, 3), 2,0-1,6 (m, 5); MS: m/z = 524 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,11 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{30}H_{35}C_{12}N_{3}O\cdot1,25 H_{2}O: Calculado: C, 65,87; H, 6,91; N, 7,68. Encontrado: C, 65,50; H, 6,52; N, 7,44.

Ejemplo 3

Q^{3} = fenetilo; pf 71-73ºC; NMR (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,77 (s, 1), 7,50 (dd, 2), 7,40-7,0 (mm, 11), 2,88-2,57 (m, 8), 2,28(m, 2), 2,20-1,95 (m, 4), 1,95-1,70 (m, 3), 1,53 (m, 1); MS: m/z = 538 (M+1, 100%). Análisis para C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,50 H_{2}O: Calculado: C, 68,00; H, 6,99; N, 7,67. Encontrado: C, 67,86; H, 6,77; N, 7,64.

Ejemplo 4

Q^{3} = 3-metoxibencilo; pf 58-60ºC; NMR (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,5 (m, 2), 7,40-7,10 (m, 7), 6,88-6,77 (m, 3), 3,70 (s, 3), 2,80 (m, 1), 2,75-2,55 (m, 2), 2,25 (d, 2), 2,20-1,97 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,97-1,55 (m, 6); MS: m/z = 554 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,36 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O: Calculado: C, 66,07; H, 6,80; N, 7,46. Encontrado: C, 66,08; H, 6,66; N, 7,44.

Ejemplo 5

Q^{3} = 3,5-bis(trifluorometil)feniletilo; pf 113-115ºC; NMR (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,95 (s, 3), 7,70 (m, 2), 7,50-7,20 (m, 6), 3,55-3,05 (m, 3), 2,83 (m, 1), 2,70-2,45 (m, 4), 2,35-2,05 (m ancho, 4), 1,95 (s, 3); MS: m/z = 674 (M+1, 100%). Masa exacta FAB para C_{33}H_{36}Cl_{2}F_{6}N_{3}O (M+1): Calculada: 674,2140; encontrado: 674,2171; TLC: Rf = 0,37 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{33}H_{35}Cl_{2}F_{6}N_{3}O\cdot2,0 H_{2}O\cdot1,5HCl: Calculado: C, 51,79; H, 5,33; N, 5,49. Encontrado: C, 51,99; H, 5,04; N, 5,68.

Ejemplo 6

Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf 71-73ºC; NMR: (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,55-7,45 (m, 3), 7,35-7,1 (m, 7), 6,95-6,80 (m, 2), 3,70 (s, 3), 2,60 (AB q, 2), 2,85 (m, 1), 2,80-2,65 (m, 2), 2,25 (d, 2), 2,20-2,0 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,95-1,55 (m, 4); MS: m/z = 554 (M+1, 18%). Análisis para C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O: Calculado: C, 65,54; H, 6,83; N, 7,40. Encontrado: C, 65,46; H, 6,59; N, 7,50.

Ejemplo 7 4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-butilamina

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazaron la (3,4-diclorofenil)butilamina y el 3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído utilizados en el mismo con 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis (tri-fluorometil)bencil]butilamina y benzaldehído, respectivamente, se preparó el compuesto del título; pf 65-67ºC; NMR: 7,85 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,45 (s, 1), 7,40-6,95 (m ancho, 10), 3,85 (d, 1, J = 15,9), 3,65 (d, 1, J = 13,6), 3,56 (d, 1, J = 15,9), 3,42 (d, 1, J = 13,6), 3,05 (m, 1), 2,75-2,40 (m, 4), 2,35-2,18 (m, 2), 2,18-1,95 (m, 4), 1,85 (s, 3); MS: m/z = 750 (M+1, 100%). Análisis para C_{39}H_{39}C_{l2}F_{6}N_{3}O: Calculado: C, 61,10; H, 5,13; N, 5,48. Encontrado: C, 61,12; H, 5,34; N, 5,65.

Ejemplo 8 4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-fenetil-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-butilamina

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazaron la (3,4-diclorofenil)butilamina y el 3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído utilizados en el mismo con 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(tri-fluorometil)-bencil]butilamina y fenilacetaldehído, respectivamente, se preparó el compuesto del título; pf 55-57ºC; NMR parcial (DMSO): 7,1-6,95 (m ancho, 11), 3,88 (d, 1), 3,65 (d, 1), 3,35 (d, 1), 3,15 (d, 1), 1,85 (s, 3); MS: m/z = 764 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,44 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{40} H_{41}Cl_{2}F_{6}N_{3}O: Calculado: C, 62,83; H, 5,40; N, 5,50. Encontrado: C, 63,18; H, 5,71; N, 5,35.

