ES2201517T3 - Derivados de indol y su uso como antagonista de la mcp-1. - Google Patents

Derivados de indol y su uso como antagonista de la mcp-1.

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ES2201517T3 ES98937659T ES98937659T ES2201517T3 ES 2201517 T3 ES2201517 T3 ES 2201517T3 ES 98937659 T ES98937659 T ES 98937659T ES 98937659 T ES98937659 T ES 98937659T ES 2201517 T3 ES2201517 T3 ES 2201517T3
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Abstract

La invención se refiere a la utilización de un compuesto de **fórmula** en la que Z, X, T, A, R1, R2, p y q tienen la significación definida en esta invención. Estos compuestos así como sus sales farmacéuticamente aceptables o como sus ésteres hidrolizables in vivo son útiles en el tratamiento de una enfermedad o de una patología inducida por la proteína 1 quimiotáctica de monocito (MCP-1). Ciertos constituyentes de la fórmula son nuevos y son descritos así como composiciones farmacéuticas que los contienen y como otras características de esta invención.

Description

Derivados de indol y su uso como antagonistas de la MCP-1.
La presente invención se refiere a compuestos anti-inflamatorios que actúan por inhibición de la Proteína-1 Quimioatrayente de los Monocitos-1 (MCP-1) y especialmente compuestos inhibidores de la MCP-1 que contienen un resto indol. La invención se refiere adicionalmente a procesos para su preparación, a compuestos intermedios útiles en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
La MCP-1 es un miembro de la familia de las quimioquinas, citoquinas pro-inflamatorias que median la quimiotaxis y activación de los leucocitos. La MCP-1 es una quimioquina C-C que es uno de los agentes quimioatrayentes y activadores más potentes y selectivos conocidos de las células T y los monocitos. La MCP-1 ha sido implicada en la patofisiología de un gran número de enfermedades inflamatorias que incluyen artritis reumatoide, nefritis glomerular, fibrosis de pulmón, restenosis (Solicitud de Patente Internacional WO 94/09128), alveolitis (Jones et al., 1992, J. Immunol., 149, 2147) y el asma. Otras áreas de enfermedad en cuya patología se cree que desempeña un papel la MCP-1 son ateroesclerosis (v.g. Koch et al., 1992, J. Clin. Invest., 90, 772-779), psoriasis (Deleuran et al., 1996, J. Dermatological Science, 13, 228-236), reacciones de hipersensibilidad de la piel de tipo retardado, enfermedad intestinal inflamatoria (Grimm et al., 1996, J. Leukocyte Biol., 59, 804-812), esclerosis múltiple y traumatismo cerebral (Berman et al., 1996, J. Immunol., 156, 3017-3023). Un inhibidor de la MCP-1 puede ser útil también para tratar el accidente cerebrovascular agudo, la lesión de reperfusión, la isquemia, el infarto de miocardio y el rechazo de los trasplantes.
La MCP-1 actúa a través del receptor de MCP-1 (conocido también como el receptor CCR-2). MCP-2 y 
\hbox{MCP-3}
pueden actuar también, al menos en parte, a través del receptor de MCP-1. Por consiguiente, en esta memoria descriptiva, cuando se hace referencia a "inhibición o antagonismo de MCP-1" o "efectos mediados por MCP-1", ello incluye la inhibición o el antagonismo de los efectos mediados por MCP-2 y/o MCP-3 cuando MCP-2 y/o MCP-3 están actuando a través del receptor de MCP-1.
Las patentes núms. US 005389650A, US 005290798A, EP 0535926A1, EP 0535923A1, US 005190968A, EP 0535924A1, EP 0419049A1, US 5308850, EP 0535925A1, WO 93/16069, WO 93/25546, US 005273980A y US 5272145 describen compuestos de indol como inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos con un resto bencilo unido al nitrógeno del anillo de indol. Compuestos similares se describen también en los documentos WO 93/20078 (lesión grave en la cabeza), EP 0186367 (antialergia), EP 0275667 (inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos), US 4965369A (patente en proceso, WO 94/14434 (receptores antagonizantes de la endotelina), EP 0480659A2 (tratamiento de la hiperuricemia) y WO 96/03377A1 (efectores alostéricos en los receptores muscarínicos).
La presente invención está basada en el descubrimiento de una clase de compuestos que contienen un resto indol que tiene actividad inhibidora útil contra la MCP-1.
De acuerdo con ello, un aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para antagonizar un efecto mediado por la MCP-1 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre;
1
en la cual:
R^{1} se selecciona independientemente de trifluorometilo, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-alcanoílo, C_{1-4}alcanoiloxi, carboxi, trifluorometoxi, amino, ciano, C_{1-4}alquilamino, di(C_{1-4}alquil)amino, C_{1-4}alcanoilamino, nitro, carbamoílo, C_{1-4}alcoxi-carbonilo, tiol, C_{1-4}alquilsulfanilo, C_{1-4}alquil-sulfinilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, sulfonamido, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoilC_{1-4}alquilo, N-(C_{1-4}alquil)_{2}carbamoil-C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo, morfolino, pirrolidinilo, carboxiC_{1-4}alquilamino, R^{3} y -OR^{3} donde R^{3} es arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;
\newpage
p es 0-4 y R^{1} puede tener valores iguales o diferentes cuando p es 2-4 con la salvedad de que no más de un R^{1} puede seleccionarse del grupo amino, C_{1-4}alquilamino, di(C_{1-4}alquil)amino, morfolino y pirrolidinilo;
T es de la fórmula
-(CHR^{4})_{m}-,
donde R^{4} se selecciona independientemente de hidrógeno o C_{1-4}alquilo y m = 1-3, y R^{4} puede tener valores diferentes cuando m es 2 ó 3;
X es CO_{2}R^{4}, SO_{3}H, ciano, -SO_{2}NHR^{4} (donde R^{4} es como se define anteriormente), -SO_{2}NHAr (donde Ar es un anillo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido), -CONHR^{5} (donde R^{5} es H, ciano, C_{1-4}alquilo, OH, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo, -SO_{2}CF_{3}, -SO_{2}-fenilo, -(CHR^{4})_{r}-COOH (donde r es 1-3 y R^{4} (como se define anteriormente) puede tomar valores diferentes cuando r es 2-3)), o X es un grupo de fórmula (II)
2
o X representa un grupo de fórmula (III)
3
donde los grupos definidos como R^{4} pueden tener valores diferentes dentro de la definición de R^{4} dada anteriormente;
A se selecciona de fenilo, naftilo, furilo, piridilo y tienilo;
R^{2} se selecciona independientemente de trifluorometilo, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, CF_{3}O-,
C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alcanoiloxi, amino, ciano, C_{1-4}alquilamino, (C_{1-4}alquil)_{2}amino, C_{1-4}alcanoilamino, nitro, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, tiol, C_{1-4}-alquilsulfanilo, C_{1-4}alquilsulfinilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, sulfonamido, carbamoilC_{1-4}alquilo,
N-(C_{1-4}alquil)carbamoilC_{1-4}alquilo, N-(C_{1-4}alquil)2carbamoil-C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}al-
quilo o dos valores R^{2} juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -O(CH_{2})_{1-4}O- unido a átomos de carbono adyacentes en el anillo A;
q es 0-4 y R^{2} puede tener valores iguales o diferentes cuando q es 2-4;
Z es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, acetilo, carboxiC_{3-6}ciclo-alquilo o -(CHR^{4})_{r}-NR^{6}R^{7} (donde r es 0-2, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H y C_{1-4}alquilo, o R^{6} y R^{7} junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para antagonizar un efecto mediado por la MCP-1 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en el cual R^{1} se selecciona independientemente de trifluorometilo, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alcanoiloxi, amino, ciano, C_{1-4}alquilamino, di(C_{1-4}alquil)amino, C_{1-4}alcanoilamino,
nitro, carbamoílo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, tiol, C_{1-4}alquil-sulfanilo, C_{1-4}alquilsulfinilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, sulfonamido, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoilC_{1-4}-alquilo,
N-(C_{1-4}alquil)_{2}carbamoil-C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo, morfolino, pirrolidinilo, carboxi-C_{1-4}alquilamino, R^{3} y -OR^{3} (donde R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido);
p es 0-4 y R^{1} puede tener valores iguales o diferentes cuando p es 2-4, con la salvedad de que no más de un R^{1} puede seleccionarse del grupo amino, C_{1-4}alquilamino, di(C_{1-4}alquil)amino, morfolino y pirrolidinilo; Z es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, carboxiC_{3-6}cicloalquilo o -(CHR^{4})_{r}-NR^{6}R^{7} (donde r es 0-2, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H y C_{1-4}alquilo o R^{6} y R^{7} junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S); y X, T, A, R^{2} y q tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente; o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye estructuras de cadena lineal, ramificadas y sistemas de anillos. Por ejemplo, "C_{1-4}alquilo" incluye propilo, isopropilo, t-butilo y ciclopropano. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente, las referencias a los grupos cíclicos tales como ciclopropano son específicas para los grupos cíclicos únicamente. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "hidroxiC_{1-4}alquilo" incluye 1-hidroxietilo y 2-hidroxietilo. El término "halo" hace referencia a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Sustituyentes opcionales adecuados para arilo y heteroarilo son cualquiera de los valores definidos anteriormente para R^{1} y R^{2}. "Arilo" significa fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Heteroarilo" significa un anillo aromático mono- o bicíclico de 5-10 miembros con hasta tres o cinco heteroátomos en el anillo (en los anillos mono- y bicíclicos, respectivamente) seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de "heteroarilo" incluyen tienilo, pirrolilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo e isoquinolinilo.
Un ejemplo de "C_{1-4}alcanoiloxi" es acetoxi. Ejemplos de "C_{1-4}alcoxicarbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "C_{1-4}alcoxi" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "C_{1-4}alcanoilamino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "C_{1-4}alquilsulfanilo" incluyen metiltio y etiltio. Ejemplos de "C_{1-4}alquilsulfinilo" incluyen metilsulfinilo y etilsulfinilo. Ejemplos de "C_{1-4}alquilsulfonilo" incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "C_{1-4}alcanoílo" incluyen propanoílo y etanoílo. Ejemplos de "C_{1-4}alquilamino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "di(C_{1-4}alquil)amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo" son metoximetilo y propoxietilo. Ejemplos de "carbamoilC_{1-4}alquilo" son metilcarboxamida y etilcarboxamida. Ejemplos de "carboxiC_{3-6}-cicloalquilo" son 2-carboxiciclopropilo y 3-carboxiciclo-pentilo. Ejemplos de "N-(C_{1-4}alquil)carbamoilC_{1-4}alquilo" son metilaminocarboniletilo y etilaminocarbonilpropilo. Ejemplos de
"N-(C_{1-4}alquil)_{2}carbamoil-C_{1-4}alquilo" son dimetilaminocarboniletilo y metiletilaminocarbonilpropilo. Ejemplos de "carboxiC_{1-4}alquilamino" son carboximetilo y carboxipropilo.
Un grupo particular de valores para R^{1} incluye, por ejemplo trifluorometilo, (1-4C)alquilo, halógeno, hidroxi, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alcanoílo, carboxi, trifluorometoxi, amino, (1-4C)alcanoilamino, nitro, (1-4C)alquil-sulfonilo, carboxiC_{1-4}alquilamino, acetilo, fenoxi, fenilo que lleva opcionalmente un grupo dimetilamino, trifluorometilo, fluoro, cloro, metoxi, metilo o amino, naftilo, tien-2-ilo, 5-halogenotien-2-ilo, tien-3-ilo y piridilo.
Un valor particular para p es 0, 1 ó 2.
Un grupo particular de valores para Z incluye, por ejemplo, hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, 2-carboxiciclopropilo, amino y acetilo.
Un grupo particular de valores para X incluye, por ejemplo, carboxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, ciano, -CONHR^{5} en el cual R^{5} es - SO_{2}CF_{3}, -SO_{2}-C_{1-4}alquilo o -SO_{2}-fenilo.
Un grupo particular de valores para R^{2} incluye, por ejemplo, trifluorometilo, (1-4C)alquilo, halógeno, trifluorometoxi, (1-4C)alcoxi y nitro.
Valores preferidos para R^{1}, p, Z, X, T, A, R^{2} y q son como sigue.
Valores preferidos para R^{1} son C_{1-4}alcoxi, halo, nitro, amino, fenoxi o trifluorometilo, más preferiblemente cloro y/o C_{1-4}alcoxi. Otro valor preferido para R^{1} incluye, por ejemplo, carboximetilamino. En el caso en que R^{1} es halo, se prefieren fluoro, cloro o bromo. En el caso en que R^{1} es C_{1-4}alcoxi, se prefieren metoxi o etoxi, particularmente metoxi. Preferiblemente, la posición 7 está insustituida, y preferiblemente no existe más de un grupo C_{1-4}alcoxi.
Preferiblemente, p es 1 ó 2.
Combinaciones preferidas de p y R^{1} son como sigue.
Cuando p = 1, entonces R^{1} es preferiblemente 4-metoxi, 4-fenilo, 4-amino, 5-cloro, 5-metoxi, 5-nitro, 5-bromo, 5-fenoxi, 5-fluoro, 5-amino, 6-fluoro, 6-tri-fluorometilo, 6-nitro o 6-cloro, más preferiblemente 4-amino, 5-amino,
5-cloro o 6-cloro.
T es preferiblemente -CH_{2}-.
Preferiblemente, X es carboxi o -CONHR^{5} (donde R^{5} se define como anteriormente). Preferiblemente, R^{5} es
-SO_{2}CF_{3}. Muy preferiblemente, X es carboxi.
Preferiblemente A es fenilo, naftilo, furilo y tienilo, especialmente fenilo o tienilo. Cuando A es tienilo, el mismo es preferiblemente tien-2-ilo. Muy preferiblemente A es fenilo.
R^{2} es preferiblemente cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo o trifluorometoxi. Otro valor preferido para R^{2} incluye, por ejemplo, fluoro.
q es preferiblemente 1 ó 2, especialmente 2.
Combinaciones preferidas de A, R^{2} y q son como sigue.
Cuando A es fenilo, y q es 1, entonces R^{2} es preferiblemente cloro, especialmente 3-cloro o 4-cloro. Otro valor preferido para R^{2} incluye, por ejemplo, 3-fluoro, 4-fluoro o 3-trifluorometilo.
Cuando A es fenilo, y q es 2, entonces R^{2} es preferiblemente cloro, especialmente 3,4-dicloro. Otro valor preferido para R^{2} incluye, por ejemplo, fluoro, especialmente 3,4-difluoro.
Cuando A es fenilo, entonces las posiciones orto respecto a T están preferiblemente insustituidas.
Cuando A es tien-2-ilo, entonces preferiblemente R^{2} es cloro, especialmente 5-cloro.
Preferiblemente, Z es hidrógeno, bromo o metilo, especialmente hidrógeno.
