ES2201899A1 - Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. - Google Patents

Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.

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ES2201899A1 ES200200753A ES200200753A ES2201899A1 ES 2201899 A1 ES2201899 A1 ES 2201899A1 ES 200200753 A ES200200753 A ES 200200753A ES 200200753 A ES200200753 A ES 200200753A ES 2201899 A1 ES2201899 A1 ES 2201899A1
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Abstract

Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistamínicos antialérgicos, que tienen la fórmula general **FIGURA** a procedimientos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que los comprenden; y a su uso en terapia.

Description

Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistamínicos y antialérgicos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de azaindolilpiperidina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son antagonistas de los receptores H_1 de la histamina y por consiguiente útiles para el tratamiento del asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria y otras enfermedades alérgicas.
Debido a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, las histaminas más comerciales producen efectos secundarios adversos, tales como somnolencia y sedación. Antihistaminas que tienen un núcleo de indolilpiperidina han sido descritas en los documentos EP 224919 y WO 0075130. Hasta ahora se ha encontrado que sustituyendo uno o más átomos de carbono del anillo de seis miembros del resto indolilo por el número correspondiente de átomos de nitrógeno aumenta notablemente la capacidad de los compuestos para cruzar la barrera hematoencefálica, disminuyendo la producción de efectos secundarios.
Por consiguiente, la presente invención proporciona ciertos nuevos compuestos de azaindolilpiperidina que tienen mejores actividades antihistamínicas y antialérgicas y una menor producción de efectos secundarios sedantes y cardiovasculares. Azaindolilpiperidinas de diferente estructura general han sido descritas como agonistas de la serotonina en el documento EP 842934.
Otros objetos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por el antagonismo de los receptores H1 de la histamina, tales como las enfermedades alérgicas; y métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores H_1 de la histamina, tales como enfermedades alérgicas, que comprenden administrar los compuestos de la invención a un sujeto que necesita dicho tratamiento.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de azaindolilpiperidina representados por la fórmula general I
2
en la que:
cada uno de A, B, D y E representa independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo -CR_1-, siempre que al menos uno de A, B, D o E sea un átomo de nitrógeno;
R_1 representa hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
R_2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula L_3-(W_2)_p;
L_1, L_2 y L_3 representa cada uno independientemente un enlace sencillo o una cadena hidrocarbonada acíclica, lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de -S-, -O- o -NR_3-, que sustituyen un número correspondiente de átomos de carbono no adyacentes, y en el que R_3 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo; estando la cadena hidrocarbonada opcionalmente sustituida con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo e hidroxicarbonilo;
R_4 y R_5 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, o un grupo seleccionado de uno de los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
X representa -O- o -NR_6-;
R_6 y R_7 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula -(CH_2)_m-W_3 o un grupo seleccionado de alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de -(CH_2)_m-W_3, -O-(CH_2)_m-W_3, -S-(CH_2)_m- W_3, -NR_3-(CH_2)_m-W_3, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando las cadenas alquilo en los sustituyentes alcoxi, alquiltio, monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, otros sustituyentes seleccionados de los grupos -(CH_2)_m-W_3, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino;
W_1, W_2 y W_3 representa cada uno independientemente un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente condensado con otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoílo y alquilcarbamoílo; estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de estos sustituyentes opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, otros sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
m es un número entero de 0 a 4;
n y p son independientemente 0 ó 1;
q es un número entero de 1 a 9;
y sus N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea el éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
Como se utiliza en la presente memoria, una cadena hidrocarbonada es una secuencia de átomos de carbono no cíclicos lineal o ramificada unidos covalentemente por enlaces sencillos, dobles o triples, y sustituida por átomos de hidrógeno, por ejemplo, grupos, restos o cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados. Típicamente, las cadenas hidrocarbonadas, contienen de 1 a 10 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo es un grupo o resto lineal o ramificado. Típicamente es un grupo o resto de C_1-C_{10}, por ejemplo un grupo o resto de C_1-C_6, preferiblemente un grupo o resto de C_1- C_4. Entre los ejemplos se incluyen metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, terc- butilo, alilo, 2-propenilo y 3-butinilo. Cuando un grupo contiene dos o más restos alquilo, alquenilo o alquinilo, estos restos pueden ser iguales o diferentes. Cuando una cadena, grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto alquileno es un resto alquilo divalente que tiene generalmente de 1 a 6, por ejemplo 1 a 4, átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquileno de C_1-C_4 incluyen grupos metileno, etileno, propileno y butileno. Cuando un grupo alquileno o alquilendioxi se encuentra presente como sustituyente sobre otro grupo, será considerado como un sustituyente sencillo, más que como un grupo formado por dos sustituyentes.
Como se utiliza en la presente memoria, las cadenas alquilo presentes en los grupos alcoxi, alquiltio, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbamoílo y alquilendioxi son cadenas alquilo generalmente lineales o ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto acilo tiene generalmente de 2 a 7 átomos de carbono. Así, es un grupo de fórmula -COR, en el que R es un grupo de cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, es un grupo de fórmula -COR en el que R es un grupo alquilo de C_1-C_6.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto arilo es generalmente un grupo o resto arilo de C_6-C_{10}, tal como fenilo o naftilo. Se prefiere el fenilo. Cuando un grupo o resto arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto heteroarilo es generalmente un anillo aromático de 5 a 10 miembros, tal como un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Los ejemplos incluyen los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo y pirazolilo. Se prefieren los grupos oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, pirazinilo y pirimidinilo. Cuando un grupo o resto heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo cicloalquilo tiene generalmente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se prefiere el ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando un grupo cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo heterociclilo es generalmente un anillo carbocíclico de C_3-C_{10} saturado o no saturado, no aromático, en el que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, de los átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los grupos heterociclilo saturados. Ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen grupos piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 3-aza-tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo y pirrolidinilo. Cuando un grupo heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, algunos de los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están sustituidos con átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables.
Como se utiliza en la presente memoria, cuando uno de los sustituyentes es un átomo de halógeno, es preferiblemente un átomo de cloro, flúor o bromo.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiómera o diastereoisómeramente puras, o en forma de mezcla de isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, un N-óxido se forma a partir de las piridinas presentes en la molécula, utilizando un agente oxidante conveniente.
Como se utiliza en la presente memoria, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, aralquilaminas y aminas heterocíclicas.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que sólo uno o dos de A, B, D o E es un átomo de nitrógeno. Cuando sólo uno es nitrógeno, está preferiblemente en la posición D o E. Cuando dos de ellos son nitrógeno, están preferiblemente en las posiciones A y D o B y E.
También son compuestos preferidos aquellos en los que R_1 se selecciona independientemente de un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo o alcoxi. Más preferiblemente, R_1 es hidrógeno, cloro, flúor o metoxi.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que cada uno de L_1, L_2 y L_3 representa independientemente un enlace sencillo o un grupo alquilo, oxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo o alcoxialquilo. Cuando L_1 ó L_2 representa un grupo oxialquilo, aminoalquilo, o tioalquilo, la orientación del grupo es típicamente tal que el resto alquilo se encuentra unido al átomo de N. Son compuestos más preferidos aquellos en los que L_1 es un grupo alquilo, oxialquilo, aminoalquilo o tioalquilo, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, oxietilo, oxipropilo, aminoetilo o tioetilo; L_2 es un enlace sencillo o un grupo alquilo, por ejemplo metilo o etilo; y L_3 es un enlace sencillo o un grupo alquilo, oxialquilo o alcoxialquilo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, oxietilo, metoxietilo o etoxietilo.
W_1 es preferiblemente un grupo monocíclico aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo y grupos alquilo o alcoxi. Son compuestos más preferidos aquellos en los que W_1 es un grupo fenilo, furanilo o tienilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi, tales como flúor, cloro, bromo, metilo o metoxi.
Alternativamente, en otros compuestos preferidos de la invención n es 0.
W_2 es preferiblemente un grupo cicloalquilo, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, un grupo fenilo, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, por ejemplo un grupo tetrahidropiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, oxetanilo o dioxanilo. W_2 está sustituido opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi, tales como flúor, cloro, bromo, metilo, etilo o metoxi.
Alternativamente, en otros compuestos preferidos de la invención p es 0 o R_2 es hidrógeno.
En los compuestos preferidos de la invención R_4 y R_5 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo de C_1- C_4 o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi, tales como flúor, cloro, bromo, metilo, etilo o metoxi. Más preferiblemente R_4 y R_5 son ambos hidrógeno.
En los compuestos más preferidos de la invención X es -O- y R_7 es hidrógeno, alquilo o un grupo -(CH_2)_n-fenilo, donde n es 0 ó 1, por ejemplo metilo, etilo, terc-butilo, fenilo o bencilo, excluyendo el éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-1H-pirrolo[3,2-]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
Alternativamente, cuando X es -N-R_6, los compuestos más preferidos son aquellos en los que R_6 y R_7 son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo o -(CH_2)_n-fenilo, donde n es 0 ó 1, por ejemplo metilo, etilo, terc-butilo, fenilo o bencilo.
Los compuestos particulares de la invención incluyen:
1.
ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1- ilmetil}benzoico
2.
ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1- ilmetil]benzoico
3.
