ES2259052T3 - Derivados de indolipiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. - Google Patents

Derivados de indolipiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.

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ES2259052T3 ES01992709T ES01992709T ES2259052T3 ES 2259052 T3 ES2259052 T3 ES 2259052T3 ES 01992709 T ES01992709 T ES 01992709T ES 01992709 T ES01992709 T ES 01992709T ES 2259052 T3 ES2259052 T3 ES 2259052T3
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Lluis Pages Santacana
Carles Puig Duran
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de indolilpiperidina y sus sales farmacológicamente aceptables que tienen actividad antihistamínica y antialérgica y son útiles como medicamentos para el tratamiento del asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatosis, urticaria y similares. También se refiere a un método para preparar los compuestos de indolilpiperidina y a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas y asma bronquial, que comprenden una cantidad eficaz del compuesto de indolilpiperidina.

Description

Derivados de indolipiperidina como agentes antihistamínicos y antialérgicos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de indolilpiperidina y sus sales farmacológicamente aceptables que tienen actividad antihistamínica y antialérgica y son útiles como medicamentos para el tratamiento del asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatosis, urticaria y similares.
La presente invención también se refiere a un método para preparar los compuestos de indolilpiperidina y a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas y asma bronquial, que comprenden una cantidad eficaz del compuesto de indolilpiperidina.
Se conocen diversos agentes antihistamínicos y antialérgicos que contienen el núcleo de indolilpiperidina. Ejemplos de compuestos de indolilpiperidina representados por la fórmula siguiente, donde R = H, OH, OR' y n = 2-6, se describen en Arch. Pharm. 1996, 329 (1), 3-10.
1
Además, como compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas, la patente europea EP 224919 describe ejemplos representados por la siguiente fórmula:
2
(donde R_{1} = amino opcionalmente sustituido; R_{2} = H, alquilo inferior o arilo; R_{3} = H, NO_{2}, amino opcionalmente sustituido, OH o alcoxi inferior; A = alquileno inferior; Q = H o halógeno).
La mayoría de estos compuestos se caracterizan como agentes antialérgicos útiles para tratar asma alérgica, rinitis, conjuntivitis y urticaria.
Los actuales antihistamínicos no pueden ser considerados completamente satisfactorios desde el punto de vista de la seguridad y sigue habiendo problemas con respecto a reacciones adversas, tales como somnolencia, sedación, hidrodipsia, midriasis, palpitaciones y arritmia mediados por su penetración indeseable en el sistema nerviosos central, actividad antiacetilcolinérgica, actividad contra el sistema cardiovascular y similares. Consecuentemente, existe la necesidad clínica de agentes antihistamínicos y antialérgicos que estén principalmente exentos de efectos secundarios sedantes y cardiovasculares.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de indolilpiperidina que tienen mejores actividades antihistamínicas y antialérgicas.
La presente invención también proporciona nuevos compuestos de indolilpiperidina que debido a su falta de propiedades lipófilas son casi totalmente incapaces de penetrar en el cerebro y por tanto carecen de efectos secundarios sedantes. También puede entenderse que los compuestos de la presente invención tienen menos efectos secundarios cardiovasculares.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar dichos compuestos.
Otro objetivo más es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de dichos compuestos.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de indolilpiperidina representados por la fórmula (I):
3
en donde:
A^{1}
representa un grupo alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoileno o hidroxialquileno;
A^{2}
representa un grupo alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoileno o alquilenoxialquileno;
W^{1}
representa un grupo fenileno, furanileno o piridinileno que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alcoxi y/o grupos alquilo;
W^{2}
representa un grupo monocíclico o bicíclico de 3-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, estando dicho grupo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos alcoxi y/o grupos oxo;
R^{1}
representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo, alcoxi o metilamino; y
R^{2}
representa a grupo carboxilo;
y sus sales farmacológicamente aceptables.
En la fórmula (I) anterior, los grupos alquilo, alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoileno, hidroxialquileno y alcoxi mencionados en relación con los grupos A^{1}, A^{2}, W^{1}, W^{2} y R^{1} en los compuestos de la invención, pueden ser lineales o ramificados y preferiblemente contienen hasta 7 y particularmente hasta 5 átomos de carbono.
En la fórmula (I) anterior, el grupo monocíclico o bicíclico de 3-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos mencionado en relación con el grupo W^{2} puede ser saturado o insaturado incluyendo aromático. En los grupos monocíclicos o bicíclicos mencionados en relación con el grupo W^{2}, se entenderá que los 1, 2 ó 3 heteroátomos están contenidos dentro de la estructura cíclica. En los grupos W^{2} preferidos los 1, 2 ó 3 heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno. En los grupos más preferidos el grupo monocíclico o bicíclico W^{2} tiene de 5 a 9 miembros en particular el grupo monocíclico o bicíclico es un grupo monocíclico que tiene 5 o 6 miembros o un grupo bicíclico que tiene 9 miembros.
En la fórmula (I) anterior, la expresión "uno o más" que define el número de sustituyentes opcionales presentes en los grupos W^{1} y W^{2} significa desde uno hasta el número de posiciones sustituibles en el resto químico que se sustituye. Preferiblemente, en los compuestos de la invención donde los grupos W^{1} y/o W^{2} contienen sustituyentes, los grupos tienen de 1-3 sustituyentes. En los compuestos de la invención ha de entenderse que los sustituyentes mencionados en relación con los grupos W^{1} y W^{2} pueden estar en cualquier posición sustituible o combinación de posiciones sustituibles del resto químico que se sustituye. Se entenderá que el grupo W^{1} fenileno, furanileno o piridinileno puede estar sustituido con A^{1} y R^{2} en cualquier combinación de posiciones sustituibles del anillo uno respecto al otro, por ejemplo 1,2; 1,3; o 1,4. En compuestos de la invención en donde grupo W^{1} fenileno, furanileno o piridinileno está además
sustituido, los sustituyentes adicionales pueden estar unidos en cualquiera de de las posiciones restantes del anillo.
En la fórmula (I) anterior se entenderá que el sustituyente R^{1} puede estar unido en las posición 4, 5, 6 ó 7 del núcleo de indolilo. En los compuestos preferidos de la invención R^{1} esta unido a la posición 5 ó 6 del núcleo de indolilo.
Más aspectos y ventajas de la presente invención serán evidentes de la descripción de los compuestos preferidos que sigue, cuando se lea teniendo en cuenta los Ejemplos anexos.
En los compuestos preferidos de la invención A^{1} representa un grupo alquileno o un grupo alquilenoxi, más preferiblemente un alquileno C_{1-3}, tal como un grupo metileno, etileno o propileno o un grupo alquilenoxi C_{1-5}, tal como un grupo metilenoxi, etilenoxi, propilenoxi, butilenoxi o pentilenoxi.
En los compuestos preferidos de la invención A^{2} representa un grupo alquileno C_{1-5}, alcanoileno C_{1-5}, alquilenoxi C_{2-5}, alquilentio C_{2-5} o alquilenoxi C_{2-5} -alquileno C_{1-5}. En los compuestos más preferidos de la invención A^{2} representa un grupo metileno, etileno, propileno, butileno, etanoileno, propanoileno, butanoileno, etilenoxi, propilenoxi, butilenoxi, etilentio, propilentio, butilentio, etilenoxietileno o etilenoximetileno.
En los compuestos preferidos de la invención W^{1} representa un grupo fenileno, furanileno o piridinileno que está no sustituido o sustituido con uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de átomos de flúor; cloro o bromo y grupos metilo y metoxi. Más preferiblemente W^{1} representa un grupo fenileno, furanileno o piridinileno no sustituido o un grupo fenileno sustituido con átomos de flúor, bromo o grupo metoxi. Más preferiblemente W^{1} representa un grupo fenileno no sustituido o fenileno sustituido con un grupo metoxi.
En los compuestos preferidos de la invención el grupo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos especificados en la definición W^{2} es un grupo dioxolanilo, dioxanilo, pirazolidinilo, isoindolinilo, benzodioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, benzotiazolilo, pirrolidinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, piranilo, benzofuranilo, isobencilfuranilo, cromenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, isocromanilo, cromanilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, morfolinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo. Más preferiblemente el grupo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos es un grupo dioxolanilo, dioxanilo, pirazolidinilo, isoindolinilo, benzodioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, benzotiazolilo, pirrolidinilo o un grupo benzoxazolilo. Más preferiblemente el grupo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos es un grupo dioxolanilo, dioxanilo, pirazolidinilo, benzodioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirrolidinilo o un grupo benzoxazolilo.
En los compuestos de la invención en donde el grupo monocíclico o bicíclico de 3-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos especificado en la definición de W^{2} está sustituido, el uno o más sustituyentes se selecciona(n) más preferiblemente independientemente de átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos alquilo C_{1-7}, grupos alcoxi C_{1-7} y grupos oxo. Más preferiblemente los sustituyentes se seleccionan de átomos de cloro, grupos alquilo C_{1-4}, grupos metoxi y grupos oxo.
En los compuestos particularmente preferidos de la invención el grupo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos especificado en la definición de W^{2} es un anillo de 5 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos y el anillo está no sustituido o sustituido con un grupo alquilo C_{1-7} o un átomo de cloro.
