ES2212821T3

ES2212821T3 - Extensores endovasculares con revestimiento polimerico.

Info

Publication number: ES2212821T3
Application number: ES98200952T
Authority: ES
Inventors: Levinus Hendrik Koole; Fredericus Wilhelmus Hendricus Maria Bar; Frederik Hendrik Van Der Veen
Original assignee: Biomat BV
Current assignee: Biomat BV
Priority date: 1998-03-26
Filing date: 1998-03-26
Publication date: 2004-08-01
Anticipated expiration: 2018-03-26
Also published as: EP0945148B1; EP0945148A1; DE69820023D1; DE69820023T2; ATE254935T1

Abstract

LA INVENCION TRATA DE UN STENT ENDOVASCULAR QUE COMPRENDE UNA ESTRUCTURA INTERIOR, PREFERENTEMENTE METALICA, Y UN REVESTIMIENTO POLIMERICO BIOCOMPATIBLE PREPARADO CON AL MENOS DOS GRUPOS DIFERENTES DE MONOMEROS, A SABER: 1. UNO O MAS MONOMEROS HIDROFILOS, TENIENDO DICHO BLOQUE O BLOQUES DE CONSTRUCCION UNO O MAS GRUPOS AMINO EN UNA CADENA LATERAL; Y 2. UNO O MAS MONOMEROS HIDROFOBOS. R = H, ME, ET, CN X = GRUPO AMINO O GRUPO AMINO SUSTITUIDO Y = GRUPO HIDROFOBO

Description

Extensores endovasculares con revestimiento polimérico.

La presente invención se refiere a extensores o "stents" endovasculares, y más particularmente a revestimientos poliméricos aplicados a superficies de stents metálicos con el objetivo de mejorarsu biocompatibilidad y/o servir como depósito para la liberación local de un fármaco utilizado para inhibir o disminuir la hiperplasia de la íntima después de la colocación de un stent intraarterial.

La angioplastia percutánea transluminal (APT) se ha convertido en un extendido método para el tratamiento de enfermedades arteriales de todo el cuerpo humano. Su principio se basa en que una placa aterosclerótica, que produce un estrechamiento de la luz arterial, es dilatada por medio de un balón inflable. Sin embargo, la APT se asocia con varios inconvenientes debido al hecho de que las placas ateroscleróticas presentan diversos grados de elasticidad. Esto implica que la cámara interna del vaso o lumen puede contraerse otra vez después de retirar el balón; este proceso es conocido como retroceso elástico. Consecuentemente, la proporción de éxito de la APT es bastante limitada. La recurrencia de la estenosis sucede con una probabilidad aproximada del 40%. Estos resultados poco satisfactorios han estimulado el desarrollo de unos dispositivos de soporte endoluminal o extensores vasculares útiles clínicamente, llamados habitualmente stents. Un stent es un dispositivo utilizado percutáneamente para mejorar la obertura de una alteración arterial por APT. El stent se utiliza mediante la dilatación con balón (en el caso del stent con balón expandible) o bien por la liberación de la estructura del stent de una forma mecánica (en el caso del stent autoexpandible). Todos los stents que actualmente son de uso clínico son objetos metálicos. Los stents autoexpandibles consisten en unos filamentos metálicos en forma de muelle, mientras que los stents con balón expandible están formados por aleaciones deformables plásticamente. Los stents están formados por arrollamientos helicoidales o tubos metálicos ranurados. Actualmente, más de 20 stents diferentes son de uso clínico habitual. Se ha comprobado firmemente que el uso de stents proporciona efectos agudos y resultados a largo plazo en comparación con un APT normal.

Un problema subsistente en los stents es que su superficie es trombogénica; la superficie metálica carece de biocompatibilidad suficiente. El implante de stents implica un riesgo por la formación de trombos inducidos por la superficie del stent. A largo plazo, la presencia de una superficie metálica en las paredes de los vasos sanguíneos puede provocar una reacción proliferativa de las estructuras de las células de la íntima próximas al stent. Se cree que estas reacciones son un importante factor de riesgo con respecto a la reestenosis intra-stent. El riesgo de trombosis asociado con el implante de stents se puede reducir mediante la administración sistemática de agentes anticoagulantes (que, por otro lado, aumentan el riesgo de hemorragia), o agentes antiplaquetarios, que inhiben la activación y/o añadidura de plaquetas.