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-i1)piperidine-1- il]etoxi}benzoico
4.
ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1- ilmetil}benzoico
5.
ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}-2- metoxibenzoico
6.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1- iletoxi)benzoico
7.
ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- 2-metoxi-benzoico
8.
ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- il]- etoxi}-benzoico
9.
ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- benzoico
10.
ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- 2-metoxi-benzoico
11.
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1-il]- etoxi}-benzoico
12.
ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- benzoico
13.
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1- ilmetil]-benzoico
14.
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmeti1-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1-il]- etoxi}-benzoico
15.
ácido 3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- benzoico
16.
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin- 1-ilmetil]-benzoico
17.
ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
18.
ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il]- piperidin- 1-ilmetil}-benzoico
19.
ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- piperidin- 1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
20.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin- 1-il}- etoxi)-benzoico
21.
ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- piperidin- 1-ilmetil}-benzoico
22.
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]- etoxi}- benzoico
23.
ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]- benzoico
24.
ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2- metoxi- benzoico
25.
ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin- 1-il]- etoxi}-benzoico
26.
ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- benzoico
27.
ácido 5-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- 2-metoxi-benzoico
28.
ácido 2-{2-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]- etoxi}- benzoico
29.
ácido 3-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- benzoico
30.
ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]-2- metoxi-benzoico
31.
ácido 2-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1-il]- etoxi}-benzoico
32.
ácido 4-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- il]- butírico
33.
ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin- 1-il}- etoxi)-benzoico
34.
ácido 4-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1- il}- butírico
35.
ácido (2-{4[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1- il}- etoxi)-acético
36.
ácido 2-{2[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1- il]- etoxi}-benzoico
37.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1- il}- etoxi)-benzoico
38.
éster metílico del ácido 3-{441-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
39.
éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3- il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
40.
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3- il)piperidine-1-il]etoxi}benzoico
41.
éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
42.
éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- ilmetil}-2- metoxibenzoico
43.
éster metílico del ácido 2-(2-{4[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3- il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
44.
éster etílico del ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
45.
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
46.
éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
47.
éster etílico del ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
48.
éster metílico del ácido 2-{2[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3- il)-piperidin-1-i1]-etoxi}-benzoico
49.
éster metílico del ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
50.
éster etílico del ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin- 3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
51.
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3- il)-pipridin-1-il]-etoxi}-benzoico
52.
éster metílico del ácido 344-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
53.
éster etílico del ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin- 3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
54.
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
55.
éster metílico del ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]-piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
56.
éster etílico del ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin- 3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
57.
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3- b}piridin-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
58.
éster etílico del ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin- 3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
59.
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin- 1-il]-etoxi}-benzoico
60.
éster metílico del ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1- ilmetil]-benzoico
61.
éster etílico del ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1- ilmetil]-2-metoxi-benzoico
62.
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
63.
éster metílico del ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
64.
éster etílico del ácido 5-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)- piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
65.
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
66.
éster metílico del ácido 3-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
67.
éster etílico del ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin- 1-ilmetii]-2-metoxi-benzoico
68.
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3- il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
69.
éster etílico del ácido 4-[4-(1-piridin-2-ilmetii-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)- piperidin-1-il]-butírico
70.
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3- il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
71.
éster etílico del ácido 4-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il]- piperidin-1-il}butírico
72.
éster etílico del ácido (2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il]- piperidin-1-il}-etoxi)-acético
73.
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetii-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
74.
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 3-il]- piperidin-14i}-etoxi)-benzoico
75.
ácido 3-(metil-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)- piperidin- 1-il]-etil}-amino)-benzoico
76.
ácido 6-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1- il]- hexanoico
77.
ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]- isonicotínico
78.
ácido 5-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]- piperidin-1- ilmetil}-2-fluorobenzoico
79.
ácido (E)-4-{4-[7-(4-fluoro-bencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- piperidin-1- il}-but-2-enoico
80.
ácido 5-(4-{7-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}- piperidin-1-ilmetil)-furan-2-carboxílico
81.
ácido 4-bromo-3-[4-(7-oxi-1-propil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-i1)- piperidin-1- ilmetil]-benzoico
82.
ácido {2-[4-(4-cloro-1-tiofen-2-ileti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)- piperidin-1- il]-etoxi}-acético
83.
ácido 2-(2-{4-[7-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]- piperidin- 1-il}-etoxi)-tiofene-3-carboxílico
84.
ácido 2-(4-{2-[4-(2-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-piperidin-1- il]-etil}- fenil)-2-metil-propiónico
85.
ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmeti1-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- il]- pentanoico(4-trifluorometil-fenil)-amida
86.
éster bencílico del ácido 3-[4-(3-{4-hidroxi-4-[5-metilsulfanil-2-fenil-1- (tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}- propil)- furan-2-i1]-propiónico
87.
ácido 1-[2-(2-{4-[1-(2-ciclopropilmetoxi-etil)-6,7-dimetoxi-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-etilsulfanil)-etil]-piperidin-2-carboxílico
88.
2-{5-acetil-2-[(3-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-7H-pirrolo[2,3- d}pirimidin-5- il]-piperidin-1-i1}-propil)-metil-amino]-fenoxi}-N,N-dimetil-acetamida
89.
éster terc-butílico del ácido (3-{3-[4-(2-bromo-7-isopropoxi-1H- pirrolo[3,2- c]piridin-3-il)-2,2-dimetil-piperidin-1-i1]-propanoil}-5-cloro-fenoxi)-acético
90.
5-(2-{4-[4-dimetilamino-1-(2-etilsulfanil-eti1)-7-fluoro-1H-pirrolo[3,2- c]piridin- 3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-N,N-dimetil-nicotinamida
91.
éster etílico del ácido [7-{1-[(E)-4-(5-{1-[(1,1-difenil-metil)-carbamoil]- 1-metil- etil}-furan-2-il)-but-2-eni1]-piperidin-4-il}-5-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il]-acético
92.
éster etílico del ácido 4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1- carboxílico
93.
éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-carboxílico
94.
éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- piperidine-1-carboxílico, y
95.
éster terc-butílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)- piperidin-1-carboxílico
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar los nuevos compuestos de azaindolilpiperidina representados por la fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 partiendo de un compuesto intermedio de fórmula general IX en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son como se han definido anteriormente.
3
El compuesto IX se desprotege hirviéndolo en presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un disolvente alcohólico, tal como etanol, isopropanol o n- butanol, a una temperatura entre 80°C y 180°C. Esto conduce a un compuesto de fórmula general X, en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son como se han definido antes. Los compuestos de fórmula X son nuevos, con la excepción de aquellos en los que A es un átomo de nitrógeno; D y E son ambos -CH-; R_2, R_4 y R_5 son todos hidrógeno; y B es un grupo -CR_1-, siendo R_1 un grupo acilamino. Los nuevos compuestos de fórmula X constituyen una realización adicional de la invención.
Una alquilación posterior del compuesto X con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general XI en la que L_1, L_2, W_1, n, X y R_7 son como se han definido anteriormente e Y es un grupo eliminable, tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, da un compuesto de fórmula general I. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona, a una temperatura entre 25°C y 140°C en presencia de una base, tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina. Ocasionalmente, el disolvente utilizado es dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula general I, en los que X es un átomo de oxígeno se tratan con hidróxido de sodio o potasio en un disolvente, tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano, a una temperatura entre 25°C y 60°C. Otro tratamiento con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico proporciona los derivados de azaindolilpiperidina correspondientes de fórmula general XIV en la que A, B, D, E, L_1, L_2, R_2, R_4, R_5, q, W_1 y n son como se han definido anteriormente (véase el Esquema 2)
4
Esquema 2
El compuesto intermedio de fórmula general IX puede prepararse siguiendo dos vías diferentes (véase Esquema 1).
De acuerdo con la primera vía, se trata un compuesto de la estructura general III en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido anteriormente, con dos equivalentes de cloroformiato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente dando un compuesto de fórmula general IV en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido anteriormente.
El compuesto IV se hidrogena utilizando óxido de paladio o platino como catalizador en un disolvente tal como etanol o metanol en condiciones neutras o ácidas a una presión entre 20,7 y 27,6 bares, para proporcionar un compuesto de fórmula general V en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido anteriormente.
La desprotección subsiguiente de los restos carbamato del compuesto de fórmula general V hirviéndolo en presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un disolvente alcohólico, tal como etanol, isopropanol o n-butanol, a una temperatura entre 80°C y 180°C proporciona un compuesto de fórmula VI en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido anteriormente.
El resto piperidina del compuesto VI se vuelve a proteger utilizando las mismas condiciones que se han descrito anteriormente para preparar el compuesto IV, dando un compuesto de fórmula general VII en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido anteriormente.
La alquilación del compuesto VII con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general VIII en la que R_2 es como se ha definido antes e Y es un grupo eliminable, tal como un átomo de yodo, cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p- toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona un compuesto de fórmula general IX. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura entre 0°C y 80°C en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o amiduro de sodio. Ocasionalmente, la base utilizada es carbonato de potasio, en presencia de cobre y de óxido de cobre.
De acuerdo con una ruta alternativa (véase Esquema 1), se trata un compuesto de fórmula general III en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido anteriormente, con un equivalente de cloroformiato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente dando un compuesto de fórmula general XII en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido anteriormente.
