JPS61100565A - インド−ル酢酸誘導体 - Google Patents
インド−ル酢酸誘導体Info
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- JPS61100565A JPS61100565A JP59222452A JP22245284A JPS61100565A JP S61100565 A JPS61100565 A JP S61100565A JP 59222452 A JP59222452 A JP 59222452A JP 22245284 A JP22245284 A JP 22245284A JP S61100565 A JPS61100565 A JP S61100565A
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- Japan
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- indole
- acid derivative
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、消炎鎮痛剤として有用な新規インドール酢Ｎ
″誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は一般式
− （式中、Ｒ１はフッ素原子またはパーフルオロ低級アル
キル基であって、フェニル環Ａに対して複数個置換され
ていてもよい） で表わされるインドール酢酸誘導体に関する。
″誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は一般式
− （式中、Ｒ１はフッ素原子またはパーフルオロ低級アル
キル基であって、フェニル環Ａに対して複数個置換され
ていてもよい） で表わされるインドール酢酸誘導体に関する。
従来、インドール酢酸誘導体系消炎鎮痛剤は遊離のカル
ボン酸の状態で経口剤、全開として製剤化され、臨床的
に多用されてきた。ところが、副作用として、しばしば
胃腸管に重篤な作用を発現するため、かかる副作用を軽
減することを目的として種々の誘導体が提案されている
が、いまだ十分その目的は達成されていないのが実情で
ある。
ボン酸の状態で経口剤、全開として製剤化され、臨床的
に多用されてきた。ところが、副作用として、しばしば
胃腸管に重篤な作用を発現するため、かかる副作用を軽
減することを目的として種々の誘導体が提案されている
が、いまだ十分その目的は達成されていないのが実情で
ある。
本発明の目的は、胃腸管に対する副作用が軽減され、か
つ優れた消炎鎮痛作用を有するインドール酢酸誘導体を
提供することである。
つ優れた消炎鎮痛作用を有するインドール酢酸誘導体を
提供することである。
本発明は一般式（＋）で表わされる新規インドール酢ａ
ｌ誘導体に関するものである。
ｌ誘導体に関するものである。
一般式（目において、Ｒ，はフッ素原子またはパーフル
オロ低級アルキル基であ、で、フェニル基に対して複数
個置換されていてもよいものであるが、！ 好ましくはフェニル基に対して１〜３個、さらに好まし
くは１〜２１１置換されている。パーフルオロ低級アル
キル基におけるアルキル部分としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、、 １ｓｏ−プロピルなどの炭素数１
〜３のものが好ましく、特にメチルが好ましい。
オロ低級アルキル基であ、で、フェニル基に対して複数
個置換されていてもよいものであるが、！ 好ましくはフェニル基に対して１〜３個、さらに好まし
くは１〜２１１置換されている。パーフルオロ低級アル
キル基におけるアルキル部分としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、、 １ｓｏ−プロピルなどの炭素数１
〜３のものが好ましく、特にメチルが好ましい。
インドール酢＠誘導体口）は、たとえば次のようにして
製造される： 第１工程 ↓ 第４工程 ↓ 水Ｓｉｆ？加 インドール酢酸誘導体（り 〔式中、Ｘはハロゲン原子（好ましくはクロル）を示し
、Ｒ，は前記と同窓渡である〕 第１工程は、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）に導く
工程であり、ｎ−ブチルリチウム及びジイソプロピルア
ミンの存在下に実施される１本工程は、好ましくはテト
ラヒドロフランなどの溶媒の存在下に、冷却下（−６０
〜−８５℃）、２０〜５０分間反応させることによって
行われる。
製造される： 第１工程 ↓ 第４工程 ↓ 水Ｓｉｆ？加 インドール酢酸誘導体（り 〔式中、Ｘはハロゲン原子（好ましくはクロル）を示し
、Ｒ，は前記と同窓渡である〕 第１工程は、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）に導く
工程であり、ｎ−ブチルリチウム及びジイソプロピルア
ミンの存在下に実施される１本工程は、好ましくはテト
ラヒドロフランなどの溶媒の存在下に、冷却下（−６０
〜−８５℃）、２０〜５０分間反応させることによって
行われる。
第２工程は、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを反
応させることによって、化合物（Ｖ）を得る工程である
０本工程は、たとえば第１工程と同様の溶媒中に室温下
、５〜１５時間反応させることによって実施される。
応させることによって、化合物（Ｖ）を得る工程である
０本工程は、たとえば第１工程と同様の溶媒中に室温下
