ES2201760T3 - Aparatos medicos e implantes revestidos. - Google Patents
Aparatos medicos e implantes revestidos.Info
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Abstract
Dispositivo de Stent, que consta de un soporte, que está revestido con un polímero o con una mezcla polimérica, caracterizado porque la mezcla polimérica contiene un poli(éster de ácido ciano-acrílico) o un poli(éster de ácido metilen-malónico).
Description
Aparatos médicos e implantes revestidos.
El invento se encuentra situado en el sector del
revestimiento de aparatos médicos e implantes, que se emplean para
el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como p.ej.
tumores, o de enfermedades que se seleccionan entre el círculo de
formas ateroscleróticas.
Las enfermedades del corazón y la circulación son
enfermedades ampliamente propagadas en las naciones industriales. En
la mayor parte de los casos, las enfermedades del corazón y la
circulación son provocadas por la aterosclerosis. Ésta es una
enfermedad fibroproliferativa, inflamatoria, que es responsable de
un 50% de todos los casos de muertes en los Estados Unidos de
América (EE.UU.), Europa y Japón (Ross 1993, Nature 362:
801-809). Con su acentuación en la periferia,
amenaza la conservación de las extremidades, con su manifestación
coronaria existe el riesgo del infarto cardíaco mortal y con una
infestación supraaórtica amenaza el ictus o apoplejía.
Un tratamiento de la aterosclerosis se efectúa en
el momento actual por diferentes vías. Así, junto a las medidas
conservativas (p.ej. la disminución del nivel de colesterol en la
sangre) y de la operación quirúrgica de bypass (derivación), también
se han consagrado la dilatación mecánica (angioplastia) así como la
eliminación intravasal de tejido ateromatoso (aterectomía) de
segmentos estrechados en arterias periféricas y las coronarias como
alternativa a la práctica diaria clínica.
Tal como seguidamente se señala, los métodos
mencionados están vinculados sin embargo con un gran número de
desventajas.
Así, el valor de los procedimientos que
recanalizan mecánicamente es perjudicado de una manera aguda por
oclusiones vasculares como consecuencia de desgarros y disecciones
vasculares así como trombosis agudas (Sigwart y colaboradores, 1987,
N. Engl. J. Med. 316: 701-706). El éxito a largo
plazo es perjudicado por la aparición renovada de estrechamientos
(reestenosis). Así, el estudio CAVEAT realizado en 1.012 pacientes
dio como resultado que la tasa de reestenosis a los seis meses
después de una intervención en la aterectomía coronaria era de 50% y
en el caso de la angioplastia coronaria era incluso de 57% (Topol y
colaboradores, 1993, N. Engl. J. Med. 329: 221-227).
Además, en este estudio aparecieron oclusiones vasculares abruptas
en un 7% de los pacientes sometidos a aterectomía y en un 3% de los
pacientes sometidos a angioplastia. Nicolini y Pepine (1992,
Endovascular Surgery 72: 919-940) informan acerca de
una tasa de reestenosis comprendida entre 35 y 40% y de una tasa de
oclusiones agudas de 4% después de intervenciones
angioplásticas.
Con el fin de prevenir estas complicaciones, se
desarrollaron diferentes técnicas. A éstas pertenece la implantación
de endoprótesis metálicas (dispositivos de Stent), (Sigwart y
colaboradores, 1987, N. Engl. J. Med. 316: 701-706;
Strecker y colaboradores, 1990, Radiology 175:
97-102). La implantación de un dispositivo de Stent
en arterias de gran calibre, p.ej. en el caso de oclusiones en el
eje de la pelvis, ya ha adquirido el rango de una modalidad de
terapia que se ha de aplicar primariamente. El empleo de
dispositivos de Stent en las arterias femorales ha mostrado, por el
contrario, resultados decepcionantes, con una tasa de carácter
abierto primario de 49% y una frecuencia de reoclusiones de 43%
(Sapoval y colaboradores, 1992, Radiology 184:
833-839). Se consiguieron asimismo resultados
insatisfactorios principalmente debidos a una reestenosis, con los
dispositivos de Stent hasta ahora disponibles en las arterias
coronarias (Kavas y colaboradores, 1992, J. Am. Coll. Cardiol. 20:
467-474).