Ejemplo 9 4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N,N-bis(fenetil)butilamina

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazaron la (3,4-diclorofenil)butilamina y el 3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído utilizados en el mismo con 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-fenetil)butil-amina (preparada en el Ejemplo 3) y fenilacetaldehído, respectivamente, se preparó el compuesto del título; pf 60-62ºC; NMR(d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): MS: m/z = 642 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,76 (diclorometano:metanol 5:1). Análisis para C_{39}H_{45}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O: Calculado C, 72,38; H, 7,09; N, 6,49; encontrado: C, 72,44; H, 7,07; N, 6,80.

Ejemplo 10 4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-N-acetil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-butilamina

A una solución agitada de 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(tri- fluorometil)bencil]butilamina (0,4 g) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadieron anhídrido acético (0,085 ml) y diisopropiletilamina

\hbox{(0,32 ml).}

Después de 2 horas a la temperatura ambiente, se añadió 4-dimetilaminopiridina (7 mg) y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió una cantidad adicional de anhídrido acético (0,06 ml) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla y se diluyó con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 3 ml), diclorometano (5 ml), y agua (5 ml). Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron (salmuera), se secaron, y se evaporaron para proporcionar un producto bruto, que se purificó por cromatografía con diclorometano:metanol (15:1), como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco; pf 115-117ºC; NMR (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 8,0-7,5 (m, 5), 7,45-7,2 (m, 6), 4,80-4,45 (m, 2), 3,45 (m, 2), 3,1 (m, 4), 2,87 (m, 1), 2,67 (m, 2), 2,55 (s, 3), 1,95 (s, 3), 2,0 (m ancho, 5); MS: m/z = 702 (M+1, 100%). Análisis para C_{34}H_{35}Cl_{2}FL_{6}N_{3}O_{2}\cdot1,50 H_{2}O: Calculado: C, 55,97; H, 5,25; N, 5,76. Encontrado: C, 55,91; H, 5,11; N, 5,76.

Ejemplos 11-13

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, excepto que se reemplazó la 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]butilamina con la amina requerida, se prepararon los compuestos de fórmula I siguientes en la cual Q^{1} es 4-hidroxi-4-fenilpiperidino, Q^{2} es acetilo, Q^{4} es 3,4-diclorofenilo y Q^{3} tiene el valor indicado.

Ejemplo 11

Q^{3} = bencilo; pf 96-98ºC; MS: m/z = 566 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,48 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,50 H_{2}O\cdot1,0 HCl: Calculado: C, 62,80; H, 6,42; N, 6,87. Encontrado: C, 63,13; H, 6,42; N, 6,60.

Ejemplo 12

Q^{3} = 3-metoxibencilo; pf 101-103ºC; MS: m/z = 596 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,39; diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{33}H_{39}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot1,70 HCl: Calculado: C, 60,18; H, 6,23; N, 6,38; encontrado: C, 60,04; H, 6,09; N, 6,30.

Ejemplo 13

Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf 64-66ºC; NMR parcial (DMSO): 7,75 (s, 1), 4.40 (dd, 1), 4,15 (dd, 1), 3,75 (s, 3), 1,95 (s, 3), 1,85 (s, 3); MS: m/z = 596 (M+1, 11%); TLC: Rf = 0,29 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{33}H_{39}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot1,0 HCl: Calculado: C, 62,61; H, 6,37; N, 6,64. Encontrado: C, 62,95; H, 6,42; N, 6,46.

Ejemplo 14 4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-metil-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-butilamina

A una solución agitada de 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]butilamina (0,30 g) en metanol (4 ml) se añadió formaldehído acuoso (37% p/p, 0,027 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió ácido acético (0,038 ml) seguido por una solución de cianoborohidruro de sodio (43 mg) en metanol (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con diclorometano (5 ml), agua (5 ml), y bicarbonato de sodio saturado (ml). Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron (salmuera), se secaron, y se evaporaron, para dar un material que se purificó por cromatografía con diclorometano:metanol (30:1) como el eluyente, para dar el compuesto del título como un semihidrato (0,175 g); pf 72-74ºC; NMR (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,7 (m, 5), 7,25 (m, 6), 3,52 (d, 1, J = 14,4), 3,25 (d, 1, J = 14,4), 3,0 (m, 1), 2,7-2,45 (m, 4), 2,50 (s, 3), 2,35-1,95 (m ancho, 4), 1,85 (s, 3), 1,95-1,5 (m ancho, 4); MS: m/z = 674 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,55 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{33}H_{35}Cl_{2}FL_{6}N_{3}O\cdot0,50 H_{2}O: Calculado: C, 57,98; H, 5,31; N, 6,15. Encontrado: C, 57,95; H, 5,24; N, 6,52.

