ES2201521T3 - Procedimiento para la obtencion de 2-(3-pirazolil-oximetilen)-nitrobencenos. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de 2-(3-pirazolil-oximetilen)-nitrobencenos.

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ES2201521T3
ES2201521T3 ES98941368T ES98941368T ES2201521T3 ES 2201521 T3 ES2201521 T3 ES 2201521T3 ES 98941368 T ES98941368 T ES 98941368T ES 98941368 T ES98941368 T ES 98941368T ES 2201521 T3 ES2201521 T3 ES 2201521T3
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Horst Wingert
Norbert Gotz
Michael Keil
Ralf Klintz
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Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para producir derivados de 2-(3-pirazolil-oximetileno) nitrobenceno, en la que los sustituyentes e índices tienen el significado dado en la memoria descriptiva, por bromación de un o-nitrotolueno y reacción posterior con un 3-hidroxipirazol.

Description

Procedimiento para la obtención de 2-(3-pirazolil-oximetilen)-nitrobencenos.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de derivados de 2-(3-pirazolil-oximetilen)-nitrobenceno de la fórmula I
1
en la que los substituyentes e índices tienen el siguiente significado:
R^{1} halógeno; alquilo o alcoxi, en caso dado substituido,
R^{2} ciano, halógeno, alquilo, alquilohalogenado, alcoxi, alquiltio o alcoxicarbonilo;
R^{3} alquilo, alquenilo o alquinilo, en caso dado substituido;
carbociclilo o heterociclilo saturado o mono- o di-insaturado en caso dado substituido;
arilo o heteroarilo, en caso dado substituido;
m 0, 1 ó 2, pudiendo ser diferentes los substituyentes R^{2} si m es mayor que 1;
n 0, 1, 2, 3 ó 4, pudiendo ser diferentes los substituyentes R^{1} si n es mayor que 1;
mediante bromado de un o-nitrotolueno de la fórmula II
2
en la que R^{1} posee el significado anteriormente, para dar bromuro de o-nitrobenceno de la fórmula III
3
en presencia de un disolvente apolar, aprótico, y subsiguiente reacción de la disolución de III obtenida de este modo con un 3-hidroxipirazol de la fórmula IV
4
en la que R^{2} y R^{3} tienen el significado citado anteriormente, en presencia de una base.
En la literatura se describen numerosos procedimientos para la obtención de bromuros de o-nitrobenceno de la fórmula III partiendo de derivados de o-nitrotolueno II. El bromado de cadenas laterales se efectúa en muchos casos, debido al desactivado a través del grupo nitro, sólo a temperaturas por encima de 100ºC y bajo presión. Las condiciones de que, en consideración a la baja estabilidad térmica de los bromuros de o-nitrobenceno, son desfavorables, y problemáticas desde el punto de vista técnico de seguridad (véase Z. Chem, 12 (1972) 139).
En la WO 96/01256 se describe generalmente la obtención de derivados de 2-(3-pirazolil-oximetilen)-nitrobenceno partiendo de bromuros de o-nitrobenceno III. En este documento no se aborda más detalladamente la obtención industrial de III. El documento tampoco indica un planteamiento auxiliar sobre como se debe llevar a cabo un contacto seguro con III en el caso de una realización a escala industrial de procedimiento descrito. El contacto con cantidades industriales de III es problemático debido a la acción lacrimógena e irritante de mucosas de III, y la inestabilidad térmica de III ya indicada.
Por lo tanto, era tarea de la presente invención encontrar una vía aplicable a escala industrial para dar derivados de 2-(3-pirazolil-oximetilen)-nitrobenceno I, que solucionara por una parte la difícil problemática técnica de trabajo y seguridad en el caso de contacto con III, y que proporcionara por otra parte el producto I deseado en rendimiento y pureza elevados. Los compuestos de la fórmula I son importantes productos intermedios para la obtención, entre otros, de los productos activos fungicidas descritos en la WO 96/01256.