Una clase preferida de compuestos dentro de la fórmula (I) para uso en la presente invención es la de fórmula (I'):
4
en la cual:
R^{e} es metoxi, fluoro, cloro, bromo, nitro, amino, fenoxi, trifluorometilo, carboxi o hidroxi;
x es 1 ó 2, con la salvedad de que existe como máximo un grupo metoxi;
X' es carboxi, -CONHSO_{2}CF_{3}, -CONHEt o -CONHMe;
A' es fenilo o tienilo;
R^{f} es cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo o trifluorometoxi; y es 1 ó 2;
Z' es hidrógeno, metilo, bromo o carboxiciclopropilo;
o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.
R^{e} es particularmente metoxi, fluoro, cloro, bromo, nitro, amino, fenoxi o trifluorometilo.
Preferiblemente, R^{e} es cloro, amino, fluoro, nitro o metoxi. Preferiblemente, la posición 7 está insustituida.
Combinaciones preferidas de x y R^{e} son como sigue.
Cuando x = 1, entonces R^{e} es preferiblemente cloro, amino, fluoro, nitro o metoxi, especialmente 4-metoxi,
4-amino, 5-cloro, 5-metoxi, 5-nitro, 5-bromo, 5-fluoro, 5-amino, 6-fluoro, 6-nitro o 6-cloro, y especialmente 4-metoxi o 4-amino.
Cuando x = 4, entonces R^{e} es preferiblemente F.
Z' es preferiblemente hidrógeno.
X' es preferiblemente carboxi.
A' es preferiblemente fenilo. En el caso en que A' es tienilo, el mismo es preferiblemente tien-2-ilo.
Combinaciones preferidas de A', R^{f} e y son como sigue.
Cuando A' es fenilo, e y es 1, entonces R^{f} es preferiblemente cloro, especialmente 3-clorofenilo o 4-clorofenilo.
Cuando A' es fenilo, e y es 2, entonces R^{f} es preferiblemente cloro, especialmente 3,4-diclorofenilo.
Cuando A' es fenilo, entonces las posiciones orto respecto al resto CH_{2} enlazado con el anillo de indol, son preferiblemente hidrógeno.
Cuando A' es tien-2-ilo, entonces preferiblemente R^{f} es cloro, especialmente 5-cloro.
Un aspecto adicional de la presente invención es un compuesto nuevo de la fórmula (I) o (I') como se define anteriormente.
De acuerdo con ello, un aspecto adicional de la presente invención proporciona un nuevo compuesto de la fórmula (A):
5
que es un inhibidor de la proteína-1 quimioatrayente de los monocitos y en la cual:
R^{a} es 4-metoxi, 4-fenilo, 4-amino, 4-tien-2-ilo, 5-cloro, 5-metoxi, 5-nitro, 5-bromo, 5-fenoxi, 5-fluoro, 5-carboximetilamino, 5-amino, 6-fluoro, 6-trifluorometilo, 6-nitro o 6-cloro;
c es 0, 1 ó 2, con la condición de que no existe más de un grupo metoxi;
W es hidrógeno, bromo, metilo o ácido trans-ciclopropil-2-carboxílico;
G es fenilo o tien-2-ilo.
Cuando G es fenilo, R^{b} es 3-cloro, 3-trifluoro-metilo, 3-nitro, 3-metoxi, 4-trifluorometilo, 4-tri-fluorometoxi o
4-cloro.
Cuando G es tien-2-ilo, R^{b} es 5-cloro;
d es 1 ó 2;
o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.
Valores preferidos para R^{a}, c, G, R^{b}, W, A y d son como sigue.
\newpage
Valores preferidos para R^{a} son 4-metoxi, 4-amino, 5-fluoro, 5-cloro, 6-cloro o 5-metoxi, más preferiblemente
4-amino o 5-fluoro.
Preferiblemente, c es 0 ó 1, más preferiblemente 1.
Combinaciones preferidas de c y R^{a} son como sigue.
Cuando c = 1, entonces R^{a} es preferiblemente 4-amino, 4-tien-2-ilo, 4-metoxi, 5-cloro, 5-fluoro, 5-amino, 6-fluoro o 6-cloro, pero son muy preferidos 4-amino, 4-tien-2-ilo y 5-fluoro.
W es preferiblemente bromo o hidrógeno, especialmente hidrógeno.
Preferiblemente G es fenilo.
Preferiblemente d es 2.
Cuando G es fenilo, preferiblemente R^{b} es 3-cloro, 3-trifluorometilo o 4-cloro.
Combinaciones preferidas de G, d, y R^{b} son como sigue.
Cuando G es fenilo y d es 1, entonces G, considerado junto con R^{b}, es preferiblemente 3-clorofenilo, 4-cloro-fenilo, 3-yodofenilo, 4-yodofenilo o 3-trifluoro-metilfenilo, y especialmente 3-clorofenilo, 4-clorofenilo o 3-trifluorometilfenilo.
Cuando G es fenilo y d es 2, entonces G, considerado junto con R^{b}, es preferiblemente 3,4-diclorofenilo o 3,4-difluorofenilo, especialmente 3,4-diclorofenilo.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un nuevo compuesto de la fórmula (B)
6
en la cual X^{2} es carboxi, -CONHSO_{2}CH_{3} o -CONHSO_{2}-fenilo; Z^{2} tiene cualquiera de los significados, con inclusión de los valores particulares y preferidos para Z o Z' definidos en esta memoria; R^{w} y R^{x} son independientemente halógeno; R^{y} se selecciona independientemente de cualquiera de los significados, con inclusión de los valores particulares y preferidos para R^{1} o R^{e} definidos en esta memoria; y t es 1 ó 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Dentro de este grupo de compuestos, son particularmente preferidos aquéllos en los cuales R^{w} y R^{x} son ambos fluoro o ambos cloro, y especialmente aquéllos en los cuales R^{w} y R^{x} son ambos cloro. Son también particularmente preferidos los compuestos en los cuales X^{2} es carboxi.
Compuestos de las fórmulas (I), (I'), (A) y/o (B) que son de interés particular incluyen, por ejemplo, las realizaciones específicas expuestas más adelante en esta memoria en los ejemplos que se acompañan, especialmente los Ejemplos 3 y 3.01 a 3.111 inclusive, y estos compuestos y/o el uso de estos compuestos se proporcionan como una característica adicional de la invención. De éstos, compuestos preferidos incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos 3, 3.01, 3.02, 3.03, 3.04, 3.08, 3.10, 3.11, 3.12, 3.13, 3.14, 3.16, 3.17, 3.18, 3.19, 3.20, 3.21, 3.22, 3.24, 3.25, 3.27, 3.28, 3.29, 3.30, 3.32, 3.33, 3.34, 3.35, 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.54, 3.55, 3.57, 3.58, 3.59, 3.60, 3.61, 3.62, 3.63, 3.64, 3.65, 3.66, 3.67, 3.68, 3.69, 3.70, 3.71, 3.72, 3.73, 3.75, 3.76, 3.77, 3.78, 3.79, 3.80, 3.81, 3.82, 3.83, 3.85, 3.86, 3.87, 3.88, 3.89, 3.90, 3.91, 3.92, 3.93, 3.94, 3.95, 3.97, 3.98, 3.99, 3.100, 3.101, 3.102, 3.103, 3.104, 3.105, 3.106, 3.107, 3.108, 3.109, 3.110 y 3.111, o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo. De éstos, compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos 3.02, 3.03, 3.11, 3.12, 3.14, 3.22, 3.30, 3.46, 3.54, 3.58, 3.59, 3.60, 3.61, 3.68, 3.69, 3.73, 3.82, 3.83, 3.86, 3.88, 3.90, 3.92, 3.93, 3.94, 3.100, 3.105, 3.106, 3.107, 3.108, 3.109 y 3.111, o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácido tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato, y sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. En otro aspecto, sales adecuadas son sales de bases tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo de sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo de calcio o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo de trietil-amina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina o amino-ácidos, por ejemplo lisina. Puede existir más de un catión o anión, dependiendo del número de funciones cargadas y de la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es una sal de sodio.
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden poseer centros quirales, debe entenderse que la invención abarca la totalidad de tales isómeros ópticos y diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (I).
La invención se refiere adicionalmente a todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (A), (B) o fórmula (I).
Debe entenderse también que ciertos compuestos de fórmula (A), fórmula (B) o fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas y en formas no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (A) o fórmula (I) que contiene grupo hidroxi o carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol originario.
Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen C_{1-6}alcoximetil-ésteres, por ejemplo metoximetilo, C_{1-6}alcanoiloximetil-ésteres, por ejemplo pivaloiloximetilo, ftalidil- ésteres, C_{3-8}cicloalcoxi-carboniloxiC_{1-6}alquil-ésteres, por ejemplo 1-ciclohexil-carboniloxietilo; 1,3-dioxolen-2-onilmetil-ésteres, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y C_{1-6}alcoxi-carboniloxietil-ésteres, por ejemplo 1-metoxicarbonil-oxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (A) o fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato y \alpha-aciloxialquil-éteres y compuestos afines que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se descomponen para dar el grupo hidroxi originario. Ejemplos de \alpha-aciloxialquil-éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquil-carbonato), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamato), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (A) o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo, proceso que comprende:
a) hacer reaccionar compuestos de fórmula (IV)
7
en la cual E es carboxi protegido en la forma de un éster y otros grupos son como se define en la fórmula (A) con un compuesto de fórmula (V):
8
donde L es un grupo lábil y otros grupos son como se define en la fórmula (A) para dar un compuesto de fórmula (VI):
9
donde E es carboxi protegido como un éster;
b) interconvertir opcionalmente un compuesto de fórmula (VI) para dar otro compuesto de fórmula (VI), en la cual cualesquiera grupos funcionales están protegidos en caso necesario, y opcionalmente:
i) eliminar cualesquiera grupos protectores;
ii) opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden interconvertir por ejemplo como se describe en esta memoria o por procesos conocidos tales como modificación de grupos funcionales o sustitución aromática.
Valores preferidos para L son cloro y bromo. Valores preferidos para E son -CO_{2}Et y -CO_{2}Me.
Los compuestos de fórmula (IV) y (V) se pueden hacer reaccionar juntos en un disolvente inerte y una base tal como N,N-dimetilformamida/hidruro de sodio o diclorometano/hidróxido de sodio (opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio) durante 1-6 horas, preferiblemente 1-3 horas, a una temperatura de 15-30ºC, preferiblemente 20-25ºC para dar un compuesto de fórmula (VI).
Los compuestos de fórmula (IV) están disponibles comercialmente, se preparan por modificación utilizando procesos conocidos de compuestos comercialmente disponibles de fórmula (IV), o se preparan por:
a) reacción de un compuesto de fórmula (VII)
10
donde R^{1} y p son como se define en la fórmula (A) con un compuesto de fórmula (VIII)
11
en la cual R^{8} es C_{1-4}alquilo.
Los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) se hacen reaccionar juntos en las condiciones de reacción de Reissert, por ejemplo en un disolvente inerte (tal como tetrahidrofurano), en presencia de una base (tal como etóxido de potasio), en un intervalo de temperatura de 15-30ºC, preferiblemente 20-25ºC, durante 10-20 horas, preferiblemente 15-17 horas. El compuesto resultante se aísla y se disuelve en un alcohol tal como etanol y se añaden un ácido orgánico (tal como ácido acético) y un catalizador de metal de transición (tal como 10% Pd/C) y ciclohexeno. La mezcla se calienta a una temperatura de 60-120ºC, preferiblemente a 70-90ºC durante 15-25 horas, preferiblemente 16-20 horas, para dar un compuesto de fórmula (IV) ; o
b) reacción de un compuesto de fórmula (IX) :
12
donde R^{1} y p son como se define para la fórmula (A), con un compuesto de fórmula (X):
13
en la cual R^{9} es C_{1-4}alquilo.
Los compuestos de fórmula (IX) y (X) se hacen reaccionar juntos en condiciones de Fischer, por ejemplo con un ácido orgánico (tal como ácido acético), en un alcohol (tal como etanol), a una temperatura de 60-90ºC, preferiblemente 75-85ºC, durante 1-5 horas, preferiblemente 1-3 horas. El compuesto resultante se mezcla con un ácido fuerte (tal como ácido polifosfórico) y se calienta a 90-150ºC, preferiblemente 100-120ºC, durante 0,5-4 horas, preferiblemente 0,5-2 horas para dar un compuesto de fórmula (IV) en la cual W es hidrógeno. A continuación, si se desea, W se puede convertir opcionalmente en otro valor de W como se define en la fórmula (A) utilizando métodos conocidos en la técnica tales como los descritos más adelante.
Los compuestos de fórmula (V), (VII), (VIII), (IX) y (X) son conocidos o están disponibles comercialmente, o bien se preparan por procesos conocidos en la técnica por manipulación estándar de materiales disponibles comercialmente o conocidos.
R^{8} y R^{9} son C_{1-4}alquilo. Preferiblemente, R^{8} y R^{9} son metilo o etilo.
Se comprenderá que pueden utilizarse procedimientos análogos a los descritos anteriormente para preparar los compuestos de la fórmula (I), (I') y (B).
Se comprenderá también que algunos de los diversos sustituyentes opcionales en los compuestos de fórmula (A), (B), (I) y (I') pueden introducirse por reacciones estándar de sustitución aromática o generarse por modificaciones convencionales de grupos funcionales, sea antes de o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y, como tales, se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro para dar un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. Ejemplos específicos de las reacciones de sustitución y modificación antes de o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente se ilustran, pero sin carácter limitante, por los ejemplos siguientes en los cuales los grupos variables son como se define para la fórmula (A) a no ser que se indique otra cosa.
1) Modificación de R^{a}.
a) Para R^{a} = Ar (fenilo o tienilo): compuestos de fórmula (XI)
14
donde E es carboxi protegido como un éster y M es H, un grupo protector de nitrógeno o el grupo
15
y R^{a} es Br se copulan con compuestos de fórmula (XII)
16
para dar compuestos de fórmula (XI) en la cual R^{a} = Ar. Se comprenderá que puede utilizarse un procedimiento análogo para preparar compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido. Condiciones de reacción adecuadas se indican a continuación.
Los compuestos de fórmula (XI) en la cual R^{a} = Br y (XII) se hacen reaccionar juntos en presencia de un catalizador de metal de transición (por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0)), en un disolvente inerte (tal como tolueno) y un alcohol (tal como etanol), con una base acuosa (tal como carbonato de potasio), preferiblemente en una atmósfera inerte, a una temperatura de 60-100ºC, preferiblemente 75-85ºC durante 14-20 horas, preferiblemente 15-17 horas.
b) Para R^{a} = NH_{2}; los compuestos de fórmula (XI) en cual R^{a} = NO_{2}, se reducen en condiciones estándar para dar un compuesto de fórmula (XI) en la cual R^{a} = NH_{2}. Las condiciones de reacción adecuadas se indican a continuación.