El compuesto XII se alquila con el compuesto intermedio reactivo VIII, que es como se ha definido anteriormente, dando un compuesto de fórmula general XIII en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son como se han definido anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura entre 0°C y 80°C, en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o amiduro de sodio.
El compuesto XIII se hidrogena utilizando óxido de paladio o platino como catalizador en un disolvente tal como metanol o etanol en condiciones neutras o ácidas a una presión entre 20,7 y 27,6 bares, que conduce al compuesto de fórmula general IX.
Los productos finales de fórmula I se purifican por cromatografía o por recristalización. Ocasionalmente, los productos se purifican por HPLC-MS preparativa, utilizando una columna C-18.
Los compuestos de partida de fórmula general II están disponibles comercialmente o se preparan siguiendo los procedimientos descritos (Heterocycles, 1992, 34, 2379; J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 359); los derivados de la azaindolilpiperidina de fórmula general III pueden prepararse a partir de 4-piperidona como ha sido descrito en J. Med. Chem. 1992 35, 4813.
La presente invención se ilustrará además con los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos serán sólo como ilustración y no con sentido de limitación.
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TABLA 1
Lista de ejemplos de acuerdo con el Esquema 1
5
El signo (*) en la estructura muestra el punto de unión. No representa un átomo de carbono.
Ejemplo 1
Preparación del ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-bjpiridin-3- il]piperidin-1- ilmetil}benzoico. A. Preparación de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
Se añadieron 0,5 g (4,23 mmol) de 7-azaindol y 1,95 g (12,7 mmol) de hidrocloruro de 4-piperidina monohidratado a una disolución enfriada con hielo de 0,9 g (16,07 mmol) de hidróxido de potasio en 15 ml de metanol. La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y a continuación se llevó a reflujo durante 18 horas. Una vez enfriado a temperatura ambiente, se aisló el sólido formado por filtración con succión. La solución filtrada se concentró y el residuo se disolvió en una mezcla de agua y diclorometano. Después de separación de la fase orgánica, se extrajo otra vez la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se separó a presión reducida proporcionando 0,65 g de un aceite rojo oscuro. Después de tratamiento con éter dietílico, se separaron por filtración 0,36 g (rendimiento 77%) de un sólido amarillento.
B. Preparación de éster etílico del ácido 3-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6- tetrahidro- piridin-4il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico
Se disolvieron 5,04 g (25,29 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina en 45 ml de diclorometano y a la solución se añadieron 7,0 ml (50,59 mmol) de trietilamina. Después de enfriamiento a 0°C, se añadieron gota a gota 5,0 ml (50,59 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla se agitó a 0°C durante 6 horas y a continuación se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó y secó con sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente a presión reducida, se obtuvieron 8,48 g (rendimiento 98%) de un aceite que cristalizó a la temperatura ambiente.
C. Preparación del éster etílico del ácido 3-(1-etoxicarbonil-piperidin-4- il)- pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico
Se añadieron 1,87 g de paladio, al 10% (base anhidra) sobre carbón activo (50% en agua) sobre una solución de 8,48 g (24,7 mmol) de éster etílico del ácido 3-(1- etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)pirrolo [2,3-b]piridin-1- carboxílico en 250 ml de metanol y esta mezcla se hidrogenó a 2 bares durante 20 horas. Después de filtrar a través de Celite y eliminar el disolvente a presión reducida se obtuvieron 7,27 g (rendimiento 85%) del producto esperado.
D. Preparación de 3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadieron 14,67 g (42,0 mmol) de éster etílico del ácido 3-(1-etoxicarbonil- piperidin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico a una solución de 40,32 g (720 mmol) de hidróxido de potasio en 630 ml de isopropanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se alcalinizó con una disolución acuosa 8 N de hidróxido sódico. Esta solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó bajo presión reducida proporcionando 4,66 g (rendimiento 48%) del producto esperado en forma de aceite.
E. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin- 1-carboxílico
Se disolvieron 4,66 g (20,0 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 34 ml de diclorometano y se añadieron a la solución 3,1 ml (22,0 mmol) de trietilamina. Después de enfriar hasta 0°C, se añadieron gota a gota 2.2 ml (22,0 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla se agitó a 0°C durante 6 horas y a continuación se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente a presión reducida, se obtuvieron 5,33 g de un aceite que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice. Se aislaron 3,23 g (rendimiento 59%) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin- 1-carboxílico.
F. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(2-metoxietil)-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]piperidin-1-carboxílico
Se disolvió 1,0 g (3,66 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3- il)-piperidin-1-carboxílico en 10 ml de DMF y, a temperatura ambiente, se añadieron con precaución 0,19 g (4,76 mmol) de hidróxido de sodio al 60%. Esta mezcla se agitó. durante media hora. Se añadieron gota a gota 0,45 ml (5,12 mmol) de 1-bromo-2- metoxietano y la mezcla se agitó adicionalmente durante 24 horas a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre agua fría. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron como resultado 0,86 g (rendimiento 71%) del producto.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta= 1,18-1,38 (t, 3H), 1,58-1,72 (m, 2H), 1,95- 2,10 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,62-3,80 (t, 2H), 4,10-4,38 (m, 4H), 4,39-4,42 (t, 2H), 6,90-7,15 (m, 2H), 7,85-7,95 (d, 1H), 8,25-8,35 (m, 1H).
G. Preparación de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadieron 0,86 g (2,59 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-metoxietil- 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-carboxílico a una solución de 1,71 g (25,9 mmol) de hidróxido de potasio en 25 ml de isopropanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se alcalinizó con una disolución acuosa 8 N de hidróxido sódico. Esta solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 0,42 g (rendimiento 68%) del producto esperado en forma de aceite.
H. Preparación del éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Se disolvieron 0,42 g (1,62 mmol) de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H- pirrolo[2,3- b]piridina y 0,45 g (1,94 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometilbenzoico en 9 ml de 4-metil-2-butanona y se añadieron 0,67 g (4,86 mmol) de carbonato de potasio y 0,02 g (0,16 mmol) de yoduro de sodio. La mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas y, después de enfriamiento, se añadió agua, se separó la fase orgánica y se lavó con agua y salmuera. El disolvente se separó por destilación. El material en bruto pesaba 0,67 g y se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación.
I. Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]- piperidin1-ilmetil}-benzoico
Se disolvieron 0,66 g (1,62 mmol) de éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2- metoxietil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico en 8 ml de alcohol etílico y se añadieron 2,43 ml de hidróxido de sodio 2 N. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 20 horas, se evaporó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El material en bruto pesaba 0,46 g y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 0,2 g (rendimiento 31%) del producto esperado.
Punto de fusión = 154,9-156,3°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta= 1,67-1,71 (m, 2H), 1,91-1,95 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,70-2,80 (t, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,35-3,37 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,66-3,70 (t, 2H), 4,33-4,37 (t, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H).
Ejemplo 2
Preparación de ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-bjpiridin-3- il)piperidin -1-ilmetil] benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte F, partiendo de 1,22 g (4,46 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3- il)-piperidin-1-carboxílico y 6,3 ml (6,24 mmol) de una disolución 1 M recién preparada de 3-bromometilfurano en éter dietílico. La mezcla en bruto se agitó a 60°C durante 3 horas. Después del tratamiento usual, se aisló 1 g (rendimiento 63%) del producto esperado.
B. Preparación de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte G, partiendo de 1 g (2,83 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,82 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta= 1,50-1,68 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 2H), 2,65- 2,99 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,96-7,15 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 2H), 7,95-8,00 (d, 1H), 8,20-8,40 (m, 1H).
C. Preparación del éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Se añadieron 0,3 ml de trietilamina sobre una solución de 0,4 g (1,42 mmol) de 1-furan- 3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 5 ml de diclorometano. Se añadió una solución de 0,39 g (1,71 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil- benzoico en 2 ml de diclorometano y se agitó la mezcla en bruto a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después de filtración y evaporación se obtuvieron 0,53 g del residuo en bruto. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 0,3 g (rendimiento 49%) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta= 1,70-1,99 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,60- 2,90 (m, 1H), 2,92-3,10 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,90-7,12 (m, 2H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,70-7,81 (d, 1H), 7,80-8,15 (m, 3H), 8,22-8,28 (d, 1H).
D. Preparación del ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)piperidin-1-ilmetil]benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte I, partiendo de 0,22 g (0,51 mmol) del éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-3- ilmetil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico. Después del tratamiento usual, se obtuvieron 0,17 g (rendimiento 81%) del producto esperado.
Punto de fusión = 177,0-178,8°C
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta= 1,61-1,73 (m, 2H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,13 (t, 2H), 2,72-2,79(t, 1H), 2,87-2,91 (d, 2H), 3,33-3,35 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,81-7,84 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 8,21-8,23 (m, 1H).
Ejemplo 3
Preparación del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-il}etoxi}benzoico A. Preparación de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-i1)piperidin-1-il]etoxi}benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte H, partiendo de 0,28 g (1 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H- pirrolo[2,3- b]piridina y 0,26 g (1,2 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)- benzoico. Después de un tratamiento usual y purificación, se obtuvieron 0,16 g (rendimiento 35%) del producto esperado.