Ejemplo 15 4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-metoxibencil)-N-(metil)butilamina

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 14, excepto que se reemplazó 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(tri-fluorometil)bencil]butilamina con 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino-2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-metoxibencil)-butilamina (preparada en el Ejemplo 4), se preparó el compuesto del título; pf 59-61ºC; NMR: 7,50 (s, 1), 7,5 (m, 1), 7,4-7,1 (m, 6), 3,65 (s, 3), 3,40 (d, 1), 2,95 (m, 1), 1,83 (s, 3); MS: m/z = 568 (M+1, 100%), TLC: Rf = 0,29 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{32}H_{39}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,50 H_{2}O: Calculado: C, 66,54 H, 6,98; N, 7,28. Encontrado: C, 66,51; H, 6,82; N, 7,16.

Ejemplo 16 4-(4-Acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-formil-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-butilamina

A una solución a 0ºC de ácido fórmico (0,09 ml) en diclorometano (3 ml) se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,23 g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió a esta mezcla una solución de 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]butil-amina (0,40) y N-metilmorfolina (0,13 ml) en diclorometano (5 ml). Se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente durante una noche, y se diluyó con ácido clorhídrico IN (5 ml), diclorometano, y agua (5 ml). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron (salmuera), se secaron, y se evaporaron para proporcionar un material que se purificó por cromatografía con diclorometano:metanol (20:1) como eluyente, para dar un hidrato del compuesto del título (0,206 g); pf 108-110ºC; NMR: 8,1-7,5 (m, 6), 7,3 (m, 6), 4,75-4,40 (m, 2), 3,75-3,3 (m, 4), 3,3-3,0 (m, 4), 2,85 (m, 1), 1,95 (s, 3), 2,25-1,80 (m, 4); MS: m/z = 688 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,46 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{33}H_{33}Cl_{2}FL_{6}N_{3}O_{2}\cdot1,50 H_{2}O: Calculado: C, 55,39; H, 5,07; N, 5,87. Encontrado: C, 55,38; H, 4,77; N, 5,84.

Ejemplos 17-20

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 16, excepto que se reemplazó 4-(4-acetamido-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]butilamina con la amina requerida, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula I en la cual Q^{1} es 4-hidroxi-4-fenil-piperidino, Q^{2} es formilo, Q^{4} es 3,4-diclorofenilo y Q^{3} tiene el valor indicado.

Ejemplo 17

Q^{3} = bencilo; NMR (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,75 (s, 1), 7,40-7,12 (m, 12), 4,50-4,15 (AB q, 2), 3,5-3,2 (m, 4), 3,05 (m, 1), 2,35-1,95 (mm, 6), 1,85 (s, 3), 1,88-1,55 (m, 6); MS: m/z = 552 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,51 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{31}H_{35}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,50 H_{2}O: Calculado: C, 66,31; H, 6,46; N, 7,48. Encontrado: C, 66,14; H, 6,43; N, 7,42.

Ejemplo 18

Q^{3} = 3-metoxibencilo; pf 114-116ºC; NMR: (d^{6}-DMSO-ácido trifluoroacético): 7,58 (m, 2), 7,48-7,26 (mm, 6), 6,95-6,75 (m, 3), 4,43 (s, 2), 4,15 (d, 1), 3,75 (s, 3), 3,55-3,25 (m, 4), 3,25-2,95 (m, 4), 2,90-2,55 (m, 4), 1,95 (s, 3), 2,25-1,85 (m ancho, 4); MS: m/z = 582 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,29 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot1,00 HCl\cdot1,30 H_{2}O: Calculado: C, 59,83; H, 6,37; N, 6,54. Encontrado: C, 59,82; H, 6,08; N, 6,56.