Por consiguiente, se encontró el procedimiento mencionado inicialmente, que está caracterizado porque se hace reaccionar la disolución de bromuro de o-nitrobenceno III producida en el bromado, en el disolvente empleado sin aislamiento intermedio de bromuro de o-nitrobenceno III, directamente con IV de modo adicional.
Sorprendentemente, el procedimiento según la invención proporciona el compuesto I deseado en rendimiento elevado y pureza extraordinaria. Esto no era de esperar, ya que el bromado se desarrolla siempre bajo formación de cantidades no despreciables de bromuro de o-nitrobenzal V, que puede reaccionar con 3-hidroxipirazoles IV para dar acetales bis-O-alquilados de la fórmula VI.
5
Si se emplea el 3-hidroxipirazol IV, como componente más costoso, en cantidades equimolares, o incluso en exceso con relación al bromuro de o-nitrobenceno III, se puede suprimir casi completamente la formación de VI. La selectividad de reacción de alquilado es sorprendente, en el caso de los substratos bromuro de o-nitrobenceno III y bromuro de o-nitrobenzal V, se partiría más bien de una reactividad comparable.
El procedimiento según la invención se puede aplicar para la obtención de derivados de 2-(3-pirazolil-oximetilen)-nitrobenceno de la fórmula I. Los significados citados anteriormente para los substituyentes R^{1} a R^{3} en la fórmula I, constituyen conceptos selectivos para enumeraciones individuales de los miembros de grupos aislados. Todas las partes alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificadas. Los substituyente halogenados portan preferentemente 1 a 6 átomos de halógeno iguales o diferentes.
\newpage
En particular significan, a modo de ejemplo:
halógeno: flúor, cloro, bromo y yodo;
alquilo o las partes alquilo de alcoxi, alcoxicarbonilo o alquiltio: restos hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificados, en especial con 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-di-metilpropilo, 1-etil-propilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metil-pentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-di-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-etilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo;
alquenilo: restos hidrocarburo insaturados, de cadena lineal o ramificados, en especial con 2 a 10 átomos de carbono y un doble enlace en cualquier posición, por ejemplo alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dietil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-1-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo;
alquinilo: grupos hidrocarburo insaturados, de cadena lineal o ramificados, en especial con 2 a 20 átomos de carbono y un triple enlace en cualquier posición, por ejemplo alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-2-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-1-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1-etil-1-metil-2-propinilo;
alquilohalogenado: grupos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono (como se cita anteriormente), pudiendo estar substituidos en estos grupos los átomos de hidrógeno parcial o completamente por átomos de halógeno como se cita anteriormente, por ejemplo alquilohalogenado con 1 a 2 átomos de carbono, como clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, flúormetilo, diflúormetilo, triflúormetilo, cloroflúormetilo, dicloroflúormetilo, clorodiflúor-metilo, 1-flúoretilo, 2-flúoretilo, 2,2-diflúoretilo, 2,2,2-triflúoretilo, 2-cloro-2-flúoretilo, 2-cloro-2,2-diflúoretilo, 2,2-dicloro-2-flúoretilo, 2,2,2-tricloroetilo y pentaflúoretilo;
carbociclilo o heterociclilo saturado o mono- o diinsaturado: a modo de ejemplo carbociclos, como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclo-2-pentenilo, ciclo-2-hexenilo o heterociclilo, como 2-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotienilo, 2-pirrolidinilo, 3-isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 1,3,4-oxazolidin-2-ilo, 2,3-dihidrotien-2-ilo, 4,5-isoxazolin-3-ilo, 3-piperidinilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 4-piperidinilo, 2-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo;
arilo o heteroarilo: a modo de ejemplo fenilo y naftilo, preferentemente fenilo o 1- o 2-naftilo, y restos hetarilo, a modo de ejemplo compuestos aromáticos heterocíclicos de 5 eslabones que contienen 1 a 3 átomos de hidrógeno y/o un átomos de oxígeno o azufre, como 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,5-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 5-tetrazolilo, 1,2,3,4-tiatriazol-5-ilo y 1,2,3,4-oxatriazol-5-ilo, en especial 3-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-oxazolilo, 4-tiazolio, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo y 1,3,4-tiadiazol-2-ilo.