、５〜１５時間反応させることによって実施される。
第３工程は、化合＃（Ｖ）と化合物（■）とを反応させ
ることによって、化合物（■）を得る工程である０本工
程は、好ましくは硫酸水素テトラブチルアンモニウムの
存在下に実施される０本工程は、好ましくは塩化メチレ
ンなどの溶媒中、室温下、１〜３時間反応させることに
よりて行われる。
ることによって、化合物（■）を得る工程である０本工
程は、好ましくは硫酸水素テトラブチルアンモニウムの
存在下に実施される０本工程は、好ましくは塩化メチレ
ンなどの溶媒中、室温下、１〜３時間反応させることに
よりて行われる。
第４工程は、化合物（■）を水５ｉｆＩ加することによ
って瞑的化合物たるインドールｌ’？ｔ ｆｆｉ 誘導
体（１）とする工程である。当該水素添加は、好ましく
はパラジウム／炭素粉末などを用いる接触水素添加によ
って行われる。水素添加は、好ましくは、室温下、２０
〜６０分間、酢酸エチルなどの溶媒中、水素雰囲気中で
実施される。
って瞑的化合物たるインドールｌ’？ｔ ｆｆｉ 誘導
体（１）とする工程である。当該水素添加は、好ましく
はパラジウム／炭素粉末などを用いる接触水素添加によ
って行われる。水素添加は、好ましくは、室温下、２０
〜６０分間、酢酸エチルなどの溶媒中、水素雰囲気中で
実施される。
かくして生成したインドール酢酸誘導体（＋）は、転溶
、再結晶、クロマトグラフィーなどの従来既知の手段に
てｎ１ｔａ、精製することが出来る。
、再結晶、クロマトグラフィーなどの従来既知の手段に
てｎ１ｔａ、精製することが出来る。
インドール酢酸誘導体（１）は、哺乳動物（ヒト、ウマ
、イヌ、マウス、ラットなど）に対して優れた消炎鎮痛
効果を示し、かつその胃腸障害は極めて少ないものであ
る６例えば、ラントを用いたカラゲニン浮腫に対する抑
制実験において、インドメタシンのＥ Ｄ ４０２．８
ｓｇ ／ ｋｇ ｐ、ｏ、に対し、インドール酢酸誘
導体（１）の化合物ｌのＥ Ｄ ４０は１．６ ｗｔ／
ｋｔ ｐ、ｏ。
、イヌ、マウス、ラットなど）に対して優れた消炎鎮痛
効果を示し、かつその胃腸障害は極めて少ないものであ
る６例えば、ラントを用いたカラゲニン浮腫に対する抑
制実験において、インドメタシンのＥ Ｄ ４０２．８
ｓｇ ／ ｋｇ ｐ、ｏ、に対し、インドール酢酸誘
導体（１）の化合物ｌのＥ Ｄ ４０は１．６ ｗｔ／
ｋｔ ｐ、ｏ。
であり、インドメタシンに比べて高い抑制作用を示す、
一方、胃障害においてはインドメタシンの約×、小腸障
害においてはインドメタシンのそれのＡである、：仁た
、アセメタシンに比べ、抗炎ｆ＋ｉｉ作用は２倍、胃腸
障害はＡである。
一方、胃障害においてはインドメタシンの約×、小腸障
害においてはインドメタシンのそれのＡである、：仁た
、アセメタシンに比べ、抗炎ｆ＋ｉｉ作用は２倍、胃腸
障害はＡである。
従って、インドール酢酸誘導体（＋）は副作用の少ない
極めて優れた消炎鎮痛効果を示すものであり、消炎鎮痛
剤として育用である。
極めて優れた消炎鎮痛効果を示すものであり、消炎鎮痛
剤として育用である。
本発明のインドール酢酸誘導体（Ｅ）を、消炎鎮痛に用
いる場合、常套の医薬添加物と混合して用いられ、その
投与方法としては、その分野で一般的な方法、即ち、経
口（錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤等の形感で）
、皮下、筋肉内もしくは静脈内への注射、公知の外用剤
としての塗布、全開を用いる直腸投与などが適用される
。投与量は、消炎鎮痛作用を発揮するに十分量であれば
よく、たとえば対象動物、症状、投与経路、剤型などに
より変動しうるが、一般的に経口投与の場合、１回０．
１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重が好ましい、投与回数は１日
あたりの投与量および投与スケジュールは症状などに応
じて適宜選択でき、たとえば経口投与の場合には、０．
３〜１＋ｗｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましい。
いる場合、常套の医薬添加物と混合して用いられ、その
投与方法としては、その分野で一般的な方法、即ち、経
口（錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤等の形感で）
、皮下、筋肉内もしくは静脈内への注射、公知の外用剤
としての塗布、全開を用いる直腸投与などが適用される
。投与量は、消炎鎮痛作用を発揮するに十分量であれば
よく、たとえば対象動物、症状、投与経路、剤型などに
より変動しうるが、一般的に経口投与の場合、１回０．
１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重が好ましい、投与回数は１日
あたりの投与量および投与スケジュールは症状などに応
じて適宜選択でき、たとえば経口投与の場合には、０．
３〜１＋ｗｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましい。
本発明のインドール酢ａ２誘導体（１）は、他の消炎鎮
痛７ｐｌとＯｆ川することも可ｌ１ＩＩＣ１Ｉ）る。
痛７ｐｌとＯｆ川することも可ｌ１ＩＩＣ１Ｉ）る。
実施例１
ｆｌｌｌ−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−ＩＨ−インドール−３−酢酸の合成： 乾燥テトラヒドロフラン５０＋ａｌに乾燥ジイソプロピ
ルアミン４．５ｓ＋１を溶解し、−７８℃に冷却する。