B. Preparación del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3- il)-piperidin-1-il]etoxi}benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte I, partiendo de 0,16 g (0,35 mmol) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3- ilmetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-il]etoxi}benzoico. Después del tratamiento usual, se obtuvieron 0,12 g (rendimiento 77%) del producto esperado.
Punto de fusión = 105,2-106,8°C
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta= 1,97 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,97(m, 2H), 3,20-3,24 (d, 2H), 4,44 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,22-7,25 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,53-7,56 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,16-8,18 (d, 1H), 8,26-8,27 (m, 1H).
Ejemplo 4
Preparación del ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)piperidin- 1-ilmetil}benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 3,6- dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
Se disolvieron 4,37 g (21,93 mmol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H- pirrolo[2,3- b]piridina en 40 m1 de diclorometano y se añadieron 3,34 ml (24,12 mmol) de trietilamina a la solución. Después de enfriamiento a 0°C, se añadieron gota a gota 2,3 ml (24,12 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla se agitó a 0°C durante 6 horas y a continuación se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se obtuvieron 5,5 g de un aceite que se purificaron por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice. Se aislaron 1,96 g (rendimiento 33%) del éster etílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico.
B. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
Se disolvieron 1,30 g (4,76 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin- 3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico en 11 ml de DMF y, a temperatura ambiente, se añadieron con precaución 0,25 g (5,6 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Esta mezcla se agitó durante media hora a la temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota 0,75 ml (6,0 mmol) de 2-bromoetil-etil-éter y se continuó la agitación durante 24 horas a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre agua fría. Esta fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Los 1,46 g (rendimiento 74%) del material en bruto eran suficientemente puros para utilizar en la siguiente etapa de síntesis.
C. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-piperidin-1-carboxílico
Se añadieron 0,19 g de paladio al 10% (en base seca) sobre carbono activado (50% en agua) a una disolución de 1,46 g (4,25 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2- etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico en 40 ml de metanol y esta mezcla se hidrogenó a 2 bares durante 6 horas. Después de filtrar a través de Celite y separar el disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 0,81 g (rendimiento 55%) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin- 3-il]piperidin-1-carboxílico.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta= 1.05-1.38 (m, 6H), 1.55-2.12 (m, 5H), 2.90- 3.05 (m, 2H), 3.20-3.50 (m, 4H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.03-4.26 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.97-7.26 (m, 2H), 7.90-8.03 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H)
D. Preparación de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadieron 1,1 g (3,18 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-carboxílico a una solución de 2,1 g (31,8 mmol) de hidróxido de potasio en 30 ml de isopropanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se alcalinizó con disolución acuosa 8 N de hidróxido sódico. La solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó bajo presión reducida proporcionando 0,65 g (rendimiento 75%) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina obtenida en forma de un aceite.
E. Preparación del éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil)-benzoico
Se disolvieron 0,98 g (3,58 mmol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H- pirrolo[2,3- b]piridina y 0,92 g (4,29 mmol) de 2-(2-cloroetoxi)benzoato de metilo en 21 ml de 4- metil-2-butanona y se añadieron 1,48 g (10,74 mmol) de carbonato de potasio y 0,07 g (0,4 mmol) de yoduro sódico. La mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas y después de enfriamiento se añadió agua, se separó la capa orgánica, y se lavó con agua y salmuera. El disolvente se separó por destilación. El material en bruto pesaba 2,1 g y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 0,58 g (rendimiento 36%) del producto esperado.
F. Preparación del ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]- piperidin-1-ilmetil}benzoico
Se disolvieron 0,58 g (1,28 mmol) de éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2- etoxietil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico en 5 ml de alcohol etílico y se añadieron 1,93 ml de hidróxido de sodio 2 N. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 20 horas, se evaporó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El material en bruto pesaba 0,65 g y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 0,3 g (rendimiento 54%) del producto esperado.
Punto de fusión = 173,2-175,0°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta= 1,05-1,09 (t, 3H), 2,07-2,22 (m, 4H), 3,02-3,12 (m, 3H), 3,40-3,46 (q, 2H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,37-4,39 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,48-7,53 (t, 1H), 7,63-7,65 (d, 1H), 8,04-8,10 (m, 2H), 8,19-8,21 (m, 2H).
Ejemplo 5
Preparación del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- ilmetil}-2- metoxibenzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 parte E, partiendo de 0,73 g (2,67 mmol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H- pirrolo[2,3- b]piridina y 0,88 g (3,20 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2- metoxibenzoico. Después del tratamiento usual y purificación, se obtuvieron 0,38 g (rendimiento 31%) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta= 0,99-1,14 (t, 3H), 1,21-1,28 (t, 3H), 1,60- 2,15 (m, 4H), 2,58-2,79 (m, 1H), 2,80-2,99 (m, 2H), 3,22-3,45 (m, 4H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,20-4,38 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 6,78-7,00 (m, 3H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H).
B. Acido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}-2- metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,38 g (0,52 mmol) del éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2- etoxietil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-i1]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico. Después del tratamiento usual, se obtuvieron 0,22 g (rendimiento 62%) del producto esperado.
Punto de fusión = 207,9-209,2°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta= 1,02-1,07 (t, 3H), 1,17-1,23 (m, 2H), 1,73-1,77 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 4H), 3,68-3,72 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,34-4,36 (m, 2H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,13-7,15 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,50-7,52 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,99-8,03 (d, 1H), 8,20-8,21 (m, 1H).
Ejemplo 6
Preparación del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b}piridin-3- il]piperidin- 1-iletoxi}benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]piperidin-1-iletoxi}benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte E, partiendo de 0,98 g (3,58 mmol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H- pirrolo[2,3- b]piridina y 0,92 g (4,29 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)- benzoico. Después del tratamiento usual y purificación, se obtuvieron 0,58 g (rendimiento 36%) del producto esperado.
B. Ácido 2-(2-{44 1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1- il} etoxi)benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,58 g (1,28 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2- etoxietil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}etoxi)-benzoico. Después del tratamiento usual, se obtuvieron 0,3 g (rendimiento 54%) del producto esperado.
Punto de fusión = 136,6-140,3°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta= 1,03-1,08 (t, 3H), 1,97-2,45 (m, 4H), 2,59-2,68 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 3H), 3,21-3,24 (d, 2H), 3,37-3,46 (q, 2H), 3,70-3,73 (t, 2H), 4,344,38 (t, 2H), 4,42-4,46 (m, 2H), 5,20-6,20 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,22-7,25 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,53-7,56 (d, 1H), 8,14-8,17 (d, 1H), 8,23-8,24 (d, 1H).
Alternativamente, los nuevos derivados de la azaindolilpiperidina de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con una estrategia diferente como se muestra en el
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Esquema 3
Una condensación entre un compuesto de fórmula general II, en la que A, B, D, E y R_4 son como se han definido anteriormente, y un compuesto de la fórmula general XV, en la que R_5 y q son como se han definido anteriormente y R_8 es un grupo etilo o terc-butilo, da un compuesto de la fórmula general XVI. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, en un disolvente alcohólico, tal como metanol, etanol o isopropanol, a una temperatura entre 60°C y 150°C.
El compuesto de fórmula general XVI, en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido antes y R_8 es un grupo terc-butilo, se trata con cloroformiato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina, a una temperatura entre 0°C y 80°C dando un compuesto de fórmula general XVII, en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido antes y R_8 es un grupo terc-butilo.
El compuesto XVII bien se hidrogena utilizando óxido de paladio o platino como catalizador en un disolvente, tal como metanol o etanol, en condiciones ácidas o neutras a una presión entre 2 y 3 bares, o se reduce con un hidruro, tal como borohidruro de sodio, dando un compuesto de fórmula general XVIII en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido antes y R_8 es un grupo terc-butilo.
El resto carbamato de etilo en el grupo indolilo se desprotege hirviendo el compuesto XVIII en presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un disolvente alcohólico, tal como etanol o isopropanol, a una temperatura entre 80°C y 180°C dando un compuesto de fórmula general XIX en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido antes y R_8 es un grupo terc-butilo.
Alternativamente, el compuesto de fórmula general XVI en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido antes y R_8 es un grupo etilo bien se hidrogenan utilizando óxido de paladio o platino como catalizador en un disolvente, tal como metanol o etanol, en condiciones ácidas o neutras a una presión entre 2 y 3 bares o se reducen utilizando un hidruro, tal como borohidruro de sodio, dando un compuesto de fórmula general XIX en la que A, B, D, E, R_4, R_5 y q son como se han definido antes y R_8 es un grupo etilo.
El compuesto de fórmula general XIX en la que R_8 es un grupo etilo o terc- butilo se alquila con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general VIII, que es como se ha definido anteriormente en el Esquema 1, para dar un compuesto de fórmula general XX en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son como se han definido antes y R_8 es un grupo etilo o terc-butilo. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida o éter dietílico, en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o amiduro de sodio, a una temperatura entre 0°C y 80°C.