La observación "en caso dado substituido" en relación con grupos alquilo, alquenilo y alquinilo y en relación con arilo y hetarilo, expresará que estos grupos pueden estar parcial o completamente halogenados (es decir, los átomos de hidrógeno de estos grupos pueden estar parcial o completamente substituidos por átomos de halógeno iguales o diferentes, como se cita anteriormente) preferentemente flúor, cloro y bromo, en especial flúor y cloro) y/o portar uno a tres, en especial, uno de los siguientes restos:
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi halogenado con 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquiltiohalogenado con 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-amino, alqueniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxihalogenado con 1 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 a 6 átomos de carbono, alqueniloxihalogenado con 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-aminocarbonilo, alquilcarboniloxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino con 1 a 6 átomos de carbono. Arilo y hetarilo pueden portar adicionalmente a los ya citados uno a tres de los siguientes restos: alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y alquilohalogenado con 1 a 6 átomos de carbono.
Los disolventes apropiados para el procedimiento según la invención son aquellos que presentan comportamiento inerte en el bromado, así como en el subsiguiente alquilado, como por ejemplo hidrocarburos aromáticos, como benceno, terc-butilbenceno, terc-amilbenceno, o hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, orto- o para-diclorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno, y en especial clorobenceno.
Los orto-nitrotoluenos II empleados en el procedimiento según la invención son adquiribles comercialmente en la mayor parte de los casos, o accesibles de manera sencilla según procedimientos conocidos (por ejemplo Organikum Barth Verlagsgesellschaft (1993) 320 y siguientes).
Para el bromado de orto-nitrotoluenos II se puede emplear agentes de bromado, como bromo elemental, o sales de bromo, tales como por ejemplo bromuro sódico, entre otros, así como bromuro de hidrógeno, preferentemente en forma de ácido bromhídrico, empleándose los dos últimos preferentemente en presencia de un agente oxidante. Es especialmente preferente una mezcla azeotrópica industrial de ácido bromhídrico (aproximadamente al 47%).
Para la oxidación de bromuro de hidrógeno, o bien de iones bromuro, son apropiados, a modo de ejemplo, agentes oxidantes como perácidos, peróxidos, lejías de blanqueo al cloro, cloro, bromato sódico y peroxodisulfato potásico, es especialmente preferente peróxido de hidrógeno. En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención se trabaja con cantidades tales de agentes oxidantes, que también se oxida de nuevo el bromuro de hidrógeno formado en la reacción. Preferentemente se añaden por equivalente de bromuro 1,5 a 2,0 equivalentes (val) de agente oxidante. Por el contrario, si se emplea bromo elemental como fuente de bromo, se puede prescindir opcionalmente del empleo de un agente oxidante, o bien, si se desea oxidar el bromuro de hidrógeno formado en la reacción, es suficiente añadir 0,5 a 1,0 equivalentes (referidos a bromo) de un agente oxidante. De este modo se puede reducir casi a la mitad la cantidad de empleo de agente de bromado.
En general se emplea el agente de bromado en una proporción molar de 0,7 a 1,3, y preferentemente en una proporción molar de 0,9 a 1,0, respecto a o-nitrotolueno II empleado.
Como iniciadores para la generación de radicales bromo necesarios para la reacción, en el procedimiento según la invención se emplean preferentemente azocompuestos, como azocarboxilatos y nitrilos de ácido azocarboxílico. De modo especialmente preferente se emplea azoisobutironitrilo.