Todas las intervenciones farmacológicas y
mecánicas realizadas hasta ahora no han podido impedir la
reestenosis hasta hoy en día (Muller y colaboradores, 1992, J. Am.
Coll. Cardiol. 19: 418-432).
Como causa de las reestenosis, que aparecen con
frecuencia en el caso de intervenciones mecánicas, se supone que las
intervenciones inducen una proliferación y una migración de células
de músculos lisos hacia las paredes de los vasos. Éstas conducen a
una hiperplasia neoíntima y a las reestenosis observadas en los
segmentos vasculares tratados (Cascells 1992, Circulation 86:
723-729, Hanke y colaboradores, 1990, Circ. Res. 67:
651-659, Ross 1993, Nature 362:
801-809).
Un procedimiento alternativo para el tratamiento
de enfermedades ateroscleróticas ha sido descrito por Sonobe y
colaboradores (Sonobe y colaboradores, The International Journal of
Artificial Organs [Revista internacional de órganos artificiales],
volumen 20 (6): 1997, 319-326). Este procedimiento
es denominado "técnica de suministro de adhesivo local
intracoronario = de Intracoronary Local Adhesive Delivery
Technique", en este contexto se trata de la aplicación local
de agentes adhesivos junto al sitio de la lesión aterosclerótica. De
modo preferido, se coloca junto al sitio de la lesión un monómero de
ciano-acrilato, que allí se polimeriza y en el caso
más favorable forma un túnel rígido a lo largo de la pared arterial.
Este método tiene no obstante desventajas esenciales. Por una parte,
exige mucha habilidad del médico que realiza el tratamiento, puesto
que los ciano-acrilatos se pueden polimerizar con
mucha rapidez en presencia de humedad. Por lo tanto, se debe prestar
atención a disponer de un modo de trabajo rápido, seguro y seco. Por
otra parte, existe el peligro de que el
ciano-acrilato ya polimerizado se desprenda de nuevo
desde la pared arterial, o de que poco después de la aplicación se
separe por anegamiento una parte del ciano-acrilato,
que posteriormente se sedimenta en el fino ramaje de los vasos
coronarios del corazón y por consiguiente puede provocar un infarto
cardíaco. Además, se conoce desde hace mucho tiempo por la
bibliografía que el ciano-acrilato monómero irrita
al tejido (Tseng y colaboradores, Medical Application of
Cyanoacrylates as Surgical Adhesives [Aplicación médica de
ciano-acrilatos como adhesivos quirúrgicos],
Japanese Journal of Artificial Organs [Revista japonesa de órganos
artificiales]; 18(1): 409-413; 1989).
Existe por lo tanto la misión de poner a
disposición aparatos médicos e implantes que se puedan emplear en el
caso del tratamiento de enfermedades proliferativas, tal como p.ej.
de la aterosclerosis o de tumores, y con cuya ayuda se puedan
superar las desventajas del estado de la técnica.
El problema planteado por esta misión se resuelve
mediante los implantes médicos, que se describen en las
reivindicaciones de esta patente.
Se encontró que los implantes médicos, que están
revestidos con mezclas poliméricas, que contienen polímeros de un
ciano-acrilato (poliésteres de ácido
ciano-acrílico) o un éster de ácido
metilen-malónico, impiden sorprendentemente la
proliferación de células de músculos lisos o células de tumores, y
por consiguiente son apropiados sobresalientemente para la
profilaxis de las reestenosis. Era especialmente sorprendente en
este caso el hallazgo de que - tal como se muestra de manera
contundente en los Ejemplos - unas cantidades muy pequeñas de un
polímero de ciano-acrilato son suficientes para
producir un manifiesto efecto anti-proliferativo en
los dos modelos investigados de cultivos celulares (células de
tumores y células de músculos lisos).