Ejemplo 19

Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf 76-78ºC. NMR: 8,15 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,50 (m, 2), 7,35-6,85 (m, 11), 4,45-4,10 (m, 2), 3,75 (2 singuletes próximos, 3), 3,40 (m, 2), 3,25 (m, 1), 3,0 (m, 1), 2,5 (m, 2), 2,25 (d, 2), 2,05 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,6 (m ancho, 4); MS: m/z = 582 (M+1, 5%); TLC: Rf = 0,23 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot0,50 H_{2}O: Calculado: C, 64,97; H, 6,46; N, 7,10. Encontrado: C, 64,78; H, 6,35; N, 7,07.

Ejemplo 20

Q^{3} = fenetilo; pf 71-73ºC; NMR: 7,75 (m, 2), 7,55 (m, 2), 7,25 (m, 8), 3,55 (m, 1), 3,45 (m, 1), 3,10 (m, 1), 2,75 (t, 1), 2,60 (m, 1), 2,25 (m, 2), 2,1 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 4); MS: m/z = 566 (M+1, 100%); TLC: Rf = 0,26 (diclorometano:metanol 10:1). Análisis para C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O: Calculado: C, 66,26; H, 6,69; N, 7,24. Encontrado: C, 66,20; H, 6,60; N, 7,49.

Ejemplo 21 N-Acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)butilamina

Se añadió ácido acético (0,123 g) a una solución de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina en metanol (3 ml). Después de varios minutos, se añadió N-acetil-N-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-4-oxobutilamina (0,5 g) en metanol (3 ml). Después de 2 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (0,129 g) en metanol (3 ml). La reacción se extinguió con ácido acético, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un sólido blanco que se purificó por cromatografía, con metanol:dietil-éter (5:95, y luego 8:92) como el eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,549 g); pf 57-62ºC; MS: m/z = 525 (M+1). TLC: Rf = 0,25 (metanol:diclorometano, 5:95). Análisis para C_{30}H_{34}N_{2}O_{2}Cl_{2}: Calculado: C, 68,57; H, 6,52; N, 5,33. Encontrado: C, 68,35; H, 6,55; N, 5,67.

a.: N-Bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi]-butilamina. Se sometieron 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-te- trahidropiran-2-iloxi)butilamina (0,50 g) y benzaldehído (0,185 g) a un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, subparte g. La reacción se extinguió por adición de agua y bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica resultante se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El material resultante se purificó por cromatografía, con metanol:diclorometano (2:98) como el eluyente, para dar la bencilamina; MS: m/z = 410 (M+1).

b.: N-Acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)butilamina. Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, excepto que se reemplazó la N-acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)butil-amina con N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)butilamina, se preparó el compuesto de acetilo. El material se utilizó en el paso siguiente sin purificación.

c.: N-Acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutilamina. Se añadió HCl 3N (12 ml) a N-acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butilamina (1,56 g) en tetrahidrofurano (12 ml). Después de 5 horas, la solución se neutralizó con hidróxido de sodio, se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron y evaporaron para dar el compuesto alcohol (1,2 g).

d.: N-Acetil-N-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-butilamina. Se oxidó N-acetil-N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutilamina (1,2 g) utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1, subparte f, para dar un material que se purificó por cromatografía, con metanol:diclorometano (5:95) como el eluyente, para obtener el aldehído (0,560 g); TLC: Rf = 0,38 (metanol:diclorometano 5:95); MS: m/z = 364 (M+1).

Ejemplos 22-40

Utilizando procedimientos similares a los descritos arriba, o descritos en las referencias citadas anteriormente, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula I en la cual Q^{4} es diclorofenilo, y en la cual Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} tienen los valores indicados. Con la excepción de los compuestos de los Ejemplos 29, 36, y 38, que se prepararon como racematos, cada uno de los compuestos siguientes se preparó como el enantiómero (S) en el centro marcado por el "*" en la fórmula I.

Ejemplo 22

Q^{1} = 4-(2-oxopiperidino)piperidino; Q^{2} = metilo; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf 96-98ºC; MS: m/z = 532 (M+1); NMR: 7,70 (m, 2), 7,35 (m, 3), 7,1 (m, 2), 4,15-4,60 (m, 2), 3,80 (r, 3), 3,25-3,65 (m, 4), 2,95-3,25 (m, 4), 2,50-2,90 (m, 6), 2,30 (m, 1), 1,90-2,20 (m, 3), 1,75 (m, 4). Análisis para C_{29}H_{39}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot H_{2}O: Calculado: C, 55,73; H, 6,62; N, 5,48. Encontrado: C, 55,56; H, 6,24; N, 5,39.