Los compuestos de fórmula (XI) en la cual R^{a}= NO_{2} se hacen reaccionar con un agente reductor (tal como borohidruro de sodio) y cloruro estannoso dihidratado en un alcohol (tal como etanol) a una temperatura de 30-80ºC, preferiblemente 50-70ºC durante 2-10 horas, preferiblemente 4-6 horas.
2) Hidrólisis de un compuesto de fórmula (VI) como se define anteriormente para dar un compuesto de fórmula (XIII) :
17 
\newpage
Las condiciones de reacción adecuadas se indican a continuación.
i)
el caso general en el cual X^{a} es carboxi protegido como un éster - en un disolvente inerte (tal como tetrahidrofurano) y un alcohol (tal como metanol), en presencia de una base (por ejemplo hidróxido de sodio), en un intervalo de temperatura de 10-50ºC, preferiblemente 20-30ºC durante 1-25 horas, preferiblemente 15-20 horas, seguido por la adición de agua y un ácido (tal como ácido acético).
ii)
Específicamente en el caso en que X^{a} es -CO_{2}Me- con una sal (tal como yoduro de litio), en una base orgánica (tal como piridina), en un intervalo de temperatura de 100-125ºC, especialmente 115-120ºC durante 3-10 horas, preferiblemente 5-7 horas, seguido por la adición de ácido acuoso (por ejemplo ácido clorhídrico 2M).
3) Modificación de W.
a)
Para W = Br: los compuestos de fórmula (XI) en la cual W = hidrógeno se pueden someter a bromación en condiciones estándar para dar un compuesto de fórmula (XI) en la cual W = Br. Las condiciones de reacción adecuadas se indican a continuación.
Los compuestos de fórmula (XI) en la cual W = bromo se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XI) en la cual W = hidrógeno en un disolvente inerte (tal como N,N-dimetilformamida) con bromo durante 5-55 minutos, particularmente 25-35 minutos a 10-30ºC, preferiblemente 20-25ºC.
Se remite también al lector a los núms. de patente US 005389650A, US 005290798A, EP 0535926A1, EP 0535923A1, US 005190968A, EP 0535924A1, EP 0419049A1, US 5308850, EP 0535925A1, WO 93/16069, WO 93/25546, US 005273980A y US 5272145, WO 93/20078, EP 0186367, EP 0275667, US 4965369A (patente en proceso), WO 94/14434, EP 0480659A2 y WO 96/03377A para detalles de la síntesis de compuestos de bencil-indol.
Se comprenderá también que en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria puede ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los cuales es necesaria o deseable protección y métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Así, si las sustancias reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo Tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo, que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica química.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (A), fórmula (B) o fórmula (I), la misma se puede obtener, por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con el ácido apropiado (que proporciona un anión fisiológicamente aceptable), o con la base apropiado (que proporciona un catión fisiológicamente aceptable), o por cualquier otro procedimiento convencional de formación de sales.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de fórmula (I), la misma se puede obtener, por ejemplo, por realización de uno de los procedimientos indicados anteriormente utilizando un material de partida ópticamente activo o por resolución de una forma racémica de dicho compuesto utilizando un procedimiento convencional.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para antagonizar un efecto mediado por la MCP-1 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (A), fórmula (B) o fórmula (I), o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por MCP-1, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (A), fórmula (B) o fórmula (I), o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (A) o (B) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por MCP-1. Tales enfermedades pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de las que se han mencionado previamente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (A) o (B), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un éster utilizable in vivo de la misma, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de inhibición de la fijación de MCP-1 a un receptor de la misma en un animal de sangre caliente que se encuentra en necesidad de ello, que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (A), fórmula (B) o fórmula (I), o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (A) o (B) en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de la fijación de MCP-1 a un receptor de la misma.
Con objeto de utilizar un compuesto de fórmula (A), (B) o (I) o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo para el tratamiento terapéutico de mamíferos, con inclusión de humanos, especialmente en el tratamiento de la inflamación, aquél se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por esta razón, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A), o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (B) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires) para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular, o como supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granuladores y desintegradores tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglomerantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden carecer de recubrimiento o estar recubiertas, sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, o a fin de mejorar su estabilidad y/o su aspecto, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden encontrarse en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o con un aceite tal como aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente dividida junto con uno o más agentes de suspensión, tales como sodio-carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno)), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones aceitosas se pueden formular por suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como aceite de parafina). Las suspensiones aceitosas pueden contener también un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes a fin de proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo aceite de parafina o una mezcla de cualquiera de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas existentes naturalmente tales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes naturalmente tales como semilla de soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilen-glicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden contener también un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse también en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa estéril inyectable, la cual puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol.
Las formulaciones de supositorios se pueden preparar por mezcla del ingrediente activo con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal, y se fundirá por consiguiente en el recto para liberar el fármaco. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilen-glicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas pueden obtenerse generalmente por formulación de un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para administración por insuflación pueden encontrarse en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de un diámetro medio de, por ejemplo, 30\mu o mucho menor, comprendiendo el polvo propiamente dicho o bien exclusivamente ingrediente activo, o diluido con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para insuflación se retiene luego convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se utiliza para insuflación del conocido agente cromoglicato de sodio.
Las composiciones para administración por inhalación pueden encontrarse en la forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo sea como un aerosol que contiene sólido finamente dividido o en forma de gotitas líquidas. Pueden utilizarse propelentes de aerosoles convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, y el dispositivo aerosol está dispuesto convenientemente de modo que dispense una cantidad medida de ingrediente activo.
Para información adicional sobre Formulación, se remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Coprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Comité Editorial), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación propuesta para administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 
\hbox{0,5 mg}
a 2 g de agente activo incorporado en la composición con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosificación unitarias contendrán por lo general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación, se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Comité Editorial), Pergamon Press, 1990.
El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas que son debidas exclusivamente o en parte a los efectos de la farnesilación de las ratas.
En la utilización de un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos, el mismo se administrará generalmente de tal manera que se reciba una dosis diaria comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. Por lo general, se administrarán dosis menores cuando se emplea una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se utilizará generalmente una dosis comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Análogamente, para administración por inhalación, se utilizará una dosis comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral.
Lo que sigue ilustra, pero sin intención limitante, formas de dosificación farmacéuticas representativas de la invención como se define en esta memoria (denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos:
(a)
Tableta I
mg/tableta
Compuesto X 100
Lactosa Ph. Eur 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(b)
Tableta II
mg/tableta
Compuesto X 50
Lactosa Ph. Eur 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0 
\newpage
(c)
Tableta III
mg/tableta
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph. Eur 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75
Estearato de magnesio 1,0
(d)
Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph. Eur 488,5
Magnesio 1,5
(e)
Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Solución de hidróxido de sodio 1M 15,0% v/v
Ácido clorhídrico 0,1M para ajustar el pH a 7,6
Polietilen-glicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(f)
Inyección II (10 mg/ml)
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato de sodio BP 3,6% p/v
Solución de hidróxido de sodio 0,1M 15,0% v/v
Agua para inyección hasta 100%
(g)
Inyección III (1 mg/ml, tamponado a pH6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato de sodio BP 2,26% p/v
Ácido cítrico 0,38% p/v
Polietilen-glicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(h)
Aerosol I mg/ml
Compuesto X 10,0
Troleato de sorbitán 13,5
Triclorofluorometano 910,0
Diclorodifluorometano 490,0
(i)
Aerosol II mg/ml
Compuesto X 0,2
Troleato de sorbitán 0,27
Triclorofluorometano 70,0
Diclorodifluorometano 280,0
Diclorotetrafluoroetano 1094,0
(j)
Aerosol III mg/ml
Compuesto X 2,5
Trioleato de sorbitán 3,38
Triclorofluorometano 67,5
Diclorodifluorometano 1086,0
Diclorotetrafluoroetano 191,6
(k)
Aerosol IV mg/ml
Compuesto X 2,5
Lecitina de soja 2,7
Triclorofluorometano 67,5
Diclorodifluorometano 1086,0
Diclorotetrafluoroetano 191,6
(l)
Ungüento ml
Compuesto X 40 mg
Etanol 300 \mul
Agua 300 \mul
1-dodecilazacicloheptan-2-ona 50 \mul
Propilen-glicol Hasta 1 ml
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden proveerse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones de aerosol (h)-(k) se pueden utilizar en asociación con dispensadores estándar de aerosoles, de dosis medidas, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y lecitina de soja se pueden reemplazar por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, poli(oleato de glicerol) o ácido oleico.
Ensayos Biológicos
Los métodos de ensayo biológicos, datos y ejemplos siguientes sirven para ilustrar la presente invención.
Abreviaturas:
ATCC American Type Culture Collection, Rockville, EE.UU.
BCA Ácido bicincronínico (utilizado, con sulfato de cobre, para ensayar proteínas)
DMEM Medio de Eagle modificado de Dulbecco
EGTA Ácido etilenobis(oxietilenonitrilo)tetra-acético
FCS Suero de ternero fetal
HBSS Solución Salina Equilibrada de Hank
hMCP-1 Proteína-1 quimioatrayente de los monocitos humanos
PBS Solución salina tamponada con fosfato
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
Como fuente de DNA-polimerasa termoestable se utiliza AMPLITAQ™, disponible de Perkin-Elmer Cetus.
El tampón de fijación es HEPES 50 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5% de suero de ternero fetal, ajustado a pH 7,2 con NaOH 1M.
Los aminoácidos no esenciales (concentrado 100X) están constituidos por: L-alanina, 890 mg/l; L-asparagina, 1320 mg/l; ácido L-aspártico, 1330 mg/l; ácido L-glutámico, 1470 mg/l; glicina, 750 mg/l; L-prolina, 1150 mg/l, y
L-serina, 1050 mg/l.
El suplemento de hipoxantina y timidina (concentrado 50x) es: hipoxantina, 680 mg/l, y timidina, 194 mg/l.
La penicilina-estreptomicina es: penicilina G (sal de sodio), 5000 unidades/ml; sulfato de estreptomicina, 5000 \mug/ml.
Las células de la línea de células THP-1 de monocitos humanos están disponibles de la ATCC, número de acceso ATCC TIB-202.
La Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS) se obtuvo de Gibco; véase Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1949, 71, 196.
El medio de cultivo de células sintético, RPMI 1640 se obtuvo de Gibco; el mismo contiene sales inorgánicas [Ca(NO_{3})_{2}.4H_{2}O, 100 mg/l; KCl 400 mg/l; MgSO_{4}.7H_{2}O 100 mg/l; NaCl 6000 mg/l; NaHCO_{3} 2000 mg/l y Na_{2}HPO_{4} (anhidro) 800 mg/l], D-glucosa 2000 mg/l, glutatión reducido 1 mg/l, aminoácidos y vitaminas.
FURA-2/AM es ácido 1-[2-(5-carboxioxazol-2-il)-6-aminobenzofuran-5-oxi]-2-(2'-amino-5'-metilfenoxi)-etano-N,N,N',N'-tetraacético-pentaacetoximetil-éster, y se obtuvo de Molecular Probes, Eugene, Oregón, EE.UU.
Los procedimientos generales de biología molecular pueden seguirse a partir de cualquiera de los métodos descritos en "Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Segunda Edición, Sambrook, Fritsch y Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989).
Ensayos Biológicos para Antagonistas de la hMCP-1 a) Ensayo de fijación del receptor hMCP-1 i) Clonación y expresión del receptor hMCP-1
El cDNA del receptor B de MCP-1 (CCR2B) se clonó por PCR a partir de RNA de células THP-1 utilizando iniciadores oligonucleotídicos adecuados basados en las secuencias del receptor MCP-1 publicadas (Charo et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752). Los productos PCR resultantes se clonaron en el vector PCR-II™ (InVitrogen, San Diego, CA.). El cDNA de CCR2B exento de errores se subclonó como un fragmento Hind III-Not I en el vector de expresión eucariota pCDNA3 (InVitrogen) para generar pCDNA3/CC-CKR2A y pCDNA3/CCR2B, respectivamente.
El DNA de pCDNA3/CCR2B linealizado se transfectó en células CHO-K1 por precipitación con fosfato de calcio (Wigler, et al., 1979, Cell, 16, 777). Las células transfectadas se seleccionaron por adición de Sulfato de Geneticina (G418, Gibco BRL) a 1 mg/ml, 24 horas después que las células se hubieron transfectado. La preparación de RNA y la transferencia Northern se llevaron a cabo como se ha descrito previamente (Needham et al., 1995, Prot. Express. Purific., 6, 134). El clon 7 de CHO-K1 (CHO-CCR^{2}B) se identificó como el expresor B del receptor MCP-1 máximo.
ii) Preparación de fragmentos de membrana
Se cultivaron células CHO-CCR2B en DMEM complementado con 10% de suero de ternero fetal, glutamina 2 mM, 1x de Aminoácidos No Esenciales, 1x de hipoxantina y suplemento de timidina y penicilina-estreptomicina (a 50 \mug de estreptomicina/ml, Gibco BRL). Se prepararon fragmentos de membrana utilizando métodos de lisis celular/centrifugación diferencial como se ha descrito previamente (Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658). La concentración de proteínas se estimó por el ensayo de proteínas BCA (Pierce, Rockford, Illinois) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
iii) Ensayo
Se preparó ^{125}I MCP-1 utilizando la conjugación de Bolton y Hunter (Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc). Los ensayos de fijación en equilibrio se llevaron a cabo utilizando el método de Ernst et al., 1994, J. Immunol., 152, 3541. Resumidamente, se añadieron cantidades variables de MCP-1 marcada con ^{125}I a 10 mg de membranas de células CHO-CCR2B purificadas en 100 ml de Tampón de Fijación. Después de 1 hora de incubación a la temperatura ambiente, las mezclas de la reacción de fijación se filtraron y se lavaron 5 veces a través de un lavador de placas (Packard Harvester Filtermate™ 196). Se añadió fluido de centelleo (25 \mul, Microscint™-20, un cóctel para contador de centelleo líquido de alta eficiencia para muestras acuosas) a cada pocillo y la placa se cubrió con sellador de placas y se sometió a recuento (Packard Top Count™). Se realizaron estudios de competición en frío como anteriormente utilizando 100 pM de MCP-1 marcada con ^{125}I en presencia de concentraciones variables de MCP-1 sin marcar. Se determinó la fijación inespecífica incluyendo en la reacción un exceso molar de 200 veces de MCP-1 sin marcar.
Los estudios de fijación de ligandos con fragmentos de membrana preparados a partir de células CHO-CCR2B demostraron que CCR^{2}B estaba presente a una concentración de 0,2 pmoles/mg de proteína de membrana y fijaba la MCP-1 selectivamente y con alta afinidad (CI_{50} = 110 pM, K_{d} = 120 pM). La fijación a estas membranas era completamente reversible y alcanzaba el equilibrio después de 45 minutos a la temperatura ambiente, existiendo una relación lineal entre la fijación de MCP-1 y la concentración en la membrana celular de CHO-CCR2B cuando se utilizó MCP-1 a concentraciones comprendidas entre 100 pM y 500 pM.