Las desventajas antes mencionadas en los casos de
la aplicación local de un monómero de ciano-acrilato
y la subsiguiente polimerización dentro del vaso sanguíneo, no
aparecen en los implantes conformes al invento, puesto que el
ciano-acrilato se emplea, no en forma monomérica,
sino en forma polimérica. Con ello se asegura que, en el caso de la
utilización de los implantes conformes al invento, no se pueda
llegar a una formación indeseada del polímero fuera del sitio
previsto de aplicación. Además, las irritaciones tisulares causadas
por el monómero, conocidas por la bibliografía, no aparecen en el
caso de la utilización de los implantes conformes al invento. Además
de ello, los posibles problemas de utilización a causa de la
tendencia espontánea a la polimerización de un monómero de
ciano-acrilato en presencia de la humedad -tal como
por ejemplo el pegamiento de los instrumentos de aplicación- no son
posibles en el caso de los implantes conformes al invento. Además de
ello, la adhesión del polímero a la superficie de los implantes es
esencialmente mejor que junto a la superficie corporal del sitio de
implantación (p.ej. una superficie de arteria luminar). Con ello se
evita el riesgo de embolias causadas por partes o piezas poliméricas
que se desprenden.
La producción de los implantes conformes al
invento se efectúa, por ejemplo, sumergiendo en una solución que
contiene el polímero un soporte o un implante, tal como p.ej. un
dispositivo de Stent, o la parte, que se ha de revestir, de un
implante médico. El polímero permanece adherido al soporte o al
implante, después de haberlo retirado, y se seca al aire. Este modo
de producción tiene la ventaja de que el revestimiento del implante
se puede realizar por el propio médico, inmediatamente antes de la
implantación, de acuerdo con las necesidades del paciente. Para una
manipulabilidad especialmente cómoda, la solución polimérica estéril
se puede poner a disposición en un recipiente especial para
incubación como "estuche previo a la aplicación".
Una variante adicional para la producción de los
implantes conformes al invento es la tecnología de CVD (Chemical
Vapour Deposition = deposición química desde la fase de vapor). En
este caso el ciano-acrilato y/o el éster de ácido
metilen-malónico se aplican sobre el soporte desde
la fase de vapor.
Como soportes entran en cuestión los dispositivos
de Stent usuales en el comercio, tales como p.ej. un Stent de
Wiktor, un Stent de Palmaz-Schatz o un Stent de
Strecker. Los dispositivos de Stent pueden constar de un metal
(p.ej. acero Nirosta) o de un polímero (p.ej. un
poli(tereftalato de etileno), una silicona, una
poliuretano-urea). También es posible revestir
catéteres y otros aparatos médicos con polímeros, que contienen un
ciano-acrilato y/o un éster de ácido
metilen-malónico.
La capa polimérica, aplicada sobre el soporte,
deberá estar situada entre 5 \mum y 200 \mum. Se prefieren unos
espesores de capa comprendidos entre 20 \mum y 150 \mum.
Los ciano-acrilatos o ésteres de
ácido metilen-malónico se pueden utilizar
exclusivamente para la polimerización y el subsiguiente
revestimiento. De modo especialmente preferido, se utiliza para la
polimerización el 2-ciano-acrilato
de n-butilo o el éster butílico de
ciano-acrilato.
También es posible aplicar sobre el soporte uno
de los polímeros a base de un ciano-acrilato o un
éster de ácido metilen-malónico juntamente con otros
polímeros, procediendo los otros polímeros de uno de los siguientes
conjuntos de sustancias:
Proteínas (en particular albúmina, gelatina,
fibrinógeno, fibrina, hirudina, heparina, colágeno o
inmunoglobulinas) así como sus derivados (en particular polipéptidos
reticulados, conjugados de proteínas con
polietilen-glicoles y otros polímeros),
pseudo-poli(aminoácidos), almidón o derivados
de almidón, quitina, quitosano, pectina, poli(ácido láctico),
poli(ácido glicólico), poli(ácido hidroxi-butírico),
poliésteres, policarbonatos, poliamidas, polifosfazenos, un
poli(alcohol vinílico), poli(aminoácidos),
poli(\epsilon-caprolactona),
poli(orto-ésteres), poliuretanos, poliurea,
poli(tereftalato de etileno).
Además, se puede utilizar también una mezcla de
polímeros de ciano-acrilato y ésteres de ácido
metilen-malónico.
En los casos de todas estas mezclas de polímeros,
la proporción del ciano-acrilato o del éster de
ácido metilen-malónico en la capa polimérica
aplicada sobre el implante, deberá estar situada entre 100% y 10%.