−２−メチル−ＩＨ−インドール−３−酢酸の合成： 乾燥テトラヒドロフラン５０＋ａｌに乾燥ジイソプロピ
ルアミン４．５ｓ＋１を溶解し、−７８℃に冷却する。
窒素雰囲気下、そこに１．５５Ｎｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液２０．６ｍｌをかき混ぜつつ滴下し、更に
、−７８℃で３０分間かき混ぜる０次に、乾燥テトラヒ
ドロフラン５Ｑｍｌに５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−酢酸３．５ｇを溶解した溶液を、−７８℃で
かき混ぜつつ滴下する０滴下終了後、さらに、−７８℃
で３０分間かき混ぜる０次に、乾燥テトラヒドロフラン
５０蒙ｌに塩化４−フルオロベンゾイル３．３ｇを溶解
した溶液を一７８℃でかき混ぜつつ滴下する０滴下終了
後、反応溶液の温度を徐々に室温まで戻し、室温で更に
一夜かき混ぜる。この反応混合物を０．１ Ｎ塩酸に注
入し、酢酸エチルで抽出、木、次いで飽和食塩水で洗浄
、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行う、ｆ４媒を留去後
、シリカゲルカラムクロマトグラム法（ｆ４出熔媒クロ
ロホルム／メタノール−２６／１）により精製し、エー
テルで再結晶すると、融点１４３〜１４４℃の上記（１
１の化合物２．９ｇが得られる。
ヘキサン溶液２０．６ｍｌをかき混ぜつつ滴下し、更に
、−７８℃で３０分間かき混ぜる０次に、乾燥テトラヒ
ドロフラン５Ｑｍｌに５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−酢酸３．５ｇを溶解した溶液を、−７８℃で
かき混ぜつつ滴下する０滴下終了後、さらに、−７８℃
で３０分間かき混ぜる０次に、乾燥テトラヒドロフラン
５０蒙ｌに塩化４−フルオロベンゾイル３．３ｇを溶解
した溶液を一７８℃でかき混ぜつつ滴下する０滴下終了
後、反応溶液の温度を徐々に室温まで戻し、室温で更に
一夜かき混ぜる。この反応混合物を０．１ Ｎ塩酸に注
入し、酢酸エチルで抽出、木、次いで飽和食塩水で洗浄
、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行う、ｆ４媒を留去後
、シリカゲルカラムクロマトグラム法（ｆ４出熔媒クロ
ロホルム／メタノール−２６／１）により精製し、エー
テルで再結晶すると、融点１４３〜１４４℃の上記（１
１の化合物２．９ｇが得られる。
＋２１１−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−ＩＨ−インドール−３−酢酸ベンジロキ
シカルボニルメチルエステルの合成： ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液８．５ｍｌに、０℃で硫酸
水素テトラブチルアンモニウム１．４５ ｇを加え、か
き混ぜる０次に、そこへ、前段階で得られた＋１１の化
合物１．４６ ｇを室温で加え、かき混ぜる０反応溶液
を塩化メチレン３０■ｌで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過し、濾液を０℃に冷却する。
−２−メチル−ＩＨ−インドール−３−酢酸ベンジロキ
シカルボニルメチルエステルの合成： ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液８．５ｍｌに、０℃で硫酸
水素テトラブチルアンモニウム１．４５ ｇを加え、か
き混ぜる０次に、そこへ、前段階で得られた＋１１の化
合物１．４６ ｇを室温で加え、かき混ぜる０反応溶液
を塩化メチレン３０■ｌで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過し、濾液を０℃に冷却する。
そこへ、塩化メチレン４ｍｌにヨード酢酸ベンジルエス
テル１．４２ ｇを溶解した溶液をかき混ぜつつ滴下す
る０滴下終了後、０℃で３Ｃｉ分間かき混ぜた後、更に
室温で２．５時間かき混ぜる。溶媒を留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラム法（ｆ４出熔媒エチル／ヘキサ
ン−１／４）で精製すると、上記（２１の化合物１．５
７ｇが得られる。
テル１．４２ ｇを溶解した溶液をかき混ぜつつ滴下す
る０滴下終了後、０℃で３Ｃｉ分間かき混ぜた後、更に
室温で２．５時間かき混ぜる。溶媒を留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラム法（ｆ４出熔媒エチル／ヘキサ
ン−１／４）で精製すると、上記（２１の化合物１．５
７ｇが得られる。
（３） １−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチル−ＩＨ−インドール−３−酢酸カルボキ
シメチルエステルの合成：前段階で得られた（２）の化
合物１．５７ｇを酢酸エチル８０−１に溶解し、そこへ
、１０％パラジウム−炭素粉末０．７５ ｇを加える。
シ−２−メチル−ＩＨ−インドール−３−酢酸カルボキ
シメチルエステルの合成：前段階で得られた（２）の化
合物１．５７ｇを酢酸エチル８０−１に溶解し、そこへ
、１０％パラジウム−炭素粉末０．７５ ｇを加える。
この溶液を水素雰囲気下、室温で３０分間かき混ぜ、水
素添加する。パラジウ五−炭素粉末を濾過によって除去
し、酢酸エチル−へキサンで再結晶すると、融点１４４
．５〜１４５℃の上記（３）の化合物（以下、化合物１
）が０．８９ｇ得られる。以下に化合物ｌの’ＨＮＭＲ
及びＥＲスペクトルデータを示す。