En los compuestos preferidos de la invención R^{1} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo metilo, metoxi o metilamino. Más preferiblemente R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metoxi.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que A^{1} representa un grupo metileno, etileno o etilenoxi; A^{2} representa un grupo metileno, etileno, propileno, butileno, etilenoxi, propilenoxi, etilenoxietileno, etilenoximetileno, etanoileno, butanoileno o un grupo propilentio (propilsulfanileno); W^{1} representa un grupo fenileno, furanileno o piridinileno no sustituido o un grupo fenileno sustituido con uno o más grupos flúor, bromo o metoxi; W^{2} representa un grupo (1,3)-dioxolanilo, (1,3)-dioxanilo, 2,5,5-trimetil-[1,3]-dioxan-2-ilo, isoindolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindolinilo, (1,3)-benzodioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, metilimidazolilo, dihidrotiazolilo, benzotiazolilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, benzoxazolonilo, ftalimidoilo, benzoxazolilo, 2-oxobenzoxazolilo o 5-metil-2-oxobenzoxazolilo; R^{1} representa un átomo de hidrógeno, de flúor o un grupo metoxi; por ejemplo un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor y R^{2} representa un grupo carboxilo.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que A^{1} representa un grupo metileno, etileno o etilenoxi; A^{2} representa un grupo metileno, etileno, propileno, butileno o etilenoxi; W^{1} representa un grupo fenileno, furanileno o piridinileno no sustituido o un grupo fenileno sustituido con uno o más grupos flúor, bromo o metoxi; W^{2} representa un grupo (1,3)-dioxolanilo, (1,3)-dioxanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo, pirrolilo o un piridinilo; R^{1} representa un átomo de hidrógeno, de flúor o un grupo metoxi y R^{2} representa un grupo carboxilo.
Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden ser sales de adición de ácidos o sales de adición de álcalis. Los ejemplos de las sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos minerales, tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato; y p-toluensulfonato. Ejemplos de las sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo sales de sodio, potasio, calcio y amonio y sales de álcalis orgánicos tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) antes descrita puede incluir enantiómeros dependiendo de su asimetría o diastereoisómeros. Los isómeros individuales y las mezclas de los isómeros caen dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos de indolilpiperidina de la presente invención incluyen los siguientes compuestos:
1.
ácido 2-{2-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
2.
ácido 2-(2-{4-[1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
3.
ácido 2-{2-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
4.
ácido 2-(2-{4-[1-(3-pirrol-1-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
5.
ácido 2-(2-(4-[1-(3-tiofen-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
6.
ácido 2-[2-(4-(1-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanyl)-propil]-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il)-etoxi]-ben-zoico
7.
ácido 2-[2-(4-{1-[2-(2,5,5-trimetil-[1,3]dioxan-2-il)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
8.
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
9.
ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
10.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
11.
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
12.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
13.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
14.
ácido 2-[2-(4-{1-[3-(tetrahidro-furan-2-il)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
15.
ácido 2-(2-{4-[1-(4-[1,3]dioxolan-2-il-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
16.
ácido 2-[2-(4-{1-[3-(benzo[1,3]dioxoi-5-iloxi)propil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)etoxilbenzoico
17.
ácido 2-[2-{4-{1-[3-{1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
18.
ácido 2-{2-[4-(1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
19.
ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
20.
ácido 2-[2-(4-{1-[4-(5-metil-2-oxo-benzoxazol-3-il)-butil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
21.
ácido 2-(2-{4-[1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
22.
ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
23.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
24.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
25.
ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
26.
ácido 3-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
27.
ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
28.
ácido 3-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
29.
ácido 3-{4-[1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
30.
ácido 3-{4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
31.
ácido 3-(4-{1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil)-benzoico
32.
ácido 3-[4-(1-[1,3]dioxoian-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
33.
ácido 3-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
34.
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
35.
ácido 5-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
36.
ácido 5-{4-[1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
37.
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
38.
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
39.
ácido 4-bromo-3-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
40.
ácido 4-bromo-3-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
41.
ácido 4-bromo-3-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
42.
ácido 4-bromo-3-{4-[1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
43.
ácido 4-bromo-3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
44.
ácido 2-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
45.
ácido 3-(4-{1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil)-4-bromo-benzoico
46.
ácido 2-fluoro-5-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
47.
ácido 5-{4-[1-(2-(1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluoro-benzoico
48.
ácido 5-{4-[1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluoro-benzoico
49.
ácido 2-fluoro-5-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
50.
ácido 5-(4-{1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil)-2-fluoro-benzoico
51.
ácido 5-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzoico
52.
ácido 2-fluoro-5-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
53.
ácido 2-(2-{4-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
54.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
55.
ácido 2-(2-{4-[1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
56.
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
57.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
58.
ácido 3-{4-[1-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
59.
ácido 3-{4-[1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
60.
ácido 3-{4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
61.
ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
62.
ácido 2-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-nicotínico
63.
ácido 2-{4-(1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-nicotínico
64.
ácido 2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-nicotínico
65.
ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
66.
ácido 3-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
67.
ácido 3-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
68.
ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
69.
ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
70.
ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
71.
ácido 5-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
72.
ácido 3-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
73.
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
74.
ácido 4-bromo-3-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
75.
ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
76.
ácido 3-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
77.
ácido 2-[2-(4-{1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
78.
ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
79.
ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
80.
ácido 5-[4-(6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
81.
ácido 3-{4-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
82.
ácido 5-[4-(6-fluoro-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
83.
ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
84.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
85.
ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
86.
ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
87.
ácido 3-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
88.
ácido 2-(2-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
89.
ácido 2-{2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
90.
ácido 3-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
91.
ácido 2-metoxi-5-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
92.
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
93.
ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
94.
ácido 2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
95.
ácido 2-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
96.
ácido 3-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
97.
ácido 5-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
98.
ácido 4-metoxi-2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
99.
ácido 2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
100.
ácido 2-metoxi-5-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
101.
ácido 2-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-4-metoxi-benzoico
102.
ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
103.
ácido 2-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
104.
ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
105.
ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
106.
ácido 4-metoxi-2-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
107.
ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
108.
ácido 5-[4-(6-fluoro-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
109.
ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
110.
ácido 2-(2-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
111.
ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
112.
ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
113.
ácido 2-{2-[a-(5-metoxi-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
114.
ácido 3-[4-(5-metoxi-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
115.
ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
116.
ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
117.
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
118.
ácido 3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
119.
ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
120.
ácido 3-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
121.
ácido 2-metoxi-5-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I), que comprende hidrolizar un compuesto de fórmula (VI)
4
en donde A^{1}, A^{2}, W^{1}, W^{2} y R^{1} son como se han definido antes y R^{3} es un grupo -COOR^{4} en donde R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
Los nuevos compuestos de indolilpiperidina de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden prepararse preferiblemente de acuerdo con el Esquema 1.
Esquema 1
5
El derivado de piperidina de estructura general (II) en donde R^{1} es como se ha definido antes, se alquila con un producto intermedio reactivo de la fórmula general (III):
(III)X-A^{1}-W^{1}-R^{3}
en donde A^{1} y W^{1} son como se han definido antes, R^{3} es un grupo -COOR^{4} donde R^{4} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y X es un grupo saliente, tal como un átomo de cloro o de bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluensulfonato o bencenosulfonato.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como tolueno, dioxano o metil-isobutil-cetona, a una temperatura entre 80ºC y 140ºC y en presencia de una base inorgánica, tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino.
En la reacción se forma el producto de alquilación correspondiente de fórmula general (IV):
6
El compuesto (IV) se alquila en el nitrógeno indólico con un producto intermedio reactivo de fórmula general (V):
(V)X-A^{2}-W^{2}
en donde X es un grupo saliente, tal como un átomo de cloro o de bromo, o un grupo metanosulfonato, p-toluensulfonato o bencenosulfonato y A^{2} y W^{2} son como se han definido antes.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o amida de sodio. En la reacción, se forma el producto de alquilación correspondiente de fórmula general (VI) en donde R^{1}, R^{3}, W^{2}, A^{1} y A^{2} son como se han definido antes.
7
Usualmente se emplea un exceso de los reaccionantes en ambas alquilaciones para asegurar la reacción completa. En tales casos puede añadirse convenientemente un polímero, tal como isocianato de metilo-poliestireno o/y 3-(3-mercaptofenil)-propanamidometilo-poliestireno para reaccionar con el reaccionante en exceso. El aislamiento de los productos de las reacciones donde se ha usado un polímero está muy simplificado, requiriendo solamente filtración bajo presión reducida. El producto de estas reacciones puede purificarse por extracción en fase sólida, usando un sorbente adecuado, tal como Varian SCX o Varian C18.
Siguiendo una diferente ruta de síntesis, (véase el Esquema 1), el compuesto de piperidina (II) se protege en sus átomos de nitrógeno de piperidina reactivos mediante un grupo protector adecuado, tal como formando un resto de carbamato (el carbamato de etilo se muestra como ejemplo) para dar compuestos de la estructura general (VII) en donde R^{1} es como se ha definido antes. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en cloruro de metileno o cloroformo como disolvente en presencia de trietilamina y cloroformiato de etilo a temperatura entre -20ºC y 30ºC.
8 
\newpage
El compuesto (VII) se alquila en el indol con un reactivo intermedio de fórmula general (V):
(V)X-A^{2}-W^{2}
en donde X es un grupo saliente, tal como átomos de cloro o de bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluensulfonato o bencenosulfonato y A^{2} y W^{2} son como se han definido antes.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica, una base tal como hidruro de sodio o amida de sodio. En la reacción, se forma el producto de alquilación correspondiente de fórmula general (VIII) en donde R^{1}, W^{2} y A^{2} son como se han definido antes.
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9 
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El compuesto (VIII) se desprotege del modo apropiado para el grupo protector seleccionado en la etapa previa. Para el grupo carbamato ilustrado como ejemplo carbamato esto puede ser por ebullición en presencia de un exceso de hidróxido de sodio o de potasio en un disolvente alcohólico, tal como etanol, isopropanol o n-butanol a una temperatura entre 80ºC y 180ºC. Además la neutralización con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o sulfúrico, conduce a un compuesto de estructura general (IX) en donde R^{1}, A^{2} y W^{2} son como se han definido antes.