Los compuestos de ensayo disueltos en DMSO (5 \mul) se ensayaron en competición con 100 pM de MCP-1 marcada en un intervalo de concentración (0,1-200 \muM) por duplicado utilizando curvas dosis-respuesta de 8 puntos y se calcularon las concentraciones CI_{50}.
b) Flujo de calcio mediado por MCP-1 en células THP-1
La línea de células monocíticas humanas THP-1 se cultivó en medio de cultivo de células sintético RPMI 1640 complementado con 10% de suero de ternero fetal, glutamina 2 mM y penicilina-estreptomicina (a 50 \mug de estreptomicina/ml, Gibco BRL). Las células THP-1 se lavaron en HBSS (que carecía de Ca^{2+} y Mg^{2+}) + 1 mg/ml de BSA y se resuspendieron en el mismo tampón a una densidad de 3x10^{6} células/ml. Las células se cargaron luego con FURA-2/AM 1 mM durante 30 min a 37ºC, se lavaron dos veces en HBSS, y se resuspendieron a 1x10^{6} células/ml. Se añadió la suspensión de células THP-1 (0,9 ml) a una cubeta desechable de 5 ml que contenía una varilla agitadora magnética y 2,1 ml de HBSS precalentado (37ºC) que contenía 1 mg/ml de BSA, MgCl_{2} 1 mM y CaCl_{2} 2 mM. La cubeta se puso en un espectrofotómetro de fluorescencia (Perkin Elmer, Norwalk, CT) y se preincubó durante 4 min a 37ºC con agitación. Se registró la fluorescencia durante 70 s y se estimularon las células por adición de hMCP-1 a la cubeta después de 30 s. Se midió [Ca^{2+}]i por excitación a 340 nm y 380 nm alternativamente y medida subsiguiente de la intensidad de la emisión de fluorescencia a 510 nm. Se calculó la relación de las intensidades de la luz fluorescente emitida después de la excitación a 340 nm y 380 nm, (R), y se presentó para dar una estimación del [Ca^{2+}] citoplásmico de acuerdo con la ecuación:
[Ca^{2+}]i=K_{d}\frac{(R-R_{min})}{(R_{max}-R)}(Sf2/Sb2)
donde el valor K_{d} para el complejo FURA-2 Ca^{2+} a 37ºC se tomó como 224 nm. R_{max} es la relación de fluorescencia máxima determinada después de la adición de ionomicina 10 mM, R_{min} es la relación mínima determinada por la adición subsiguiente de una solución exenta de Ca^{2+} que contiene EGTA 5 mM, y Sf2/Sb2 es la relación de los valores de fluorescencia para excitación a 380 nm determinados a R_{min} y R_{max}, respectivamente.
La estimulación de las células THP-1 con hMCP-1 indujo un aumento rápido y transitorio en [Ca^{2+}]i de una manera específica y dependiente de la dosis. Las curvas dosis-respuesta indicaron un valor CI_{50} aproximado de 2 nm. Los compuestos de ensayo disueltos en DMSO (10 \mul) se ensayaron en cuanto a la inhibición de la liberación de calcio por adición de los mismos a la suspensión de células 10 s antes de la adición de ligando y medida de la reducción en el aumento transitorio de [Ca^{2+}]i. Estos compuestos se comprobaron también respecto a la ausencia de agonismo por adición en lugar de hMCP-1.
c) Ensayo de quimiotaxis mediada por hMCP-1
Se realizaron ensayos de quimiotaxis in vitro utilizando o bien la línea de células monocíticas humanas THP-1 o monocitos mezclados de sangre periférica obtenidos de sangre humana reciente purificada por sedimentación de eritrocitos seguida por centrifugación en gradiente de densidad sobre metrizoato de sodio al 9,6% (p/v) y polisacárido al 5,6% (p/v) densidad 1,077 g/ml (Lymphoprep™ Nycomed). Se midió la migración celular a través de membranas de policarbonato por enumeración de las que pasaban a su través directamente por recuento Coulter o indirectamente por el uso de un ensayo colorimétrico de viabilidad midiendo la escisión de una sal de tetrazolio por la cadena respiratoria mitocondrial (Scudiero D.A. et al., 1988, Cancer Res., 48, 4827-4833).
Se introdujeron quimioatrayentes en una placa de microtitulación de 96 pocillos que forma la pared inferior de una cámara de quimiotaxis provista de una membrana de filtración con marco adhesivo de policarbonato de tamaño de poro 5 \mum, exenta de PVP (NeuroProbe serie MB, Cabin John, MD 20818, EE.UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El quimioatrayente se diluyó en caso apropiado en medio de cultivo de células sintético, RPMI 1640 (Gibco) complementado con glutamina 2 mM y 0,5% de BSA. Cada dilución se desgasificó a vacío durante 30 min y se puso (400 \mul) en las paredes inferiores de la cámara y se incubaron células THP-1 (5x10^{5} en 100 \mul de RPMI 1640 + 0,5% BSA) en cada pocillo de la cámara superior. Para la inhibición de la quimiotaxis, el quimioatrayente se mantuvo a una concentración submáxima constante determinada previamente para cada quimioquina y se añadió al pocillo inferior junto con los compuestos de ensayo disueltos en DMSO (concentración final de DMSO <0,05% v/v) a concentraciones variables. La cámara se incubó durante 2 h a 37ºC bajo 5% de CO_{2}. Se retiró el medio de los pocillos superiores que se lavaron luego con 200 \mul de solución salina fisiológica antes de abrir la cámara, secando con una toallita la superficie de la membrana y centrifugando la placa de 96 pocillos a 600 g durante 5 min para recoger las células. Se aspiró el sobrenadante (150 \mul) y se añadieron de nuevo a los pocillos 10 \mul de reactivo de proliferación celular, WST-1, {4-[3-(4-yodofenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benceno-disulfonato} más un reactivo de acoplamiento electrónico (Boehringer Mannheim, Cat. No. 1644 807). La placa se incubó a 37ºC durante 3 h y se leyó la absorbancia del producto de formazano soluble en un lector de placas de microtitulación a 450 nm. Los datos se alimentaron a una hoja de cálculo, se corrigieron por cualquier migración aleatoria en ausencia de quimioatrayente y se calcularon los valores medios de absorbancia, el error estándar del valor medio, y los ensayos de significación. 
\hbox{hMCP-1}
inducía una migración celular dependiente de la concentración con una respuesta bifásica característica, máxima de 0,5-1,0 nm.
Los compuestos ensayados de la presente invención tenían generalmente valores CI_{50} inferiores a 50 \muM en el ensayo de fijación al receptor de hMCP-1 descrito en esta memoria. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 3.23 tenía un valor CI_{50} de 7,38 \muM.
La invención se ilustra adicionalmente, pero sin carácter limitante, por los ejemplos siguientes.
Procedimientos generales
Se secó N,N-dimetilformamida (DMF) sobre tamices moleculares 4A. Se obtuvo tetrahidrofurano (THF) anhidro de botellas Aldrich SURESEAL™. Otros reactivos y disolventes disponibles comercialmente se utilizaron sin purificación ulterior a no ser que se indique otra cosa. Los extractos en disolvente orgánico se secaron sobre MgSO_{4}. ^{1}H, ^{13}C y ^{19}F NMR se registraron en instrumentos Bruker WM200, WM250, WM300 o WM400 utilizando Me_{2}SO-\delta_{6} con Me_{4}Si o CCl_{3}F como patrón interno según fuera apropiado, a no ser que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos se expresan en \delta (ppm) y las multiplicidades de los picos se designan como sigue: s, singulete; d, doblete, dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho. Los espectros de masas se registraron en espectrómetros VG 12/12 cuadrupolo, VG 70-250 SE, VG ZAB 2-SE o un espectrómetro VG modificado AEI/Kratos M69. Para el análisis TLC, se utilizaron placas de TLC Merck previamente recubiertas (gel de sílice 60 F254, d = 0,25 mm). La cromatografía súbita se realizó sobre sílice (Merck Kieselgel: Art. 9385). Las determinaciones de punto de fusión se realizaron en un bloque Kofler o con un aparato de punto de fusión Büchi y están sin corregir. Las temperaturas se expresan en grados centígrados. En el Ejemplo 3.11 y los ejemplos siguientes en los cuales el rendimiento se expresa como, por ejemplo, "52% de rendimiento (2 pasos)", esto significa que el % de rendimiento dado es el rendimiento global para los 2 pasos de alquilación del indol apropiado seguidos por hidrólisis del éster.
Ejemplo 1 N-(4-Clorobencil)indol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió indol-2-carboxilato de etilo (0,5 g) en DMF y se añadió hidruro de sodio (0,116 g) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y se añadió luego gota a gota cloruro de 4-clorobencilo (0,468 g). Se continuó la agitación durante 2 horas más y después de ello se extinguió la reacción por adición de agua. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando isohexano-5% acetato de etilo como eluyente para dar el producto final deseado como un sólido blanco (0,61 g, 74%), pf 107-108º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,25 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (d, 1H); M/z (+) 314 (MH^{+}).
Ejemplos 1.01-1.09
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando el éster indol-2-carboxílico y el haluro de bencilo apropiados. De este modo se obtuvieron los compuestos descritos a continuación.
Ejemplo 1.01: N -(3-clorobencil)indol-2-carboxilato de etilo con 58% de rendimiento; M/z (+) 314 (MH^{+}).
Ejemplo 1.02: N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo con 60% de rendimiento: M/z (+) 349 (MH^{+}).
Ejemplo 1.03: N -(3,4-diclorobencil)-nitroindol-2-carboxilato de etilo con 93% de rendimiento, pf 133-4º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,26 (t, 3H), 4,24 (q, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,80-8,80 (m, 7H); M/z (-) 393 (M^{+}), 391, 250, 136, 113.
Ejemplo 1.04: 5-bromo- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo con 85% de rendimiento, pf 95-96º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,24 (t, 3H), 4,28 (q, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,30-7,63 (m, 5H), 7,98 (s, 1H).
Ejemplo 1.05: N -(3,4-diclorobencil)-5-fenilindol-2-carboxilato de etilo con 36% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,23 (t, 3H), 4,28 (q, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,24-7,68 (m, 11H), 7,96 (s, 1H); M/z (+) 423 (M^{+}), 350, 220, 159.
Ejemplo 1.06: N -(3,4-diclorobencil)-5-( N -morfolino)-indol-2-carboxilato de etilo con 57% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,24 (t, 3H), 3,03 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,25 (q, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 4H), 7,48 (t, 2H); M/z (+) 433 (M^{+}), 364.
Ejemplo 1.07: N -(3,4-diclorobencil)-5-( N -pirrol-idino)-indol-2-carboxilato de etilo con 100% de rendimiento; M/z (+) 417 (M^{+}).
Ejemplo 1.08: N -(3,4-diclorobencil)-5-fenoxiindol-2-carboxilato de etilo con 75% de rendimiento; M/z (+) 440 (M^{+}).
Ejemplo 1.09: N -(3,4-diclorobencil)-5-metoxi-3- ( trans -2-metoxicarbonilciclopropan-1-il)indol-2-carboxilato de etilo con 85% de rendimiento; NMR \delta (CDCl_{3}) 1,34 (t, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,22-4,48 (m, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,80-7,35 (m, 6H); M/z (+) 476 (M^{+}), 444, 430, 163, 123, 102.
Ejemplo 1.10: 3-bromo-5-cloro- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxilato de metilo con 43% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 3,85 (s, 3H), 5,8 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,615 (d, 1H), 7,72 (d, 1H).
Ejemplo 1.11: 3-acetil- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo con 47% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,25 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,4 (q, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 8,0 (d, 1H); M/z (+) 390 (M^{+}).
Ejemplo 1.12: 5-acetil- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo con 78% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,25 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,45 (m, 1H); M/z (+) 390 (M^{+}).
Ejemplo 1.13: N -(3,4-diclorobencil)-3-metilindol-2-carboxilato de isopropilo con 79% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,25 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H); M/z (+) 376 (M^{+}).
Ejemplo 2 3-bromo N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo
Se añadió hidróxido de sodio en polvo (0,5 g) en una sola porción a una solución enérgicamente agitada de 3-bromoindol-2-carboxilato de etilo (0,3 g), bromuro de 3,4-diclorobencilo (0,32 g) e hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio (50 mg) en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se repartió luego entre HCl 2M y acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando isohexano-5% acetato de etilo como eluyente para dar el producto final deseado como un aceite incoloro (0,35 g, 73%); NMR \delta (CDCl_{3}) 1,42 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,18-7,40 (m, 5H), 7,74 (d, 1H); M/z (+) 428 (MH^{+}); 426, 346, 159.
Ejemplos 2.01-2.02
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando el éster indol-2-carboxílico y el haluro de bencilo apropiados. Se obtuvieron así los compuestos descritos a continuación.
Ejemplo 2.01: N -(3,4-diclorobencil)-6-nitroindol-2-carboxilato de etilo con 67% de rendimiento; NMR \delta (CDCl_{3}) 1,40 (t, 3H), 4,38 (q, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), -8,04 (dd, 1H), 8,32 (s, 1H); M/z (+) 393 (M^{+}), 339, 246, 171, 138.
Ejemplo 2.02: N -(3,4-diclorobencil)-4-nitroindol-2-carboxilato de etilo con 69% de rendimiento; NMR \delta (CDCl_{3}) 1,44 (t, 3H), 4,42 (q, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,12-7,68 (m, 4H), 8,07 (s, 1H), 8,22 (d, 1H); M/z (+) 393 (M^{+}), 339, 246, 171, 138.
Ejemplo 2.03: N -(3,4-diclorobencil)-5,7-difluoro-indol-2-carboxilato de etilo con 83% de rendimiento; NMR \delta (CDCl_{3}) 1,4 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H); M/z (+) 386 (MH^{+}), 385, 384, 383.
Ejemplo 2.04: N -(3,4-diclorobencil)-4-trifluoro-metilindol-2-carboxilato de etilo con 71% de rendimiento; M/z (+) 416 (MH^{+}).
Ejemplo 2.05: N -(3,4-diclorobencil)-5-trifluoro-metilindol-2-carboxilato de etilo con 71% de rendimiento; M/z (+) 416 (MH^{+}).
Ejemplo 2.06: N -(3,4-diclorobencil)-7-trifluoro-metilindol-2-carboxilato de etilo con 53% de rendimiento; M/z (+) 416 (MH^{+}).
Ejemplo 2.07: 4-cloro- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo con 87% de rendimiento; M/z (+) 382 (M^{+}).
Ejemplo 2.08: 4,5-dicloro- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxilato de etilo con 67% de rendimiento; M/z (+) 417 (M^{+}).
Ejemplo 2.09: N -(3,4-diclorobencil)-4-fluoroindol-2-carboxilato de etilo con 86% de rendimiento; M/z (+) 366 (M^{+}).
Ejemplo 2.10: N -(3,4-diclorobencil)-6-fluoroindol-2-carboxilato de etilo con 71% de rendimiento; M/z (+) 366 (M^{+}).