Se prefiere un contenido de 100% a 75% de
ciano-acrilato o éster de ácido
metilen-malónico. Se prefiere especialmente un
contenido de 100% a 80% de ciano-acrilato o éster de
ácido metilen-malónico.
El peso molecular de los polímeros utilizados
está situado en el intervalo de 1.000 a 10.000.000 Dalton. Mediante
el peso molecular del polímero se puede controlar su velocidad de
descomposición. Además, pueden estar contenidas en la mezcla
polimérica sustancias que influyen sobre la descomposición del
polímero, tales como p.ej. carbonato de calcio.
Además, las mezclas poliméricas pueden contener
también otras sustancias aditivas, tales como p.ej. plastificantes.
Ejemplos de plastificantes son, entre otros, agentes tensioactivos
no iónicos tales como nonilfenoxi-poli(óxido de
etileno) (Synperonic NP20), octoxinol (Triton X-100)
o un poloxámero (en particular Pluronic F127 o Pluronic F68).
Los siguientes Ejemplos deben explicar el objeto
del invento, sin querer limitarlo a éstos.
Sobre el fondo de una cubeta de cristalización,
hecha de vidrio (d = 47 cm) se distribuyen uniformemente 5 g de
ciano-acrilato de butilo (Sichel, Lote Nº 82902065)
por agitación basculante múltiple. El polímero se deja reposar al
aire libre durante 2 días y luego se disuelve en THF
(tetrahidrofurano) por ligero calentamiento.
A 100 ml de una mezcla de etanol y agua (al 50%)
se añaden con una jeringa, mediando agitación, 4 ml de
ciano-acrilato de butilo (Sichel, Lote Nº
82902065).
Después de dos horas se añaden 100 ml de agua y
el polímero se filtra a través de una frita (cuerpo sinterizado) de
vidrio y se seca al aire. El polvo se mezcla con aproximadamente 50
ml de cloruro de metileno y se disuelve. El cloruro de metileno y el
alcohol o el agua restante se elimina mediante concentración por
evaporación a 50ºC. (Rendimiento 3,6 g).
Para el revestimiento de una muestra a base de
acero Nirosta de "calidad médica", se procede con el polímero
preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 de la siguiente manera:
- 1.)
- 50 mg de un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico), preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, se disuelven en un mililitro del disolvente tetrahidrofurano (THF) por agitación durante 2 horas a 40ºCelsius.
- 2.)
- La muestra, limpiada con THF, del acero Nirosta de "calidad médica" se hace pasar con una velocidad de un centímetro por segundo a través del orificio del aparato para revestir, que contiene la solución polimérica antes mencionada. En este caso se deposita una delgada película de una solución polimérica sobre la superficie de la muestra.
- 3.)
- Después de la evaporación del disolvente desde la solución polimérica depositada (incubación a la temperatura ambiente durante 12 h) queda como residuo sobre la muestra una delgada película a base de un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico).
- 4.)
- Una investigación con microscopio óptico establece un espesor de capa de aproximadamente 30 \mum de la película depositada de poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico).
La actividad terapéutica de una muestra de acero
Nirosta de "calidad médica" revestida de acuerdo con el
Ejemplo 3 con un poli(éster butílico de ácido
2-ciano-acrílico) se muestra de la
siguiente manera:
- 1.)
- Células LS174T (células tumorales) se llevan a cultivación en una cubeta de cultivo patrón (medio DMEM con 10% de suero de ternero fetal; 37ºCelsius; 5% de dióxido de carbono). Esta tanda sirve como testigo sin la muestra de acero Nirosta de "calidad médica", revestida con un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico).
\newpage
- 2.)
- Una muestra de acero Nirosta de "calidad médica" de 3 cm de longitud, revestida de acuerdo con el Ejemplo 1 con un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico), se fija, con un imán, que se encuentra situado externamente junto a la cubeta de cultivo, al suelo de ésta. Después de ello las células LS174T cultivadas se transfirieron a esta cubeta de cultivo.
- 3.)
- Análogamente al párrafo 2.) una muestra de acero Nirosta de "calidad médica", no revestida con un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico), se introdujo en un recipiente de cultivo y allí se fijó magnéticamente. Después de ello, las células LS174T cultivadas se transfirieron a esta cubeta de cultivo. Esta tanda sirvió como testigo con una muestra de acero Nirosta de "calidad médica", pero sin revestimiento de la misma con un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico).