素添加する。パラジウ五−炭素粉末を濾過によって除去
し、酢酸エチル−へキサンで再結晶すると、融点１４４
．５〜１４５℃の上記（３）の化合物（以下、化合物１
）が０．８９ｇ得られる。以下に化合物ｌの’ＨＮＭＲ
及びＥＲスペクトルデータを示す。
’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ＋ＤＭＳＯ−ｄｓ ）
：δ７．９１〜６．５０ （細、 ７Ｈ） 、 ４．
５６ （ｓ、 ２Ｈ） 。
：δ７．９１〜６．５０ （細、 ７Ｈ） 、 ４．
５６ （ｓ、 ２Ｈ） 。
３．８６〜３．７０ （５Ｈ） 、 ２．３０ （ｓ、
３８ ）ＩＲ（にＢｒ、 ｃＩＩ−’ ） ： ３
２００〜２６００．１７３０．１６７０゜１６００、１
２１０．８５０．８００ １μ、＋６１１２ その他、同様にして下記化合物を製造した。
３８ ）ＩＲ（にＢｒ、 ｃＩＩ−’ ） ： ３
２００〜２６００．１７３０．１６７０゜１６００、１
２１０．８５０．８００ １μ、＋６１１２ その他、同様にして下記化合物を製造した。
一般式（口中、Ｒ１：２−フルオロ（化合物２）融点１
７２．５〜１７３℃ ’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣｅ３４−ＤＭＳＯ−ｄｓ ）
：δ９．１１ （ｂｒｓ、 ｉｌｌ ＞ 、 ７．７０
〜６５２ （−、７Ｈ） 。
７２．５〜１７３℃ ’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣｅ３４−ＤＭＳＯ−ｄｓ ）
：δ９．１１ （ｂｒｓ、 ｉｌｌ ＞ 、 ７．７０
〜６５２ （−、７Ｈ） 。
４．５６ （ｓ、 ２Ｈ） 、 ３．８０ （ｓ、 ３
８ ） 。
８ ） 。
３．７４ （ｓ、 ２Ｈ） 、 ２．２８ （ｓ、 ３
Ｈ）ＩＲ（にＢｒ、 ｃｔａ−’ ） ： ３３００
〜２７００．１７４０．１７１０゜１６７０、１６１５
．１１５５．７６０一般式（＋）中、Ｒ１：３−フルオ
ロ（化合物３）融点１３４〜１３６℃ ゝＩＩＮＭＲ（ＣＤＣ１’ ３ ） ：δ８．５３
（ｓ、 Ｉｌｌ ） 、 ７．５９〜６．５３ （＋ｗ
＋ ７Ｈ） 。
Ｈ）ＩＲ（にＢｒ、 ｃｔａ−’ ） ： ３３００
〜２７００．１７４０．１７１０゜１６７０、１６１５
．１１５５．７６０一般式（＋）中、Ｒ１：３−フルオ
ロ（化合物３）融点１３４〜１３６℃ ゝＩＩＮＭＲ（ＣＤＣ１’ ３ ） ：δ８．５３
（ｓ、 Ｉｌｌ ） 、 ７．５９〜６．５３ （＋ｗ
＋ ７Ｈ） 。
４．６７ （ｓ＋ ２１（） 、 ３．９０〜３．７３
（５Ｈ） 。
（５Ｈ） 。
２．３５ （ｓ、 ３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｔａ−’） ＋ ３５５０〜３３
００．３１００〜２８５０．１７５５、 ｌＴ２Ｏ，
１６７０，１６１５゜１５９０、１１？０．７９５．７
５０ 一般式（１）中、ＲＩ：２−）リフルオロメチル（化合
物４） 融点１２１−１２２℃ ’ＩＩＮＭＲ（Ｃ０Ｃｅ ３ ） ：δ９．５８ （
ｓ、 １８ ） 、 ７．９５〜６．５５ （ｍ、 ７
Ｈ） 。
００．３１００〜２８５０．１７５５、 ｌＴ２Ｏ，
１６７０，１６１５゜１５９０、１１？０．７９５．７
５０ 一般式（１）中、ＲＩ：２−）リフルオロメチル（化合
物４） 融点１２１−１２２℃ ’ＩＩＮＭＲ（Ｃ０Ｃｅ ３ ） ：δ９．５８ （
ｓ、 １８ ） 、 ７．９５〜６．５５ （ｍ、 ７
Ｈ） 。
４．６５ （ｓ、 ２１（） 、 ３．７９ （ｓ、
３８ ） 。
３８ ） 。
３．７３ （ｓ、 ２８ ） 、 ２．２０ （ｓ、
３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｎ＋−’） ： ３６００
〜３３００．３０００〜２８７５゜１７４０、１６９０
．１６１５．１３２０゜１１６５、７７０ 一般式（１）中、Ｒ，ｌ−）リフルオロメチル（化合物
５） 融点１３６〜１３８℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ−ｄｓ）二δ８．０
６〜６．５２ （Ｌ ７８ ） 、 ４．６０ （ｓ、
２Ｈ） 。
３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｎ＋−’） ： ３６００
〜３３００．３０００〜２８７５゜１７４０、１６９０
．１６１５．１３２０゜１１６５、７７０ 一般式（１）中、Ｒ，ｌ−）リフルオロメチル（化合物
５） 融点１３６〜１３８℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ−ｄｓ）二δ８．０
６〜６．５２ （Ｌ ７８ ） 、 ４．６０ （ｓ、
２Ｈ） 。
３．９３〜３．６８ （５８） 、 ２．３３ （ｓ、
３１１ ）［Ｒ（ＫＢｒ、 ｃｔａ−’） ：
３６００〜３３００． ３０００〜２８７５゜’
１７５５．１？４０．１６９０，１６１５゜１３１
０、１１６５． ”１８０ 一般式（＋）中、Ｒ１：４−トリフルオロメチル（化合
物６） 融点１６６．５〜１６７℃ ’ＨＮＭＲ（ｃｎｃｇ ３ ＋ｏｎｓｏ−ａ＋１）
： Ｒ７，８１（ｓ、 ４８ ） 、 ７．１２〜６．
５１ （ｍ、 ３Ｈ） 。
３１１ ）［Ｒ（ＫＢｒ、 ｃｔａ−’） ：
３６００〜３３００． ３０００〜２８７５゜’
１７５５．１？４０．１６９０，１６１５゜１３１
０、１１６５． ”１８０ 一般式（＋）中、Ｒ１：４−トリフルオロメチル（化合
物６） 融点１６６．５〜１６７℃ ’ＨＮＭＲ（ｃｎｃｇ ３ ＋ｏｎｓｏ−ａ＋１）
： Ｒ７，８１（ｓ、 ４８ ） 、 ７．１２〜６．