Ejemplo 2.11: N -(3,4-diclorobencil)-7-fluoroindol-2-carboxilato de etilo con 71% de rendimiento; M/z (+) 366 (M^{+}).
Ejemplo 2.12: 7-bromo- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo con 74% de rendimiento; M/z (+) 427 (M^{+}).
Ejemplo 2.13: 3-amino- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de metilocon 64% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 3,8 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,8 (d, 1H); M/z (+) 349 (M^{+}).
Ejemplo 2.14: 5,7-dicloro- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 415 (M^{+}), 159.
Ejemplo 2.15: 7-cloro- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 381 (M^{+}), 335, 308, 300, 159.
Ejemplo 2.16: N -(3,4-diclorobencil)indol-2,5-dicar-boxilato de dietilo; M/z (+) 420 (M^{+}), 391, 279, 167, 149.
Ejemplo 2.17: N -(3,4-diclorobencil)-7-metoxiindol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 378 (M^{+}), 279, 167, 149.
Ejemplo 2.18: 6-bromo- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 425 (M^{+}), 159.
Ejemplo 2.19: N -(3,4-diclorobencil)-5-trifluoro-metoxiindol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 431 (M^{+}), 159.
Ejemplo 2.20: N -(3,4-diclorobencil)-5-metilindol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 362 (M^{+}), 279, 167, 149.
Ejemplo 2.21: N -(3,4-diclorobencil)-4,6-bis-tri-fluorometilindol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 483 (M^{+}), 437, 402, 374, 340, 159.
Ejemplo 2.22: N -(3,4-diclorobencil)-5-metano-sulfonilindol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 425 (M^{+}) 159.
Ejemplo 2.23: 4,7-dicloro- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 415 (M^{+}), 159.
Ejemplo 2.24: 7-acetil- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 390 (M^{+}), 232.
Ejemplo 2.25: 5-t-butil- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 404 (M^{+}), 391, 279, 242, 167, 149.
Ejemplo 2.26: 6,7-dicloro- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 415 (M^{+}), 371, 344, 334, 159.
Ejemplo 2.27: N -(3,4-diclorobencil)-7-metilindol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 362 (M^{+}), 279, 167, 149.
Ejemplo 2.28: N -(3,4-diclorobencil)-6-trifluoro-metilindol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 415 (M^{+}), 159.
Ejemplo 2.29: 5,6-dicloro- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxilato de etilo; M/z (+) 415 (M^{+}), 159.
Ejemplo 2.30: 3-cloro- N -(3,4-diclorobencil)-5-fluoroindol-2-carboxilato de etilo con 81% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,26 (t, 3H), 4,32 (q, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H).
Ejemplo 2.31: 4-acetoxi- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de metilo con 91% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,36 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,51 (t, 2H); M/z (+) 394 (MH^{+}), 392.
Ejemplo 2.32: 4-acetoxi- N -(3,4-difluorobencil)indol-2-carboxilato de metilo con 66% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,49 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,93-7,0 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,36-7,49 (d, 1H); M/z (+) 360 (MH^{+}), 318.
Ejemplo 2.33: 4-acetoxi- N -(4-clorobencil)indol-2-carboxilato de metilo con 27% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,37 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,12 (m, 4H), 7,49 (d, 1H); M/z (+) 360 (MH^{+}), 358.
Ejemplo 2.34: 4-acetoxi- N -(3-clorobencil)indol-2-carboxilato de metilo con 88% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,28 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,16-7,27 (m, 4H), 7,38 (d, 1H); M/z (+) 358 (M^{+}), 316.
Ejemplo 2.35: 3-amino- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo con 44% de rendimiento; NMR \delta(CD_{3}SOCD_{3}) 1,21 (t, 3H), 4,21 (q, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,85 (d, 1H); M/z (+) 363 (M^{+}).
Ejemplo 2.36: 4-amino- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo con 61% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,25 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 5,7 (2xs, 4H), 6,2 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H); M/z (+) 365 (MH^{+}), 363.
Ejemplo 3 Ácido N-(3-clorobencil)indol-2-carboxílico
Se disolvió N-(3-clorobencil)indol-2-carboxilato de etilo (0,47 g) en THF/MeOH (1:1) y se añadió hidróxido de sodio (2M, 4,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas. Se concentró luego la mezcla de reacción a vacío hasta sequedad y el residuo se disolvió en agua. La solución se acidificó a pH 3 por adición gota a gota de ácido acético, dando como resultado la precipitación de un sólido blanco que se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el producto final deseado (0,35 g, 82%), pf 188-189º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,85 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (d, 1H); M/z (-) 284 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.01-3.66
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 utilizando el éster indol-2-carboxílico apropiado. Se obtuvieron así los compuestos descritos a continuación.
Ejemplo 3.01: ácido N -(4-clorobencil)indol-2-carboxílico con 85% de rendimiento, pf 206-207º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,85 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (d, 1H); M/z (-) 284 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.02: ácido N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico con 77% de rendimiento, pf 198-198º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,85 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (t, 2H), 7,70 (d, 1H); M/z (-) 318 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.03: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-nitro-indol-2-carboxílico con 27% de rendimiento, pf 275-276º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,93 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H); M/z (-) 365 (M^{+}), 363, 319, 175, 159, 139, 108.
Ejemplo 3.04: ácido 5-bromo- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 70% de rendimiento, pf 232-233º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,83 (s, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,23-7,58 (m, 5H), 7,90 (s, 1H); M/z (-) 399 (M^{+}), 398, 354, 145.
Ejemplo 3.05: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-fenil-indol-2-carboxílico con 84% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,88 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,20-7,70 (m, 10H), 7,95 (s, 1H); M/z (-) 396 (M^{+}), 394, 350.
Ejemplo 3.06: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-( N - morfolino)indol-2-carboxílico con 73% de rendimiento; NMR S (CD_{3}SOCD_{3}) 3,02 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 5,80 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,52 (d, 1H); M/z (-) 405 (M^{+}), 364.
Ejemplo 3.07: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-( N - pirrolidinilo)indol-2-carboxílico con 28% de rendimiento; M/z (-) 389 (M^{+}).
Ejemplo 3.08: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-fenoxi-indol-2-carboxílico con 83% de rendimiento; M/z (-) 412 (M^{+}).
Ejemplo 3.09: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-(4-dibencilaminofenil)indol-2-carboxílico con 83% de rendimiento; M/z (-) 439 (M^{+}).
Ejemplo 3.10: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-metoxi-3- ( trans -2-carboxiciclopropan-1-il)-indol-2-car-boxílico con 81% de rendimiento; NMR \delta (CDCl_{3}) 1,39 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,80-7,30 (m, 6H); M/z (-) 434 (M^{+}), 432.
Ejemplo 3.11: ácido N -(3-metilbencil)-5-nitroindol-2-carboxílico con 56% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 309 (M-H^{+}), 265.
Ejemplo 3.12: ácido N -(3-clorobencil)-5-nitroindol-2-carboxílico con 51% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 329 (M-H^{+}), 285.
Ejemplo 3.13:ácido N -(3-metoxibencil)-5-nitroindol-2-carboxílico con 22% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 325 (M-H^{+}), 281, 205, 161.
Ejemplo 3.14: ácido 5-nitro- N -(3-trifluorometil-bencil)-indol-2-carboxílico con 56% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 363 (M-H^{+}), 319.
Ejemplo 3.15: ácido N -(4-metoxibencil)-5-nitroindol-2-carboxílico con 36% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 325 (M-H^{+}), 281, 205, 161, 151, 107.
\newpage
Ejemplo 3.16: ácido N -(3-nitrobencil)-5-nitroindol-2-carboxílico con 43% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 340 (M-H^{+}), 296.
Ejemplo 3.17: ácido N -([5-cloro-tien-2-il]metil)-5-nitroindol-2-carboxílico con 65% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 365 (M-H^{+}), 255, 161.
Ejemplo 3.18: ácido 5-nitro- N -(4-trifluorometoxi-bencil)indol-2-carboxílico con 49% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 379 (M-H^{+}), 335.
Ejemplo 3.19: ácido 5-fluoro- N -(3-metilbencil)indol-2-carboxílico con 15% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 282 (M-H^{+}), 238, 146.
Ejemplo 3.20: ácido N -(3-clorobencil)-5-fluoroindol-2-carboxílico con 87% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 302 (M-H^{+}), 258.
Ejemplo 3.21: ácido 5-fluoro- N -(3-metoxibencil)-indol-2-carboxílico con 83% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 298 (M-H^{+}), 254, 146.
Ejemplo 3.22: ácido 5-fluoro- N -(3-trifluorometil-bencil)indol-2-carboxílico con 100% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 336 (M-H^{+}), 292.
Ejemplo 3.23: ácido 5-fluoro- N -(4-metoxibencil)-indol-2-carboxílico con 73% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 298 (M-H^{+}), 254.
Ejemplo 3.24: ácido 5-fluoro- N -(3-nitrobencil)indol-2-carboxílico con 100% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 313 (M-H^{+}), 269.
Ejemplo 3.25: ácido N -([5-cloro-tien-2-il]metil)-5-fluoroindol-2-carboxílico con 53% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 308 (M-H^{+}), 228.
Ejemplo 3.26: ácido N -(6-cloropiperonil)-5-fluoro-indol-2-carboxílico con 100% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 346 (M-H^{+}), 302, 272.
Ejemplo 3.27: ácido 5-fluoro- N -(4-trifluorometoxi-bencil)indol-2-carboxílico con 21% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 352 (M-H^{+}), 308.
Ejemplo 3.28: ácido N -(3-clorobencil)-6-fluoroindol-2-carboxílico con 44% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 302 (M-H^{+}), 258.
Ejemplo 3.29: ácido 6-fluoro- N -(3-metoxibencil)-indol-2-carboxílico con 45% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 298 (M-H^{+}), 254.
Ejemplo 3.30: ácido 6-fluoro- N -(3-trifluorometil-bencil)indol-2-carboxílico con 58% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 336 (M-H^{+}), 292.
Ejemplo 3.31: ácido 6-fluoro- N -(4-metoxibencil)-indol-2-carboxílico con 52% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 298 (M-H^{+}), 254.
Ejemplo 3.32: ácido 6-fluoro- N -(3-nitrobencil)indol-2-carboxílico con 72% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 313 (M-H^{+}), 269.
Ejemplo 3.33: ácido N -([5-cloro-tien-2-il]metil)-6-fluoroindol-2-carboxílico con 67% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 308 (M-H^{+}), 228.
Ejemplo 3.34: ácido N -(6-cloropiperonil)-6-fluoroindol-2-carboxílico con 64% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 346 (M-H^{+}), 302.
Ejemplo 3.35: ácido 6-fluoro- N -(4-trifluorometoxi-bencil)indol-2-carboxílico con 55% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 352 (M-H^{+}), 308.
Ejemplo 3.36: ácido N -(3-clorobencil)-4,6-dimetoxi-indol-2-carboxílico con 99% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 344 (M-H^{+}), 300.
Ejemplo 3.37: ácido 4,6-dimetoxi- N -(3-trifluoro-metilbencil)indol-2-carboxílico con 96% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 378 (M-H^{+}), 334.
Ejemplo 3.38: ácido N -([5-cloro-tien-2-il]metil)-4,6-dimetoxiindol-2-carboxílico con 92% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 350 (M-H^{+}), 270.
Ejemplo 3.39: ácido 4,6-dimetoxi- N -(4-trifluoro-metoxibencil)indol-2-carboxílico con 88% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 394 (M-H^{+}), 350.
Ejemplo 3.40: ácido 5,6-dimetoxi- N -(3-metilbencil)-indol-2-carboxílico con 66% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 324 (M-H^{+}), 280.
Ejemplo 3.41: ácido N -(3-clorobencil)-5,6-dimetoxi-indol-2-carboxílico con 76% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 344 (M-H^{+}), 300.
Ejemplo 3.42: ácido 5,6-dimetoxi- N -(3-trifluoro-metilbencil)indol-2-carboxílico con 66% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 378 (M-H^{+}), 334.
Ejemplo 3.43: ácido 3-bromo- N -(3-metilbencil)indol-2-carboxílico con 100% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 344 (M-H^{+}), 342, 300, 298.
Ejemplo 3.44: ácido 3-bromo- N -(3-clorobencil)-indol-2-carboxílico con 92% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 364 (M-H^{+}), 362, 320, 318.
Ejemplo 3.45: ácido 3-bromo- N -(3-metoxibencil)-indol-2-carboxílico con 85% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 360 (M-H^{+}), 358, 316, 314, 195.
Ejemplo 3.46: ácido 3-bromo- N -(3-trifluoro-metilbencil)indol-2-carboxílico con 91% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 396 (M-H^{+}), 354, 352.
Ejemplo 3.47: ácido 3-bromo- N -(4-metoxibencil)indol-2-carboxílico con 54% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 358 (M-H^{+}), 316, 314.
Ejemplo 3.48: ácido 3-bromo- N -(3-nitrobencil)-indol-2-carboxílico con 59% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 373 (M-H^{+}), 331, 329, 249.
Ejemplo 3.49: ácido 3-bromo- N -([5-cloro-tien-2-il]-metil)indol-2-carboxílico con 82% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 370 (M-H^{+}), 368, 290, 288.
Ejemplo 3.50: ácido 3-bromo- N -(6-cloropiperonil)-indol-2-carboxílico con 55% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 408 (M-H^{+}), 406, 196, 194.
Ejemplo 3.51: ácido 3-bromo- N -(4-trifluorometoxi-bencil)indol-2-carboxílico con 24% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 414 (M-H^{+}), 412, 370, 368.
Ejemplo 3.52: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-fenil-indol-2-carboxílico con 62% de rendimiento; M/z 396 (M^{+}), 394, 352, 350, 213.
Ejemplo 3.53: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(4-dimetilaminofenil)indol-2-carboxílico con 73% de rendimiento; M/z 439 (M^{+}), 437, 395, 393.
Ejemplo 3.54: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(tien-2-il)indol-2-carboxílico con 36% de rendimiento; M/z 402 (M^{+}), 400, 358, 356, 320, 318, 276, 274.
Ejemplo 3.55: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-(tien-2-il)indol-2-carboxílico con 54% de rendimiento; M/z 402 (M^{+}), 400, 358, 356, 212, 113.
Ejemplo 3.56: ácido N -(3,4-diclorobencil)-6-(tien-2-il)indol-2-carboxílico con 57% de rendimiento; M/z 402 (M^{+}), 400, 358, 356, 322.
Ejemplo 3.57: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-metoxi-indol-2-carboxílico con 76% de rendimiento, pf 206-207º; M/z (350) (M^{+}), 348, 306, 304.
Ejemplo 3.58: ácido N -(3,4-diclorobencil)-3- ( trans -2-carboxi-ciclopropil)indol-2-carboxílico con 60% de rendimiento; pf 184-185º; M/z 404 (M^{+}), 402, 360, 358.
