ES2201705T3 - Procedimiento para la fabricacion de sistemas terapeuticos de administracion transdermica mediante la utilizacion de sales basicas de metales alcalinos para transformar las sales de principio activo en sus bases libres. - Google Patents

Procedimiento para la fabricacion de sistemas terapeuticos de administracion transdermica mediante la utilizacion de sales basicas de metales alcalinos para transformar las sales de principio activo en sus bases libres.

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Abstract

Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos con bases de principios activos, que se caracteriza porque la base del principio activo se libera durante la fabricación del sistema a partir de sales del principio activo por reacción con una sal básica de metal alcalino.

Description

Procedimiento para la fabricación de sistemas terapéuticos de administración transdérmica mediante la utilización de sales básicas de metales alcalinos para transformar las sales de principio activo en sus bases libres.
Numerosos principios activos utilizados en medicina contienen uno o varios átomos básicos de nitrógeno en su molécula, por lo que resultan aptos para su uso en preparaciones farmacéuticas como base o como sal de la base del principio activo con un ácido apropiado. Las sales presentan mejor solubilidad en agua, importante ventaja para las formas de administración orales, y en muchos casos también mejor estabilidad. Otra ventaja reside en que las sales del principio activo suelen cristalizar con mayor facilidad y que a temperatura ambiente el único producto en estado cristalino es la sal del principio activo.
Esta es la razón por la que muchos principios activos sólo se fabrican y se encuentran disponibles como sales. Sin embargo, las sales de principio activo no son adecuadas para su administración transdérmica debido a que por su mayor polaridad no pueden atravesar la barrera lipófila de la capa córnea en cantidad suficiente como para satisfacer los requisitos terapéuticos.
Por tanto, para poder utilizarlas en los sistemas transdérmicos es preciso transformar las sales de principio activo en sus bases.
Los dos tipos de sistemas de administración transdérmica (SAT) predominantes en el mercado son los denominados de matriz y los de reservorio.
El sistema de matriz más elemental está formado por una capa de refuerzo, una matriz autoadhesiva que contiene el principio activo y una capa protectora que debe ser retirada antes de utilizar el sistema. En versiones más complejas la matriz consta de varias capas, no siendo preciso que cada una de ellas sea autoadhesiva. Asimismo se puede prever la incorporación a la matriz de membranas para controlar la transferencia de principio activo.
Un sistema de matriz también puede estar constituido por una matriz no adhesiva que contiene el principio activo, la cual cuenta para su fijación sobre la piel con una parte libre de principio activo que sobresale de la matriz en todo su perímetro.
Los sistemas de reservorio consisten en una bolsa formada por una lámina impermeable al principio activo y una membrana permeable al menos al principio activo. La bolsa se llena con una preparación de principio activo en estado líquido o en forma de gel. Generalmente la membrana está dotada de un adhesivo para la fijación del sistema a la piel. Estos sistemas también están provistos de una capa protectora que se retira antes de su utilización.
Desde el punto de vista técnico está claro que la transformación de una sal de principio activo en su base no representa problema alguno. Lo más sencillo es disolver la sal de principio activo en agua y añadir una base auxiliar, p. ej., NaOH. La base de principio activo que se forma precipita debido a su menor solubilidad en agua y puede separarse por filtración o extraerse con un disolvente orgánico apropiado como, p. ej . , cloruro de metileno.
El inconveniente de este procedimiento reside en que la base requiere una elaboración especial para poder ser utilizada en la fabricación de los
sistemas transdérmicos.
Un procedimiento ideal permite la liberación in situ de la base durante la fabricación del sistema, sin que ello suponga una complicación excesiva del procedimiento en comparación con la utilización directa de la base.
En la patente EP 0 272 562 se describe un procedimiento de este tipo en el cual se utilizan adhesivos que ya contienen grupos básicos y, de este modo, pueden funcionar como base auxiliar para la liberación de la base de principio activo. El inconveniente de este procedimiento es que el número de dichos grupos básicos funcionales en el adhesivo es limitado, por lo que sólo pueden transformar pequeñas cantidades de sales de principio activo en sus bases. En la patente EP-A-O 593 807 se encuentra otro ejemplo de una conversión in situ de este tipo, donde se describe la liberación de una base de principio activo, en particular de Deprenil, con la ayuda de polímeros que contienen grupos amino.