En general se añaden los iniciadores a la mezcla de reacción en una concentración de un 0,1 a un 20% en moles, referido al o-nitrotolueno (II), y preferentemente en una concentración de un 1 a un 10% en moles.
El bromado se lleva a cabo a temperaturas de 20 a 100ºC, preferentemente a 20 hasta 80ºC. La temperatura de reacción óptima se ajusta por una parte a la estabilidad térmica del o-nitrotolueno II empleado y del producto III obtenido a partir del mismo, y por otra parte a la temperatura de descomposición del iniciador. La siguiente tabla proporciona una recopilación de diferentes iniciadores, la respectiva estructura y la correspondiente temperatura de descomposición de semiperiodo de 10 horas. Preferentemente se trabaja a una temperatura de reacción apenas por encima o por debajo de la temperatura de descomposición de semiperiodo de 10 horas del iniciador (\pm 10ºC).
(Tabla pasa a página siguiente)
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Preferentemente se realiza el bromado en un sistema bifásico. En general se dispone en el sistema bifásico la disolución de sal de bromo en agua, o preferentemente el ácido bromhídrico junto con el disolvente empleado, y en caso dado el iniciador, o bien una parte de la cantidad del iniciador. Se lleva la mezcla de reacción a temperatura de reacción, y a continuación se añade con dosificación el nitrotolueno II, en caso dado en presencia del iniciador, continuamente o en porciones en el transcurso de media hora a varias horas. Paralelamente a la dosificación de II se efectúa la dosificación de agente oxidante, en general de modo que en la mezcla de reacción no esté presente bromo en exceso. Del mismo modo es posible disponer el substrato II junto con el agente de bromado y el iniciador, y controlar la reacción con la adición con dosificación de agente oxidante.
En el caso de empleo de bromo como fuente de bromo se procede en general de modo análogo al modo de procedimiento descrito, pero se dispone agua, disolvente, y en caso dado iniciador, y se añade bromo con dosificación. En este modo de procedimiento se puede disponer o añadir con dosificación el substrato II.
En el caso de empleo de agentes oxidantes estables, se puede disponer estos junto con el substrato II, y controlar el desarrollo de reacción mediante adición del componente de bromo.
El bromado se puede llevar a cabo discontinuamente, y preferentemente de manera continua. El régimen continuo ofrece la ventaja de un dimensionado más reducido de las instalaciones empleadas, del mantenimiento de reservas más reducido, vinculado a ello, de disoluciones que contienen el substrato II a temperatura elevada. Debido a la indicada estabilidad térmica de II, el procedimiento continuo ofrece con ello una ventaja técnica de seguridad.
Una vez concluida la adición con dosificación se mantiene la mezcla de reacción habitualmente 0,5 a 3 horas más a temperaturas de reacción seleccionada. A continuación se separa la fase orgánica y se emplea en la etapa de alquilado sin purificación adicional ni secado.
En la etapa de alquilado se emplea el mismo disolvente que en el paso de bromado. Es posible la adición con mezclado de un disolvente polar para esta etapa.
Los 3-hidroxipirazoles IV son conocidos por la literatura, o se pueden obtener según los métodos descritos en la misma (por ejemplo Chem. Pharm. Bull. 19 (1971) 1389-1394). De modo especialmente ventajoso se obtiene los compuestos IV según los procedimientos descritos en la WO 97/03939, la EP-A 680 945 y la DE Nº de solicitud 19 652 516.0. En este caso, los 3-hidroxipirazoles formados se pueden elaborar de modo subsiguiente, en parte, como disoluciones acuosas directamente en el subsiguiente alquilado.
El alquilado de IV con los bromuros de o-nitrobenceno III se lleva a cabo en general a temperaturas de 20 a 90ºC, y preferentemente 40 a 80ºC.
En general se emplea el bromuro de o-nitrobencilo III, en relación a IV, en una proporción molar de 0,9 a 1,3, preferentemente en una proporción molar de 1,0 a 1,2.