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La alquilación adicional del compuesto (IX) con un reactivo intermedio de fórmula general (III) da un compuesto de estructura general (VI)
(III)X-A^{1}-W^{1}-R^{3}
en donde R^{1}, A^{1}, A^{2}, W^{1} y W^{2} son como se han definido antes, R^{3} es un grupo -COOR^{4} grupo donde R^{4} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y X es grupo saliente, tal como átomos de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluensulfonato o bencenosulfonato. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como tolueno, dioxano o metil-isobutil-cetona, a una temperatura entre 80ºC y 140ºC en presencia de una base inorgánica, tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino.
Los compuestos de fórmula general (VI) en donde R^{3} representa un éster alquílico se tratan con hidróxido de sodio o de potasio y posterior neutralización con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o sulfúrico proporciona el correspondiente derivado de indol de fórmula (I) donde R^{2} es un ácido carboxílico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla acuosa de uno de los disolventes antes mencionado en su punto de ebullición.
\newpage
Ocasionalmente los compuestos de la presente invención se purifican por HPLC-MS preparativa. En estos casos, se usa un aparato Gilson-Termoquest HPLC-MS con columnas C-18 preparativas (5 \mum, 1 x 5 cm. Waters) y se usa agua/ácido fórmico al 0,1% como fase móvil.
Los derivados de piperidina de fórmula (II) pueden prepararse a partir de la 4-piperidona como se describe en la bibliografía (J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822). Los productos intermedios reactivos de la fórmula general (III) están disponibles en el comercio o pueden prepararse como se describe en la bibliografía o su preparación está incluida en la presente invención.
También están incluidas dentro del alcance de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de indolilpiperidina de la fórmula general (I) o una de sus sales farmacológicamente aceptables, en asociación con un vehículo o diluyente farmacológicamente aceptable. Preferiblemente la composición esta hecha en una forma adecuada para administración oral o parenteral.
Los vehículos o diluyentes farmacológicamente aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos o sus sales, para formar la composición de esta invención son bien conocidos "per se" y los excipientes reales usados dependen "inter alia" del método de administración destinado de las composiciones. Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente a la administración por vía oral. En este caso, la composición para la administración por vía oral puede tomar la forma de comprimidos, cápsulas o gránulos efervescentes o preparaciones líquidas, tales como elixires, jarabes o suspensiones, que contienen todas uno o más compuestos de la invención; tales preparaciones pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden usarse en las preparaciones de las composiciones incluyen los diluyentes sólidos y líquidos en los cuales se mezcla el ingrediente activo junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 0,2 y 500 mg, preferiblemente de 0,5 a 100 mg, de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus sales farmacológicamente aceptables. Los compuestos pueden incorporarse en pelets revestidos con polímeros apropiados naturales o sintéticos conocidos en la técnica para producir características de liberación prolongada o incorporarse en polímeros en forma de comprimido para producir las mismas características.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en la forma de solución o suspensión. La solución puede ser una solución acuosa de una sal de adición de ácidos del derivado de indolilpiperidina en asociación con, por ejemplo, sacarosa o sorbitol para formar un jarabe. La suspensión puede comprender una forma insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de la invención en asociación con agua u otro medio líquido farmacológicamente aceptable junto con un agente de puesta en suspensión o un agente aromatizante.
La composición para inyección parenteral puede prepararse a partir de sales solubles del derivado de indolilpiperidina, que pueden estar o no liofilizadas y que pueden disolverse en agua o en un fluido apropiado para inyección parenteral.
En terapia humana, las dosis del compuesto de fórmula general (I) dependen del efecto deseado y la duración del tratamiento; las dosis para adultos están generalmente entre 0,2 mg y 500 mg por día y preferiblemente entre 0,5 mg y 100 mg por día. En general, el médico decidirá el régimen de dosificación teniendo en cuenta la edad y el peso del paciente que se trate.
Acción farmacológica
Los siguientes ejemplos demuestran las excelentes actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención. Los resultados de: (1) Ensayo de unión a los receptores H_{1} de histamina, (2) Permeabilidad vascular de la piel inducida por histamina en ratas con monitorización de la actividad antialérgica, (3) Estudios de unión ex vivo a los receptores H_{1} con monitorización del grado de penetración en el cerebro y (4) medida de la presión sanguínea y ritmo cardiaco en ratas hipertensas no restringidas conscientes con monitorización de los efectos cardiovasculares, se obtuvieron como se describe a continuación.
(1) Ensayo de unión al receptor H_{1} de histamina
La unión a los receptores de H_{1} de histamina se realizó en membranas cerebrales de cobayas como se ha descrito previamente (Chang et al., 1979). Brevemente, las suspensiones de membrana (160 \mug/ml) se incubaron a 30ºC con [^{3}H]-mepiramina 0,7 nM y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul. Las reacciones de unión se terminaron mediante filtración después de 30 minutos de incubación y se determinó la radiactividad unida. La unión específica se midió en presencia de 10 \muM de prometazina. La afinidad de cada compuesto de ensayo para el receptor se determinó usando al menos seis diferentes concentraciones por duplicado. Los valores de la CI_{50} se obtuvieron por regresión no lineal mediante el uso de SAS en un ordenador DEC AXP.
TABLA 1 Ensayo de unión al receptor H_{1} de histamina
Compuesto Unión al receptor H_{1} (CI_{50}, nM)
Cetirizina 226
Fexofenadina 214
1 200
3 267
6 463
9 98
11 400
21 43
13 59
16 78
19 120
21 295
22 37
23 354
24 51
25 90
28 205
50 155
69 135
73 125
75 52
77 116
78 65
79 150
80 96
82 91
85 101
86 155
88 51
96 107
110 23
112 31
Nuestros resultados muestran que los compuestos de la presente invención tienen afinidades, para los receptores H_{1} de histamina, muy similares a las de los compuestos de referencia.
(2) Permeabilidad vascular de la piel inducida por histamina en ratas
Ratas machos Wistar (180-210 g) se trataron por vía oral con el compuesto de ensayo o vehículo. 1, 4, 8 y 24 horas más tarde, las ratas se anestesiaron ligeramente con éter. La reacción cutánea se indujo mediante dos inyecciones intradérmicas de 50 \mul de histamina (100 \mug/ml) en el lomo, seguidas por una inyección intravenosa de 3 ml/kg de azul de Evan (5 mg/ml), ambos disueltos en solución salina. Sesenta minutos más tarde, las ratas se sacrificaron por dislocación cervical y se disecó la piel del lomo. El diámetro (en milímetros) de la pápula se midió en dos direcciones y se calculó el área. Los resultados se dan como el % de inhibición a una dosis dada comparada con el grupo tratado con el vehículo.
Los compuestos descritos en los ejemplos 22, 23, 24, 73, 75, 78, 79, 80, 82, 85 y 86 muestra una inhibición > 50% de la permeabilidad vascular de la piel inducida por histamina a la dosis de 1 mg/Kg 4 horas después de la administración. En las mismas condiciones experimentales, la cetirizina muestra una inhibición de 7% mientras que la fexofenadina muestra una inhibición despreciable.
(3) Estudios de unión ex vivo a los receptores H_{1} en ratones
El ensayo se realizó esencialmente como se describe por Leysen et al., con las siguientes modificaciones. Ratones Swis albinos (21 \pm 2 g) dejados en ayunas durante la noche se trataron por vía oral con diferentes compuestos de ensayo (10 ml/kg, p.o.) y se sacrificaron 90 minutos más tarde. El cerebro completo se diseccionó y homogeneizó en 10 ml de tampón de fosfato Na^{+}/K^{+} 0,05 M enfriado con hielo (pH 7,4). Una parte alícuota de 1 ml de homogeneizado se incubó por triplicado con 0,1 ml de [^{3}H]-mepiramina (concentración final 2 nM, 27 Ci/mmol, Amersham) durante 40 minutos a 30ºC. La [^{3}H]-mepiramina unida a las membranas se determinó mediante filtración inmediata de los homogeneizados bajo vacío sobre filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) seguido por tres enjuagados rápidos con 5 ml de tampón frío que contenía mepiramina 10 \muM fría. La radioactividad unida en los filtros se determinó por espectrometría de centelleo de líquidos. La unión no específica se determinó tratando los animales con 30 mg/kg p.o. de maleato de D-clorfeniramina. Los ratones tratados con vehículo (metilcelulosa 0,5% y Tween 0,1%) se usaron para determinar la unión total. Los resultados se expresan como el % de unión específica a una dosis dada del compuesto de ensayo.
Los compuestos de la presente invención presentan poca o ninguna penetración a través de la barrera hematoencefálica.
(4) Medida de la presión sanguínea y ritmo cardiaco en ratas hipertensas no restringidas
Ratas adultas machos espontáneamente hipertensas (SHR) se operaron para implantarles sensores de la presión sanguínea en la aorta abdominal justamente por encima de la bifurcación ilíaca. Después de la recuperación de la anestesia, las ratas se alojaron individualmente en jaulas con receptores de radiofrecuencia. Se administró amoxicilina (15 mg/kg, i.m., después de la cirugía) para impedir infecciones. Las ratas se dejaron recuperar durante al menos 2 semanas después de la implantación de los transmisores. Se registraron y analizaron la presión sanguínea arterial y el ritmo cardíaco mediante el sistema Dataquest V (Data Science, St. Paul, MN). Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 horas durante el periodo de ensayo completo. Después de 18 horas de ayuno con agua "ad libitum", los animales recibieron los fármacos por vía oral y se les dio alimentos. Los registros hemodinámicos se tomaron cada 15 minutos, empezando 4 horas antes de la administración del fármaco y continuando hasta 24 horas después. Cada registro duraba 10 segundos, y se promediaron los valores hemodinámicos de todos los ciclos dentro de este periodo. Todos los animales recibieron todos los tratamientos, entre administraciones en la misma rata, hubo un periodo de eliminación de siete días, y se determinó una recuperación completa a los valores de la línea base. Los efectos de los tratamientos sobre la presión arterial media y el ritmo cardíaco se determinaron con un análisis de monovarianza (ANOVA). Un valor P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Los compuestos de la presente invención tienen poco o ningún efecto sobre la presión sanguínea y el ritmo cardiaco a dosis de 3 a 30 mg/kg.