La presente invención se refiere a un stent acompañado de un revestimiento polimérico que se puede usar para revestir toda la superficie respectiva, y de esta manera se consigue una notable mejora de la biocompatibilidad. El revestimiento está diseñado de tal manera que se puede conseguir tanto una significante reducción del sobrecrecimiento del stent con tejido neointimal como una firme adhesión del metal del stent.

La aplicación de revestimientos poliméricos sobre la superficie de stents metálicos no tiene precedentes.

La Patente U.S.A. 5674241 describe un Stent Cubierto de Malla Expandible como una malla expandible con una capa polimérica expandible sobre ella. El dispositivo resultante es tubular y no permite el flujo o crecimiento de células neoíntimas en sus paredes.

La Patente U.S.A. 5389106 describe un stent expandible radialmente para la implantación intravascular que comprende un armazón distensible y una membrana deformable impermeable que interconecta ciertas partes al armazón para formar una pared exterior impermeable.

La Patente U.S.A. 5282823 describe un stent expandible radialmente para la implantación en el interior de un lumen o cámara del cuerpo humano, y está formado por un armazón generalmente cilíndrico con extremos proximal y distal abiertos. El armazón cilíndrico presenta una serie de elementos metálicos unidos que permiten flexionar dicho armazón cilíndrico a lo largo de los ejes longitudinales del armazón, de manera que el stent puede adaptarse a un lumen curvado del organismo extendiendo una película polimérica entre los elementos metálicos del stent. El stent proporciona una superficie polimérica biocompatible de contacto y soporte para el lumen del organismo y también una estructura flexible que permite al stent adaptarse íntimamente a las zonas curvadas del lumen del cuerpo humano. El stent es especialmente útil para la reparación de lesiones en vasos sanguíneos ocasionadas durante los procedimientos angioplásticos.

Sin embargo, existe la necesidad de mejorar, particularmente respecto a un revestimiento de stent que sea biocompatible de por sí, que permita el flujo y/o crecimiento de células neoíntimas a través de su malla o de los poros de la estructura externa, la cual es potencialmente útil como depósito para fármacos que se pueden liberar localmente después de la implantación del stent en las paredes de los vasos dilatados.

Se ha preparado una familia de biomateriales poliméricos y se ha comprobado su potencial utilidad como materiales para delgados revestimientos de stents metálicos endovasculares.

Por consiguiente, la invención está dirigida a un stent como se define en la reivindicación 1.

El objetivo de esta invención era mejorar la biocompatibilidad de la superficie del stent manteniendo las propiedades físico/mecánicas de la construcción del stent (por ejemplo, propiedades de autoexpansión, propiedades de balón expandible). Los materiales poliméricos son copolímeros, terpolímeros o tetrapolímeros del poli(acrilato), poli(metacrilato), poli(cianoacrilato) o similares. Estos materiales se preparan a partir de, como mínimo, dos tipos diferentes de bloques de construcción molecular (monómeros reactivos), a saber

1. uno o más monómeros hidrofílicos del tipo acrilato (sustituido), consiguiendo una superficie revestida de mayor biocompatibilidad (e.g. menor trombogénesis y menor estimulación respecto a la proliferación de neoíntimas), teniendo dicho bloque o bloques de construcción uno o más grupos amino o amino sustituidos en su cadena lateral y,

2. uno o más monómeros hidrofóbicos del tipo acrilato (sustituido), que proporciona una fuerte adherencia física del revestimiento polimérico al stent metálico, evitando así un desprendimiento de dicho revestimiento de la superficie metálica.