Generalmente entran en consideración como bases compuestos inorgánicos, como hidróxidos metálicos alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de calcio), óxidos metálicos alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo óxido de litio, óxido de sodio, óxido de calcio y oxido de magnesio), hidruros metálicos alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro potásico e hidruro de calcio), amidas metálicas alcalinas (por ejemplo amida de litio, amida sódica y amida potásica), carbonatos metálicos alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo carbonato de litio, carbonato potásico y carbonato de calcio), así como hidrogenocarbonatos metálicos alcalinos (por ejemplo hidrogenocarbonato sódico), compuestos organometálicos, en especial alquilos metálicos alcalinos (por ejemplo como metilitio, butillitio y fenillitio), halogenuros de alquilmagnesio (por ejemplo cloruro de metilmagnesio), así como alcoholatos metálicos alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo metanolato sódico, etanolato sódico, etanolato potásico, terc-butanolato potásico y dimetoximagnesio), además de bases orgánicas, por ejemplo aminas terciarias, como trimetilamina, trietilamina, triisopropiletilamina y N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituidas, como colidina, lutidina, y 4-dimetilaminopiridina, así como aminas bicíclicas.
Son especialmente preferentes hidróxido sódico e hidróxido potásico.
En general se emplean las bases en proporción equimolar, en exceso o, en caso dado, como disolvente.
Para la reacción puede ser ventajoso añadir una cantidad catalítica de un éter corona (por ejemplo 18-corona-6 o 15-corona-5).
También se puede llevar a cabo la reacción en sistemas bifásicos, constituidos por una disolución de hidróxidos o carbonatos alcalinos o alcalinotérreos en agua y una fase orgánica (por ejemplo hidrocarburos aromáticos y/o halogenados). En este caso, entran en consideración como catalizadores de transferencia de fases, a modo de ejemplo, halogenuros y tetraflúorboratos amónicos (por ejemplo cloruro benciltrietilamónico, bromuro benciltributilamónico, cloruro tetrabutilamónico, bromuro hexadeciltrimetilamónico o tetraflúorborato tetrabutilamónico), así como halogenuros de fosfonio (por ejemplo cloruro de tetrabutilfosfonio y bromuro de tetrafenilfosfonio). Son especialmente preferentes bromuro, hidróxido e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio.
Para la reacción puede ser ventajoso hacer reaccionar en primer lugar el 3-hidroxipirazol con la base para dar el correspondiente hidroxilato, que se hace reaccionar después con el derivado de bencilo.
También el paso de alquilado se puede llevar a cabo discontinua o continuamente.
Ejemplos de procedimiento
En el ejemplo de síntesis de 2-[(N-p-clorofenil)-3-pirazoliloximetil]- nitrobenceno I, mediante
a)
bromado de orto-nitrotolueno IIa y
b)
reacción del bromuro de orto-nitrobencilo obtenido de este modo IIIa con 3-hidroxi-N-(p-clorofenil)-pirazol IVa,
se explicará más detalladamente el procedimiento según la invención.
Ejemplo 1 a) Obtención de bromuro de o-nitrobencilo.
Se dispuso en un matraz esmerilado plano de 2'5 l con agitador de hélice (300 rpm) y deflector de corriente, una disolución de 6,6 g (1% en moles, referido al ácido bromhídrico empleado) de azoisobutironitrilo (AIBN) en 1.350 g de clorobenceno junto con 620 g (3,6 moles) de ácido bromhídrico al 47%. Se calentó el contenido del reactor a 75ºC. Una vez alcanzada esta temperatura se transportaron las alimentaciones I y II por medio de dos bombas de dosificación.
Alimentación I: una disolución de 26,2 g (4 moles%) de AIBN en 548 g (4,0 moles) de orto-nitrotolueno se alimentó continuamente en 2 horas; alimentación II: se alimentó 725 g (3,2 moles) de H_{2}O_{2} de modo que no estaba presente bromo en exceso en la disolución. A tal efecto se requirió aproximadamente 2,5 horas.