El compuesto de fórmula general XX se desprotege dando un compuesto de fórmula X, que es como se ha definido anteriormente en el Esquema 1. Cuando el sustituyente R_8 del compuesto XX es un grupo terc-butilo éste se realiza por tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente. Cuando el sustituyente R_8 del compuesto XX es un grupo etilo, se desprotege por tratamiento con hidróxido de sodio o potasio en un disolvente tal como etanol, isopropanol o n-butanol a una temperatura entre 80°C y 180°C.
Como Esquema 1, la alquilación del compuesto X con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general XI proporciona un compuesto de fórmula general I. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metil-isobutilcetona a una temperatura entre 25°C y 140°C y en presencia de una base, tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula general I, en los que R_7 es un átomo de oxígeno se tratan con hidróxido de sodio o potasio en un disolvente, tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano, a una temperatura entre 25°C y 60°C. Un tratamiento adicional con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, proporciona el derivado de azaindolilpiperidina correspondiente de fórmula general XIV, en la que A, B, D, E, L_1, L_2, R_2, R_4, R_5, q, W_1, n y X son como se han definido antes (véase Esquema 2).
Los siguientes Ejemplos representan procedimientos de síntesis típicos de acuerdo con el Esquema 3. Estos Ejemplos se dan sólo como ilustración y de ningún modo se pretende que limiten el alcance de la presente invención.
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TABLA 2
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Lista de ejemplos de acuerdo con el Esquema 3 
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7
8
9
10
El signo (*) en las estructuras muestra el punto de unión. No simboliza ningún átomo de carbono.
Ejemplo 7
Preparación de ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-bjpiridin- 3-il)- piperidin-1-ilmetilj-2-metoxibenzoico A. Preparación del éster terc-butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)- 3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
Se añadieron 5 g (40 mmol) de 7-azaindol y 20 g (100 mmol) de éster terc- butílico del ácido 4-oxopiperidin-1-carboxílico a una solución enfriada con hielo de 6 g (100 mmol) de hidróxido de potasio en 120 ml de metanol. La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y a continuación se sometió a reflujo durante 18 horas. Una vez enfriada hasta la temperatura ambiente, se aisló el sólido formado por filtración con succión. La solución filtrada se concentró a vacío y se añadió al residuo una mezcla de 22 ml de etanol y 50 ml de agua. Precipitó un sólido amarillento que correspondía a 6,32 g (rendimiento 53%) del producto esperado.
B. Preparación del éster etílico del ácido 3-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6- tetrahidro- piridin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico
A una solución de 6,3 g (21,07 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico y 3,2 ml (23,16 mmol) de trietilamina en 50 ml de diclorometano a 0°C, se añadieron gota a gota 2,2 ml (23,16 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla en bruto se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación se calentó hasta la temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se lavó con 50 ml de agua y se separó la fase orgánica. Después de secado sobre sulfato de sodio, filtración y separación del disolvente a presión reducida, se aislaron 8,7 g (rendimiento 100%) de ácido 3-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin- 4-il)- pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico.
C. Preparación del éster etílico del ácido 3-(1-terc-butoxicarbonil- piperidin-4-il)- pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico
A una solución de 4,67 g (12,6 mmol) del éster etílico del ácido 3-(1-terc- butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxílico en 150 ml de metanol se añadieron 0,47 g de paladio al 10% (base anhidra) sobre carbono activado, y esta mezcla se sometió a hidrogenación a 2 bares durante 24 horas. Después de filtrar a través de Celite y separar el disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 4 g (rendimiento 85%) del producto esperado.
D. Preparación del éster terc-butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)- piperidin-1-carboxílico
A una solución de 3 g (53,6 mmol) de hidróxido de potasio en 120 ml de isopropanol se añadieron 4 g (10,72 mmol) de éster etílico del ácido 3-(1-terc-butoxicarbonil- piperidin- 4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico. La mezcla se llevó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se separó por destilación y se añadió agua fría. Esta solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se alcalinizó con solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. Esta solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 1,6 g (rendimiento 50%) del producto esperado en forma de un sólido amarillento.
E. Preparación del éster terc-butílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 1,14 g (3,76 mmol) de éster terc- butílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 30 ml de DMF anhidro y, a la temperatura ambiente, se añadió con precaución a una suspensión que contenía 0,24 g (6,05 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadieron gota a gota 8,2 m1 (4,92 mmol) de una solución 0,6 N recién preparada de 3- bromometilfurano en éter dietílico y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se separó el disolvente a presión reducida y la mezcla en bruto se extrajo con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápida sobre gel de sílice proporcionando 1,4 g (rendimiento 97%) del producto esperado.
F. Preparación de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
A una solución de 1,4 g (3,7 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1-furan- 3-ilmetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 10 ml de diclorometano se añadieron con precaución 2,85 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla en bruto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó el disolvente bajo presión reducida y el residuo en bruto se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y separar el disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 0,62 g (60% de rendimiento) del producto esperado.
NMR (300 MHz, CDCl_3) \delta= 1,50-1,68 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 2H), 2,65- 2,99 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,96-7,15 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 2H), 7,95-8,00 (d, 1H), 8,20-8,40 (m, 1H).
G. Preparación del éster etílico del ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, parte E, partiendo de 0,62 g (2,2 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H- pirrolo[2,3- b]piridina y 0,79 g (2,9 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2- metoxibenzoico. Después del tratamiento usual y purificación, se obtuvieron 0,95 g (rendimiento 91%) del éster esperado.
H. Preparación del ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte F, partiendo de 0,95 g (2 mmol) de éster etílico del ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil- 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico. Después del tratamiento usual, se obtuvieron 0,7 g del ácido en bruto que se lavaron con agua caliente, etanol y éter etílico proporcionando 0,33 g (rendimiento 37%) del ácido puro.
Punto de fusión = 230,5-232,4°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta= 1,61-1,72 (m, 2H), 1,89-1,93 (m, 2H), 2,08-2,15 (t, 2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,88-2,92 (d, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,41-7,45 (dd, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,99-8,01 (d, 1H), 8,23-8,24 (m, 1H).
Ejemplos 8-10
Estos compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,094 g (0,33 mmol) de 1-furan-2-ilmetil-3-piperidin- 4-il- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa complementada con MS. Los rendimientos y datos de ESIIMS correspondientes a estos compuestos se resumen en la tabla 3.
A. Preparación de 1-finan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 2,12 ml de una solución 0,61 M recién preparada de 2-bromometilfurano en éter dietílico. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,28 g (rendimiento 97%) del producto esperado.
TABLA 3
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Ejemplo  \+ ESI/MS m/e [(M)   {+1} ]  \+ Pureza (%) \\\hline 
8  \+ 445  \+ 100 \\\hline  9  \+ 415  \+ 100 \\\hline  10  \+ 445 
\+ 100
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos 11-13
Estos compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,098 g (0,33 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-2- ilmetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC completada con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos compuestos se resumen en la tabla 4.
A. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 2,12 ml de una solución 0,61 M recién preparada de 2-bromometiltiofeno en éter dietílico. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,29 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
\newpage
TABLA 4
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Ejemplo  \+ ESI/MS m/e [(M)   {+1} ]  \+ Pureza (%) \\\hline 
11  \+ 461  \+ 100 \\\hline  12  \+ 431  \+ 51 \\\hline  13  \+ 461 
\+ 100
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos 14-16
Estos compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,098 g (0,33 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-3- ilmetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada con MS. Los rendimientos y datos de ESUMS correspondientes a estos compuestos se resumen en la tabla 5.
A. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 2,12 ml de una solución 0,61 M recién preparada de 3-bromometiltiofeno en éter dietílico. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,39 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
TABLA 5
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Ejemplo  \+ ESI/MS m/e [(M)   {+1} ]  \+ Pureza (%) \\\hline 
14  \+ 461  \+ 100 \\\hline  15  \+ 431  \+ 100 \\\hline  16  \+ 461
 \+ 100
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos 17-18
Estos compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,098 g (0,33 mmol) de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)- 3- piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC completada con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos compuestos se resumen en la tabla 6.
A. Preparación de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H- pirrolo[2,3- b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 0,16 ml (1,29 mmol) de 2- cloro-5- clorometiltiofeno. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,37 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
TABLA 6
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Ejemplo  \+ ESI/MS m/e [(M)   {+1} ]  \+ Pureza (%) \\\hline 
17  \+ 496  \+ 95 \\\hline  18  \+ 466  \+ 98
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 19
Preparación del ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3- il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
A. Preparación del éster etílico del ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2- ilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte E, partiendo de 1,9 g (5,7 mmol) de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il- 1H- pirrolo[2,3-b]piridina y 7,5 g (2,04 mmol) de éster etílico del ácido 5- bromometil-2- metoxi-benzoico. Después del tratamiento usual y purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, se obtuvieron 2,8 g (rendimiento 93%) del producto esperado.
B. Preparación del ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin- 3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, parte F, partiendo de 2,8 g (5,35 mmol) de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(5-cloro- tiofen-2- ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico. Después del tratamiento usual, se obtuvieron 2 g (rendimiento 75%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 200,9-202,0°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta= 1,63-1,69 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,89-2,93 (d, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,94-6,98 (m, 2H), 7,067,10 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,01-8,04 (d, 1H), 8,25-8,26 (d, 1H).