Los materiales poliméricos a utilizar en esta invención se preparan a partir de, al menos, dos estructuras monoméricas diferentes del tipo acrilato (sustituido). Como mínimo, uno de estos monómeros es de naturaleza hidrofílica debido a la presencia en su cadena lateral de uno o más grupos amino, grupos amino alquilados, grupos aminos arilados o grupos amino con algún otro tipo de sustitución. El otro tipo de monómero o monómeros es de naturaleza hidrofóbica en su cadena o cadenas laterales (algunos ejemplos, aunque no los únicos, son: acrilatos alquílicos, acrilatos arílicos, metacrilatos alquílicos, metacrilatos arílicos). Los materiales poliméricos utilizados en esta invención están representados mediante la fórmula estructural generalizada en la figura 1 adjunta, donde R = H, Me, Et, CN; X = -NH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}, -NHMe, -CH_{2}-CH_{2}-NHMe, -NMe_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-NMe_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, -CH_{2}-NHMe, -CH_{2}-NMe_{2}, -NHEt, -CH_{2}-CH_{2}-NHEt, -NHAr, -CH_{2}-CH_{2}-NHAr, -NAr_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-NAr_{2}, o cualquier otro grupo en que uno o más grupos amino o grupos amino que contengan uno o más grupos orgánicos estén presentes; Y = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, Ph, Ar, o cualquier otro grupo orgánico hidrofóbico.

Algunos ejemplos específicos de los monómeros a utilizar se muestran en los dos grupos de materiales de la siguiente tabla, así como en las figuras 2 y 3.

Monómero hidrofóbico	Monómero hidrofílico
Metil acrilato	Metacril amida
Metil metacrilato	2-aminoetil metacrilato
Metil cianoacrilato	N-metil acrilamida
Etil acrilato	2-(N-metilamino)etil metacrilato
Etil metacrilato	2-(N-fenilamino)etil metacrilato
Etil cianoacrilato	2-(N-dimetilamino)etil metacrilato
Fenil acrilato	2-(N-difenilamino)etil etacrilato
Fenil metacrilato	2-(dimetilamino)etil metacrilato
Fenil cianoacrilato	2-(N-difenilamino)etil acrilato
Butil acrilato
Butil metacrilato
Butil cianoacrilato

La composición de los materiales poliméricos a utilizar en esta invención, expresados en términos de porcentaje molar de X (= 100 - % molar de Y), está comprendida entre 0,1 y 99,9. La proporción relativa de los dos tipos de monómeros puede variar según el tipo de stent y el nivel de hidrofilicidad del 2-(N-difenilamino) etil acrilato y la hidrofobicidad de los diferentes monómeros. Naturalmente, existe la posibilidad de utilizar dos o más monómeros de cada grupo para conseguir unas propiedades determinadas. Además de esto, es posible incluir cantidades subordinadas de otros monómeros sin salirse del ámbito de los dos grupos citados anteriormente.

Algunos ejemplos de combinaciones de bloques de construcción de monómeros hidrofílicos e hidrofóbicos que resultan en stents revestidos particularmente efectivos son:

2-(dimetilamino)etilmetacrilato-metilmetacrilato (preferiblemente en proporción molar 90:10)

metacrilamida-butilmetacrilato (preferiblemente en proporción molar 95:15)

2-(N-difenilamino)etilacrilato-metilcianoacrilato (preferiblemente en proporción molar 88:12).

Los grupos laterales X e Y se pueden disponer a lo largo de la cadena principal de las moléculas poliméricas de modo arbitrario, en bloques, o bien, de forma alternada. Los grupos laterales hidrofílicos X son los responsables de la biocompatibilidad de la superficie del stent revestida de polímero, así como del (ligero) hinchamiento del revestimiento polimérico una vez se ha expuesto el stent a la sangre. La misión de los grupos hidrofóbicos Y es conseguir una fuerte adhesión del revestimiento a la estructura del stent, de manera que no existan partes del revestimiento desprendidas de la estructura del stent durante o después de su colocación. Hay que tener en cuenta que estos materiales poliméricos se pueden físicamente mezclar (combinar) con otros materiales poliméricos, y estas mezclas también serán adecuadas para esta invención.

Todos los materiales poliméricos a utilizar en esta invención se pueden preparar mediante un proceso de polimerización en masa, aunque cabe decir que otros tipos de procesos de polimerización (algunos de los cuales, aunque no todos, son: polimerización en suspensión, polimerización en solución o cualquier otro tipo de proceso conocido en el sector) podrían dar también preparaciones satisfactorias.