Ejemplo 23

Q^{1} = 4-(2-oxopiperidino)piperidino; Q^{2} = metilo; Q^{3} = bencilo; pf 91-93ºC; MS: m/z = 502 (M+1); NMR: 7,55 (q, s, 2), 7,25 (m, 4), 7,15 (q, 2), 4,35 (m, 1), 3,5 (g, 2), 3,25 (m, 2), 3,1 (t, 1), 3,0 (m, 1), 2,4-2,8 (m, ancho), 2,20 (t, 2), 2,05 (m, 3), 1,75-1,95 (m, 3), 1,5-1,75 (m, 4). Análisis para C_{28}H_{37}Cl_{2}N_{3}O\cdot H_{2}O: Calculado: C, 56,34; H, 6,67; N, 5,75. Encontrado: C, 56,12; H, 6,31; N, 5,65.

Ejemplo 24

Q^{1} = 4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino. Q^{2} = acetilo; Q^{3} = bencilo; pf 72-74ºC; MS: m/z =531 (M+1); NMR: 7,6 (m, 2), 7,1-7,45 (m, 8), 4,55 (q, 1), 4,25 (m, 2), 3,65 (m, 1), 3,30-3,55 (m, 3), 2,85-3,20 (2m, 7), 2,76 (m, 1), 1,85-2,15 (m, 6), 1,65-1,85 (m, 1). Análisis para C_{28}H_{36}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O: Calculado: C, 61,70; H, 6,93; N, 10,28. Encontrado: C, 61,41; H, 6,61; N, 10,37.

Ejemplo 25

Q^{1} = 4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino; Q^{2} = acetilo; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf 74-76ºC; MS: m/z = 561 (M+1); NMR: 7,60 (m, 2), 7,30 (m, 2), 6,95 (m, 3), 4,15-4,55 (m, 2), 3,80 (s, 3), 3,40-3,70 (m, 3), 3,35 (m, 1), 2,90-3,2 (2m, 10), 2,70 (m, 1), 1,90-2,15 (m, 7), 1,60-1,90 (m, 4). Análisis para C_{29}H_{38}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot1,00 H_{2}O: Calculado: C, 60,10; H, 6,96; N, 9,67. Encontrado: C, 60,01; H, 6,66; N, 9,58.

Ejemplo 26

Q^{1} = 4-acetamido-4-fenilpiperidino; Q^{2} = metilo; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf 75-77ºC; MS: m/z = 568 (M+1); NMR: 7,7 (m, 2), 7,4-7,5 (s, m, 8), 7,15 (d, 1), 7,05 (t, 2), 4,15-4,60 (m, 2), 3,82 (2S, 3), 3,55-3,70 (m, 3), 3,4-3,55 (m, 3), 3,0-3,25 (m, 3), 2,5-2,9 (m, 4), 2,0-2,25 (m, 4), 1,95 (s, 3). Masa calculada de alta resolución: 568,2487; encontrado: 568, 2498.

Ejemplo 27

Q^{1} = 4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino; Q^{2} = hidrógeno; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf 57-59ºC; MS: m/z = 519 (M+1); NMR: 7,7 (m, 2), 7,4 (m, 3), 7,1 (d, 1), 7,0 (t, 1), 4,30 (m, 1), 4,15 (rr, 2), 3,8 (s, 8, 3), 3,5 (d, 2), 3,3 (m, 2), 3,1-3,25 (m, u), 2,90-3,1 (m, 3), 2,6 (m, 1), 2,1-2,25 (m, 1), 1,90-2,1 (m, 3), 1,70-1,90 (m ancho, 4). Análisis para C_{27}H_{36}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot1,00 H_{2}O: Calculado: C, 60,33; H, 7,13; N, 10,42. Encontrado: C, 60,44; H, 6,92; N, 10,52.

Ejemplo 28

Q^{1} = 4-acetamido-4-fenilpiperidino; Q^{2} = hidrógeno; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf 69-71ºC; MS: m/z = 554 (M+1); NMR: 7,70 (s, 2), 7,35-7,50 (m, 7), 7,25 (m, 1), 7,15 (d, 1), 7,0 (t, 1), 4,15 (d, d, 2), 3,85 (s, 3), 3,45 (d, 2), 3,30 (m, 2), 3,1-3,25 (m, 4), 2,70 (m, 1), 2,65 (m, 1), 2,0-2,25 (m, 4), 1,95 (s, 3). Análisis para C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O: Calculado: C, 65,54; H, 6,83; N, 7,40. Encontrado: C, 65,50; H, 6,51, N, 7,61.