Ejemplos 20-21
Estos compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,082 g (0,32 mmol) de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin- 4-il-1H- pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos compuestos se resumen en la tabla 7.
A. Preparación de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,2 g (0,66 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 0,081 ml (0,864 mmol) de 1-bromo-2- metoxietano. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,15 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
TABLA 7
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Ejemplo  \+ ESI/MS m/e [(M)   {+1} ]  \+ Pureza (%) \\\hline 
20  \+ 423  \+ 100 \\\hline  21  \+ 423  \+ 98
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos 22-24
Estos compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,059 g (0,23 mmol) de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H- pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos compuestos se recogen en la tabla 8.
A. Preparación de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 0,178 g (1,23 mmol) de 1-bromobutano. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,177 g (rendimiento 69%) del producto esperado.
TABLA 8
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Ejemplo  \+ ESI/MS m/e [(M)   {+1} ]  \+ Pureza (%) \\\hline 
22  \+ 421  \+ 100 \\\hline  23  \+ 391  \+ 100 \\\hline  24  \+ 421
 \+ 96
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos 25-27
Estos compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,080 g (0,32 mmol) de 1-ciclopropilmetil-3- piperidin-4-il- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC completada con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos compuestos se recogen en la tabla 9.
A. Preparación de 1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 0,175 g (1,23 mmol) de bromometilciclopropano. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,242 g (rendimiento 96%) del producto esperado.
TABLA 9
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Ejemplo  \+ ESI/MS m/e [(M)   ^{+1} ]  \+ Pureza (%) \\\hline 
25  \+ 419  \+ 100 \\\hline  26  \+ 389  \+ 100 \\\hline  27  \+ 419
 \+ 100
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos 28-30
Estos compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,080 g (0,32 mmol) de 1-isopropil-3-piperidin-4-il- 1H- pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos compuestos se recogen en la tabla 10.
A. Preparación de 1-isopropil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,3 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 0,159 g (1,23 mmol) de 2-bromopropano. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,242 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
TABLA 10
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Ejemplo  \+ ESI/MS m/e [(M)   {+1} ]  \+ Pureza (%) \\\hline 
28  \+ 407  \+ 98 \\\hline  29  \+ 377  \+ 66 \\\hline  30  \+ 407 
\+ 99
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos 31-33
Estos compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,066 g (0,22 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-piridin-2- ilmetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC completada con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos compuestos se recogen en la tabla 11.
A. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo{2,3- b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,2 g (0,66 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 0,149 g (0,86 mmol) de 2- bromometilpiridina. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,21 g (rendimiento 72%) del producto esperado.
TABLA 11
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Ejemplo  \+ ESI/MS m/e [(M)   {+1} ]  \+ Pureza (%) \\\hline 
31  \+ 456  \+ 73 \\\hline  32  \+ 378  \+ 100
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos 33-35
Estos compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,066 g (0,22 mmol) de 1-(4-fluorobencil)-3- piperidin-4-il- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada con MS. Los rendimientos y datos de ESI/MS correspondientes a estos compuestos se recogen en la tabla 12.
A. Preparación de 1-(4-fluorobencil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,2 g (0,66 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 0,163 g (0,86 mmol) de 2- bromometilpiridina. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,21 g (rendimiento 68%) del producto esperado.
TABLA 12
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 Ejemplo  \+ ESI/MS m/e [(M)   {+1} ]  \+ Pureza (%) \\\hline 
33  \+ 473  \+ 80 \\\hline  34  \+ 395  \+ 100 \\\hline  35  \+ 411 
\+ 82
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 36
Preparación del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-cjpiridin-3-il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,062 g (0,22 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il- 1H- pirrolo[2,3-c]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada con MS, proporcionando 7,5 g del producto con una pureza del 94%.
A. Preparación de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3- c]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,32 g (0,84 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 1,81 ml (1,09 mmol) de una disolución 0,6 M recién preparada de 3-bromometilfurano en éter dietílico. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,13 g (rendimiento 55%) del producto esperado.
Ejemplo 37
Preparación del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-cjpiridin-3-il]- piperidin- 1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes G y H, partiendo de 0,062 g (0,22 mmol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H- pirrolo[2,3-c]piridina. Las mezclas en bruto se purificaron por HPLC preparativa completada con MS, proporcionando 4,9 mg del producto con una pureza del 95%.
A. Preparación de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, partes E y F, partiendo de 0,13 g (0,35 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1H- pirrolo- [2,3c]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 0,07 g (0,46 mmol) de 1-bromo-2- etoxietano. Después del tratamiento usual, se aislaron 0,09 g (rendimiento 95%) del producto esperado.
También están incluidas dentro del alcance de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un derivado de la azaindolilpiperidina de fórmula general I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, asociadas con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición se prepara en forma adecuada para administración oral o parenteral. Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos, o sus sales, para formar la composición de esta invención son muy conocidos "per se" y los excipientes utilizados dependen entre otros del método de administración deseado de las composiciones.
Las composiciones de esta invención están adaptadas preferiblemente para administración oral. En este caso, las composiciones pueden tener forma de comprimidos, cápsulas o gránulos efervescentes o de preparaciones líquidas, tales como elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas uno o más compuestos de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy conocidos en la técnica. Los diluyentes que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto, si se desea, con agentes colorantes o aromatizantes.
Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 0,2 y 500 mg preferiblemente de 0,5 a 100 mg, de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden incorporarse en pelets revestidos de un polímero natural o sintético apropiado conocido en la técnica para producir características de liberación prolongada. También pueden incorporarse a polímeros en forma de comprimidos para producir las mismas características.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de solución o suspensión. La solución puede ser una solución acuosa de una sal de adición de ácido del derivado de azaindolilpiperidina asociado con, por ejemplo, sacarosa o sorbitol para formar un jarabe. La suspensión puede comprender una forma insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de la invención asociado a agua u otro medio líquido farmacéuticamente aceptable junto con un agente de puesta en suspensión o aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles de los derivados de la azaindolilpiperidina, que pueden estar o no liofilizados y que pueden estar disueltos en agua o en un fluido inyectable parenteral apropiado.
Para terapia humana, las dosis del compuesto de fórmula general I depende del efecto y duración del tratamiento deseados; las dosis para adultos están comprendidas generalmente entre 0,2 mg y 500 mg al día y preferiblemente entre 0,5 mg y 100 mg al día. En general, el médico decidirá la posología teniendo en cuenta la edad y peso del paciente.
Acción farmacológica
Se realizaron los siguientes ensayos para demostrar las excelentes actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención.
(1)
Ensayo "in vitro" de fijación a los receptores H_1 de la histamina, para medir la afinidad de los compuestos.
(2)
Permeabilidad vascular en la piel inducida por la histamina en ratas, para evaluar la actividad antialérgica.
(3)
Estudios de fijación ex vivo a los receptores H_1 en ratones, para valorar el grado de penetración en el sistema nervioso central.
(4)
Medida de la tensión arterial y del ritmo cardíaco en ratas hipertensas sin restricción conscientes, para controlar los efectos cardiovasculares.
(1) Ensayo de fijación a los receptores H_1 de la histamina
El estudio de fijación a los receptores H_1 de la histamina se realizó en membranas del cerebelo de cobayas como había sido descrito anteriormente (Chang et al., J. Neurochem, 1979, 32, 1653-1663). En resumen, se incubaron suspensiones de membranas (160 \mug/ml) a 30°C con [^3H]-mepiramina 0,7 nM y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul. Se determinaron las reacciones de fijación por filtración después de 30 min de incubación y se determinó la radiactividad fijada. La fijación no específica se midió en presencia de 10 \mum de prometazina. La afinidad de cada compuesto de ensayo al receptor se determinó utilizando al menos seis concentraciones diferentes por duplicado. Se obtuvieron valores CI_50 por regresión no lineal utilizando SAS en un ordenador DEC AXP.
TABLA 13 Ensayo de fijación a los receptores H1 de la histamina 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline
 Compuesto  \+ Fijación al receptor H _1  (CI _50 , nM) \\\hline 
Cetirizina  \+ 226 \\\hline  Fexofenadina  \+ 214 \\\hline 
Loratadina  \+ 360 \\\hline  1  \+ 240 \\\hline  2  \+ 560 \\\hline 
3  \+ 225 \\\hline  4  \+ 403 \\\hline  5  \+ 695 \\\hline  6  \+
190 \\\hline  7  \+ 205 \\\hline  8  \+ 405 \\\hline  9  \+ 150
\\\hline  11  \+ 505 \\\hline  14  \+ 510 \\\hline  17  \+ 265
\\\hline  18  \+ 315 \\\hline  19  \+ 500 \\\hline  22  \+ 235
\\\hline  23  \+ 275 \\\hline  25  \+ 520 \\\hline  26  \+ 520
\\\hline  36  \+ 530 \\\hline  37  \+ 155
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Nuestros resultados muestran que los compuestos de la presente invención tienen afinidades para los receptores H1 muy similares a los compuestos de referencia cetirizina, fexofenadina y loratadina.