Los copolímeros descritos anteriormente se pueden disolver en un disolvente orgánico volátil y pueden aplicarse al stent por medio de un procedimiento de revestimiento por inmersión ("dip-coating") o un proceso de pulverización. También se puede utilizar cualquier otro proceso que permita un adecuado revestimiento del metal.

El metal o aleaciones a utilizar como bases del stent dependen de las propiedades finales que se requieran. Algunos ejemplos de metales y aleaciones adecuadas son el acero inoxidable, el tántalo, el platino, el oro y aleaciones de memoria conformadas tal como nitinol.

Las pruebas in vitro, así como las pruebas en animales utilizando stents revestidos y no revestidos (desnudos), revelaron la mejor biocompatibilidad de la superficie del stent, así como su integridad y estabilidad mecánica. La colocación de stents autoexpandibles (Wallstent) revestidos y no revestidos en la arteria carótida en cerdos mostró que la proliferación de neoíntima disminuye claramente como consecuencia de la presencia del revestimiento. Esto es de gran importancia a efectos de conseguir una mayor optimización en la actuación de stents endovasculares, ya que se disminuyen los riesgos de complicación debido a una trombosis y/o una reestenosis intra-stent.

La preparación de biomateriales poliméricos sujetos a esta invención (ver figura 1) está descrita en el ejemplo 1. Se debe tener en cuenta que su aplicación sólo está referida a un revestimiento delgado sobre la superficie de un stent metálico, es decir, los stents revestidos con polímeros resultantes difieren principalmente del llamado "stent recubierto" que se conoce en el sector (ver, por ejemplo: Patentes U.S.A. nº 5674241, 5389106, 5282823, ver más arriba). El "stent recubierto" conocido en el sector tiene el inconveniente de cubrir por completo la cámara del vaso sanguíneo después de su implantación. Consecuentemente, el "stent recubierto" bloqueará el flujo sanguíneo a través de las pequeñas ramas arteriales en el punto de la lesión. El stent con revestimiento polimérico que está descrito como una nueva invención no tiene este inconveniente, ya que permitirá, después de su colocación, que la sangre pueda circular a través de las pequeñas ramas arteriales en el punto de la lesión, aproximadamente en la misma extensión que el stent desnudo (sin revestir).

El revestimiento polimérico se aplica a la superficie del stent en uno de los pasos finales de su elaboración, aunque previo a su esterilización. El biomaterial polimérico se puede aplicar como una solución en un disolvente orgánico volátil mediante un proceso de pulverización, proceso de recubrimiento por inmersión ("dip-coating") o cualquier otro. Se puede continuar con un tratamiento del stent revestido a altas temperaturas y/o vacío, de manera que se facilite la evaporación de las moléculas de disolvente residuales, y/o conseguir una adhesión firme del revestimiento polimérico a la superficie metálica. La aplicación de un revestimiento básico, intercalado entre la superficie del stent metálico y el biomaterial polimérico según la figura 1, puede resultar ventajosa.

Ejemplo 1A Preparación de un material polimérico

A partir de metil metacrilato (7,28 g, 72,7 mmol) y 2-(dimetilamino)etil metacrilato (102,82 g, 654,3 moles) se preparó el copolímero de 2-(dimetilamino)etil metacrilato y metil metacrilato (proporción molar 90:10) mediante una reacción de polimerización en masa a escala de laboratorio. Como radical iniciador se utilizó AlBN (0,044% molar).

La mezcla de reacción se mezcló por completo y se sometió a un tratamiento térmico en un reactor controlador de temperatura-tiempo en condiciones libres de oxígeno. El perfil de temperatura utilizado fue: 60º (10 horas), 85º (4 horas), 100º (2 horas). Esto proporcionó el polímero deseado como un material opaco. Se observó un contenido de monómero residual por debajo del 0,4% molar (análisis RMN de protón de alta resolución). Una cromatografía de permeación sobre gel con normas de poliestireno mostró estos resultados: Mw = 81559 Daltons, Mn = 14393 Daltons, Mz= 955259; polidispersidad = 5,67.