５１ （ｍ、 ３Ｈ） 。
４．５６ （Ｓ、 ２８ ） 、 ３．９２〜３．６６
（５１１） 。
（５１１） 。
２．２２ （ｓ、 ３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｍ−’） ： ３２５０〜２８０
０．、１７５０．１７３５゜１Ｂ８０． １６１５．
１６０５． １３２５゜１１７０、 ８５５． ８５０
． ８００一般式（＋）中、ＲＩ ：２．４−ジフルオ
ロ（化合物７） 融点１５６〜１５７℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ３ ＋ＤＭＳＯ−ｄｓ ）
：δ７．７６〜５．８７ （ｍ ） 、 ４．５６
（ｓ、 ２Ｈ，）４．０４〜３．５６ （５Ｈ） 、
２．２７ （ｓ、 ３Ｈ）ＩＲ（にＢｒ、 ａｍ−’）
：３３００〜２８００．１７４０．１６６５゜１６
１０、 １２３０． １１５０． ８７０． ８００一
般式（１）中、Ｒ１：２．６−ジフルオロ（化合物８） 融点１８５．５〜１８６．５℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ３ ＋ＤＭＳＯ−ｄｓ ）
：δ９．４０ （ｂｒｓ、 Ｉｌｌ ） 、
７．７６〜６．５８ （ｍ＋ ６Ｈ） 。
０．、１７５０．１７３５゜１Ｂ８０． １６１５．
１６０５． １３２５゜１１７０、 ８５５． ８５０
． ８００一般式（＋）中、ＲＩ ：２．４−ジフルオ
ロ（化合物７） 融点１５６〜１５７℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ３ ＋ＤＭＳＯ−ｄｓ ）
：δ７．７６〜５．８７ （ｍ ） 、 ４．５６
（ｓ、 ２Ｈ，）４．０４〜３．５６ （５Ｈ） 、
２．２７ （ｓ、 ３Ｈ）ＩＲ（にＢｒ、 ａｍ−’）
：３３００〜２８００．１７４０．１６６５゜１６
１０、 １２３０． １１５０． ８７０． ８００一
般式（１）中、Ｒ１：２．６−ジフルオロ（化合物８） 融点１８５．５〜１８６．５℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ３ ＋ＤＭＳＯ−ｄｓ ）
：δ９．４０ （ｂｒｓ、 Ｉｌｌ ） 、
７．７６〜６．５８ （ｍ＋ ６Ｈ） 。
４．５５ （ｓ、 ２）１ ） 、 ３．８０
（ｓ、 ３１Ｉ） 。
（ｓ、 ３１Ｉ） 。
３．７２ （ｓ、 ２Ｈ） 、 ２．２４ （
ｓ、 ３１１ ）ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｔａ−’）
：３２５０〜２８００． １７５０． １７２０゜
１６８０．１６３０．１１７０．７９５一般式（＋１中
、ＲＩ：３．４−ジフルオロ（化合物９） 融点１２８〜１２９℃ ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｍ−’） ： ３１００〜２８０
０．１７４０．１６８０゜１６１５、１２３５．１１６
０ 実験例１ （抗炎症作用） ＳＤ系雄性ラフ）（１群５匹）を用い、生理食塩水に溶
解した１％カラゲニン溶液０．１ｍｌを右後肢足蹟に皮
下投与して足浮腫を発症させた。カラゲニン投与前３０
分および投与１時間後に、被検薬を経口投与し、以後、
経時的に足容積を測定した。炎症の抑制度をカラゲニン
投与３時間後の０．５％ＣＭＧ溶液投与群の足容積に対
する抑制率を求め、さらにそのＥＤ４０を算出し、第１
表に表わした。
ｓ、 ３１１ ）ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｔａ−’）
：３２５０〜２８００． １７５０． １７２０゜
１６８０．１６３０．１１７０．７９５一般式（＋１中
、ＲＩ：３．４−ジフルオロ（化合物９） 融点１２８〜１２９℃ ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｍ−’） ： ３１００〜２８０
０．１７４０．１６８０゜１６１５、１２３５．１１６
０ 実験例１ （抗炎症作用） ＳＤ系雄性ラフ）（１群５匹）を用い、生理食塩水に溶
解した１％カラゲニン溶液０．１ｍｌを右後肢足蹟に皮
下投与して足浮腫を発症させた。カラゲニン投与前３０
分および投与１時間後に、被検薬を経口投与し、以後、
経時的に足容積を測定した。炎症の抑制度をカラゲニン
投与３時間後の０．５％ＣＭＧ溶液投与群の足容積に対
する抑制率を求め、さらにそのＥＤ４０を算出し、第１
表に表わした。
実験例２（胃障害）
ＳＤ系雄性ラう）（１群７匹）を用い、２４４時間絶後
、被検薬を経口投与し、５時間絶食、絶水状懇に保った
。その後、炭酸ガス致死を行い、胃、食道下部および十
二指腸上部を付着させて摘出した。
、被検薬を経口投与し、５時間絶食、絶水状懇に保った
。その後、炭酸ガス致死を行い、胃、食道下部および十
二指腸上部を付着させて摘出した。
１％ホルマリンで固定し、大弯に沿って切開し、出血状
況、潰瘍の状態を検査した。
況、潰瘍の状態を検査した。
なお、検査におけるｉＪ［指数としては次のものを用い
、平均潰瘍指数２を与える投与Ｎ（ＵＤｓｏ）を算出し
、第１表に表わした。
、平均潰瘍指数２を与える投与Ｎ（ＵＤｓｏ）を算出し
、第１表に表わした。
０：変化なし
ｌ：出血あるいは崩れ状態
２：潰瘍が１〜３１固
３：潰瘍が４〜１０１固
４：ｉＪ！席が１１個以上
実験例３（小腸障害）
ＳＤ系系外性ラットＩ群ＬＯ匹）を用い、被検薬を経口
投与し、３日間通常ｇｉ育後、炭酸ガス致死を行い、小
腸部（−二指腸、空腸、回腸）を摘出した。
投与し、３日間通常ｇｉ育後、炭酸ガス致死を行い、小