Ejemplo 29

Q^{1} = 4-acetamido-4-fenilpiperidino; Q^{2} = metilaminocarbonilo; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf 85-87ºC; MS: m/z = 611 (M+1); NMR: 7,75 (s, 1), 7,55 (d, 2), 7,25 (m, 8), 6,80 (m, 1), 6,70 (m, 2), 4,40 (d, 1), 4,05 (d, 1), 3,70 (s, 3), 3,35 (m, 4), 2,60 (d, 3), 2,25 (m, 2), 2,05 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 4). Análisis para C_{33}H_{40}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot0,80 H_{2}O: Calculado: C, 63,31; H, 6,70; N, 8,95. Encontrado: C, 63,15; H, 6,51; N, 8,79.

Ejemplo 30

Q^{1} = 4-hidroxi-4-fenilpiperidino; Q^{2} = metilo; Q^{3} = 3,5-dimetilbencilo; pf 96-98ºC; MS: m/z = 525 (M+1); NMR: 7,60 (s, 1), 7,56 (s, 1), 7,45 (d, 2), 7,35 (t, 2), 7,25 (t, 2), 6,7 (s, 1), 6,6 (s, 2), 5,25 (s ancho, 1), 3,3-3,5 (m, 2), 3,1-3,6 (m ancho, 3), 2,7-3,1 (m ancho, 4), 2,4-2,7 (m, ancho, 4), 1,95-2,3 (m, 12), 1,85 (m, 1), 1,75 (d, 2). Análisis para C_{31}H_{38}Cl_{2}N_{2}O: Calculado: C, 61,92; H, 6,46; N, 3,90. Encontrado: C, 62,19; H, 6,55; N, 3,87.

Ejemplo 31

Q^{1} = 4-hidroxi-4-fenilpiperidino; Q^{2} = acetilo; Q^{3} = 3,5-dimetilbencilo; pf 93-95ºC; MS: m/z = 553 (M+1); NMR: 7,15-7,70 (m, 8), 6,85-6,95 (m, 3), 3,2-3,65 (m), 3,0-3,2 (m ancho, 1), 2,1 (m ancho, 6), 1,8-2,1 (m ancho, 2), 1,45-1,8 (m, 2). Análisis para C_{32}H_{38}Cl_{2}N_{2}O_{2}: Calculado: C, 64,16; H, 6,73; N, 4,68. Encontrado: C, 63,73; H, 6,50; N, 4,62.

Ejemplo 32

Q^{1} = 4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino; Q^{2} = formilo; Q^{3} = 2-metoxibencilo; pf 71-73ºC; MS: m/z = 547 (M+1); NMR: 8,2 (s, 1), 7,9 (s, 1), 7,5-7,7 (m, 2), 7,1-7,4 (m), 6,85-7,1 (m), 6,3 (s ancho, 1), 4,2 (s ancho, 1), 4,1-4,35 (m, 2), 3,8 (2s, 3), 3,4 (m, 3), 3,05 (m, 5), 2,7-3,15 (m ancho, 1), 1,7-2,0 (m, 5), 1,65 (m ancho, 1).

Ejemplo 33

Q^{1} = 4-hidroxi-4-fenilpiperidino; Q^{2} = formilo; Q^{3} = 3,5-dimetilbencilo; pf 65-67ºC; MS: m/z = 539 (M+1); NMR: 8,2 (s, 1), 7,9 (s, 1), 7,55 (t, 2), 7,45 (m, 2), 7,3 (t, 2), 7,2 (m, 2), 6,9 (d, 1), 6,8 (d, 2), 4,7 (s ancho, 1), 4,3 (m, 2), 3,2-3,6 (m ancho, 2), 3,0 (m, 1), 2,4 (m, 1), 2,25 (m, 8), 2,1 (m, 2), 1,6-1,90 (m, 4), 1,45-1,60 (d, 2). Análisis para C_{31}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{2}: Calculado: C, 69,01; H, 6,73; N, 5,19. Encontrado: C, 67,96; H, 6,69; N, 5,25.