De los resultados antes descritos se entenderá que los compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades antihistamínicas y antialérgicas. Los compuestos de la presente invención tienen efectos secundarios reducidos sobre el sistema cardiovascular y nervioso central y por tanto son útiles para el tratamiento de de diversos trastornos alérgicos, por ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y urticaria. La invención proporciona por tanto un método para tratar un trastorno alérgico por ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y urticaria que comprende la operación de administrar a una paciente humano o animal que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). La invención también proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alérgico por ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y urticaria.
La presente invención será ilustrada adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos se dan a modo de ilustración solamente y no han de entenderse como limitativos.
TABLA 2 Lista de Ejemplos
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Ejemplo 1 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico A. Preparación de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol
30 g (0,26 mol) de indol se disolvieron en una solución de hidróxido de potasio (77,6 g, 1,38 mol) en metanol (692 ml). Se añadió hidrocloruro de 4-piperidona monohidrato (102,3 g, 0,66 mol) en una porción y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Al enfriar a temperatura ambiente precipitó cloruro de potasio que se separó por filtración. La fase líquida se concentró hasta que solo quedó una tercera parte del líquido en el matraz de fondo redondo. El sólido formado durante la concentración de la fase líquida se filtró y se lavó exhaustivamente con etanol y finalmente, con éter etílico. Se obtuvieron 31,9 g (63% de rendimiento) del producto final.
Punto de fusión = 183-185ºC.
B. Preparación de 3-piperidin-4-il-1H-indol
Se hidrogenaron en un aparato de Parr 19,03 g (0,096 mol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol durante 18 horas a 0,276 MPa (40 psi) con 2,2 g de Pd al 10%/C en 600 ml de metanol. Después de tratamiento estándar, se obtuvieron 16,76 g (87% de rendimiento) del producto deseado.
Punto de fusión = 210-212ºC.
C. Preparación del éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico
A una solución de 25 g (0,16 mol) de salicilato de metilo en 250 ml de metil-etil-cetona se añadieron 34 g (0,25 mol) de carbonato de potasio. Esta mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora, luego se añadieron 27,3 ml (0,35 mol) de 1-bromo-2-cloro-etano y la mezcla se llevó de nuevo a reflujo. Cuatro horas más tarde se añadieron 34 g (0,25 mol) más de carbonato de potasio y 16,3 ml (0,2 mol) más de 1-bromo-2-cloro-etano. Esta operación se repitió hasta que se completó la reacción. Las sales inorgánicas se separaron por filtración y la fase líquida se diluyó con el mismo volumen de hexano. Esta fase orgánica se lavó dos veces con agua y se trató de la manera usual. El rendimiento en esta etapa fue cuantitativo y el producto fue lo suficientemente puro para emplearlo tal cual en la etapa siguiente.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 3,86-3,90 (m, 5H), 4,28-4,33 (t, 2H), 6,96-7,09 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,78-7,83 (m, 1H).
D. Preparación del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
A una mezcla de 0,1 g (0,5 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol, 0,10 g (0,75 mmol) de carbonato de potasio y 0,06 g (0,37 mmol) de yoduro de potasio en 1,5 mL de isobutil-metil-cetona bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron 0,14 g (0,65 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 1,5 mL de diclorometano y 0,08 g (0,1 mmol) de poliestireno-metil-isocianato y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Después de filtrar, la solución se colocó directamente en una columna de intercambio fónico de 500 mg Varian SCX. La columna se lavó con 5 mL de metanol y el producto se eluyó con 5 mL de metanol/amoniaco 20:1 proporcionando, después de separar el disolvente a presión reducida, 0,113 g (rendimiento 60%) de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico en forma de un aceite amarillo.
ESI/MS m/e = 379 [(M+1)^{+}, C_{23}H_{26}N_{2}O_{3}]
E. Preparación del ácido 2-{2-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
0,02 g (0,42 mmol) de una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral se añadieron a una solución de 0,06 g (0,16 mmol) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il)-etoxi}-benzoico preparado en la etapa D en 1 mL de DMF anhidro bajo una atmósfera inerte. Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 0,04 mg (0,24 mmol) de 2-bromometil-[1,3]-dioxolano y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se separó bajo presión reducida y la mezcla bruta se disolvió en 1 mL de etanol. Se añadieron 0,1 mL de NaOH 2N y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. Se añadieron 0,1 mL de HCl 2N y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se separó bajo presión reducida y la mezcla bruta se purificó usando una columna cromatográfica Varian C18 de 500 mg, proporcionando 0,040 g (56% rendimiento) de ácido 2-{2-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
Punto de fusión = 139-141ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,90-2,10 (m, 4H), 2,58-2,72 (m, 2H), 2,90-2,98 (m, 3H), 3,20-3,24 (m, 2H), 3,76-3,80 (m, 4H), 4,25-4,27 (m, 2H), 4,41-4,45 (m, 2H), 5,09-5,13 (m,1H), 7,00-7,12 (m, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,38-7,54 (m, 4H), 7,63-7,65 (d, 1H).
Ejemplos 2-10, 17 y 20
Los productos de estos ejemplos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 (partes D y E). Los datos de ESI/MS y los rendimientos se recogen en la Tabla 3.
TABLA 3 Ejemplos 2-10, 17 y 20
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
2 463 48 (36 mg) 92
3 456 19 (14 mg) 71
4 472 25 (19 mg) 96
5 489 10 (7 mg) 99
6 519 22 (18 mg) 92
7 -521 21 (32 mg) 72
8 461 17 (21 mg) 77
9 445 42 (50 mg) 96
10 476 32 (50 mg) 87
17 552 13 (14 mg) 76
20 568 52 (59 mg) 32
Ejemplo 13 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
A una suspensión de 30 g (0,15 mol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 28 mL (0,2 mol) en 185 mL de diclorometano anhidro, se añadieron gota a gota 17 mL (0,18 mol) de cloroformiato de etilo manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 20ºC. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla bruta se vertió en 100 mL de agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtración, el disolvente se separó bajo presión reducida proporcionando 39 g (rendimiento 95%) del producto esperado.
ESI/MS m/e = 272 [(M+1)^{+}, C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}]
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,16-1,23 (t, 2H), 1,41-1,65 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 2,90-23,10 (m, 3H), 3,99-4,10 (m, 4H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,31-7,34 (d, 1H), 7,53-7,57 (d, 1H), 10,81 (s, 1H).
B. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Bajo atmósfera inerte, se añadió gota a gota una solución de 6,9 g (0,025 mol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico en 25 mL de DMF anhidro a una suspensión que contenía 1,2 g (0,030 mol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) en 70 mL de DMF anhidro. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió una solución de 6,2 g (0,03 mol) de metanosulfonato de 2-tiofen-3-il-etilo en 15 mL de DMF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a 60º durante 3 horas. La mezcla bruta se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Después de secar, el disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvieron 10,3 g de un aceite bruto. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 8,3 g (rendimiento 86%) del producto esperado.
C. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol
A una solución de 12,7 g (0,033 mol) de éter etílico del ácido 4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico en 10 mL de iso-propanol, se añadió una solución de 22 g de hidróxido de potasio en 220 mL de iso-propanol. La mezcla bruta se llevó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se separó a presión reducida y la mezcla bruta se extrajo entre tolueno y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y después de filtración, el disolvente se separó bajo presión reducida proporcionando 9,3 g (rendimiento 90%) de un aceite que correspondía al producto esperado.
D. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il)-etoxi)-benzoico
Una solución de 1,5 g (0,007 mol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico (preparado en Ejemplo 1, parte C) en 5 mL de metil-iso-butilcetona se añadió a una suspensión de 2 g (0,065 mol) de 3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol y 1,8 g (0,013 mol) de carbonato de potasio en 45 mL de metil-iso-butilcetona. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 18 horas. La mezcla bruta se filtró para separar las sales inorgánicas y el disolvente se eliminó bajo presión reducida proporcionando 3,3 g de un aceite bruto. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 1,5 g (rendimiento 48%) de éster metílico del ácido 2-(2-{4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico. Este éster se disolvió en a mezcla de 25 mL de metanol/THF 3:2 y se hidrolizó con NaOH a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla bruta se neutralizó con solución acuosa de HCl 2N y el disolvente se separó bajo presión reducida. El residuo crudo se precipitó con diclorometano y luego se recristalizó en metanol proporcionando 1,3 g del esperado.
Punto de fusión = 165-167ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,75-2,07 (m, 4H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,77-3,00 (m, 3H), 3,00-3,13 (t, 2H), 3,14-3,30 (m, 2H), 4,25-4,39 (t, 2H), 4,39-4,55 (m, 2H), 5,20-5,40, (m, 1H), 6,93-7,29 (m, 7H), 7,33-7,59 (m, 4H), 7,59-7.67 (d, 1H).