腸部（−二指腸、空腸、回腸）を摘出した。
１％ホルマリンで固定後切開し、潰瘍及び腸管癒着の状
態を肉眼的に検査した１判定は、潰瘍が１個でも認めら
れた場合を潰ＩＫ形成ｆｌｌｌｌ陽竹とし、ＬＪ Ｉ）
：ｒｎ値をし１ｔｃｈｆｉｅｌｄ ＆ Ｗｉｌｃｏｘ
ｏｎ法により算出し、第１表に表わした。
態を肉眼的に検査した１判定は、潰瘍が１個でも認めら
れた場合を潰ＩＫ形成ｆｌｌｌｌ陽竹とし、ＬＪ Ｉ）
：ｒｎ値をし１ｔｃｈｆｉｅｌｄ ＆ Ｗｉｌｃｏｘ
ｏｎ法により算出し、第１表に表わした。
製剤例１
ｌ−（４−フルオロベンゾイル） −５２０１１ｇ−メ
トキシ−２−メチル−ＩＨ−イ ンドール−３−酢酸カルボキシメチ ルエステル ステア’ＩＪン酸マグネシウム ５０Ｂ乳
ＩＡＩ ５０ｍ
ｇ上記の各成分を配合し、１錠１２０ｍｇの錠剤を得た
。
トキシ−２−メチル−ＩＨ−イ ンドール−３−酢酸カルボキシメチ ルエステル ステア’ＩＪン酸マグネシウム ５０Ｂ乳
ＩＡＩ ５０ｍ
ｇ上記の各成分を配合し、１錠１２０ｍｇの錠剤を得た
。
手続ネｊｔｉ ＪＥ書（自発）
昭和５９年１１月３０日
特許庁長官 殿 、■、事件の
表示 昭和５９年特許願第２２２４５２号 ２、発明の名称 インドール酢酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミドリ十字 ４、代理人■５４１ 住所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライフ
平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第７頁、第１行の「２」を「ｒ≦７−ゝ゛
＝ｗ〒−＋−フ ＊ｏ
１２ Ｒ＋（２）同書第７頁、第１７行の「および投与
スケジュールは」を「、投与スケジュールおよび」に訂
正する。
表示 昭和５９年特許願第２２２４５２号 ２、発明の名称 インドール酢酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミドリ十字 ４、代理人■５４１ 住所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライフ
平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第７頁、第１行の「２」を「ｒ≦７−ゝ゛
＝ｗ〒−＋−フ ＊ｏ
１２ Ｒ＋（２）同書第７頁、第１７行の「および投与
スケジュールは」を「、投与スケジュールおよび」に訂
正する。
（３）同書第７頁、第１８行の「選択でき」の後に「る
。」を挿入する。
。」を挿入する。
（４）同書第７頁、第１８〜１９行の「、たとえば経口
投与の場合には、０．３〜１ＩＴｆ／ｋｇ体重の範囲が
好ましい。」を削除する。
投与の場合には、０．３〜１ＩＴｆ／ｋｇ体重の範囲が
好ましい。」を削除する。
（５）同書第１０頁、第１行の「エチル」を「酢酸エチ
ル」に訂正する。
ル」に訂正する。
以上
手 続 十市 正 書（自発）
昭和６０年１２月２８日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はフッ素原子またはパーフルオロ低級ア
ルキル基であって、フェニル環Ａに対して複数個置換さ
れていてもよい） で表わされるインドール酢酸誘導体。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59222452A JPS61100565A (ja) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | インド−ル酢酸誘導体 |
| AU48573/85A AU576390B2 (en) | 1984-10-22 | 1985-10-14 | Indoleacetic acid derivative for use as antiinflammatory and analgesic agents |
| ZA857987A ZA857987B (en) | 1984-10-22 | 1985-10-17 | Indoleacetic acid derivative |
| CA000493174A CA1287625C (en) | 1984-10-22 | 1985-10-17 | Indoleacetic acid derivative |
| ES548067A ES8703423A1 (es) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Un procedimiento para producir un derivado de acido indola- cetico |
| DE8585113334T DE3569196D1 (en) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Indoleacetic acid derivative and a pharmaceutical preparation |
| AT85113334T ATE41867T1 (de) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Indolessigsaeurederivat und pharmazeutisches praeparat. |
| KR1019850007758A KR860003218A (ko) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | 인돌아세트산 유도체 및 그 염의 제조방법 |