Una vez concluida la alimentación se agitó de modo subsiguiente 2 horas a 75ºC, después se desconectó el agitador y se separó las fases a 75ºC. Se obtuvo 2,146,4 g de fase orgánica con la siguiente composición (1 t. HPLC cuantitativa):
23% Bromuro de o-nitrobencilo
8% o-nitrotolueno
7% Bromuro de o-nitrobenzal
Rendimiento en bromuro de o-nitrobencilo: 58,1% referido a o-nitrotolueno empleado.
b) Obtención de 2-[(N-p-clorofenil)3-pirazolil-oximetil]-nitrobenceno.
Se dispuso en un matraz plano esmerilado con agitador de hélice (420 rpm) y deflector decorriente 101,5 g (0,5 moles) de 3-hidroxi-N-(p-clorofenil)pirazol al 95,8%, 875 g de KOH acuoso al 5%, y 40,25 g (0,025 moles) de disolución acuosa de bromuro de tetrabutilamonio al 30%. A esta mezcla homogénea, calentada a 80ºC, se añadieron con dosificación 504 g de fase orgánica obtenida en la etapa a) (correspondientes a 0,55 moles de bromuro de o-nitrobencilo) en el intervalo de 5 minutos. Se agitó de modo subsiguiente 1 hora a 80ºC, a continuación se enfrió el contenido de la caldera a menos de 10ºC a un índice de revoluciones de agitador reducido de 200 rpm. Se filtró el residuo, se llevó a ebullición dos veces en metanol, y se filtró de nuevo, y finalmente se secó en vacío a 100 mbar.
Rendimiento 141 g (85,6%) de producto de valor con un punto de fusión de 147ºC.
Los siguientes ejemplos muestran variantes de procedimiento de la etapa a): la disolución de bromuro de o-nitrobencilo en clorobenceno, obtenida en cada caso, se puede emplear directamente en el paso de alquilado b) como se muestra en el ejemplo 1.
Ejemplo 2 Empleo de 2,2'-azobis(2,4-dimetil-valeronitrilo) como iniciador
Se dispuso a 45ºC una mezcla de 13,7 g (0,1 mol) de o-nitrotolueno, 25 g de clorobenceno, 600 mg (2,7 mmoles) de V 65 (firma Wako; 2,2'-azobis (2,4-dimetil-valeronitrilo)), 300 mg de H_{2}SO_{4} y 16,4 g (0,15 moles) de peróxido de hidrógeno al 30%. Se añadió gota a gota 10 g de ácido bromhídrico al 47% en 75 minutos, y se agitó de modo subsiguiente, 75 minutos más a 45ºC. Se añadió otros 5 g de ácido bromhídrico, y se agitó 12 horas a temperatura ambiente. Después se añadió 3 g de ácido bromhídrico, y en dos porciones 15,86 g de una disolución de clorobenceno y V 65 (en total 15 g de clorobenceno + 0.86 g (3,9 mmoles) de V 65.
La HPLC cualitativa de la fase orgánica mostró la siguiente composición una vez concluida la reacción (datos en porcentajes de superficie):
52% Bromuro de o-nitrobencilo
35% o-nitrotolueno
4% Bromuro de o-nitrobenzal
6% Clorobenceno
Ejemplo 3 Bromo como agente de bromado
Se dispuso una mezcla de 122,7 g de clorobenceno, 45,5 g de agua y 0,6 g (1% en moles) de AIBN, y se calentó a 75ºC. Después de alcanzar la temperatura se añadió gota a gota una disolución de AIBN en 49,8 g (0,36 moles) de o-nitrotolueno en el intervalo de 1 hora, y paralelamente 44, 1 g (0,28 moles) de bromo, de modo que la disolución de reacción siguió permanentemente decolorada (amarillo claro - naranja claro). Una vez concluida la adición se agitó 1 hora a 75ºC. Se separó la fase orgánica a 75ºC.