El objetivo de la presente invención consiste en desarrollar un procedimiento que permita también transformar mayores cantidades de principio activo, soslayando así los inconvenientes del estado de
la técnica.
De forma sorprendente se descubrió que es posible transformar a sus bases sales de principio activo disueltas en disolventes orgánicos como, p. ej., metanol, etanol, isopropanol o metiletilcetona, haciéndolas reaccionar con sales básicas de metales alcalinos, en especial silicatos tales como trisilicatos y metasilicatos de sodio y potasio. Los trisilicatos y metasilicatos se encuentran disponibles con distintos grados de hidratación que pueden considerarse equivalentes en lo que a su idoneidad se refiere.
Estos silicatos son sales de un ácido débil y una base fuerte, por lo que reaccionan como bases. Es decir, que en presencia de sales de principio activo consideradas como ácidos débiles se transforman en los ácidos silícicos libres. Los ácidos silícicos libres son inestables y reaccionan a continuación formando dióxido de silicio polimérico y desprendiendo agua. De este modo, la reacción resulta irreversible y las sales de principio activo pueden transformarse íntegramente en sus bases a pesar del escaso carácter básico de los silicatos. Naturalmente tiene que cumplirse la condición de que se utilice como mínimo la cantidad estequiométrica necesaria de silicato. El hecho de que la reacción sea irreversible confiere a los silicatos una ventaja respecto a otras bases auxiliares como, p. ej., las etanolaminas, puesto que estas últimas poseen un carácter básico comparable al de las bases de los principios activos y esto conduce únicamente a equilibrios en los que solo es posible una transformación casi cuantitativa de la sal de principio activo en su base cuando se utiliza un exceso de base auxiliar. Además, dichas bases auxiliares pueden penetrar en la piel o atravesarla por absorción produciendo irritaciones cutáneas locales o efectos adversos de carácter tóxico.
El hecho de que los silicatos de metales alcalinos, particularmente los trisilicatos y los metasilicatos de sodio y potasio, puedan utilizarse en disolventes orgánicos para este propósito no deja de sorprender por lo inesperado, ya que tanto las sales de principio activo como los silicatos son muy poco solubles en este tipo de disolventes.
La mejor solubilidad para estos silicatos se 
\hbox{obtuvo}
para el metanol y el etanol, con un valor de solo el 0,01% (p/p). A pesar de ello es posible utilizar disolventes con una solubilidad para los silicatos inferior a la mencionada como, p. ej., isopropanol, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo y mezclas de los mismos.
También resulta sorprendente que, a pesar de esta solubilidad tan baja, pueda conseguirse una transformación completa de las sales de principio activo en sus bases en un período de tiempo aceptable. Normalmente la transformación completa a temperatura ambiente se produce aprox. a los 2-3 días, pero este período puede reducirse a 24 horas aproximadamente si se aumenta la temperatura a unos 35-40°C. Los ensayos realizados con silicatos de calcio o magnesio fracasaron porque estos silicatos son prácticamente insolubles en disolventes orgánicos debido a los cationes polivalentes. Las mezclas básicas de silicatos que contienen aluminio tampoco han resultado ser de utilidad.
La integridad de la transformación puede controlarse al microscopio. Cuando la transformación es completa no se observa ninguno de los cristales de las sales de principio activo que son muy poco solubles en los disolventes orgánicos.
Para fabricar sistemas de matriz es importante que exista una buena compatibilidad entre los disolventes utilizados en la reacción y los adhesivos disueltos en disolventes orgánicos.
Este es el caso de los disolventes antes mencionados, si bien la selección mencionada es solo a título de ejemplo. Los productos de reacción de los silicatos alcalinos son dióxido de silicio y la sal sódica o potásica del ácido contenido en el principio activo. El dióxido de silicio se considera un compuesto absolutamente inocuo. Por tanto, desde el punto de vista de la toxicidad no es preciso separar el dióxido de silicio de la solución de principio activo. En caso de tener que separarse por motivos técnicos, bastaría con incluir una etapa de filtración.