El material polimérico se encontró que era soluble en disolventes orgánicos volátiles, tales como el tetrahidrofurano y el metanol.

Ejemplo 1B Preparación de muestras para pruebas a partir del material

Los materiales poliméricos descritos en el ejemplo 1A se utilizaron para un moldeado en forma de película. Se disolvieron partes alícuotas del polímero en un disolvente orgánico, y la solución se depositó en un plato Petri. Tras la evaporación del disolvente a temperatura ambiente se obtuvieron unas películas transparentes que se utilizaron para la prueba de biocompatibilidad. Particularmente, estas láminas se utilizaron para las pruebas de generación de trombinas (Journal of Biomedical Materials Research, volumen 29, 917-928 (1995)). Algunos de los resultados se encuentran resumidos en la Tabla 1.

Material (composición mol : mol)	Tiempo para generación de trombinas (s)
MMA: dimetilaminoetilmetacrilato 1:16	742
MMA: dimetilaminoetilmetacrilato 1:9	820
MMA: dimetilaminoetilmetacrilato 1:4	790
MMA: dimetilaminoetilmetacrilato 1:1	722
Poliuretano	483
Cloruro de polivinilo	660

Ejemplo 2 Revestimiento por pulverización de polímeros sobre superficies metálicas

Se utilizaron soluciones diluidas en un disolvente orgánico volátil de materiales poliméricos descritos en el ejemplo 1A para experimentos de revestimiento por pulverización. Se rociaron las soluciones sobre, por ejemplo, alambres metálicos mediante una tobera con aire presurizado. Posteriormente, los alambres se secaron a altas temperaturas. Se observó una gran adherencia de los materiales poliméricos a las superficies metálicas. Se comprobó que el revestimiento polimérico adherente no se disolvía, incluso durante un tiempo prolongado de exposición en agua caliente (80ºC, 24 horas - 480 horas). Este procedimiento de revestimiento también se siguió en la aplicación de revestimientos poliméricos a alambres metálicos de stents, concretamente los stents de pared ("wall stents") autoexpandibles. El comportamiento de estos stents revestidos de polímero, con respecto a los stents no revestidos (desnudos), se puso de manifiesto en la arteria carótida (experimentos in vivo) usando el modelo de un cerdo (ver Ejemplo 3).

Ejemplo 3

Se aplicó el polímero de composición metilmetacrilato / dimetilamino etilmetacrilato 1:9 como una capa uniforme y delgada sobre las estructuras de una serie de stents metálicos autoexpandibles (stents de pared). Se llevó a cabo un estudio animal in vivo, con el objetivo de comparar el comportamiento de los stents revestidos y no revestidos. En estos experimentos, se utilizó la arteria carótida de los cerdos como sistema de modelo. El protocolo de estudio fue el siguiente:

\bullet: Se pesa el cerdo en estudio y, si su peso se encuentra entre 10 y 16 kilogramos, se anestesia.

\bullet: Se establece el acceso femoral y se toma un angiograma. El QCA confirma que el tamaño de la arteria se encuentra entre 2,5 y 3,0 mm de diámetro.

\bullet: Mediante una incisión central en el cuello quedan expuestas ambas arterias carótidas. Se aíslan y se bañan en gel de lidocaína. Se mide el flujo a través de ambas arterias 5 minutos después de colocar sondas Doppler.

\bullet: Se retiran las sondas.

\bullet: Se aplasta la primera arteria carótida. Usando un fórceps, se realizan transversalmente seis compresiones con una duración de 5 segundos en cada una y 2 segundos entre compresiones. Las compresiones se encuentran seguidas a lo largo de la arteria, de manera que la lesión resultante tiene unos 12-15 mm de longitud.

\bullet: El dispositivo de stent para la primera arteria se encuentra preparado para su colocación.

\bullet: Cinco minutos después de la lesión por compresión, se coloca el stent a través de la lesión.

\bullet: Se utiliza un balón de tipo Mangoose para dilatar posteriormente el stent hasta conseguir el diámetro de la arteria, utilizando 30 segundos como tiempo de inflado.

\bullet: La segunda arteria se aplasta como hemos visto anteriormente.