Ejemplo 3.59: ácido 5-cloro- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 79% de rendimiento, pf 227-228º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,82 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,77 (s, 1H); M/z 354 (M^{+}), 352, 308, 145.
Ejemplo 3.60: ácido 6-cloro- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 68% de rendimiento, pf 219-220º; M/z 354 (M^{+}), 352, 310, 308, 145.
\newpage
Ejemplo 3.61: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-metoxi-indol-2-carboxílico con 58% de rendimiento, pf 220-221º; M/z 350 (M^{+}), 348, 306, 304.
Ejemplo 3.62: ácido N -(3,4-diclorobencil)-6-tri-fluorometilindol-2-carboxílico con rendimiento 52%, pf 238-239º; M/z 388 (M^{+}), 386, 344, 342, 196.
Ejemplo 3.63: ácido N -(3,4-diclorobencil)-6-metoxi-indol-2-carboxílico con 74% de rendimiento, pf 165-166º; M/z 350 (M^{+}), 348, 306, 304.
Ejemplo 3.64: ácido N -(3,4-diclorobencil)-6-nitro-indol-2-carboxílico con 78% de rendimiento, pf 256-257º; M/z 365 (M^{+}), 363, 321, 319, 173, 145.
Ejemplo 3.65: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-nitro-indol-2-carboxílico con 39% de rendimiento, pf 296-297º; M/z 365 (M^{+}), 363, 321, 319, 173, 145.
Ejemplo 3.66: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-carboxi-metilamino)indol-2-carboxílico con 55% de rendimiento, pf 206-207º; M/z (-) 393 (M^{+}), 391, 347, 333, 226, 139.
Ejemplo 3.67: ácido 5,7-dicloro- N -(3,4-dicloro-bencil)indol-2-carboxílico con 32% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 388 (M^{+}), 344.
Ejemplo 3.68: ácido 7-cloro- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 81% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 354 (M^{+}), 308.
Ejemplo 3.69: ácido N -(3,4-diclorobencil)indol-2,5-dicarboxílico con 49% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 364 (M^{+}), 362, 332, 318, 202, 180.
Ejemplo 3.70: ácido N -(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-indol-2-carboxílico con 66% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 350 (M^{+}), 348, 304.
Ejemplo 3.71: ácido 6-bromo- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 79% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 398 (M^{+}), 354.
Ejemplo 3.72: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-trifluorometoxiindol-2-carboxílico con 68% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 404 (M^{+}), 402, 358.
Ejemplo 3.73: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-metil-indol-3-carboxílico con 59% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 334 (M^{+}), 332, 288.
Ejemplo 3.74: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4,6-bis-trifluorometilindol-2-carboxílico con 62% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 456 (M^{+}), 454, 410.
Ejemplo 3.75: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-metano-sulfonilindol-2-carboxílico con 74% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 398 (M^{+}), 396, 352.
Ejemplo 3.76: ácido 4,7-dicloro- N -(3,4-dicloro-bencil)indol-2-carboxílico con 76% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 389 (M^{+}), 344.
Ejemplo 3.77: ácido 7-acetil- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 57% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 362 (M^{+}), 360, 316.
Ejemplo 3.78: ácido 5-t-butil- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 59% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 376 (M^{+}), 374, 330.
Ejemplo 3.79: ácido 6,7-dicloro- N -(3,4-dicloro-bencil)indol-2-carboxílico con 86% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 388 (M^{+}), 386, 344, 342.
Ejemplo 3.80: ácido N -(3,4-diclorobencil)-7-metil-indol-2-carboxílico con 55% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 334 (M^{+}), 332, 290, 288.
Ejemplo 3.81: ácido N -(3,4-diclorobencil)-6-tri-fluorometilindol-2-carboxílico con 74% de rendimiento (2 pasos); M/z (-) 388 (M^{+}), 386, 344, 342.
Ejemplo 3.82: ácido 5,6-dicloro- N -(3,4-dicloro-bencil)indol-2-carboxílico con rendimiento 76% (2 pasos); M/z (-) 388 (M^{+}), 386, 344, 342.
\newpage
Ejemplo 3.83: ácido N -(3,4-diclorobencil)-3-metil-indol-2-carboxílico con 84% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,55 (s, 3H), 5,8 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H). M/z (-) 332 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.84: ácido 3-acetil- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico con 46% de rendimiento, pf 163-164º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,65 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,05 (m, 1H). M/z (-) 362 (M^{+}).
Ejemplo 3.85: ácido 5-acetil- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 92% de rendimiento, pf 261-262º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,6 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,45 (m, 1H). M/z (-) 360 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.86: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-hidroxi-indol-2-carboxílico con 81% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,78 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,88-6,94 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 9,89 (s, 1H); M/z (-) 336 (M^{+}), 334, 292, 290.
Ejemplo 3.87: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-tri-fluorometilindol-2-carboxílico con 85% de rendimiento; M/z (-) 388 (M^{+}).
Ejemplo 3.88: ácido N -(3,4-diclorobencil)-5-tri-fluorometilindol-2-carboxílico con 79% de rendimiento; M/z (-) 388 (M^{+}).
Ejemplo 3.89: ácido N -(3,4-diclorobencil)-7-tri-fluorometilindol-2-carboxílico con 82% de rendimiento; M/z (-) 388 (M^{+}).
Ejemplo 3.90: ácido 4-cloro- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 60% de rendimiento; M/z (-) 354 (M^{+}).
Ejemplo 3.91: ácido 4,5-dicloro- N -(3,4-dicloro-bencil)indol-2-carboxílico con 87% de rendimiento; M/z (-) 389 (M^{+}).
Ejemplo 3.92: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-fluoro-indol-2-carboxílico con 71% de rendimiento; M/z (-) 338 (M^{+}).
Ejemplo 3.93: ácido N -(3,4-diclorobencil)-6-fluoro-indol-2-carboxílico con 95% de rendimiento; M/z (-) 338 (M^{+}).
Ejemplo 3.94: ácido N -(3,4-diclorobencil)-7-fluoro-indol-2-carboxílico con 87% de rendimiento; M/z (-) 338 (M^{+}).
Ejemplo 3.95: ácido 7-bromo- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 63% de rendimiento; M/z (-) 399 (M^{+}).
Ejemplo 3.96: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(3-tri-fluorometilfenil)indol-2-carboxílico con 68% de rendimiento; M/z-462 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.97: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(4-tri-fluorometilfenil)indol-2-carboxílico con 85% de rendimiento; M/z (-) 462 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.98: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(2-fluorofenil)indol-2-carboxílico con 45% de rendimiento; M/z (-) 412 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.99: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(3-metilfenil)indol-2-carboxílico con 65% de rendimiento; M/z (-) 408 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.100: ácido 4-(3-aminofenil)- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico con 51% de rendimiento; M/z (-) 409 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.101: ácido 4-(4-clorofenil)- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico con 65% de rendimiento; M/z (-) 428 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.102: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxifenil)indol-2-carboxílico con 83% de rendimiento; M/z (-) 424 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.103: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(2-naftil)indol-2-carboxílico con 84% de rendimiento; M/z (-) 444 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.104: ácido 4-(5-clorotien-2-il)- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico con 78% de rendimiento; M/z (-) 434 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.105: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(tien-3-il)indol-2-carboxílico con 84% de rendimiento; M/z (-) 400 (M-H^{+}).
Ejemplo 3.106: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(2-piridil)indol-2-carboxílico con 70% de rendimiento; M/z (-) 397 (M^{+}).
Ejemplo 3.107: ácido N -(3,4-diclorobencil)-4-(3-piridil)indol-2-carboxílico con 50% de rendimiento; M/z (-) 397 (M^{+}).
Ejemplo 3.108: ácido 3-bromo-5-cloro- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico con 93% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,82 (s, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), M/z (-) 430
(M-H^{+}), 386.
Ejemplo 3.109: ácido 3-cloro- N -(3,4-diclorobencil)-5-fluoroindol-2-carboxílico con 94% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,81 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H); M/z (+) 374 (MH^{+}), 372, 370, 330, 328, 326.
Ejemplo 3.110: ácido 5-amino- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 78% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,70 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,49 (d, 1H); M/z (-) 335, 333, 289.
Ejemplo 3.111: ácido 4-amino- N -(3,4-diclorobencil)-indol-2-carboxílico con 61% de rendimiento; M/z (-) 335, 333, 291, 289.
Ejemplo 4 Ácido N-(3,4-Diclorobencil)-5-acetilaminoindol-2-car-boxílico
Se disolvieron N-(3,4-diclorobencil)-5-acetilamino-indol-2-carboxilato de metilo (88 mg) y yoduro de litio (300 mg) en piridina y se calentaron a reflujo durante 8 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en HCl 2M y se extrajo con dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna utilizando DCM-2% metanol como eluyente para dar el producto final deseado como un sólido blanco (19 mg, 22%), pf 245-246º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,02
(s, 3H), 5,82 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,20-7,55 (m, 5H), 8,02 (s, 1H), 9,83 (s, 1H); M/z (+) 377 (MH^{+}), 278.
Ejemplo 5 N-(3,4-Diclorobencil)-5-(4-[N,N-dimetilamino]fenil)indol-2-carboxilato de etilo
Se disolvieron 5-bromo-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo (0,3 g), ácido 4-dimetilamino-benceno-borónico (0,13 g) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio(0) (20 mg) en tolueno/etanol/carbonato de potasio 2M desgasificados (2:2:1) bajo argón y se calentó a 80ºC durante 16 horas. Se enfrió luego la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se repartió entre HCl 2M y acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando i-hexano-15% acetato de etilo como eluyente para dar el producto final deseado como un sólido pardo claro (0,25 g, 76%); NMR \delta (CDCl_{3}) 1,38
(t, 3H), 2,98 (s, 6H), 4,38 (q, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,80-7,80 (m, 11H); M/z (+) 467 (M^{+}), 319, 280, 219.
Ejemplos 5.01-5.05
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 utilizando el bromoindol y el ácido borónico apropiados. Se obtuvieron así los compuestos descritos a continuación.
Ejemplo 5.01: N -(3,4-diclorobencil)-4-fenilindol-2-carboxilato de etilo con 100% de rendimiento; M/z (+) 424 (M^{+}), 390, 130, 116.
Ejemplo 5.02: N -(3,4-diclorobencil)-4-(4-[ N,N - dimetilamino]fenil)indol-2-carboxilato de etilo con 100% de rendimiento; M/z (+) 467 (M^{+}), 241, 198, 131, 130, 118.
Ejemplo 5.03: N -(3,4-diclorobencil)-4-(tien-2-il)-indol-2-carboxilato de etilo con 79% de rendimiento; M/z (+) 430 (M^{+}), 350, 348, 215.
Ejemplo 5.04: N -(3,4-diclorobencil)-5-(tien-2-il)-indol-2-carboxilato de etilo con 30% de rendimiento; M/z 430 (M^{+}), 398, 396, 350, 348, 130.
Ejemplo 5.05: N -(3,4-diclorobencil)-(6-tien-2-il)-indol-2-carboxilato de etilo con 61% de rendimiento; M/z (+) 430 (M^{+}), 350, 348, 215.
Ejemplo 5.06: N -(3,4-diclorobencil)-4-(3-trifluoro-metilfenil)indol-2-carboxilato de etilo con 87% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,2 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (m, 1H); M/z (+) 492 (M^{+}).
Ejemplo 5.07: N -(3,4-diclorobencil)-4-(4-trifluoro-metilfenil)indol-2-carboxilato de etilo con 81% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,9 (s, 4H); M/z (+) 492 (M^{+}).
Ejemplo 5.08: N -(3,4-diclorobencil)-4-(2-fluoro-fenil)indol-2-carboxilato de etilo con 97% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,25 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (m, 7H), 7,7 (m, 1H); M/z (+) 442 (M^{+}).
Ejemplo 5.09: N -(3,4-diclorobencil)-4-(3-metil-fenil)indol-2-carboxilato de etilo con 78% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,25 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H); M/z (+) 478 (M^{+}).
Ejemplo 5.10: 4-(3-aminofenil)- N -(3,4-dicloro-bencil)indol-2-carboxilato de etilo con 52% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (t, 2H); M/z (+) 439 (M^{+}).
Ejemplo 5.11: 4-(4-clorofenil)- N -(3,4-dicloro-bencil)indol-2-carboxilato de etilo con 81% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,2 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (m, 9H); M/z (+) 458 (MH^{+}).
Ejemplo 5.12: N -(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxi-fenil)indol-2-carboxilato de etilo con 57% de rendimiento; NMR \delta(CD_{3}SOCD_{3}) 1,25 (t, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 4H); M/z (+) 454 (MH^{+}).
Ejemplo 5.13: N -(3,4-diclorobencil)-4-(2-naftil)indol-2-carboxilato de etilo con 78% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,2 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,2 (s, 1H); M/z (+) 474 (MH^{+}).
Ejemplo 5.14: 4-(5-clorotien-2-il)- N -(3,4-dicloro-bencil)indol-2-carboxilato de etilo con 18% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 4H); M/z (+) 466 (MH^{+}).
Ejemplo 5.15: N -(3,4-diclorobencil)-4-(tien-3-il)indol-2-carboxilato de etilo con 73% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H); M/z (+) 430 (MH^{+}).
Ejemplo 6 N-(3,4-Diclorobencil)-4-(2-piridil)indol-2-carboxilato de etilo
Se disolvieron 4-bromo-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo (0,15 g), 2-(tri-n-butilestannil)-piridina (0,155 g), cloruro de litio (30 mg) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio(0) (15 mg) en tolueno anhidro desgasificado bajo argón y se calentaron a 105ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a la temperatura ambiente y se repartió entre agua y diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando i-hexano-30% acetato de etilo como eluyente para dar el producto final deseado como un sólido blanco (0,08 g, 54%); M/z (+) 425 (M^{+}).
Ejemplo 6.01
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 utilizando el bromoindol y el aril-estannano apropiados. Se obtuvo así el compuesto descrito a continuación. N -(3,4-diclorobencil)-4-(3-piridil)indol-2-carboxilato de etilo con 34% de rendimiento; M/z (+) 425 (M^{+}).
Ejemplo 7 1-(3,4-Diclorobencil)-N-(fenilsulfonil)indol-2-carbox-amida
Una solución de ácido N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico (0,23 g), bencenosulfonamida (129 mg), dimetilaminopiridina (0,22 g) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,19 g) en diclorometano se mantuvo en agitación durante 24 horas a la temperatura ambiente. Se añadió HCl 2N y la mezcla de reacción se agitó enérgicamente durante 2 horas, después de lo cual se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar el producto final deseado como un sólido cristalino blanco (122 mg, 32%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,65 (s, 2H), 6,73 (dd, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,91 (d, 2H); M/z (-) 457 (M-H^{+}).
Ejemplos 7.01-7.04
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 anterior utilizando la amina o sulfonamida apropiada. Se obtuvieron así los productos descritos a continuación.