Ejemplos 11, 12, 14, 15, y 18
Los productos de estos ejemplos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 13 usando el metanosulfonato o bromuro adecuado en la parte B. Los datos de ESI/MS data y los rendimientos se recogen en la 
\hbox{Tabla
4.}
TABLA 4 Ejemplos 11,12,14, 15 y 18
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento, % (mg obtenidos) Pureza, (%)
11 461 11 (9 mg) 88
12 475 10 (2 mg) 92
14 477 33 (29 mg) 33
15 493 10 (9 mg) 95
18 499 10 (9 mg) 77
Ejemplo 16 Preparación de ácido 2-[2-(4-(1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)etoxi]benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-{1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propil]-1H-indol-3-il-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a la temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 2,2 g (8,1 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 2,68 g (10 mmol) de 5-(3-bromo-propoxi)-benzo[1,3]dioxol. Después de tratamiento usual se obtuvieron 3,8 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
B. Preparación de 1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propil]-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 2,68 g (8,1 mmol) de éster etílico del ácido 4-{1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidina-1-carboxílico.
C. Preparación de ácido 2-[2-(4-(1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propil]-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)etoxi]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D), partiendo de 8,1 mmol de 1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propil]-3-piperidin-4-il-1H-indol y 2,3 g (11 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico. Después del tratamiento estándar se obtuvieron 2,68 g del correspondiente ácido. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 1,15 g (rendimiento 26%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 147-152ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,70-2,00 (m, 4H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H), 2,81-2,97 (m, 3H), 3,16-3,24 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,25-4,30 (t, 2H), 4,31-4,35 (m, 2H), 4,30-4,70 (m,1H), 5,94 (s, 2H), 6,32-6,36 (dd, 1H), 6,62-6,63 (m, 1H), 6,78-6,80 (d, 1H), 6,96-7,13 (m, 4H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,63-7,66 (d, 1H).
Ejemplo 19 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 3,5 g (13 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 1,9 mL (16 mmol) de 2-cloro-5-clorometil-tiofeno. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,2 g (99% de rendimiento) del producto esperado.
B. Preparación de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 5,21 g (13 mmol) del éster etílico del ácido 4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después del tratamiento estándar se obtuvieron 4,19 g (rendimiento 97%) del producto esperado.
C. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D), partiendo de 4,21 mmol (13 mmol) de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-indol y 3,6 g (17 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico. Después del tratamiento estándar se obtuvieron 2,47 g del correspondiente ácido. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 1,2 g (rendimiento 17%) del ácido puro.
Punto de fusión = 178-179ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,86-2,05 (m, 4H); 2,58-2,69 (m, 2H), 2,87-2,98 (m, 3H), 3,17-3,23 (m, 2H), 4,41-4,45 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,40-5,80 (m,1H), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7-36-7,41 (m,1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,64,-7,68 (d, 1H).
Ejemplo 21 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Una solución de 2,75 g (7 mmol) de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico (preparado como en el Ejemplo 1, parte D) en 10 mL de DMF anhidro se añadió a una suspensión de 0,36 g (9,1 mmol) de una dispersión de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) en 5 mL de DMF anhidro bajo una atmósfera inerte. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de 1,1 mL (8,4 mmol) de 2-(3-cloropropil)-[1,3]dioxolano en 3 mL de DMF. La mezcla bruta se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 150 mL de etanol y se añadieron 6 mL de una solución acuosa de NaOH 2N. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el disolvente se separó bajo presión reducida. La mezcla bruta se disolvió en 50 mL de agua y se neutralizó con una solución acuosa de HCl 2N. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 0,83 g (rendimiento 29%) del producto esperado.
Punto de fusión 147-149ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,50-1,56 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 4H), 2,61-2,69 (m, 2H), 2,79-2,99 (m, 3H), 3,21-3,24 (d, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,82-3,87 (m, 2H), 4.13-4.17 (m, 2H), 4.42-4,46 (m, 2H), 4,76-4,80 (m, 1H), 5,00-5,40 (s ancho, 1H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7.10-7,24 (m, 3H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,52-7,54 (d, 1H), 7,64-7,66 (d, 1H).
Ejemplo 22 Preparación de ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico A. Preparación de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 1 g (7,4 mmol) de 6-fluoroindol y 2,84 g (18,5 mmol) de hidrocloruro de 4-piperidona monohidrato. En este caso, la etapa de hidrogenación tuvo lugar durante 1 hora a 0,207 MPa (30 psi) y el catalizador usado fue óxido de platino (IV). Se obtuvieron 0,640 g (rendimiento 51%) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol.
ESI/MS m/e = 219 [(M+1)^{+}, C_{13}H_{15}F N_{2}]
B. Preparación del éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte A) partiendo de 4,4 g (20 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,2 g (rendimiento 90%) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
C. Preparación del éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 5 horas, partiendo de 5 g (17,2 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 3,2 g (20 mmol) de 2-bromometil-furano. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 6,4 g (rendimiento 99%) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
D. Preparación de 6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 6,4 g (17,2 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 4,4 g (rendimiento 86%) de 6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol.
E. Preparación de ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte E) partiendo de 2 g (6,5 mmol) de 6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol y 1,5 g (7,1 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice se obtuvieron 0,9 g (rendimiento 30%) de ácido esperado.
Punto de fusión 174-175ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,83-1,95 (m, 4H), 2,58-2,66 (m, 2H), 2,79-2,94 (m, 3H), 3,16-3,22 (d, 2H), 4,00-4,40 (s ancho, 1H), 4,33-4,39 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,45-6,47 (m, 1H), 6,97-7,66 (m, 10H).
Ejemplo 23 Preparación de ácido 2-(2-(4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 4 g (0,015 mol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 2,07 mL (0,018 mol) de 2-(2-bromo-etil)-[1,3]dioxolano. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,3 g de éster etílico del ácido 4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
ESI/MS m/e = 373 [(M+1)^{+}, C_{21}H_{28}N_{2}O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,25-1,28 (t, 3H), 1,64-1,70 (m, 4H), 2,01-2,17 (m, 4H), 2,88-3,00 (m, 3H), 3,82-4,05 (m, 4H), 4,18-4,27 (m, 4H), 4,81-4,86 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,05-7,26 (m, 2H), 7,34-7,38 (d, 1H), 7,59-7,63 (d, 1H).
B. Preparación de 1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 5,3 g (0,015 mol) de éster etílico del ácido 4-(1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 4 g (89% de rendimiento) de 1-(2-[1,3jdioxolan-2-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol.
ESI/MS m/e = 301 [(M+1)^{+}, C_{18}H_{24}N_{2}O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,61-1,76 (m, 2H), 2,01-2,21 (m, 5H), 2,74-3,02 (m, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,82-4,04 (m, 4H), 4,20-4,4,27 (t, 2H), 4,81-4,86 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,07-7,25 (m, 2H), 7,32-7,36 (d, 1H), 7,61-7,65 (d, 1H).
C. Preparación de ácido 2-(2-(4[1-(2-[1,3] dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il)-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 3 g (0,01 mol) de 1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol y 2,8 g (0,013 mol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 1,86 g (rendimiento 40%) de ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
Punto de fusión = 118-120ºC
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 2,18-2,28 (m, 4H), 2,47-2,56 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 3H), 2,52-3,56 (m, 2H), 3,77-3,90 (m, 4H), 4,00-4,05 (m, 2H), 4,20-4,22 (t, 2H), 4,64-4,68 (m, 2H), 4,85-4,89 (m, 1H), 7,01-7,12 (m, 4H), 7,20-7,25 (t, 1H), 7,36-7-39 (d, 1H), 7,49-7,54 (t, 1H), 7,61-7,63 (d, 1H), 7,90-7,93 (d, 1H).
Ejemplo 24 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte A) partiendo de 0,4 g (1,83 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol, 0,2 mL (2,13 mmol) de cloroformiato de etilo y 0,32 mL (2,13 mmol) de trietilamina. Se obtuvieron 0,32 g (rendimiento 60%) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(2[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 0,1 g (0,37 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,081 g (0,45 mmol) de 2-(2-bromo-etil)-[1,3]dioxolano. Se obtuvieron 0,170 g (rendimiento cuantitativo) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
ESI/MS m/e = 391 [(M+1)^{+}, C_{21}H_{27}F N_{2}O_{4}]
C. Preparación de 1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 13 (parte C) partiendo de 170 g (0,448 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Se obtuvieron 0,04 g (rendimiento 28%) de 1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol.
ESI/MS m/e = 319 [(M+1)^{+}, C_{18}H_{23}F N_{2}O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,60-1,74 (m; 2H), 1,99-2,18 (m, 5H), 2,73-2,95 (m, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,82-4,04 (m, 4H), 4,12-4,20 (t, 2H), 4,80-4,85 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,99-7,05 (dd, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,48-7,55 (dd, 1H).
D. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el Ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,04 g (0,11 mmol) de 1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,03 g (0,15 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico. Después de purificación en una columna Varian C_{18} se obtuvieron 0,012 g (22% rendimiento).
Punto de fusión = 150-151ºC
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,94-2,04 (m, 6H), 2,61-2,64 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 3H), 3,20-3,23 (d, 2H), 3,78-3,95, (m, 4H), 4,15-4,19 (t, 2H), 4,41-4,44 (m, 2H), 4,77-4,80 (t, 1H), 5,47 (s ancho, 1H), 6,82-6,88 (t, 1H), 6,99-7,04 (t, 1H), 7,16-7,27 (m, 3H), 7,36-7,41 (t, 1H), 7,52-7,55 (d, 1H), 7,64-7,69 (t, 1H).
Ejemplo 25 Preparación de ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 4 g (15 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 30 mL de una solución recientemente preparada de 2-bromometil-tiofeno 0,61 M en éter etílico anhidro. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,6 g (rendimiento 100%) del producto esperado.
B. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 5,6 g (15 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 4,35 g (rendimiento 98%) del producto esperado.
C. Preparación de ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D), partiendo de 4,35 mmol (15 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol y 4,58 g (20 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 3,3 g del ácido correspondiente. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 0,64 g (rendimiento 10%) del ácido puro.