\bullet: El dispositivo de stent para la segunda arteria se encuentra preparado para su colocación.

\bullet: Mediante un balón de tipo Mongoose se infla posteriormente el stent hasta conseguir el diámetro de la arteria.

\bullet: Se retiran todos los catéteres y se recolocan las sondas Doppler en carótidas junto con gelatina de lidocaína adicional. Se controla el flujo en ambas carótidas, el ritmo cardíaco y la presión sanguínea, cada dos minutos, durante 10 minutos y posteriormente cada 5 minutos hasta 1 hora después de haber producido la lesión por compresión.

\bullet: Se retiran las sondas y se cierran las incisiones en el cuello y la femoral.

\bullet: Se mide el flujo en la carótida cada día o cada 7 días. Se recogen muestras de las arterias carótidas con una pulgada proximal y una pulgada distal alrededor del stent. A continuación se sacrifica el animal.

Tras la preparación de cortes microscópicos para estudios patológicos/histológicos, se realizaron las observaciones representadas en las figuras 4 y 5.

Tras la explantación se prepararon cortes microscópicos para un examen histológico/patológico. Estos cortes mostraron claras diferencias entre los stents revestidos y no revestidos. Los stents revestidos presentaron significativamente una menor formación de neoíntima y consecuentemente una cámara arterial mucho más amplia. Para los stents no revestidos (desnudos), en algunos casos, se observó oclusión debido a la formación de trombos. Las figuras 4 y 5 muestran cortes microscópicos representativos. La figura 4 muestra cortes microscópicos de un implante representativo de un stent desnudo (no revestido) (arteria carótida, modelo porcino, ver texto del ejemplo 3). Se observa claramente una pronunciada reacción de la pared vascular, provocada por la presencia del stent.

La figura 5 muestra cortes microscópicos de un implante representativo de un stent revestido poliméricamente (arteria carótida, modelo porcino, ver texto del ejemplo 3). La comparación con la figura 4 muestra que se forma mucho menos tejido neointimal, dando lugar a una cámara sustancialmente mayor.

Claims

1. Stents endovasculares compuestos por una estructura interna, preferiblemente de metal, y un delgado revestimiento polimérico biocompatible preparado a partir de, al menos, dos grupos diferentes de monómeros, a saber:

uno o más monómeros hidrofílicos del tipo acrilato, teniendo dicho monómero o monómeros uno o más grupos amino en su cadena lateral, y

uno o más monómeros hidrofóbicos del tipo acrilato.

2. Stent, según la reivindicación 1, en el que la proporción molar entre los monómeros hidrofílicos y los mónomeros hidrofóbicos varía entre 0,1 - 99,9 a 99,9 - 0,1.

3. Stent, según la reivindicación 1 ó 2, en el que los monómeros hidrofílicos están seleccionados del grupo de los acrilatos, metacrilatos, etacrilatos, cianoacrilatos, o cualquier otra estructura de acrilatos que contenga uno o más grupos amino o grupos amino sustituidos en su cadena lateral.

4. Stent, según la reivindicación 1 ó 2, en el que los monómeros hidrofóbicos están seleccionados del grupo de los acrilatos, metacrilatos, etacrilatos y cianoacrilatos.

5. Stent, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el metal es seleccionado del grupo que consiste en acero inoxidable, tántalo, oro y nitinol.

6. Stent, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el armazón del stent es expandible mediante, por ejemplo, un balón.

7. Stent, según la reivindicación 6, en el que dicho armazón de stent expandible presenta una configuración seleccionada del grupo consistente en un muelle enrollado, un filamento trenzado, un tubo perforado, un tubo hendido y zig-zag.

8. Stent, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho revestimiento polimérico contiene un aditivo.

9. Stent, según la reivindicación 8, en el que dicho aditivo está seleccionado del grupo de los antibacterianos, antimicrobiales, anticalcificadores, antiincrustadores, hormonas del crecimiento, fármacos de características anticancerígenas, agentes antitrombogénicos y agentes contra la reestenosis.

10. Stent, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho revestimiento polimérico inhibe el crecimiento interno de tejido a través de las paredes del stent.