El estado de las células en las tandas 1.) hasta
3.) se controló después de 24 h, 48 h y 72 h. Como criterio para la
evaluación del estado de los cultivos celulares sirvió la formación
de un césped celular homogéneo sobre el fondo de los frascos de
cultivo.
Resultaron los siguientes hallazgos:
En la tanda descrita en el párrafo 1.), las
células se reproducían normalmente y formaban un césped celular
"casi homogéneo".
En la tanda descrita en el párrafo 2.), el estado
del cultivo celular era manifiestamente peor después de 24 h. No se
había formado ningún césped celular "casi homogéneo". Tampoco
después de 48 y 72 h habían crecido todavía células de ningún
tipo.
En la tanda descrita en el párrafo 3.) el estado
del cultivo celular era como en el testigo descrito en el párrafo
1.).
Esta investigación muestra con claridad que el
revestimiento de la muestra de acero Nirosta de "calidad
médica" con un poli(éster butílico de ácido
2-ciano-acrílico) impide el
crecimiento de las células.
La actividad terapéutica de una delgada capa de
poli(éster butílico de ácido
2-ciano-acrílico), aplicada sobre la
superficie interna de una cubeta de vidrio, preparada de acuerdo con
el Ejemplo 2, se muestra de la siguiente manera:
- 1.)
- Células A10 (células de músculos lisos) se llevan a cultivación en una cubeta de vidrio estéril (diámetro 4 cm; altura 1,5 cm) (30.000 células por tanda; medio DMEM con 10% de suero de ternero fetal; 37ºCelsius; 5% de dióxido de carbono). Esta tanda sirve como testigo sin poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico).
- 2.)
- A partir de una solución de 0,4% (p/p = peso/peso) de un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico) en THF se introducen con pipeta 0,5 ml en una cubeta de vidrio. El THF es evaporado a la temperatura ambiente, con el fin de depositar en la cubeta de vidrio una delgada película a base de 1,8 mg de un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico). A continuación de ello, las células A10 cultivadas se transfirieron a esta cubeta de cultivo.
- 3.)
- A partir de una solución de 0,04% (p/p) de un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico) en THF se introducen con pipeta 0,5 ml en una cubeta de vidrio. El THF se evapora a la temperatura ambiente, con el fin de depositar en la cubeta de vidrio una delgada película a base de 0,18 mg de un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico). Después de ello, las células A10 cultivadas se transfirieron a esta cubeta de cultivo.
- 4.)
- A partir de una solución de 0,004% (p/p) de un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico) en THF se introducen con pipeta 0,5 ml en una cubeta de vidrio. El THF se evapora a la temperatura ambiente, con el fin de depositar en la cubeta de vidrio una delgada película a base de 0,018 mg de un poli(éster butílico de ácido 2-ciano-acrílico). Después de ello, las células A10 cultivadas se transfirieron a esta cubeta de cultivo.
El estado de las células en las tandas 1.) hasta
4.) se controló después de 24 h, 48 h y 72 h. Como criterio para la
evaluación del estado de los cultivos celulares sirvió el número de
las células vivas y las muertas, cuyo número se determinó mediante
microscopio óptico.
Resultaron los siguientes hallazgos:
En la tanda descrita en el párrafo 1.) las
células han crecido bien en la cubeta de vidrio. Se ha formado un
césped celular "casi homogéneo".
En las tandas descritas en los párrafos 2.) y 3.)
no han crecido células algunas.
En la tanda descrita en el párrafo 4.) se ha
formado un césped celular "menos denso" (en comparación con el
testigo 1.).
\newpage
Esta investigación muestra con claridad que con
una delgada capa de un poli(éster butílico de ácido
2-ciano-acrílico) se puede impedir
de un modo eficaz y dependiente de la dosis el crecimiento de las
células A10.