Punto de fusión = 228-229ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,55-1,79 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,10-2,22 (t, 2H), 2,73-2,81 (t, 1H), 2,90-2,94 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,36-7,57 (m, 5H), 7,83-7,86 (d, 1H), 7,92-7,94 (m, 1H).
Ejemplo 26 Preparación de ácido 3-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 16 horas, partiendo de 11 g (40 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 7,2 g (44 mmol) de hidrocloruro de 3-clorometil-piridina. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 13 g de un aceite bruto. Este material bruto se precipitó con éter etílico proporcionando 10,8 g (rendimiento 90%) de un sólido blanco.
B. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 10,8 g (30 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 9,3 g de un aceite bruto. Se preparó el correspondiente derivado fumarato en etanol proporcionando 9,8 g de un sólido blanco. Después de tratamiento con NaOH acuoso y extracción con acetato de etilo se obtuvieron 5,3 g (rendimiento 62%) de 3-piperidin-4-il-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol puro.
C. Ácido 3-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Una solución que contenía 1,2 g (52 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico en 10 mL de diclorometano anhidro se añadió gota a gota sobre una solución de 1,5 g (5 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol y 0,8 mL (55 mmol) de trietilamina en 35 mL de diclorometano anhidro. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla bruta se lavó con agua, solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y agua. La fase orgánica se secó y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 0,95 g (43% de rendimiento) de éster metílico del ácido 3-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico. Este éster se disolvió en 15 mL de metanol y se hidrolizó con NaOH 1 N a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla bruta se neutralizó con HCl 1 N y luego se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo sólido se lavó con agua y diclorometano y se aisló por filtración el ácido correspondiente (0,6 g, rendimiento 77%).
Punto de fusión = 190-192ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,92-2,21 (m, 4H), 2,98-3,20 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,98-7,03 (t, 1H), 7,08-7,14 (t, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,46-7,49 (d, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,68-7,72 (d, 1H), 7,94-7,97 (d, 1H), 8,00-8,03 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,43-8,47 (d, 1H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo 27 Preparación de ácido de 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 19 (parte C) partiendo de 1,48 mmol (4,48 mmol) de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-piperidin-4-il-1H-indol y 1,0 g (8,8 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 0,29 g (rendimiento 14%) del ácido puro.
Punto de fusión = 232-234ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,91-2,09 (m, 4H), 2,88-3,20 (m, 2H), 3,22-3,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,93-7,03 (m, 3H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,50-7,66 (m, 3H), 7,84-7,86 (m, 1H), 7,99-8,01 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).
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Ejemplo 28 Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte D) partiendo de 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,29 g (1,3 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. Después de purificación por intercambio iónico se obtuvieron 0,276 g (rendimiento 79%) de éster metílico del ácido 3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
B. Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte E) partiendo de 0,046 g (0,13 mmol) de éster metílico del ácido 3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico y 0,019 mL (0,16 mmol) de 2-(2-bromo-etil)-[1,3]dioxolano. Después de la purificación descrita se obtuvieron 0,023 g (rendimiento 40%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,64-1,75 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,90-2,94 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,72-3,80 (m, 2H), 3,87-3,93 (m, 2H), 4,11-4,21 (t, 2H), 4,75-4,78 (t, 2H), 6,99-7,00 (t, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,54-7,56 (m, 2H), 7,83-7,85 (m, 2H), 7,93
(s, 2H).
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Ejemplos 29-33
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 28. Los datos de ESI/MS, rendimientos y pureza se recogen en la Tabla 5.
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TABLA 5 Ejemplos 29-33
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
29 449 30 (18 mg) 92
30 426 21 (12 mg) 94
31 513 4 (3 mg) 78
32 421 65 (50 mg) 67
33 426 73 (50 mg) 65
Ejemplo 34 Preparación de ácido 2-metoxi-5-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 5-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte D) partiendo de 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,34 g (1,3 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. Después de purificación por cambio iónico se obtuvieron 0,273 g (rendimiento 70%) de éster etílico del ácido 5-[4-(1H-indol-3-il-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico ácido.
B. Preparación de ácido 2-metoxi-5-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte E) partiendo de 0,054 g (0,13 mmol) de éster metílico del ácido 5-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico y 0,029 mg (0,16 mmol) de hidrocloruro de 3-clorometil-piridina. Después de la purificación descrita se obtuvieron 0,007 g (rendimiento 11%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,61-1,72 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,04-2,11 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,88-2,92 (d, 2H), 3-71 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,86-6,89 (d, 1H), 6,96-7,33 (m, 6H), 7,43-7,46 (d, 1H), 7,55-7,58 (d, 1H), 8,43-8,45 (d, 1H), 8,51 (s, 1H).
Ejemplos 35-39
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 34. Los datos de ESI/MS, rendimientos y pureza se recogen en la Tabla 6.
TABLA 6 Ejemplos 35-38
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
35 465 13 (7 mg) 90
36 479 21 (7 mg) 87
37 461 6 (4 mg) 84
38 456 46 (24 mg) 53 
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Ejemplo 39 Preparación de ácido 4-bromo-3-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-bromo-3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte D) partiendo de 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,39 g (1,3 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromo-3-bromometil-benzoico. Después de purificación por intercambio iónico se obtuvieron 0,196 g (rendimiento 46%) de éster metílico del ácido 4-bromo-3-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
B. Preparación de ácido 4-bromo-3-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte E) partiendo de 0,055 g (0,13 mmol) éster metílico del ácido 4-bromo-3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico y 0,034 mg (0,16 mmol) de 2-bromometil-[1,3]dioxolano. Después de la purificación descrita se obtuvieron 0,021 g (rendimiento 32%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,62-1,74 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,19-2,23 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 1H), 2,93-3,00 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,23-4,25 (m, 2H), 5,08-5,12 (t, 1H), 6,95-7,00 (t, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,41-7,69 (m, 4H), 7,98-8,00 (m, 1H).
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Ejemplos 40-45
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 39. Los datos de ESI/MS, rendimientos y pureza se recogen en la Tabla 7.
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TABLA 7 Ejemplos 40-45
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
40 505 54 (46 mg) 92
41 514 46 (19 mg) 94
42 528 52 (22 mg) 78
43 510 72 (29 mg) 67
44 475 35 (14 mg) 65
45 592 65 (30 mg) 93 
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Ejemplo 46 Preparación de ácido 2-fluoro-5-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 2-fluoro-5-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte D) partiendo de 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,33 g (1,3 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-fluoro-benzoico. Después de purificación por intercambio fónico se obtuvieron 0,30 g (rendimiento 79%) de éster etílico del ácido 2-fluoro-5-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
B. Preparación de ácido 2-fluoro-5-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte E) partiendo de 0,063 g (0,17 mmol) de éster etílico del ácido 2-fluoro-5-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico y 0,035 mg (0,21 mmol) de hidrocloruro de 3-clorometil-piridina. Después de la purificación descrita se obtuvieron 0,053 g (rendimiento 71%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,67-1,77 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,09-2,17 (t, 2H), 2,73-2,81 (m,1H), 2,88-2,93 (d, 2H), 3,49 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,43-7,46 (d, 1H), 7,54-7,61 (m, 4H), 8,42-8,45 (dd, 1H), 8,50-8,52 (m, 1H).
Ejemplos 47-52
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 46. Los datos de ESI/MS, rendimientos y pureza se resumen en la Tabla 8.
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TABLA 8 Ejemplos 47-52
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
47 453 21 (12 mg) 57
48 467 19 (12 mg) 65
49 444 51 (30 mg) 69
TABLA 8 (continuación)
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
50 531 15 (10 mg) 72
51 439 42 (22 mg) 74
52 444 74 (58 mg) 60 
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Ejemplo 53 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il]-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte E) partiendo de 0,1 g (0,26 mmol) de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico y 0,067 g (0,37 mmol) de metanosulfonato de tetrahidro-furan-3-ilmetilo recientemente preparado. Después de purificación estándar se obtuvieron 0,045 g (rendimiento 39%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,82-1-98 (m, 4H), 2,44-2,56 (m, 5H), 2,67-2,78 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,57-3,66, (m, 2H), 3,78-3,86 (m, 2H), 4,08-4,11 (m, 2H), 4,29-4,33 (m, 2H), 6,89-7,02 (m, 2H), 7,09-7,18 (m, 3H), 7,27-7,49 (m, 3H), 7,62-7,64 (d, 1H).
Ejemplos 54-57
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 53 partiendo del metanosulfonato o haluro adecuado. Los datos de ESI/MS, rendimientos y pureza se recogen en la Tabla 9.
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TABLA 9 Ejemplos 54-57
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
54 478 10 (8 mg) 82
55 449 50 (58 mg) 80
56 445 23 (26 mg) 82
57 470 11 (14 mg) 64 
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Ejemplo 58 Preparación de ácido 3-(4-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte E) partiendo de 0,1 g (0,28 mmol) de éster metílico del ácido 3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico (ejemplo 28, parte A) y 0,72 g (0,4 mmol) de metanosulfonato de (tetrahidro-furan-3-ilo). Después de purificación estándar se obtuvieron 0,04 g (rendimiento 34%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,53-1,94 (m, 5H), 2,07-2,14 (t, 2H), 2,61-2,79 (m, 2H), 2,89-2,94 (m, 3H), 3,40-3,71 (m, 4H), 3,77-3,85 (m, 2H), 4,05-4,09 (d, 2H), 6,95-7,00 (t, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,42-7,45 (d, 1H), 7,53-7,56 (d, 1H), 7,74-7-77 (d, 1H), 7,83-7,87 (m, 1H).