Ejemplo 7.01:1-(3,4-diclorobencil)- N -(metano-sulfonil)indol-2-carboxamida con 44% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 3,30 (s, 3H), 5,77 (s, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,74 (d, 1H); M/z (+) 397 (MH^{+}).
Ejemplo 7.02:1-(3,4-diclorobencil)- N -(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil)indol-2-carboxamida con 37% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,32 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,77 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,71 (d, 1H); M/z (-) 476 (M-H^{+}).
Ejemplo 7.03:1-(3,4-diclorobencil)-2-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)indol con 10% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,79 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,65 (d, 1H); M/z (+) 476 (MH^{+}).
Ejemplo 7.04:1-(3,4-diclorobencil)-N-metilindol-2-carboxamida con 54% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,75 (d, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,53 (br s, 1H); M/z (-) 331 (M-H^{+}).
Ejemplo 8 N-(3,4-Diclorobencil)-2-cianoindol y N-(3,4-dicloro-bencil)-indol-2-carboxamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1 ml) a una solución de ácido N-(3,4-diclorobencil)indol-2-car-boxílico (0,23 g) en piridina a 0ºC, y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se borboteó luego amoniaco gaseoso a través de la mezcla de reacción durante 15 min y se concentró después a vacío. El residuo se disolvió en piridina nueva, se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se concentró luego a vacío y el residuo se repartió entre HCl 1N y diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, y el sólido resultante se purificó por cromatografía en columna utilizando diclorometano-10% acetato de etilo como eluyente para dar N-(3,4-diclorobencil)-2-cianoindol como cristales amarillos (58 mg, 27%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 5,82 (s, 2H), 6,95-7,70 (m, 7H), 8,03 (m, 1H); M/z (+) 300 (M^{+}), 161, 159; seguido por N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxamida como cristales amarillos (37 mg, 16%); M/z (+) 318 (M^{+}), 274, 161, 159, 71, 57.
Ejemplo 9 5-Amino-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota borohidruro de sodio (1,19 g) en etanol a N-(3,4-diclorobencil)-5-nitroindol-2-car-boxilato de etilo (12,4 g) y cloruro estannoso dihidratado (35,6 g) en etanol a 60ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 5 horas. Se enfrió luego la mezcla, se basificó con hidróxido de sodio 2N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar un aceite que cristalizó después de trituración con i-hexano. La filtración proporcionó el producto final deseado como un sólido pardo claro (1,18 g, 10%); NMR \delta (CDCl_{3}) 1,32 (t, 3H), 4,26 (q, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,78-7,35 (m, 7H); M/z (-) 363 (M^{+}), 274, 267, 265, 151, 121, 102.
Se repitió el procedimiento descrito anteriormente utilizando el nitroindol apropiado. Se obtuvo así el compuesto descrito a continuación.
Ejemplo 9.01:4-amino- N -(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de etilo con 43% de rendimiento; M/z (+) 364, 362, 203, 159, 131.
Ejemplo 10 5-Acetilamino-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de metilo
Se disolvió N-(3,4-diclorobencil)-5-aminoindol-2-carboxilato de metilo (0,28 g) en anhídrido acético y se calentó a 90ºC durante 1 hora. Después de enfriar, el compuesto del título cristalizó como agujas blancas, se separó por filtración, se lavó con dietil-éter y se secó a vacío para dar el producto final deseado (0,1 g, 32%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,03 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,52 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,88 (s, 1H); M/z (-) 391 (M^{+}), 389.
Ejemplo 11 N-(3,4-Diclorobencil)-5-(etoxicarbonilmetilamino)indol-2-carboxilato de metilo
Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,2 g) en una sola porción a N-(3,4-diclorobencil)-5-aminoindol-2-carboxilato de metilo (0,16 g), glioxalato de etilo (0,2 ml de solución al 50% p en tolueno) y ácido acético (0,1 ml) en metanol (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se repartió luego entre acetato de etilo y HCl 2M. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar un aceite que cristalizó por trituración con i-hexano. La filtración proporcionó el producto final deseado como un polvo blanquecino (0,136 g, 67%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,18 (t, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 4,08 (q, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,60-7,50 (m, 7H); M/z (+) 435 (M^{+}), 133.
Preparación de los Materiales de Partida
Los materiales de partida para los ejemplos anteriores están, o bien disponibles comercialmente, o se preparan por métodos estándar a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las reacciones siguientes (Métodos A-J) son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida utilizados en las reacciones anteriores.
Método A 5-(N-Morfolino)indol-2-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota 5-N-morfolino-2-nitrotolueno (2 g) en THF a una solución de etóxido de potasio (1,12 g) y oxalato de dietilo (1,8 ml) en THF para dar una solución de color púrpura intenso que se agitó durante 16 horas y se concentró luego a vacío. El residuo se trituró con dietil-éter y se filtró para dar un sólido de color púrpura que se disolvió en etanol que contenía ácido acético (2 ml). Se añadieron ciclohexeno (2 ml) y 10% Pd/C (0,2 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró con dietil-éter y se filtró para dar el material de partida deseado como un sólido de color pardo claro con 50% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,32 (t, 3H), 3,03 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,29 (q, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 11,60 (br s, 1H); M/z (+) 275 (MH^{+}), 229.
Se repitió el procedimiento descrito anteriormente utilizando el 2-nitrotolueno apropiado. Se obtuvieron así los compuestos descritos a continuación.
5- N -Pirrolidinoindol-2-carboxilato de etilo con 21% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,29 (t, 3H), 1,92 (t, 4H), 3,20 (t, 4H), 4,27 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 11,40 (br s, 1H); M/z (+) 259 (MH^{+}).
5-Fenoxiindol-2-carboxilato de etilo con 36% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,32 (t, 3H), 4,33 (q, 2H), 6,90-7,48 (m, 9H), 11,85 (br s, 1H); M/z (+) 282 (MH^{+}), 240, 200, 198.
Los compuestos intermedios utilizados en la preparación de estos materiales de partida se prepararon como sigue.
5-N-Morfolino-2-nitrotolueno
Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrotolueno (11 g), morfolina (8,1 ml) y carbonato de potasio (12,8 g) en dimetilsulfóxido se calentó y se agitó a 100ºC durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido amarillo resultante se separó por filtración y se recristalizó en metanol para dar el material de partida deseado como agujas amarillas (13,4 g, 85%), pf 205-206º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}), 3,28 (s, 3H), 3,37 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,87 (m, 2H), 8,00 (d, 1H); M/z (+) 223 (MH^{+}), 206.
El procedimiento descrito anteriormente se repitió utilizando la amina o el compuesto hidroxilado apropiados. Se obtuvieron así los compuestos descritos a continuación.
5- N -Pirrolidino-2-nitrotolueno con 90% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,97 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 6,44 (m, 2H), 8,00 (d, 1H); M/z (+) 207 (MH^{+}), 190.
5-Fenoxi-2-nitrotoleuno con 100% de rendimiento; NMR \delta (CDCl_{3}) 2,58 (s, 3H), 6,83 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,04 (d, 1H); M/z (+) 203 (MH^{+}).
Método B 5-Bromoindol-2-carboxilato de etilo
Se disolvieron hidrocloruro de 4-bromofenilhidrazina (15 g), piruvato de etilo (11 ml) y ácido acético (1 ml) en etanol y se calentaron a reflujo durante 2 horas; se enfriaron luego a la temperatura ambiente, dando como resultado la precipitación de un sólido amarillo, que se separó por filtración y se secó a vacío para dar la piruvato de etilo-4-bromofenilhidrazona (16,3 g, 71%), pf 153-154º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,23 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 9,88 (br s, 1H); M/z (-) 285 (M^{+}), 283, 171, 169, 113.
La hidrazona pulverizada se mezcló con poli(ácido fosfórico) (100 g) y la pasta resultante se calentó a 110ºC durante 1 hora, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua con agitación, y el sólido pardo claro resultante se separó por filtración y se recristalizó en etanol para dar el material de partida deseado como un polvo amarillo (5,80 g, 38%), pf 160-161º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,42 (t, 3H), 4,42 (q, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,73-7,40 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 9,21 (br s, 1H); M/z (-) 268 (M^{+}), 266, 196, 194, 157.
Se repitió el procedimiento descrito anteriormente utilizando la hidrazina apropiada. Se obtuvieron así los compuestos descritos a continuación. (Nota: en los casos en que se formaron dos productos regioisómeros, se separaron éstos por cromatografía en columna).
4-Bromoindol-2-carboxilato de etilo con 5% de rendimiento (2 pasos); NMR (\delta CDCl_{3}) 1,43 (t, 3H), 4,42 (q, 2H), 7,12-7,40 (m, 4H), 9,20 (br s, 1H); M/z (-) 268 (M^{+}), 266, junto con 6-bromoindol-2-carboxilato de etilo con 3% de rendimiento (2 pasos); NMR \delta (CDCl_{3}) 1,42 (t, 3H), 4,42 (q, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,00 (br s, 1H); M/z (-) 268 (M^{+}), 266, 109.
4-Nitroindol-2-carboxilato de etilo con 19% de rendimiento (2 pasos), pf 225-226º; NMR \delta (CDCl_{3}) 1,38 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 12,76 (br s, 1H); M/z (+) 235 (MH^{+}), junto con 6-nitroindol-2-carboxilato de etilo con 21% de rendimiento (2 pasos), pf 195-196º; NMR \delta (CDCl_{3}) 1,37 (t, 3H), 4,39 (q, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 12,61 (br s, 1H); M/z (+) 235 (MH^{+}).
5,7-Difluoroindol-2-carboxilato de etilo con 29% de rendimiento (2 pasos); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,1-7,4 (m, 3H), 12,5 (bs, 1H).
4-Trifluorometilindol-2-carboxilato de etilo con 12% de rendimiento (2 pasos), pf 147-148º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 12,4 (bs, 1H); M/z (+) 257 (M^{+}), junto con 6-trifluorometilindol-2-carboxilato de etilo con 8% de rendimiento (2 pasos), pf 181-182º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 12,3 (bs, 1H); M/z (+) 257 (M^{+}).
5-t-Butilindol-2-carboxilato de etilo con 21% de rendimiento (2 pasos), pf 102-103º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t+s, 12H), 4,3 (q, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 11,7 (bs, 1H); M/z (+) 245 (M^{+}).
4-Metoxiindol-2-carboxilato de etilo con 2% de rendimiento (2 pasos), pf 169-170º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,5 (d,1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (t, 1H); M/z (+) 219 (M^{+}), junto con 6-metoxiindol-2-carboxilato de etilo con 26% de rendimiento (2 pasos), pf 130-131º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,5 (d, 1H); M/z (+) 219 (M^{+}).
4-Cloroindol-2-carboxilato de etilo con 16% de rendimiento (2 pasos), pf 141-142º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 12,2 (bs, 1H); M/z (+) 223 (M^{+}), junto con 6-cloroindol-2-carboxilato de etilo con 30% de rendimiento (2 pasos), pf 173-174º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 12,0 (bs, 1H); M/z (+) 223 (M^{+}).
7-Cloroindol-2-carboxilato de etilo con 26% de rendimiento (2 pasos), pf 104-105º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 12,05 (bs, 1H); M/z (+) 223 (M^{+}).
5-Metilindol-2-carboxilato de etilo con 1% de rendimiento (2 pasos), pf 157-158º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 11,7 (bs, 1H); M/z (+) 203 (M^{+}).
6,7-Dicloroindol-2-carboxilato de etilo con 18% de rendimiento (2 pasos), pf 134-135º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,25 (s+d, 2H), 7,65 (d, 1H), 12,24 (bs, 1H); M/z (+) 257 (M^{+}).
5-Metanosulfonilindol-2-carboxilato de etilo con 40% de rendimiento (2 pasos), pf 161-162º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 12,4 (bs, 1H); M/z (+) 268 (MH^{+}).
7-Metilindol-2-carboxilato de etilo con 13% de rendimiento (2 pasos), pf 119-120º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 11,6 (bs, 1H); M/z (+) 203 (M^{+}).
4,5-Dicloroindol-2-carboxilato de etilo con 6% de rendimiento (2 pasos), pf 204-205º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 12,42 (bs, 1H); M/z (+) 258 (M^{+}), junto con 5,6-dicloroindol-2-carboxilato de etilo con 30% de rendimiento (2 pasos), pf 210-211º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 12,14 (bs, 1H); M/z (+) 258 (M^{+}).
7-Trifluorometilindol-2-carboxilato de etilo con 22% de rendimiento (2 pasos), pf 74-75º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 11,9 (bs, 1H); M/z (+) 257 (M^{+}).
4-Fluoroindol-2-carboxilato de etilo con 3% de rendimiento (2 pasos); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 12,2 (bs, 1H); M/z (+) 207 (M^{+}), junto con 6-fluoroindol-2-carboxilato de etilo con 3% de rendimiento (2 pasos); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 11,9 (bs, 1H); M/z (+) 207 (M^{+}).
7-Fluoroindol-2-carboxilato de etilo con 23% de rendimiento (2 pasos), pf 131-132º; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 12,3 (bs, 1H); M/z (+) 207 (M^{+}).
Método C 3-Bromoindol-2-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota una solución de bromo (2,72 ml) en DMF durante 10 min a una solución de indol-2-carboxilato de etilo en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se vertió luego en agua para precipitar un sólido amarillo pálido que se separó por filtración y se recristalizó en acetato de etilo para dar el material de partida deseado como agujas blancas (10,2 g, 72%), pf 150-151º; NMR \delta (CDCl_{3}) 1,44 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 9,27 (bs, 1H); M/z (-) 268 (M^{+}), 266, 196, 194.
El procedimiento descrito anteriormente se repitió utilizando el indol apropiado. Se obtuvo así el compuesto descrito a continuación.
3-Bromo-5-cloroindol-2-carboxilato de metilo con 97% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 3,91 (s, 3H), 7,36 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 12,47 (bs, 1H); M/z (+) 291, 289 (MH^{+}).
Método D 3-Cloroindol-2-carboxilato de etilo
Se calentaron 3-cloroindol-2-carboxilato de etilo (3 g) y pentacloruro de fósforo (9 g) a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió luego a la temperatura ambiente, se vertió en agua y el sólido resultante se filtró y purificó por cromatografía en columna utilizando isohexano-20% acetato de etilo como eluyente para dar el producto final deseado como un sólido blanco (1,25 g, 35%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 12,5 (1H, bs); M/z (-) 222 (M-H^{+}).
El procedimiento descrito anteriormente se repitió utilizando el indol apropiado. De este modo se obtuvo el compuesto descrito a continuación.
3-Cloro-5-fluoroindol-2-carboxilato de etilo con 60% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 12,22 (1H, bs); M/z (+) 244 (MH^{+}), 242.