174,5 g de fase orgánica de la siguiente composición:
25% Bromuro de o-nitrobencilo
11% o-nitrotolueno
3% Bromuro de o-nitrobenzal
Rendimiento en bromuro de o-nitrobencilo: 50,7% referido a o-nitrotolueno empleado.
Ejemplo 4 Bromado de o-nitrotolueno en proceso continuo
Alimentaciones por hora:
Alimentación 1
54,8 g (0,4 moles) o-nitrotolueno
3,3 g (5% en moles) AIBN (\alpha,\alpha'-azoisobutironitrilo)
135 g Clorobenceno
Alimentación II:
81,6 g (0,36 moles) Disolución de peróxido de hidrógeno al 15%
Alimentación III:
62 g (0,36 moles) Acido bromhídrico al 47%
En una cascada de caldera de agitación, constituida por 3 calderas de agitación (aproximadamente 300 ml de volumen de carga), estaban unidas entre sí en paso libre, se condujo a 75ºC de temperatura interna y 300 rpm al primer reactor paralelamente las alimentaciones I a III (sumergidas) por medio de bombas de dosificación controladas por balanza. En una etapa Settler post-conectada se separaron a 75ºC ambas fases, del mismo modo continuamente.
\newpage
En el caso de funcionamiento de la instalación durante un intervalo de tiempo de 18 horas se obtuvo:
3.752,2 g de fase orgánica con la siguiente composición:
21% Bromuro de o-nitrobencilo
8% o-nitrotolueno
4% Bromuro de o-nitrobenzal
Rendimiento en bromuro de o-nitrobencilo: 51,9% referido a o-nitrotolueno empleado.
Ejemplo 5 Régimen más diluido
Se dispuso una mezcla de 1.500 g de clorobenceno, 3,3 g (1% en moles) de AIBN y 310,2 g (1,8 moles) de ácido bromhídrico al 47%, y se calentó a 75ºC. Una vez alcanzada la temperatura se añadió gota a gota una disolución de 13,1 g (4% en moles) de AIBN en 274 g (2 moles) de o-nitrotolueno en el intervalo de 2 horas, y paralelamente un total de 408 g (1,8 moles) de peróxido de hidrógeno al 15%, de modo que la disolución de la reacción siguió permanentemente decolorada (amarillo claro - naranja claro). Una vez concluida la adición se agitó de modo subsiguiente 1 hora a 75ºC. Se separó la fase orgánica a 75ºC.
Quedaron:
1.196,2 g de fase orgánica con la siguiente composición:
14% Bromuro de o-nitrobencilo
4% o-nitrotolueno
2% Bromuro de o-nitrobenzal
Rendimiento en bromuro de o-nitrobencilo: 63% referido a o-nitrotolueno empleado.
Ejemplos comparativos 1. Reacción de bromuro de o-nitrobenzal con 3-hidroxi-N-(p-clorofenil) pirazol
8
Se combinó una mezcla de 6,8 g de N-(p-clorofenil)-3-hidroxipirazol en 53,7 g de hidróxido potásico (al 5%) con bromuro de tetra-n-butilamonio. Se añadió una disolución de 5 g de bromuro de o-nitro-benzal en 20 g de clorobenceno, y se calentó a 80ºC, tras un tiempo de agitación subsiguiente de 90 minutos se enfrió a 5ºC y se separó el producto sólido precipitado mediante filtración por succión. Se lavó el mismo con MeOH frío, y a continuación se secó en vacío a 50ºC. de este modo se obtuvo 6 g de compuesto de bis-pirazolilo VIa como producto sólido parduzco.
A partir de las aguas madre se aisló otros 2 g de residuo, que contenía aún un 80% de VIa según GC.