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Ejemplos 59-61
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el Ejemplo 58 partiendo del metanosulfonato o haluro adecuado. Los datos de ESI/MS se recogen en la Tabla 10.
TABLA 10 Ejemplos 59-61
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
59 419 39 (46 mg) 85
60 445 17 (24 mg) 81
61 415 10 (9 mg) 63
Ejemplo 62 Preparación de ácido 2-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-nicotínico A. Preparación del éster etílico del ácido 2-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-nicotínico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte D) partiendo de 0,5 g (2,5 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,65 g (3,25 mmol) de éster etílico del ácido 2-bromometil-nicotínico. Después de purificación estándar se obtuvieron 0,84 g (rendimiento 92%) de éster etílico del ácido 2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-nicotínico.
B. Preparación de ácido 2-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-nicotínico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte E) partiendo de 0,76 g (0,21 mmol) de éster etílico del ácido 2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-nicotínico y 0,04 g (0,25 mmol) de hidrocloruro de 3-clorometil-piridina. Después de purificación estándar se obtuvieron 0,040 g (rendimiento 45%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,65-1,79 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 2H), 2,55-2,76 (m, 2H), 2,89-2,96 (t, 1H), 3,08-3,12 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,98-7,12 (dt, 2H), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,44-7,47 (d, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 8,06-8,08 (d, 1H), 8,43-8,45, (m, 1H), 8,49-8,51 (m, 1H).
Ejemplos 63-64
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 62 partiendo del metanosulfonato o haluro adecuado. Los datos de ESI/MS, rendimientos y pureza se recogen en la Tabla 11.
TABLA 11 Ejemplos 63-64
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
63 449 54 (50 mg) 51
64 432 21 (19 mg) 87
Ejemplo 65 Preparación de ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 3-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte D) partiendo de 0,5 g (2,3 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,7 g (3 mmol) de ácido 3-bromometil-benzoico. Después de purificación estándar se obtuvieron 0,842 g (rendimiento 93%) de éster metílico del ácido 3-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
B. Preparación de ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil}-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte E) partiendo de 0,07 g (0,19 mmol) de éster metílico del ácido 3-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico y 0,05 g (0,29 mmol) de 2-cloro-5-clorometil-tiofeno. Después de purificación estándar se obtuvieron 0,01 g (rendimiento 10%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 2,14-2,29 (m, 4H), 2,76-2,85 (m, 2H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,47-3,54 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,83-6,90 (dt, 1H), 6,97-7-03 (m, 2H), 7,48-,56 (m, 2H), 7-75-7,78 (d, 1H), 8,09-8,12 (m, 2H), 8,15-8,19 (m, 1H).
Ejemplos 66-67
Los compuestos 66 y 67 se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 65 partiendo del metanosulfonato o haluro adecuado. Los datos de ESI/MS, rendimientos y pureza se recogen en la Tabla 11.
TABLA 11 Ejemplos 66-67
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
66 463 17 (15 mg) 67
67 463 15 (13 mg) 76
Ejemplo 68 Preparación de ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 5-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte D) partiendo de 0,5 g (2,5 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,88 g (3,2 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. Después de purificación estándar se obtuvieron 0,83 g (rendimiento 91%) de éster etílico del ácido 5-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico.
B. Preparación de ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte E) partiendo de 0,07 g (0,18 mmol) de éster etílico del ácido 5-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico y 0,05 g (0,25 mmol) de metanosulfonato de 2-tiofen-2-il-etilo. Después de purificación estándar se obtuvieron 0,009 g (rendimiento 10%) del ácido esperado.
Ejemplos 69 y 70
A. Preparación del éster etílico del ácido 5-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte D) partiendo de 0,5 g (2,2 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,8 g (2,9 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. Después de purificación estándar se obtuvieron 0,91 g (100% de rendimiento) de éster etílico del ácido 5-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico.
B. Preparación de ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico y ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (parte E) partiendo de 0,07 g (0,17 mmol) del éster etílico del ácido 5-(4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico.
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenido) Pureza (%)
69 493 17 (13 mg) 91
70 496 14 (12 mg) 75
Ejemplo 71 Preparación de ácido 5-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 0,47 g (1,2 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,62 g (2,9 mmol) de metanosulfonato de 2-[1,4]dioxan-2-il-etilo. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 24 horas. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,47 g (rendimiento 51%) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 0,47 g (1,2 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,2 g (rendimiento 53%) de 1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Preparación de ácido 5-(4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,06 g (0,19 mmol) de 1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,071 g (0,26 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. Después de purificación estándar se obtuvieron 0,019 g (rendimiento 65%) de ácido 5-(4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,73-1,80 (m, 2H), 2,15-2,30 (m, 4H), 2,55-2,80 (m, 2H), 2,99-3,10 (m, 1H), 3,20-3,45 (m, 3H), 3,52-3,67 (m, 3H), 3,52-3,67 (m, 5H), 3,78-3,82 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,03-4,10 (m, 2H), 4,18-4,23 (t, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,17-7,22 (t, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 3H), 8,03-8,08 (m, 1H).
Ejemplo 72 Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 71 (parte C) partiendo de 0,06 g (0,19 mmol) de 1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,060 g (0,26 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. Después de purificación estándar se obtuvieron 0,037 g (rendimiento 75%).
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,65-1,80 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,35-2,52 (m, 2H), 2,81-3,09 (m, 3H), 3,18-3,33 (m, 3H), 3,51-3,66 (m, 5H), 3,77-3,80 (m, 1H), 4,15-4,27 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 7,02-7,07 (t, 1H), 7,15-7,20 (t, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H), 7,40-7,56 (m, 2H), 7,62-7,85, (m, 1H), 8,08-8,10 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).
Ejemplo 73 Preparación de ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 25 (parte C) partiendo de 1,90 g (0,065 mol) de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol y 1,92 (0,071 mol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. Después de purificación estándar y recristalización en etanol se obtuvieron 1,2 g (rendimiento 40%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 242-243ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,6-1,73 (m, 2H), 1,91-1,95 (d, 2H), 2,09-2,17 (t, 2H), 2,32-2,82 (m, 1H), 2,88-2,92 (d, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,36-7,38 (dd, 1H), 7,42-7,46 (dd, 1H), 7,46-7,48, (m, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,56-7,59 (m, 2H).
Ejemplo 74 Preparación de ácido 4-bromo-3-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 11 g (40 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 8 g (48 mmol) de hidrocloruro de 4-clorometil-piridina y agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 11,8 g (rendimiento 81%) de éster etílico del ácido 4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-piridin-4-ilmetil-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 11,8 (0,032 mol) de éster etílico del ácido 4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de purificación a través del derivado fumarato como se describe en el ejemplo 26 (parte B) se obtuvieron 6 g (rendimiento 64%) de 3-piperidin-4-il-1-piridin-4-ilmetil-1H-indol.
C. Preparación de ácido 4-bromo-3-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 1,5 g (50 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-piridin-4-ilmetil-1H-indol y 1,7 g (55 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromo-3-bromometil-benzoico. Después de tratamiento estándar y recristalización en éter etílico se obtuvieron 1,7 g (rendimiento 68%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 167-168ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,66-1,77 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 2H), 2,25-2,33 (t, 2H), 2,80-2,97 (m, 3H), 3,65 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,98-7,10 (m, 4H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,59-7,62 (d, 1H), 7,68-7,81 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,45-8,48 (m, 2H).
Ejemplo 75 Preparación de ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 1 g (3,2 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol y 1,15 g (4,2 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 1,16 g (rendimiento 76%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 219-220ºC.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,58-1-70 (m, 2H), 1,89-1,93 (d, 2H), 2,11-2,19 (t, 2H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,89-2,93 (d, 1H), 3,02-3,07 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,30-4,35 (m, 2H), 6,95-7,12 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,53-7:55 (d, 1H), 7,59 (s, 1H).
Ejemplo 76 Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B), partiendo de 11 g (40 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 9 g (48 mmol) de hidrocloruro de 4-(2-cloro-etil)-morfolina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 13,5 g (rendimiento 88%) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 13,5 g (35 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 9,5 g (rendimiento 87%) de 1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 2,4 g (7,5 mmol) de 1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol y 1,8 g (7,8 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 0,75 g (rendimiento 22%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 186-191ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,91-2,10 (m, 4H), 2,42-2,51 (m, 4H), 2,66-2,82 (m, 4H), 3,16-3,26 (m, 3H), 3,54-3,58 (m, 4H), 4,15-4,26 (m, 4H), 6,96-7,00 (t, 1H), 7,09-7,14 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,84-7,86 (m, 1H), 7,95-7,98 (d, 1H), 8,11 (s, 1H).
Ejemplo 77 Preparación de ácido 2-[2-(4-{1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-{1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 11 g (40 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 9,6 g (48 mmol) de 5-(2-cloro-etoxi)-benzo[1,3]dioxol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar y purificación se obtuvieron 10,5 g (rendimiento 60%) de éster etílico del ácido 4-{1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 12,5 g (0,028 mmol) de éster etílico del ácido 4-{1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 9 g (rendimiento 87%) de 1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Preparación de ácido 2-[2-(4-{1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 2,3 g (6,2 mmol) de 1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-3-piperidin-4-il-1H-indol y 1,5 g (7,1 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar y recristalización en metano) se obtuvieron 1,6 g (rendimiento 49%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 123-125ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,85-2,06 (m, 4H), 2,61-2,69 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 3H), 3,16-3,24 (m, 2H), 4,17-4,21 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 6,30-6,33 (dd,1H), 6,56-6,57 (m,1H), 6,76-6,78 (d,1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,11-7,16 (t, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,64-7,66 (d, 1H).