Ejemplo 34

Q^{1} = 4-hidroxi-4-fenilpiperidino; Q^{2} = hidrógeno; Q^{3} = 3,5-dimetilbencilo; pf 65-67ºC; MS: m/z = 511 (M+1); NMR: 7,45-7,76 (m, 3), 7,15-7,45 (m, 5), 7,0 (s, 2), 6,8-6,95 (m, 2), 5,1 (s ancho, 1), 3,85 (m, 2), 2,9-3,2 (m, 3), 2,6-2,90 (m, 5), 2,1-2,35 (m, 8), 2,0 (m, 1), 1,7-1,9 (m, 2), 1,4-1,7 (m, 2).

Ejemplo 35

Q^{1} = 4-hidroxi-4-fenilpiperidino; Q^{2} = terc-butoxicarbonilo; Q^{3} = 3,5-dimetilbencilo; MS: m/z = 611 (M+1); NMR: 9,75 (s ancho, 1); 7,55 (m, 1), 7,45 (m, 3), 7,3 (t, 2), 7,2 (t, 2), 6,85 (s, 1), 6,75 (s, 2), 4,2 (m, 2), 2,95-3,55 (m ancho, 4), 2,4-2,6 (m, 1), 2,0-2,4 (m, 1), 1,6-1,9 (m, 4), 1,50 (m, 2), 1,15-1,45 (s ancho, 9). Análisis para C_{35}H_{44}Cl_{2}N_{2}O_{3}\cdot0,50 H_{2}O: Calculado: C, 67,73; H, 7,31; N, 4,51. Encontrado: C, 67,36; H, 7,02; N, 4,75.

Ejemplo 36

Q^{1} = 4-acetamido-4-fenilpiperidino; Q^{2} = formilo; Q^{3} = fenetilo; pf 71-73ºC; MS: m/z = 566 (M+1); NMR: 7,75 (m, 2), 7,55 (m, 2), 7,25 (m, 8), 3,55 (m, 1), 3,45 (m, 1), 3,10 (m, 1), 2,75 (t, 1), 2,60 (m, 1), 2,25 (m, 2), 2,10 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 4). Análisis para C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot0,75 H_{2}O: Calculado: C, 66,26; H, 6,69; N, 7,24. Encontrado: C, 66,20; H, 6,60; N, 7,49.

Ejemplo 37

Q^{1} = 4-(2-oxopiperidino)piperidino; Q^{2} = metilo; Q^{3} = 3,5-diclorobencilo; pf 94-96ºC. Análisis para C_{28}H_{37}Cl_{2}N_{3}
O_{3}: Calculado: C, 62,92; H, 6,98; N, 7,86; encontrado: C, 62,70; H, 7,05; N, 7,91.

\newpage

Ejemplo 38

Q^{1} = 4-acetamido-4-fenilpiperidino; Q^{2} = bencilo; Q^{3} = bencilo; pf 71-73ºC; MS: m/z = 614 (M+1); NMR: 7,50 (ancho, 1), 7,0-7,40 (m ancho, 18), 3,50-3,65 (m, 4), 3,05 (m, 1), 2,60 (m, 2), 2,25 (m, 3), 2,05 (m, 3), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 2), 1,50 (m, 1). Análisis para C_{37}H_{41}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,75 H_{2}O: Calculado: C, 70,75; H, 6,82; N, 6,69. Encontrado: C, 70,63; H, 6,66; N, 6,82.

Ejemplo 39

Q^{1} = 4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino; Q^{2} y Q^{3}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo ftalimido; pf 80-82ºC; MS: m/z = 529 (M+1); NMR: 7,88 (m, 4), 7,55 (d, 1, J = 1,83), 7,50 (d, 1, J = 8,21), 7,20 (dd, 1, J = 8,29, 1,86), 6,15 (s, 1), 4,0 (m, 1), 3,80 (m, 2), 3,15 (m, 1), 3,05 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,1 (m, 2), 1,80 (m ancho, 6), 1,50 (m, 2), 1,35 (m, 2). Análisis para C_{27}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot1,00 H_{2}O: Calculado: C, 59,23; H, 5,89; N, 10,23. Encontrado: C, 59,43; H, 5,63; N, 10,30.

Ejemplo 40

Q^{1} = 4-acetamido-4-fenilpiperidino; Q^{2} y Q^{3}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo ftalimido; pf 89-91ºC; MS: m/z = 564 (M+1, 100%); NMR: 7,85 (s, 4), 7,45-7,60 (s, 3), 7,15-7,30 (m, 5), 3,80 (m, 2), 3,20 (m, 1), 2,60 (m, 1), 1,85 (s, 3), 1,65-2,30 (m, 9). Análisis para C_{31}H_{31}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot0,75 H_{2}O: Calculado: C, 64,41; H, 5,67; N, 7,27; encontrado: C, 64,48; H, 5,68; N, 7,30.