El estuche consta de un vial de vidrio (capacidad
25 ml; con una caperuza cerrable de nuevo) que contiene un
poli(éster butílico de ácido
2-ciano-acrílico) al 0,6% (p/p)
(preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.) en THF. El implante médico
(un dispositivo de Stent con cuerpo de base metálico) se retira
desde su envase y se introduce en condiciones estériles dentro del
"vial del estuche" con la solución polimérica. El vial se
cierra y se agita ligeramente múltiples veces, con el fin de mojar
el dispositivo de Stent uniformemente con la solución polimérica.
Después de ello, el dispositivo de Stent se saca del vial en
condiciones estériles y se seca en condiciones estériles. El
dispositivo de Stent está ahora revestido con un polímero y presto
para el empleo.
Para el revestimiento de una muestra de acero
Nirosta de "calidad médica" con el polímero preparado de
acuerdo con el Ejemplo 1, se procede de la siguiente manera:
La solución polimérica se encuentra dentro de un
estrecho recipiente con forma cilíndrica. Las muestras de acero
Nirosta de "calidad médica" limpiadas con el disolvente THF se
sumergen dentro de la solución polimérica de viscosidad moderada y
después de un corto período de tiempo de incubación (de
aproximadamente 10-15 s (segundos)) se saca
verticalmente a razón de aproximadamente 1 cm/segundo. La solución
polimérica en exceso se derrama por goteo hacia abajo, mientras que
una película de líquido permanece, debido a su viscosidad, sobre la
superficie de la muestra de acero Nirosta de "calidad médica".
Después de una desecación intermedia en condiciones estériles en
aire (a 20-22ºC) se lleva a cabo de igual modo un
segundo proceso de inmersión. Después de una renovada desecación
intermedia sigue un segundo y ultimo procesos de inmersión, después
de lo cual las muestras de acero Nirosta de "calidad médica" se
secan totalmente. (Incubación a la temperatura ambiente durante 12
h). Una investigación subsiguiente en microscopio óptico establece
un espesor de capa de aproximadamente 50 \mum de la película
depositada de poli(éster butílico de ácido
2-ciano-acrílico).
Sobre el fondo de una gran cubeta de
cristalización (d = 47 cm) se distribuyen uniformemente 5 g de
ciano-acrilato de etilo (de la entidad Sichel) por
agitación basculante. El polímero se deja reposar al aire libre
durante 2 días y luego se disuelve en THF por ligero
calentamiento.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (1, al
5%) y de un agente tensioactivo no iónico (Synperonic NP20, ICI, al
0,5%) en cloruro de metileno. Esta mezcla se utiliza para el
revestimiento de un implante médico tal como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (1, al
5%) y del agente tensioactivo no iónico Triton X-100
(al 0,2%) en cloruro de metileno. Esta mezcla se utiliza para
revestir un implante médico tal como se ha descrito en el Ejemplo
3.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (1, al
5%) y del agente tensioactivo no iónico Pluronic F127 en cloruro de
metileno. Esta mezcla se utiliza para el revestimiento de un
implante médico como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (1, al
5%) y del agente tensioactivo no iónico Pluronic F68 en cloruro de
metileno. Esta mezcla se utiliza para el revestimiento de un
implante médico como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (al
0,3%) y de una
poli-lactida-co-glicolida:
Resomer RG503 (al 2,7%; de Boehringer Ingelheim) en cloruro de
metileno. Esta mezcla se utiliza para el revestimiento de un
implante médico como se describe en el Ejemplo 3.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (al
0,6%) y de la poli-L-lactida:
Resomer L 104 (al 2,4%; de Boehringer Ingelheim) en cloruro de
metileno. Esta mezcla se utiliza para el revestimiento de un
implante médico como se describe en el Ejemplo 3.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (al
0,6%) y de la poli-D,L-lactida:
Resomer R 503 (al 3,4%; de Boehringer Ingelheim) en THF. Esta
mezcla se utiliza para el revestimiento de un implante médico tal
como se describe en el Ejemplo 3.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (al
6,0%), y de polietilen-glicol 5000 (al 0,18%; Fluka)
en cloruro de metileno. Esta mezcla se utiliza para el
revestimiento de un implante médico tal como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
Se preparan en condiciones estériles 10 ml de una
solución de un poli(ciano-acrilato de
butilo) (al 8%) y de un copolímero de bloques AB (2%), que consta de
98% de una poli-e-caprolactona y de
2% de polietilen-glicol 5000 (Birmingham Polymers)
en cloruro de metileno. Esta mezcla se utiliza para el revestimiento
de un implante médico tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Se preparan en condiciones estériles 10 ml de una
solución de un poli(ciano-acrilato de
butilo) (al 8%) y de un copolímero de bloques AB (al 2%), que consta
de 80% de una poli-e-caprolactona y
de 20% de polietilen-glicol 5000 (Birmingham
Polymers) en cloruro de metileno. Esta mezcla se utiliza para el
revestimiento de un implante médico como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
Se preparan en condiciones estériles 10 ml de una
solución de un poli(ciano-acrilato de
butilo) (al 8%) y de un copolímero de bloques AB (al 2%), que consta
de una
D,L-poli-lactida-co-glicolida
70/30 y de PEG 5000 (viscosidad inherente = 0,68 dl/g, Birmingham
Polymers), en cloruro de metileno.