Los silicatos básicos también están considerados como prácticamente inocuos. Se utilizan sin problema en numerosos productos de limpieza industrial y doméstica para ajustar el pH básico del producto de limpieza. La única reacción que cabría esperar es una irritación cutánea provocada por su carácter básico. Sin embargo, debido a su escasa solubilidad en los polímeros utilizados para los sistemas de matriz o de reservorio, normalmente tampoco es de temer la aparición de irritaciones. Únicamente cabría esperar la aparición de irritaciones cutáneas locales si las concentraciones son muy elevadas y los cristales de silicato no disueltos en los sistemas de matriz entran en contacto con la piel. En cualquier caso, puede eliminarse fácilmente por filtración cualquier exceso de silicatos en la solución de principio activo obtenida. También se recomienda incluir una etapa de filtración cuando el principio activo tiene tendencia a desestabilizarse en presencia de sustancias básicas. Tras la filtración el valor del pH en la matriz del SAT o en el reservorio de los sistemas de reservorio solo viene determinado por el carácter básico del principio activo siempre y cuando no se hayan añadido otros reguladores de pH.
En la fabricación de sistemas terapéuticos de administración transdérmica la utilización de sales básicas de metales alcalinos, particularmente silicatos de metales alcalinos, y especialmente metasilicatos y trisilicatos de sodio o potasio, para la transformación in situ de sales de principios activos básicos en las bases de los principios activos representa una mejora considerable respecto al estado de la técnica. La transformación tiene lugar en condiciones muy suaves y no es preciso aislar la base del principio activo ni separar los productos de reacción de la base auxiliar. Tampoco es preciso separar las posibles cantidades en exceso de silicatos no utilizados, ya que debido a su incorporación al sistema transdérmico no son de temer efectos secundarios.
Ejemplos Ejemplo 1
Se agitan durante 48 horas a temperatura ambiente 20 g de clorhidrato de (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil] amino]-1-naftol con 8,0 g de metasilicato sódico o 9,1 g de trisilicato sódico en 35 ml de etanol. Opcionalmente se filtra a continuación la solución de principio activo y se añaden 6,0 g de polivinilpirrolidona (Kollidon F90, Bayer) en forma de solución al 25% (p/p) en etanol y 250 g de una solución al 70% de un adhesivo de silicona resistente a las aminas (Q7-4301, Dow Corning) en heptano y se homogeneiza la masa mediante agitación mecánica.
A continuación se aplica la masa para la fabricación de la matriz del parche sobre una lámina apropiada tratada con antiadhesivo y se eliminan los disolventes secando durante 20 minutos a 50°C. El peso de recubrimiento de la película de matriz seca es de
50 g/m^{2}.
La película de matriz seca se recubre con una lámina de poliéster de 23 pm de espesor. Los parches individuales se troquelan a partir del laminado
general.
Ejemplo 2
Se agitan durante 48 horas a temperatura ambiente 25 g de clorhidrato de (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil) etil] amino]-1-naftol con 14,7 g de metasilicato sódico o 16,8 g de trisilicato sódico en 40 ml de etanol. Opcionalmente se filtra a continuación la solución de principio activo y se añaden 9,2 g de alcohol oleílico, 63,2 g de una solución al 52% de un adhesivo de poliacrilato (Durotak 387-2287, National Starch & Chemical) y 22,8 g de una solución de Eudragit E 100 (Röhm-Pharma) al 40%(p/p) y se homogeneiza la masa mediante agitación mecánica.
A continuación se aplica la masa para la fabricación de la matriz del parche sobre una lámina apropiada tratada con antiadhesivo y se eliminan los disolventes secando durante 20 minutos a 50°C. El peso de recubrimiento de la película de matriz seca es de
80 g/m^{2}.
La película de matriz seca se recubre con una lámina de poliéster de 23 pm de espesor. Los parches individuales se obtienen a partir del laminado general por corte mediante troquel.
Ejemplo 3
Se agitan durante 48 horas a temperatura ambiente 50 g de bromhidrato de escopolamina con 13,8 g de metasilicato sódico o 15,7 g de trisilicato sódico en 40 ml de etanol. Opcionalmente se filtra a continuación la solución de principio activo y se añaden 32 g de ácido oleico y 480 g de una solución al 52% de un adhesivo de poliacrilato (Durotak 387-2253, National Starch & Chemical) y se homogeneiza la masa mediante agitación mecánica.
A continuación se aplica la masa para la fabricación de la matriz del parche sobre una lámina apropiada tratada con antiadhesivo y se eliminan los disolventes secando durante 20 minutos a 50°C. El peso de recubrimiento de la película de matriz seca es de
90 g/m^{2}.
La película de matriz seca se recubre con una lámina de poliéster de 23 \mum de espesor. Los parches individuales se obtienen a partir del laminado general por corte mediante troquel.