| EP85113334A EP0179428B1 (en) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Indoleacetic acid derivative and a pharmaceutical preparation |
| US07/042,924 US4868201A (en) | 1984-10-22 | 1987-04-27 | Indoleacetic acid derivatives used as anti-inflammatories |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59222452A JPS61100565A (ja) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | インド−ル酢酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61100565A true JPS61100565A (ja) | 1986-05-19 |
| JPS6313985B2 JPS6313985B2 (ja) | 1988-03-29 |
Family
ID=16782628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59222452A Granted JPS61100565A (ja) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | インド−ル酢酸誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868201A (ja) |
| EP (1) | EP0179428B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61100565A (ja) |
| KR (1) | KR860003218A (ja) |
| AT (1) | ATE41867T1 (ja) |
| AU (1) | AU576390B2 (ja) |
| CA (1) | CA1287625C (ja) |
| DE (1) | DE3569196D1 (ja) |
| ES (1) | ES8703423A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA857987B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04248646A (ja) * | 1990-12-28 | 1992-09-04 | Internatl Business Mach Corp <Ibm> | 不揮発性記憶装置、不揮発性メモリシステムおよびその消去／書込みサイクルの数をカウントする方法 |
| US6643187B2 (en) | 2000-09-14 | 2003-11-04 | Sandisk Corporation | Compressed event counting technique and application to a flash memory system |
| US7113432B2 (en) | 2000-09-14 | 2006-09-26 | Sandisk Corporation | Compressed event counting technique and application to a flash memory system |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1224546B (it) * | 1988-09-29 | 1990-10-04 | Polifarma Spa | Utilizzatore farmaceutica di acido 3 -indolpiruvico come agente inibitore di patologie degenerative |
| AU655762B2 (en) * | 1989-12-26 | 1995-01-12 | Nova Pharmaceutical Corporation | Prodrug anhydrides of asprin, indomethacin and ibuprofen, their preparation, compositions, and anti-inflammatory method of use |
| US5436265A (en) * | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
| GB9716657D0 (en) * | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468907A (en) * | 1967-04-10 | 1969-09-23 | Schering Corp | Glyceryl esters of alpha-(1-aroyl-3-indolyl)alkanoic acids |
| US3966956A (en) * | 1972-07-14 | 1976-06-29 | Troponwerke Dinklage & Company | [1-(P-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indole]acetoxyacetic acid and salts in treating inflammation |