2. Reacción de una mezcla de bromuro de o-nitrobenzal y bromuro de o-nitrobencilo con 3-hidroxi-N-(p-clorofenil)pirazol
9
Se mezcló una disolución de 9,9 g (5,1 mmoles) de N-(p-clorofenil)-3-hidroxipirazol al 97,2% en 69,6 g de KOH al 5% con 0,8 g de bromuro de tetra-n-butilamonio, y se calentó a 90ºC. A esta temperatura se añadió una disolución de 10,7 g (49,5 mmoles) de bromuro de o-nitrobencilo y 12,9 g (43,8 mmoles) de bromuro de o-nitrobenzal y se mantuvo 90 minutos a esta temperatura. La HPLC dela mezcla de reacción mostró que el bromuro de o-nitrobencilo y el hidroxipirazol habían reaccionado para dar el eterbencílico Ia deseado, mientras que el bromuro de o-nitrobenzal se presentaba aún inalterado también después del final de la reacción.
El rendimiento aislado de Ia tras enfriamiento, separación mediante filtración por succión y lavado subsiguiente con metanol se situaba en un 72,3% en este ensayo.
El ejemplo comparativo 1, para el bromuro de o-nitrobenzal habría sido de esperar una reactividad similar a la del bromuro de o-nitrobencilo. No obstante, el alquilado se desarrolla sorprendentemente, como se muestra en el ejemplo comparativo 2, con selectividad elevada.

Claims (8)

1. Procedimiento para la obtención de derivados de 2-(3-pirazolil-oximetilen)-nitrobenceno de la fórmula I
10
en la que los substituyentes e índices tienen el siguiente significado:
R^{1} halógeno; alquilo o alcoxi, en caso dado substituido,
R^{2} ciano, halógeno, alquilo, alquilohalogenado, alcoxi, alquiltio o alcoxicarbonilo;
R^{3} alquilo, alquenilo o alquinilo, en caso dado substituido;
carbociclilo o heterociclilo saturado o mono- o di-insaturado en caso dado substituido;
arilo o heteroarilo, en caso dado substituido;
m 0, 1 ó 2, pudiendo ser diferentes los substituyentes R^{2} si m es mayor que 1;
n 0, 1, 2, 3 ó 4, pudiendo ser diferentes los substituyentes R^{1} si n es mayor que 1;
mediante bromado de un o-nitrotolueno de la fórmula II
11
en la que R^{1} posee el significado anteriormente, para dar bromuro de o-nitrobenceno de la fórmula III
12
en presencia de un disolvente apolar, aprótico, y subsiguiente reacción de la disolución de III obtenida de este modo con un 3-hidroxipirazol de la fórmula IV
13
en la que R^{2} y R^{3} tienen el significado citado anteriormente, en presencia de una base, caracterizado porque se hace reaccionar de modo subsiguiente con IV la disolución de bromuro de o-nitrobencilo III producida en el bromado, en el disolvente empleado, directamente sin aislamiento intermedio del bromuro de o-nitrobencilo III.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea el bromuro de o-nitrobencilo III en una proporción molar de 1 a 1,2, referido a 3-hidroxipirazol IV.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo continuamente el bromado para dar bromuro de o-nitrobencilo III.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se llevan a cabo continuamente tanto el bromado para dar bromuro de o-nitrobencilo III, como también el subsiguiente alquilado para dar 2-(3-pirazolil-oximetilen)-nitrobenceno I.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo el bromado para dar bromuro de o-nitrobencilo III en presencia de un nitrilo de ácido carboxílico o azocarboxilato como iniciador.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se lleva a cabo el bromado para dar bromuro de o-nitrobencilo III con ácido bromhídrico con bromuros inorgánicos disueltos en agua, o con bromo elemental en presencia de un agente oxidante.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque se emplea como agente oxidante peróxido de hidrógeno.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque, en el bromado y el alquilado, se trabaja en un sistema bifásico, constituido por fase acuosa y orgánica.
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