(2) Permeabilidad vascular de la piel inducida por la histamina en ratas
Ratas Wistar machos (180-210 g) se trataron por vía oral con el compuesto de ensayo o el vehículo. Después de una, cuatro, ocho o 24 horas se anestesiaron ligeramente las ratas con éter y se indujo una reacción cutánea por dos inyecciones intradérmicas en el lomo de 50 \mul de histamina (100 \mug/ml), seguido por una inyección intravenosa de 3 mg/kg de azul de Evan (5 mg/ml), ambas disueltas en disolución salina. Sesenta minutos después, las ratas se sacrificaron por luxación cervical y se diseccionó la piel del lomo. Se midió el diámetro (en milímetros) de la pápula en dos direcciones y se calculó el área. Los resultados se dan como el porcentaje de inhibición de una dosis administrada en comparación con el grupo tratado con el vehículo.
Los compuestos descritos en los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 19 produjeron una inhibición mayor del 50% de la permeabilidad vascular inducida por la histamina cuatro horas después de administración de una dosis de 3 mg/kg de los compuestos de la invención. En las mismas condiciones experimentales, la cetirizina y la fexofenadina produjeron una inhibición del 36% y el 21% respectivamente.
(3) Estudios de la fijación ex vivo a los receptores H_1 en ratones
El ensayo se realizó esencialmente como ha sido descrito por Leysen et al (Drug Development Reasearch 1991, 22, 165-178) con las siguientes modificaciones. Ratones albinos suizos machos (21\pm2 g) privados de alimento durante una noche se trataron por vía oral con diferentes dosis de los compuestos de ensayo (10 mg/kg, p.o.) y se sacrificaron 90 minutos más tarde. Se diseccionó todo el cerebro y se homogeneizó en 10 ml de tampón de fosfato Na^+/K^+ 0,05 M enfriado con hielo (pH 7,4). Se incubó una parte alícuota de 1 ml del homogeneizado, por triplicado, con 0,1 ml de [^3H]- mepiramina (concentración final 2 nM, 27 Ci/mmol, Amersham) durante 40 minutos a 30°C. La concentración de la fijación de [^3H]-mepiramina a las membranas se determinó por filtración inmediata de los homogeneizados a vacío por filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) seguido de tres lavados rápidos con 5 ml de tampón frío que contenía mepiramina fría 10 \muM. La radiactividad fijada en los filtros se determinó por espectrometría de centelleo de líquidos. La fijación no específica se determinó tratando los animales con 30 mg/kg p.o. de maleato de D-clorfeniramina. Los ratones tratados con el vehículo (metilcelulosa al 0,5% y Tween al 0,1%) se utilizaron para determinar la fijación total.
Los resultados de este ensayo, expresados como porcentaje de fijación específica a una dosis dada del compuesto de ensayo, muestran que los compuestos de la presente invención producen poca o ninguna penetración a través de la barrera hematoencefálica.
(4) Medida de la tensión arterial y el ritmo cardíaco en ratas hipertensas sin restricción y conscientes
Se implantaron sensores de la tensión arterial justo por encima de la bifurcación ilíaca en la aorta abdominal de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) machos adultas. Después de la recuperación de la anestesia, las ratas se alojaron individualmente en jaulas colocadas en receptores de radio-frecuencia. Se les administró amoxicilina (15 mg/kg i.m., después de la cirugía) para evitar infecciones. Se permitió que se recuperaran las ratas durante al menos dos semanas después de la implantación del transmisor. Se registraron la tensión arterial y el ritmo cardíaco y se analizaron por el sistema Dataquest V (Data Science, St. Paul, MN). Los animales se mantuvieron en un ciclo luzoscuridad 12:12 horas durante todo el periodo de recogida de datos. Después de 18 horas en ayunas con acceso libre al agua, los animales recibieron por vía oral los fármacos y a continuación se les proporcionó alimentos. Los datos hemodinámicos se tomaron cada 15 minutos, partiendo de 4 horas antes de la administración del fármaco y continuando hasta 24 horas después. Cada toma de datos duraba 10 segundos, y se calculó la media de los valores hemodinámicos de todos los ciclos durante este período. Todos los animales recibieron todos los tratamientos. Entre las administraciones a la misma rata se hizo pasar un período de 7 días y se comprobó una recuperación completa a los valores básicos. Los efectos de los tratamientos sobre la tensión arterial y el ritmo cardíaco medios se determinaron con un análisis de varianza monovariable (ANOVA). Se consideró estadísticamente significativo un valor P < 0,05.
Los compuestos de la presente invención no tienen o tienen pocos efectos sobre la tensión arterial y el ritmo cardíaco a dosis de 3 a 30 mg/kg.
Los resultados antes descritos muestran que los compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades antihistamínicas y antialérgicas, que son al menos comparables, y en muchos casos mejores, que las de las antihistaminas comerciales utilizadas como referencia.
Simultáneamente, los compuestos de la presente invención presentan efectos secundarios cardiovasculares y del sistema nervioso central reducidos. También pueden utilizarse ventajosamente para el tratamiento de alteraciones alérgicas, por ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y urticaria.
La invención proporciona así un método para tratar una alteración alérgica que comprende la operación de administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención también proporciona el uso de los compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una alteración alérgica, así como composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I. A continuación se muestran algunos ejemplos de compuestos adecuados.
Ejemplo 38
Preparación de una composición farmacéutica: jarabe
Se prepararon 1000 frascos (volumen de 150 m1) que contenía cada uno una solución de 750 mg de ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]-2- metoxi-benzoico, como sigue:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ácido
5-[4-(1  -  isopropil  -  1H  -  pirrolo  [2,3  -  b]  piridin  -  3  -  il)\+\cr

-piperidin  -  1  -  ilmetil]  -  2  -  metoxibenzoico
\+ 750 g\cr  glicerina \+ 15.000 g\cr  aceite de ricino
hidrogenado-óxido de etileno \+ 1.500 g\cr 
metil  -  p  -  hidroxibenzoato de sodio \+
240 g\cr  propil  -  p  -  hidroxibenzoato
de sodio \+ 60 g\cr  sacarina sódica \+ 300 g\cr  aromatizante
c.s.\+\cr  hidroxido de sodio c.s.p pH = 4\+\cr  agua
desmineralizada c.s.p. 150
litros\+\cr}
Procedimiento:
A una solución de p-hidroxibenzoatos y sacarina en 30 litros de agua desmineralizada, se añadieron una solución acuosa de glicerina y aceite de ricino hidrogenado- óxido de etileno. Después de agitación, se añadió el ácido 5-[4-(1-isopropil-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico y se homogeneizó hasta alcanzar una disolución completa. Después de esto, se mezcló el agente aromatizante con la solución con agitación vigorosa y la mezcla se llevó hasta el volumen final con agua desmineralizada.
La solución resultante se introdujo en frascos de 150 ml utilizando una máquina de relleno apropiada.
Ejemplo 39
Preparación de una composición farmacéutica: cápsulas
Se prepararon 50.000 cápsulas, que contenían cada una 50 mg de ácido 2-metoxi-5- {4- [1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico, a partir de la siguiente formulación:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ácido
2  -  metoxi  -  5-\{4-[1-(2  -  metoxi  -  etil)  -  1H  -  pirrolo  [2,3  -  b]  piridin  -  3  -  il]\+\cr
 -piperidin  -  1  -  ilmetil\}-benzoico \+
2.500 g\cr  estearato de magnesio \+ 225 g\cr  lactosa secada por
pulverización \+ 18.350 g\cr  carboximetilcelulosa sódica reticulada
 \+ 900 g\cr  laurilsulfato de sodio \+ 450
g\cr}
Procedimiento:
Se mezclaron ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico, laurilsulfato de sodio, lactosa y carboximetilcelulosa de sodio reticulada y se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm. Se añadió estearato de magnesio y la mezcla se encapsuló en cápsulas de gelatina del tamaño apropiado.
Ejemplo 40
Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos
Se prepararon 100.000 comprimidos, que contenía cada uno 25 mg de ácido 2-{2-[4- (1- furan-3-ilmetil- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico a partir de la siguiente formulación
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ácido
2-\{2-[4-(1  -  furan  -  3  -  ilmetil  -  1H  -  pyrrolo  [2,3  -  c]  piridin\+\cr

-3  -  il)  -  piperidin  -  1  -  il]  -  etoxi\}benzoico
\+ 2.500 g\cr  celulosa microcristalina \+ 1.650 g\cr  lactosa
secada por pulverización  \+ 9.620 g\cr 
carboximetil  -  almidón \+ 570 g\cr 
estearil  -  fumarato de sodio \+ 80 g\cr  dióxido de
silicio coloidal \+ 80
g\cr}
Procedimiento:
Todos los polvos se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm. A continuación se mezclaron en un mezclador adecuado durante 30 minutos y se comprimieron en forma de comprimidos de 145 mg utilizando discos de 6 mm y matrices biseladas planas. El tiempo de desintegración de los comprimidos fue aproximadamente 60 segundos.