| US4104278A (en) * | 1972-11-25 | 1978-08-01 | Troponwerke Dinklage & Co. | Process for the production of compounds with antiphlogistic activity |
| DE2740852A1 (de) * | 1977-09-10 | 1979-03-29 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Basische 1-acylindol-3-acetocyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3206888A1 (de) * | 1982-02-26 | 1983-09-15 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsaeure |
-
1984
- 1984-10-22 JP JP59222452A patent/JPS61100565A/ja active Granted
-
1985
- 1985-10-14 AU AU48573/85A patent/AU576390B2/en not_active Ceased
- 1985-10-17 CA CA000493174A patent/CA1287625C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-17 ZA ZA857987A patent/ZA857987B/xx unknown
- 1985-10-21 EP EP85113334A patent/EP0179428B1/en not_active Expired
- 1985-10-21 AT AT85113334T patent/ATE41867T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 KR KR1019850007758A patent/KR860003218A/ko not_active Withdrawn
- 1985-10-21 ES ES548067A patent/ES8703423A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 DE DE8585113334T patent/DE3569196D1/de not_active Expired
-
1987
- 1987-04-27 US US07/042,924 patent/US4868201A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS=1974 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04248646A (ja) * | 1990-12-28 | 1992-09-04 | Internatl Business Mach Corp <Ibm> | 不揮発性記憶装置、不揮発性メモリシステムおよびその消去／書込みサイクルの数をカウントする方法 |
| US6643187B2 (en) | 2000-09-14 | 2003-11-04 | Sandisk Corporation | Compressed event counting technique and application to a flash memory system |
| US7113432B2 (en) | 2000-09-14 | 2006-09-26 | Sandisk Corporation | Compressed event counting technique and application to a flash memory system |
| US7397707B2 (en) | 2000-09-14 | 2008-07-08 | Sandisk Corporation | Compressed event counting technique and application to a flash memory system |
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|---|---|
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| EP0179428B1 (en) | 1989-04-05 |
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| ATE41867T1 (de) | 1989-04-15 |
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| AU576390B2 (en) | 1988-08-25 |
| ES8703423A1 (es) | 1987-02-16 |
| EP0179428A2 (en) | 1986-04-30 |
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| CA1287625C (en) | 1991-08-13 |
| DE3569196D1 (en) | 1989-05-11 |
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