Esta mezcla se utiliza para el revestimiento de
un implante médico como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Se preparan en condiciones estériles 10 ml de una
solución de un poli(ciano-acrilato de
butilo) (al 8%) y de un copolímero de bloques AB (al 2%), que consta
de una
D,L-poli-lactida-co-glicolida
70/30 y de PEG 5000 (viscosidad inherente = 0,94 dl/g, Birmingham
Polymers), en THF.
Esta mezcla se utiliza para el revestimiento de
un implante médico como se describe en el Ejemplo 3.
Se preparan en condiciones estériles 5 ml de una
solución de un poli(ciano-acrilato de
butilo) (al 15%) en cloruro de metileno. A esta solución se le
añaden 5 ml de una solución polimérica adicional que contiene un
PEG-ciano-acrilato, preparado de
acuerdo con: Perrachia y colaboradores, Macromolecules 30:
846-851 (1997), en THF. Esta mezcla se utiliza para
el revestimiento de un implante médico tal como se ha descrito en
el Ejemplo 3.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (al
10%) y un poli(alcohol vinílico) (al 0,85%) en cloruro de
metileno. Esta mezcla se utiliza para el revestimiento de un
implante médico tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (al
9,0%) y el fosfolípido DSPE-PEG 5000 (Shearwater
Polymers) en cloruro de metileno. Esta mezcla se utiliza para el
revestimiento de un implante médico tal como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de 5 g de un poli(ciano-acrilato de butilo)
y 0,5 g de ácido palmítico en 100 ml de cloruro de metileno. Esta
solución se utiliza para el revestimiento de un implante médico tal
como se ha descrito en el Ejemplo 3.
El estuche consta de un vial de vidrio (con una
capacidad de 25 ml; con una caperuza que se puede cerrar de nuevo),
que contiene una solución de la mezcla polimérica preparada de
acuerdo con el Ejemplo 14 en THF. El implante médico (un
dispositivo de Stent con cuerpo de base metálico) se retira desde su
envase y se introduce en condiciones estériles en el "vial del
estuche" con la solución de mezcla polimérica. El vial se cierra
y se agita ligeramente varias veces, con el fin de mojar el
dispositivo de Stent uniformemente con una solución de la mezcla
polimérica. Después de ello el dispositivo de Stent se saca del vial
en condiciones estériles y se seca en condiciones estériles. El
dispositivo de Stent está ahora revestido con una mezcla polimérica
y presto para su empleo.
Se prepara en condiciones estériles una solución
de un poli(ciano-acrilato de butilo) (al
1,3%) en cloruro de metileno. En esta solución se dispersan
finamente 0,15% de micropartículas de CaCO_{3} hidrofugadas
(Winnofil, Zeneca) con un Ultraturrax. Esta dispersión se utiliza
para el revestimiento de un implante médico como se ha descrito en
el Ejemplo 3.
Se prepara un éster dimetílico de ácido
metilen-malónico de acuerdo con De Kayser y
colaboradores (J. Org. Chem. 53, 4859-4862, 1988). 3
g del monómero se polimerizan igual que en el Ejemplo 1. Se prepara
una solución al 2% en THF y se utiliza para realizar el
revestimiento, como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Se polimeriza mediando agitación 1 ml del éster
dimetílico de ácido metilen-malónico del Ejemplo 26
como se señala en la cita de Lescure y colaboradores (Pharm.