Método E 3-Metilindol-2-carboxilato de isopropilo
Se añadió borohidruro de sodio (0,23 g) a una solución agitada de 3-formilindol-2-carboxilato de etilo (0,2 g) y paladio al 10% sobre carbono (0,11 g) en isopropanol (45 ml). La solución se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se filtró a través de Celita. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando isohexano-10% acetato de etilo como eluyente para dar el producto final deseado como un sólido blanco (0,05 g, 25%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (d, 6H), 2,5 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 11,3 (bs, 1H).
Método F 3-Acetilindol-2-carboxilato de etilo, 5-acetilindol-2-carboxilato de etilo y 7-acetilindol-2-carboxilato de etilo
Se añadió cloruro de acetilo (0,76 ml) a una suspensión de cloruro de aluminio (III) anhidro (1,42 g) en 1,2 dicloroetano (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y se añadió luego gota a gota una solución de indol-2-carboxilato de etilo (1 g) en 1,2 dicloroetano (20 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se vertió en hielo/agua. La solución se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando isohexano-10% acetato de etilo como eluyente para dar primeramente 7-acetilindol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,18 g, 15%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,3 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 10,7 (bs, 1H); M/z (+) 232 (MH^{+}), seguido por 3-acetilindol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,2 g, 16%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 12,4 (bs, 1H); M/z (+) 232 (MH^{+}), seguido por 5-acetilindol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,5 g, 42%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,35 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 12,2 (bs, 1H); M/z (+) 232 (MH^{+}).
Método G 4-Hidroxiindol-2-carboxilato de metilo
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (73,1 ml, solución 1,0M en DCM) a una solución de 4-metoxiindol-2-carboxilato de metilo (5 g) en DCM (200 ml) enfriada a-78ºC bajo argón. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente, y se repartió luego entre diclorometano y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando isohexano-50% acetato de etilo como eluyente para dar el producto final como un sólido amarillo (2,98 g, 64%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 3,82 (s, 3H), 6,36 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 9,66 (s, 1H), 11,72 (bs, 1H); M/z (+) 192 (MH^{+}).
Método H 4-Acetoxiindol-2-carboxilato de metilo
Se disolvieron 4-hidroxiindol-2-carboxilato de metilo (0,5 g) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg) en anhídrido acético (5 ml) y se calentaron a 80ºC durante 3 horas. Se dejó enfriar durante una noche la mezcla de reacción para precipitar cristales blancos, que se separaron por filtración y se secaron a vacío (0,44 g, 72%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 2,34 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 12,1 (bs, 1H); M/z (-) 232
(M-H^{+}).
Método I N-(3,4-Diclorobencil)-4-hidroxiindol-2-carboxilato de metilo
Se añadió metóxido de sodio (92 g) a 4-acetoxi-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxilato de metilo en metanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Se acidificó luego la mezcla de reacción con HCl 2M para precipitar un sólido blanco que se filtró y se secó a vacío (0,21 g, 77%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 3,80 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 9,89 (s, 1H); M/z (+) 318 (MH^{+}). El procedimiento descrito anteriormente se repitió utilizando el indol apropiado. Se obtuvieron así los compuestos descritos a continuación.
N -(4-Clorobencil)-4-hidroxiindol-2-carboxilato de metilo con 77% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 3,79 (s, 3H), 5,76 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 9,89 (s, 1H); M/z (+) 318 (MH^{+}), 316.
N -(3-Clorobencil)-4-hidroxiindol-2-carboxilato de metilo con 94% de rendimiento; NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 3,8 (s, 3H), 5,78 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,9-6,96 (m, 2H), 7,03-7,14 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), M/z (+) 318 (MH^{+}), 316.
Método J 4-Aminoindol-2-carboxilato de etilo
Se agitaron 4-nitroindol-2-carboxilato de etilo (2,3 g) y paladio al 10% sobre carbono (0,5 g) en etanol (400 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celita y se concentró para dar el producto final como un sólido pardo claro (1,4 g, 70%); NMR \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,1 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 11,4 (bs, 1H); M/z (+) 205 (MH^{+}).

Claims (16)

1. El uso de un compuesto de la fórmula (I):
18
en la cual:
R^{1} se selecciona independientemente de trifluorometilo, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}-alcanoílo, C_{1-4}alcanoiloxi, carboxi, trifluorometoxi, amino, ciano, C_{1-4}alquilamino, di(C_{1-4}alquil)amino, C_{1-4}alcanoilamino,
nitro, carbamoílo, C_{1-4}alcoxi-carbonilo, tiol, C_{1-4}alquilsulfanilo, C_{1-4}alquil-sulfinilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, sulfonamido, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoilC_{1-4}alquilo, N-(C_{1-4}alquil)2carbamoil-C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo, morfolino, pirrolidinilo, carboxiC_{1-4}alquilamino, R^{3} y -OR^{3} (donde R^{3} es arilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;
p es 0-4 y R^{1} puede tener valores iguales o diferentes cuando p es 2-4 con la salvedad de que no más de un R^{1} puede seleccionarse del grupo amino, C_{1-4}-alquilamino, di(C_{1-4}alquil)amino, morfolino y pirrolidinilo;
T es de la fórmula
-(CHR^{4})_{m}-,
donde R^{4} se selecciona independientemente de hidrógeno o C_{1-4}alquilo y m = 1-3, y R^{4} puede tener valores diferentes cuando m es 2 ó 3;
X es CO_{2}R^{4}, SO_{3}H, ciano, -SO_{2}NHR^{4} (donde R^{4} es como se define anteriormente), -SO_{2}NHAr (donde Ar es un anillo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido), -CONHR^{5} (donde R^{5} es H, ciano, C_{1-4}alquilo, OH, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}CF_{3}, -SO_{2}-fenilo, -(CHR^{4})_{r}-COOH (donde r es 1-3 y R^{4} (como se define anteriormente) puede tomar valores diferentes cuando r es 2-3)), o X es un grupo de fórmula (II)
19
o X representa un grupo de fórmula (III)
20
donde los grupos definidos como R^{4} pueden tener valores diferentes dentro de la definición de R^{4} dada anteriormente; A se selecciona de fenilo, naftilo, furilo, piridilo y tienilo;
R^{2} se selecciona independientemente de trifluorometilo, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, CF_{3}O-, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alcanoiloxi, amino, ciano, C_{1-4}-alquilamino, (C_{1-4}alquil)_{2}amino, C_{1-4}alcanoilamino, nitro, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, tiol, C_{1-4}-alquilsulfanilo, C_{1-4}alquilsulfinilo, C_{1-4}-alquilsulfonilo, sulfonamido, carbamoilC_{1-4}alquilo,
N-(C_{1-4}alquil)carbamoilC_{1-4}alquilo, N-(C_{1-4}alquil)2car-bamoil-C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}-alquilo o dos valores R^{2} juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula-O(CH_{2})_{1-4}O-unido a átomos de carbono adyacentes en el anillo A;
q es 0-4 y R^{2} puede tener valores iguales o diferentes cuando q es 2-4;
Z es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, acetilo, carboxiC_{3-6}-cicloalquilo o -(CHR^{4})_{r}-NR^{6}R^{7} (donde r es 0-2, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H y C_{1-4}alquilo, o R^{6} y R^{7} junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S);
o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo; en la fabricación de un medicamento para antagonizar un efecto mediado por la MCP-1 en un animal de sangre caliente.
2. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por MCP-1 y en el cual la enfermedad o condición médica se selecciona de artritis reumatoide, nefritis glomerular, fibrosis pulmonar, restenosis, alveolitis, asma, ateroesclerosis, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel de tipo retardado, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, traumatismo craneal, accidente cerebrovascular agudo, lesión de reperfusión, isquemia, infarto de miocardio y rechazo de trasplantes.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} se selecciona independientemente de trifluorometilo, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alcanoiloxi, amino, ciano, C_{1-4}-alquil-amino, di(C_{1-4}alquil)amino, C_{1-4}alcanoilamino, nitro, carbamoílo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, tiol, C_{1-4}alquilsulfanilo, C_{1-4}alquilsulfinilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, sulfonamido, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoilC_{1-4}alquilo, N-(C_{1-4}alquil)2carbamoil-C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}-alcoxiC_{1-4}alquilo, morfolino, pirrolidinilo, carboxiC_{1-4}-alquilamino, R^{3} y-OR^{3} (donde R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido);
p es 0-4 y R^{1} puede tener valores iguales o diferentes cuando p es 2-4, con la salvedad de que no puede seleccionarse más de un R^{1} del grupo amino, C_{1-4}alquilamino, di(C_{1-4}alquil)amino, morfolino y pirrolidinilo; Z es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, carboxiC_{3-6}cicloalquilo o -(CHR^{4})_{r}-NR^{6}R^{7} (donde r es 0-2, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H y C_{1-4}alquilo o R^{6} y R^{7} junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S); y X, T, A, R^{2} y q tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente, o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto de Fórmula I es un compuesto de fórmula (I'):
21
en la cual:
R^{e}
es metoxi, fluoro, cloro, bromo, nitro, amino, fenoxi, trifluorometilo, carboxi o hidroxi;
x es 1 ó 2, con la salvedad de que existe como máximo un grupo metoxi;
X' es carboxi, -CONHSO_{2}CF_{3}, -CONHEt o-CONHMe;
A' es fenilo o tienilo;
R^{f} es cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo o trifluorometoxi;
y es 1 ó 2;
Z' es hidrógeno, metilo, bromo o carboxiciclopropilo;
o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual A(R^{2})_{q} o A'(R^{f})_{y} es 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3,4-diclorofenilo o 3,4-difluorofenilo.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual X o X' es carboxi.
7. Un compuesto de la fórmula (A):
22
en la cual:
R^{a} es 4-metoxi, 4-fenilo, 4-amino, 4-tien-2-ilo, 5-cloro, 5-metoxi, 5-nitro, 5-bromo, 5-fenoxi, 5-fluoro, 5-carboximetilamino, 5-amino, 6-fluoro, 6-trifluorometilo, 6-nitro o 6-cloro;
c es 0, 1 ó 2, con la condición de que no existe más de un grupo metoxi;
W es hidrógeno, bromo, metilo o ácido trans-ciclopropil-2-carboxílico;
G es fenilo o tien-2-ilo;
cuando G es fenilo, R^{b}es 3-cloro, 3-trifluoro-metilo, 3-nitro, 3-metoxi, 4-trifluorometilo, 4-tri-fluorometoxi o
4-cloro;
cuando G es tien-2-ilo, R^{b}es 5-cloro;
d es 1 ó 2;
o una (o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.
8. Un compuesto de la fórmula (B):
23
en la cual X^{2} es carboxi, -CONHSO_{2}CH_{3} o -CONHSO_{2}-fenilo; Z^{2} tiene cualquiera de los significados para Z o Z' en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; R^{w} y R^{x} son independientemente halógeno; R_{y} se selecciona independientemente de cualquiera de los significados para R^{1} o R^{e} en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y t es 1 ó 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, que se selecciona de: ácido N-(3,4-diclorobencil)-5-nitroindol-2-carboxílico;
ácido N-(3-metilbencil)-5-nitroindol-2-carboxílico;
ácido N-(3-clorobencil)-5-nitroindol-2-carboxílico;
ácido 5-nitro-N-(3-trifluorometilbencil)indol-2-carboxílico;
ácido 5-fluoro-N-(3-trifluorometilbencil)indol-2-carboxílico;
ácido 6-fluoro-N-(3-trifluorometilbencil)indol-2-carboxílico;
ácido 3-bromo-N-(3-trifluorometilbencil)indol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-4-(tien-2-il)indol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-3-(trans-2-carboxi-ciclopropil)indol-2-carboxílico;
ácido 5-cloro-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico;
ácido 6-cloro-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-4-metoxiindol-2-carboxílico;
ácido 7-cloro-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)indol-2,5-dicarboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-5-metilindol-2-carboxílico;
ácido 5,6-dicloro-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-3-metilindol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-4-hidroxiindol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-5-trifluorometilindol-2-carboxílico;
ácido 4-cloro-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-4-fluoroindol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-6-fluoroindol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-7-fluoroindol-2-carboxílico;
ácido 4-(3-aminofenil)-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-4-(tien-3-il)indol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-4-(2-piridil)indol-2-carboxílico;
ácido N-(3,4-diclorobencil)-4-(3-piridil)indol-2-carboxílico;
ácido 3-bromo-5-cloro-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico;
ácido 3-cloro-N-(3,4-diclorobencil)-5-fluoroindol-2-carboxílico; y
ácido 4-amino-N-(3,4-diclorobencil)indol-2-carboxílico; o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8 ó 9, o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de la Fórmula I' como se define en la reivindicación 4
24
en la cual R^{e} es metoxi, fluoro, cloro, bromo, nitro, amino, fenoxi, trifluorometilo, carboxi o hidroxi; x es 1 ó 2 con la salvedad de que existe como máximo un grupo metoxi; X' es carboxi; A' es fenilo; R^{f} es cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo o trifluorometoxi; y es 1 ó 2; Z' es hidrógeno; o una(o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo, pero con exclusión del ácido 5-bromo-1-[(4-nitrofenil)metil]-IH-indol-2-carboxílico y sus ésteres etílico y bencílico y el éster etílico del ácido 5-metoxi-1-[2-nitrofenil)metil]-1H-indol-2-carboxílico.
12. Un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1 en la cual R^{1} se selecciona independientemente de trifluorometilo, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alcanoiloxi, amino, ciano, C_{1-4}alquilamino, di(C_{1-4}alquil)amino, C_{1-4}alcanoilamino, nitro, carbamoílo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, tiol, C_{1-4}alquil-sulfanilo, C_{1-4}alquilsulfinilo, C_{1-4}alquilsulfonilo, sulfonamido, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoilC_{1-4}-alquilo, N-(C_{1-4}alquil)2carbamoil-C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alcoxiC_{1-4}alquilo, morfolino, pirrolidinilo, carboxiC_{1-4}alquilamino, R^{3} y-OR^{3} (donde R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido); p es 1 ó 2 y R^{1} puede tener valores iguales o diferentes cuando p es 2, con la salvedad de que no más de un R^{1} puede seleccionarse del grupo amino, C_{1-4}alquilamino, diC_{1-4}alquilamino, morfolino y pirrolidinilo;
Z es hidrógeno; X es carboxi; T es -CH_{2}-; A es fenilo, R^{2} se selecciona independientemente de cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi; q es 2; las posiciones orto respecto a T en el anillo de fenilo A están insustituidas; y la posición 7 del anillo indol está insustituida; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, o una (o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, 8, 9, 11 ó 12 para uso como medicamento.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, o una (o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo, en la fabricación de un medicamento para antagonizar un efecto mediado por MCP-1 en un animal de sangre caliente.
\newpage
16. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, o una (o) de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por MCP-1 y en el cual la enfermedad o condición médica se selecciona de artritis reumatoide, nefritis glomerular, fibrosis pulmonar, restenosis, alveolitis, asma, ateroesclerosis, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel de tipo retardado, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, traumatismo craneal, accidente cerebrovascular agudo, lesión de reperfusión, isquemia, infarto de miocardio y rechazo de trasplantes.
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