Claims (30)

1. Un compuesto de fórmula I
11
en la que:
cada uno de A, B, D y E representa independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo -CR_1-, siempre que al menos uno de A, B, D o E sea un átomo de nitrógeno;
R_1 representa hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo, sustituyentes adicionales seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
R_2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula L_3-(W_2)_p;
L_1, L_2 y L_3 representa cada uno independientemente un enlace sencillo o una cadena hidrocarbonada acíclica, lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de -S-, -O- o -NR_3-, que sustituyen un número correspondiente de átomos de carbono no adyacentes, y en el que R_3 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo; estando la cadena hidrocarbonada opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo e hidroxicarbonilo;
R_4 y R_5 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, o un grupo seleccionado de uno de los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
X representa -O- o -NR_6-;
R_6 y R_7 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula -(CH_2)_m-W_3 o un grupo seleccionado de alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, sustituyentes seleccionados de -(CH_2)_m-W_3, -O-(CH_2)_m-W_3, -S-(CH_2)_m-W_3, -NR_3-(CH_2)_m- W_3, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando las cadenas alquilo en los sustituyentes alcoxi, alquiltio, monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de los grupos -(CH_2)_m-W_3, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino;
W_1, W_2 y W_3 representa cada uno independientemente un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente condensado con otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoílo y alquilcarbamoílo; estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de estos sustituyentes opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi, alquiltio, acilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
m es un número entero de 0 a 4;
n y p son independientemente 0 ó 1;
q es un número entero de 1 a 9;
y sus N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea el éster terc-butílico del ácido 4-(5-amino-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que sólo uno o dos de A, B, D o E es un átomo de nitrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que sólo uno de D o E es un átomo de nitrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que sólo dos de A, B, D o E es un átomo de nitrógeno, estando los átomos de nitrógeno en las posiciones A y D o B y E.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R_1 se selecciona independientemente de un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo o alcoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R_1 es hidrógeno, cloro, flúor o metoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de L_1, L_2 y L_3 representa independientemente un enlace sencillo o un grupo alquilo, oxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo o alcoxialquilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que L_1 es un grupo alquilo, oxialquilo, aminoalquilo o tioalquilo; L_2 es un enlace sencillo o un grupo alquilo; y L_3 es un enlace sencillo o un grupo alquilo, oxialquilo o alcoxialquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que L_1 es metilo, etilo, n-propilo, oxietilo, oxipropilo, aminoetilo o tioetilo; L_2 es un enlace sencillo, metilo o etilo; y L_3 es un enlace sencillo, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, butilo, oxietilo, metoxietilo o etoxietilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que W_1 es un grupo monocíclico aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo o alcoxi.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que W_1 es un grupo fenilo, furanilo o tienilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo o metoxi.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es O.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que W_2 es un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que W2 es un grupo cíclico seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, tetrahidropiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, oxetanilo o dioxanilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, etilo o metoxi.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que p es 0 o R_2 es hidrógeno.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_4 y R_5 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo de C_1-C_4 o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo o alcoxi.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R_4 y R_5 son ambos hidrógeno.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es -O- y R_7 es hidrógeno, alquilo o un grupo -(CH_2)_n-fenilo, donde n es 0 ó 1.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R_7 es hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, fenilo o bencilo.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que X es -N-R_6, y R_6 y R_7 son independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo -(CH_2)_n-fenilo, donde n es 0 ó 1.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que R_6 y R_7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, fenilo o bencilo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de
ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil} benzoico
ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1- ilmetil]benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidine-1- il]etoxi}benzoico
ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1- ilmetil}benzoico
ácido 5-{4[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1- iletoxi)benzoico
ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]-2- metoxi-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]- etoxi}- benzoico
ácido 3-{4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- benzoico
ácido 5-[4-(1-finan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]-2- metoxi-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- il]-etoxi}- benzoico
ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1- ilmetil]-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- il]- etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1- ilmetil]-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- piperidin-1- il}-etoxi)-benzoico
ácido 3-{4[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- piperidin-1- ilmetil}-benzoico
ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- piperidin-1- ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}- etoxi)- benzoico
ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin- 1- ilmetil}-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}- benzoico
ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2- metoxi-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- il]-etoxi}- benzoico
ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- benzoico
ácido 5-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]-2- metoxi-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]- etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]- benzoico
ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2- metoxi- benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- il]-etoxi}- benzoico
ácido 4-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]- butírico
ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1- il}-etoxi)- benzoico
ácido 4-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}- butírico
ácido (2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}- etoxi)- acético
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]- etoxi}- benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-piperidin-1-il}- etoxi)- benzoico
éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]piperidin- 1-ilmetil}benzoico
éster metílico del ácido 3-{4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)piperidin- 1-ilmetil]benzoico
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)piperidine-1-il]etoxi}benzoico
éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]piperidin-1- ilmetil}benzoico
éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- ilmetil}-2- metoxibenzoico
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]piperidin-1-iletoxi)benzoico
éster etílico del ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin- 1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido 5-[4-(1-finan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin- 1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido 3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin- 3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
éster metílico del ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3- il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
éster etílico del ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3- il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]- piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
éster etílico del ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]- piperidin-1-ilmetil}-benzoico
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1-il]- etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin- 1- ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido 5-[4-(1-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin- 1- ilmetil]-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido 5-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1- il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido 3-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1- ilmetil]-benzoico
éster etílico del ácido 5-[4-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1- ilmetil]-2-metoxi-benzoico
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico éster etílico del ácido 4-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-il]-butírico
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]- piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
éster etílico del ácido 4-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- piperidin-1-il}-butírico
éster etílico del ácido (2-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]- piperidin-1-il}-etoxi)-acético
éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il)- piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il]- piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 3-(metil-{2-[4(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)- piperidin-1-il]- etil}-amino)-benzoico
ácido 6-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin-1-il]- hexanoico
ácido 3-[4-(1-butil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-piperidin-1-ilmetil]- isonicotínico
ácido 5-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]- piperidin-1- ilmetil}-2-fluorobenzoico
ácido (E)-4-{4-[7-(4-fluoro-bencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-piperidin- 1-il}-but- 2-enoico
ácido 5-(4-{7-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}- piperidin-1- ilmetil)-furan-2-carboxílico
ácido 4-bromo-3-[4-(7-oxi-1-propil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1- ilmetil]- benzoico
ácido {2-[4-(4-cloro-1-tiofen-2-iletil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-piperidin- 1- il]etoxi}-acético
ácido 2-(2-{4-[7-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]- piperidin-1- il}etoxi)-tiofene-3-carboxílico
ácido 2-(4-{2-[4-(2-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-piperidin-1-il]- etil}-fenil)- 2-metil-propiónico
ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-1-il]- pentanoico (4-trifluorometil-fenil)-amida
éster bencílico del ácido 3-[4-(3-{4-hidroxi-4-[5-metilsulfanil-2-fenil-1- (tetrahidro- furan-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-piperidin-1-il}-propil)-furan-2- il]- propiónico
ácido 1[2-(2-{4-[1-(2-ciclopropilmetoxi-etil)-6,7-dimetoxi-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-3- il]-piperidin-1-il}-etilsulfanil)-etil]-piperidin-2-carboxílico
2-{5-acetil-2-[(3-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]- piperidin-1-il}-propil)-metil-amino]-fenoxi}-N,N-dimetil-acetamida
éster terc-butílico del ácido (3-{3-[4-(2-bromo-7-isopropoxi-1H-pirrolo[3,2- c]piridin-3- il)-2,2-dimetil-piperidin-1-il]-propanoil}-5-cloro-fenoxi)-acético
5-(2-{4-[4-dimetilamino-1-(2-etilsulfanil-etil)-7-fluoro-1H-pirrolo[3,2- c]piridin-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi)-N,N-dimetil-nicotinamida
éster etílico del ácido [7-{1-[(E)-4-(5-{1-[(1,1-difenil-metil)-carbamoil]-1- metil-etil}- furan-2-il)-but-2-enil]-piperidin-4-il}-5-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5H-pirrolo [3,2d]- pirimidin-2-il]-acético
éster etílico del ácido 4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]-piperidine-1- carboxílico
éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piperidin-1- carboxílico
éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- piperidine-1- carboxílico, y
éster terc-butílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)- piperidin-1-carboxílico
23. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende alquilar un compuesto de fórmula X
12
en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general XI
13
en la que L_1, L_2, W_1, n, X y R_7 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores e Y es un grupo eliminable, tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metano-sulfonato, p-toluenosulfonato o benceno-sulfonato.
24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, para obtener además los compuestos de fórmula I en la que X es oxígeno, R_7 es hidrógeno y A, B, D, E, L_1, L_2, R_2, R_4, R_5, q, W_1 y n son como se han definido en la reivindicación 23, comprendiendo dicho procedimiento la hidrólisis del compuesto correspondiente de fórmula I en la que R_7 es como se ha definido en la reivindicación 1.
25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el compuesto de fórmula X se obtiene por desprotección de un compuesto de fórmula XX
14
en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y R_8 representa un grupo etilo o terc- butilo.
26. Un compuesto de fórmula X
15
en la que A, B, D, E, R_2, R_4, R_5 y q son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
con la condición de que,
cuando A es un átomo de nitrógeno; B es un grupo -CR_1-; D y E son ambos -CH-; y R_2, R_4 y R_5 son todos hidrógeno,
no pudiendo R_1 ser un grupo acilamino.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para utilizar en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los receptores H_1 de la histamina.
28. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de ser mejorado por antagonismo de los receptores H_1 de la histamina.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el estado patológico o enfermedad es asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria o cualquier otra enfermedad alérgica.
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