Claims (14)

1. Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos con bases de principios activos, que se caracteriza porque la base del principio activo se libera durante la fabricación del sistema a partir de sales del principio activo por reacción con una sal básica de metal alcalino.
2. Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos con bases de principios activos según la reivindicación 1, que se caracteriza porque la sal básica de metal alcalino es un silicato.
3. Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos con bases de principios activos según la reivindicación 2, que se caracteriza porque el silicato es un silicato de sodio o de potasio.
4. Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos con bases de principios activos según la reivindicación 2 ó 3, que se caracteriza porque el silicato es un trisilicato o un metasilicato.
5. Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos con bases de principios activos según una o varias de las reivindicaciones precedentes, que se caracteriza porque la reacción se produce en un disolvente orgánico.
6. Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos con bases de principios activos según la reivindicación 5, que se caracteriza porque el disolvente orgánico es etanol, metanol, metiletilcetona, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol o mezclas de los mismos.
7. Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos según la reivindicación 5, que se caracteriza porque la sal de principio activo y la sal básica de metal alcalino se suspenden en el disolvente orgánico, se agita la suspensión hasta producirse una reacción cuantitativa de la sal de principio activo y a continuación se añade una masa polimérica disuelta en un disolvente orgánico para fabricar así un sistema transdérmico o tópico.
8. Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos según la reivindicación 7, que se caracteriza porque la masa polimérica es un adhesivo.
9. Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos según la reivindicación 7, que se caracteriza porque la solución o la suspensión de la sal básica de metal alcalino y de la sal de principio activo se filtra después de la reacción y antes de ser añadida a la masa polimérica.
10. Procedimiento para la fabricación de un sistema transdérmico según las reivindicaciones 8 ó 9, que se caracteriza porque la masa polimérica para la fabricación de un sistema de matriz se aplica sobre una lámina apropiada tratada con antiadhesivo, los disolventes se eliminan mediante secado, la película seca se cubre con una lámina adecuada y los sistemas transdérmicos se obtienen por corte mediante troquel a partir del laminado formado.
11. Procedimiento para la fabricación de un sistema transdérmico según las reivindicaciones 8 ó 9, que se caracteriza porque, una vez concluida la reacción de la sal de principio activo y, en caso necesario, la adición de otros excipientes para la fabricación de un sistema de reservorio, se introduce la solución en una bolsa formada por una capa de refuerzo impermeable y una membrana permeable al menos al paso del principio activo.
12. Procedimiento para la fabricación de un sistema transdérmico según la reivindicación 11, que se caracteriza porque la membrana de la bolsa está dotada de una capa de adhesivo para su fijación sobre la piel.
13. Procedimiento para la fabricación de sistemas transdérmicos con principio activo según la reivindicación 1, que se caracteriza porque el principio activo pertenece al grupo de agentes hipotensores, antieméticos, antiparkinsonianos, antidepresivos, antiasmáticos, analgésicos o antialérgicos.
14. Procedimiento para la fabricación de un sistema transdérmico según la reivindicación 1, que se caracteriza porque el principio activo es un agonista D2 y en particular es (-)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol.
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