Fórmulas

1

2

3

4

\newpage

Esquema I

5

Claims

1. Un compuesto de fórmula I:

6

en la cual Q^{1} es 4-acetamido-4-fenilpiperidino, 4-(2-metil-sulfinilfenil)piperidino, 4-(2-oxopiperidino)-piperidino, o 4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino;

Q^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{3})alquilo fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, -C(=O)R^{2}, o -C(=O)NR^{3}R^{4}, donde un anillo fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi, (C_{1}-C_{3})alcoxi, (C_{1}-C_{3})alquilo y metilenodioxi;

Q^{3} es fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, donde el anillo fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi, (C_{1}-C_{3})alcoxi, (C_{1}-C_{3})alquilo y metilenodioxi; o

Q^{2} y Q^{3}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo ftalimido;

Q^{4} es fenilo que puede llevar uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, hidroxi, (C_{1}-C_{3})alcoxi, (C_{1}-C_{3})alquilo y metileno-dioxi; o Q^{4} es tienilo, imidazolilo, benzo[b]tiofenilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede llevar un sustituyente halo; o Q^{4} es bifenililo; o Q^{4} es indolilo enlazado a carbono que puede llevar un sustituyente bencilo en la posición 1;

R^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo, o (C_{1}-C_{6})alcoxi; y

R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno o (C_{1}-C_{3})alquilo;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

o una sal de amonio cuaternario del mismo en la cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el ion de carga opuesta asociado A es un anión farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Q^{1} es 4-acetamido-4-fenilpiperidino, 4-(2-metilsulfinilfenil)piperidino, 4-(2-oxopiperidino)piper-idino, o 4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino; Q^{2} es hidrógeno, bencilo, formilo, fenetilo, N-metilamino-carbonilo, acetilo, o metilo; Q^{3} es bencilo, fenetilo, 3,5-bis(trifluorometil)bencilo, 3,5-bis(trifluorometil)-fenetilo, 3-metoxibencilo o 2-metoxibencilo; y Q^{4} es 3,4-diclorofenilo, o 3,4-metilenodioxifenilo;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Q^{1} es

4-acetamido-4-fenilpiperidino; y Q^{3} es 2-metoxibencilo;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Q^{1} es 4-acetamido-4-fenilpiperidino; y Q^{4} es 3,4-diclorofenilo;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

o una sal de amonio cuaternario del mismo en la cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de amonio tetracovalente

en el cual el cuarto radical en el nitrógeno R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el ion de carga opuesta asociado A es un anión farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el cual Q^{2} es hidrógeno o metilo;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

o una sal de amonio cuaternario del mismo en la cual el nitrógeno de piperidino en Q^{1} es un nitrógeno de amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el ion de carga opuesta A asociado es un anión farmacéuticamente aceptable; y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5;

o el N-óxido de un nitrógeno de piperidino; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

o una sal de amonio cuaternario del mismo en la cual el nitrógeno de piperidino es un nitrógeno de amonio tetracovalente en el cual el cuarto radical en el nitrógeno R^{1} es (C_{1}-C_{4})alquilo o bencilo y el ion de carga opuesta A asociado es un anión farmacéuticamente aceptable; que se caracteriza por:

7

: con un aldehído adecuado;

(b): para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno, (C_{1}-C_{3})alquilo o fenil(C_{1}-C_{3})alquilo, alquilación de una amina de fórmula IV:

8

\newpage

: con un agente de alquilación de fórmula V

(V)Q^{3}-Y

: en la cual Y es un grupo lábil;

(c): para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es -C(=O)R^{2}, acilación de una amina de fórmula VI:

9

: con un derivado de ácido correspondiente activado de fórmula VII:

(VII)R^{1}

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---X

(d): para un compuesto de fórmula I en la cual Q^{2} es formilo, formilación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual Q^{2} es hidrógeno;

(e): para un N-óxido de un nitrógeno de piperidino en Q^{1}; oxidación del nitrógeno de piperidino de un compuesto correspondiente de fórmula I;

(f): para una sal de amonio cuaternario del nitrógeno de piperidino en Q^{1}, alquilación del nitrógeno de piperidino en un compuesto correspondiente de fórmula I con un agente de alquilación de fórmula R^{1}-Y en la cual Y es un grupo lábil;