Research 11(9), 1270-1277 (1994) por adición
gota a gota en 100 ml de una solución al 1% de dextrano (peso
molecular P.M. = 70.000 Sigma) a un pH = 5,5 mediando agitación.
Las nanopartículas obtenidas se lavan 5 veces por centrifugación
frente a agua, se liofilizan y a partir del material liofilizado se
prepara una solución polimérica al 1% en cloruro de metileno y se
utiliza para el revestimiento, tal como en el Ejemplo 3.
Se polimeriza mediando agitación 1 ml del
ciano-acrilato de butilo mediante adición gota a
gota en 100 ml de una solución al 1% de dextrano (P.M. = 70.000
Sigma) a un pH = 2,5 mediando agitación. Las nanopartículas
obtenidas se lavan 5 veces por centrifugación frente a agua, se
liofilizan y a partir del material liofilizado se prepara una
solución polimérica al 1% en cloruro de metileno, y se utiliza para
el revestimiento, tal como en el Ejemplo 3.
Claims (14)
1. Dispositivo de Stent, que consta de un
soporte, que está revestido con un polímero o con una mezcla
polimérica, caracterizado porque la mezcla polimérica
contiene un poli(éster de ácido ciano-acrílico) o un
poli(éster de ácido metilen-malónico).
2. Dispositivo de Stent de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque el soporte consta de
un metal o de un polímero.
3. Dispositivo de Stent de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizado porque el
revestimiento contiene polímeros a base de éster butílico de ácido
ciano-acrílico.
4. Dispositivo de Stent de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el
revestimiento consta de un poli(éster de ácido
ciano-acrílico) y por lo menos de un polímero
adicional.
5. Dispositivo de Stent de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque en el revestimiento
polimérico están contenidas sustancias que influyen sobre la
descomposición del polímero.
6. Dispositivo de Stent de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizado porque el revestimiento
contiene carbonato de calcio.
7. Dispositivo de Stent de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque por lo menos uno de
estos polímeros adicionales procede de uno de los conjuntos de
sustancias seguidamente expuestos: proteínas (en particular
albúmina, gelatina, fibrinógeno, fibrina, hirudina, heparina,
colágeno o inmunoglobulinas) así como sus derivados (en particular
polipéptidos reticulados, conjugados de proteínas con
polietilen-glicoles y otros polímeros),
pseudo-poli(aminoácidos), almidón o derivados
de almidón, quitina, quitosano, pectina, poli(ácido láctico),
poli(ácido glicólico), poli(ácido hidroxi-butírico),
poliésteres, policarbonatos, poliamidas, polifosfazenos,
poli(alcohol vinílico), poli(aminoácidos),
poli(\epsilon-caprolactona),
poli(orto-ésteres), poliuretanos, poliurea,
poli(tereftalato de etileno), poli(ésteres de ácido
metilen-malónico).
8. Dispositivo de Stent de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque la capa polimérica
aplicada contiene por lo menos un plastificante.
9. Dispositivo de Stent de acuerdo con la
reivindicación 8, caracterizado porque el plastificante es
un agente tensioactivo no iónico, en particular
nonilfenoxi-poli(óxido de etileno), octoxinol o un
poloxámero.
10. Solución estéril de una mezcla polimérica en
un recipiente de incubación especial para la producción de
dispositivos de Stent de acuerdo con una de las reivindicaciones 1
a 9.
11. Utilización de polímeros a base de
ciano-acrilatos y/o ésteres de ácido
metilen-malónico para el revestimiento de
dispositivos de Stent.
12. Procedimiento para la producción de
dispositivos de Stent de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el soporte del dispositivo de Stent se
sumerge en una solución, que contiene polímeros a base de
ciano-acrilato y/o ésteres de ácido
metilen-malónico, y luego se saca fuera de esta
solución.
13. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, caracterizado porque la solución, junto al
polímero a base de ciano-acrilato y/o al éster de
ácido metilen-malónico, contiene otros
polímeros.
14. Procedimiento para la producción de un
dispositivo de Stent revestido con un polímero mediando utilización
de una solución estéril de acuerdo con la reivindicación 10.
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