Ejemplo 78 Preparación de ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil}-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 4 g (13,8 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (ejemplo 24, parte A) y 3,3 g (16 mmol) de metanosulfonato de 2-tiofen-3-il-etilo. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 3 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,6 g (rendimiento 100%) de éster etílico del ácido 4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 5,6 g (13,8 mmol) de éster etílico del ácido 4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 4,5 g (rendimiento 99%) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol.
C. Preparación de ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 2,3 g (6,9 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol y 2 g (7,5 mmol) de éster etílico del ácido 3-bromometil-4-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar y recristalización en metanol se obtuvo 1 g (rendimiento 29%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 228-229ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,56-1,67 (m, 2H), 1,87-1,91 (m, 2H), 2,10-2,17 (t, 2H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,88-2,92 (d, 2H), 2,99-3,05 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,29-4,31 (m, 2H), 6,78,6,85 (m, 1H), 6,99-7,02 (dd, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,58-7,59 (m, 1H).
Ejemplo 79 Preparación de ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 2,2 g (1,5 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (ejemplo 24, parte A) y 1,1 mL (8,8 mmol) de 2-cloro-5-clorometil-tiofeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 2,2 g (rendimiento 68%) de éster etílico del ácido 4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 4,4 g (10,4 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 2,4 g (rendimiento 67%) de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Preparación de ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 2,4 g (6,9 mmol) de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol y 2 g (7,5 mmol) de éster etílico del ácido 3-bromometil-4-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,7 g (rendimiento 20%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 232-236ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,65-1,73 (m, 2H), 1,90-1,94 (d, 2H), 2,15-2,22 (t, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,91-2,95 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,83-6,89 (t, 1H), 6,95-7,08 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,54-7,59 (m, 2H).
Ejemplo 80 Preparación de ácido 5-[4-(6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 4 g (13,8 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (ejemplo 24, parte A) y 17 mL (16 mmol) de una solución recientemente preparada 0,94 M en éter etílico de 3-bromometil-furano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,3 g (rendimiento 99%) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico ácido.
B. Preparación de 6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 5,3 g (13,7 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 3,5 g (rendimiento 86%) de 6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Preparación de ácido 5-[4-(6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 2,1 g (6,9 mmol) de 6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol y 2 g (7,5 mmol) de éster etílico del ácido 3-bromometil-4-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,9 g (28% de rendimiento) del ácido esperado.
Punto de fusión = 228-229ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,56-1,73 (m, 2H), 1,76-1,89 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 2H), 2,62-2,82 (m, 1H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,76-6,92 (m, 1H), 7,07-7,10 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,46-7, 59 (m, 3H), 7,72 (s, 1H).
Ejemplo 81 Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 11 g (40 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 8,6 g (48 mmol) de metanosulfonato de 2-piridin-2-il-etilo recientemente preparado. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 18 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 3,2 g (rendimiento 21%) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 8,8 g (12,9 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 3,4 g (rendimiento 87%) de 3-piperidin-4-il-1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol.
C. Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 3,4 g (11 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol y 2,7 g (11,5 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. Después de tratamiento estándar y recristalización en diclorometano/metano) se obtuvieron 1,4 g (rendimiento 29%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 141-142ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,55-1,72 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,11-2,19 (t, 2H), 2,69-2,74 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,15-3,20 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,45-4,50 (t, 2H), 6,94-7,24 (m, 5H), 7,37-7,67 (m, 5H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,51-8,54 (m, 1H).
Ejemplo 82 Preparación de ácido 5-[4-(6-fluoro-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 4 g (13,8 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (ejemplo 24, parte A) y 16 mL (16 mmol) de una solución 1M recientemente preparada de 2-bromometiltiofeno en éter etílico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,42 g (rendimiento 100%) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 9,4 g (13,8 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 2,9 g (rendimiento 69%) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol.
C. Ácido 5-[4-(6-fluoro-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 2,9 g (9,2 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol y 2,7 g (11,5 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 1,2 g (rendimiento 27%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 245-246ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,60-1,68 (m, 2H), 1,39-1,93 (m, 2H), 2,10-2,18 (t, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,89-2,93 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,81-6,87 (m, 1H), 6,94-6,96 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,36-7,44 (m, 3H), 7,52-7,58 (m, 2H).
Ejemplo 83 Preparación de ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 9,4 g (34,4 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 40 mL (40 mmol) de una solución 1M recientemente preparada de 2-bromometilfurano en éter etílico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 13,2 g (rendimiento 100%) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 13,2 g (37 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 10,2 g (rendimiento 98%) de 1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 2,8 g (10 mmol) de 1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol y 2,5 g (11 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 1,5 g (rendimiento 36%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 154-155ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,61-1,76 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,12-2,20 (t, 2H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,89-2,92 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,37-6,44 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,44-7,57 (m, 5H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,93 (s, 1H).
Ejemplo 84 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,58 g (1,84 mmol) de 1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-3-piperidin-4-il-1H-indol (ejemplo 71, parte B) y 0,51 g (2,39 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice se obtuvieron 0,18 g (rendimiento 20%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 139-140ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,70-1,82 (m, 2H), 1,91-2,08 (m, 4H), 2,66-2,73 (m, 2H), 2,93-3,10 (m, 3H), 3,11-3,27 (m, 4H), 3,44-3,64 (m, 4H), 3,76-3,79 (m, 1H), 4,18-4,22 (m, 2H), 4,42-4,46 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,52-7,54 (d, 1H), 7,64-7,66 (d, 1H).
Ejemplo 85 Preparación de ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 1,9 g (6,5 mmol) de 1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol (ejemplo 83, parte B) y 1,9 g (7,1 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxibenzoico. Después de tratamiento estándar y recristalización en etanol se obtuvieron 0,5 g (rendimiento 16%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 237-238ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,65-1,75 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,11-2,18 (t, 2H), 2,68-2,83 (m, 1H), 2,89-2,93 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,37-6,44 (m, 2H), 6,96-7,17 (m, 4H), 7,42-7,59 (m, 5H).
Ejemplo 86 Preparación de ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 4 g (13,7 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 16 mL (16 mmol) de una solución 1M recientemente preparada de 3-bromometil-furano en éter etílico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,3 g (rendimiento 99%) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 7,3 g (20 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,6 g (rendimiento 99%) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 1,9 g (6,5 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol y 1,9 g (7,1 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 1,2 g (rendimiento 42%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 253-255ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,61-1,78 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,08-2,12 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,91-2,94 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,95-7,00 (t, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,44-7,60 (m, 5H), 7,69 (s, 1H).
Ejemplo 87 Preparación de ácido 3-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico A. Preparación de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 5,9 g (40 mmol) de 5-metoxiindol y 15,5 g (100 mmol) de 4-piperidona. En este caso la hidrogenación tuvo lugar durante 24 horas a 0,207 MPa (30 psi) y el catalizador usado fue óxido de platino (IV). Se obtuvieron 6,8 g (rendimiento 74%) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol.
B. Preparación del éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte A) partiendo de 5,8 g (25 mmol) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 6,9 g (rendimiento 91%) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
C. Preparación del éster etílico del ácido 4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 8,7 g (28,6 mmol) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 6,9 g (33,4 mmol) de metanosulfonato de 2-tiofen-3-il-etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 6,7 g (rendimiento 57%) de éster etílico del ácido 4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
D. Preparación de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 6,6 g (16 mmol) de éster etílico del ácido 4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5,3 g (rendimiento 97%) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol.
E. Preparación de ácido 3-(4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 1,7 g (5 mmol) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol y 1,3 g (5,5 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,8 g (rendimiento 34%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 217-218ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,60-1,67 (m, 2H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,12-2,20 (t, 2H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 2H), 2,99-3,04 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,25-4,30 (m, 2H), 6,71-6,75 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 3H), 7,14-7,16 (m, 1H), 7,31-7,34 (d, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,56-7,58 (d, 1H), 7,83-7,85 (d, 1H), 7,93 (s, 1H).
Ejemplo 88 Preparación de ácido 2-(2-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 87 (parte E) partiendo de 1,7 g (5 mmol) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol y 1,2, g (5,5 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación por cromatografía de desarrollo rápido se obtuvieron 0,6 g (rendimiento 24%) de ácido esperado.
Punto de fusión = 145-148ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,94-2,03 (m, 4H), 2,64-2,67 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 1H), 2,98-3,05 (m, 4H), 3,21-3,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,27-4,32 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,73-6,77 (dd, 1H), 6,99-7,04 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,40-7,51 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H).
Ejemplo 89 Preparación de ácido 2-{2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 9,1 g (30 mmol) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (ejemplo 87, parte B) y 50 mL (50 mmol) de una solución 1M recientemente preparada de 2-bromometiltiofeno en éter etílico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 7,7 g (rendimiento 65%) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 7,7 g (19 mmol) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 5 g (rendimiento 81%) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol.
C. Preparación de ácido 2-{2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 2,4 g (7,4 mmol) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol y 1,8 g (8 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar obtuvieron 1,3 g (rendimiento 36%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 150-151ºC.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,94-2,10 (m, 4H), 2,63-2,70 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 3H), 3,22-3,26 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,44-4,47 (m, 2H), 4,80-5,25 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,74-6,77 (dd, 1H), 6,93-7,24 (m, 6H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,50-7,53 (dd, 1H).
Ejemplo 90 Preparación de ácido 3-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 2,4 g (7,4 mmol) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol (ejemplo 89, parte C) y 1,9 g (8 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 1,4 g (rendimiento 41%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 185-186ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,60-1,76 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,16-2,23 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,91-2,94 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,74, (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,72-6,76 (dd, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,01-7,02 (m, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,33-7,60 (m, 4H), 7,84-7,86 (d, 1H), 7,94 (s, 1H).
Ejemplo 91 Preparación de ácido 2-metoxi-5-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-iletil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 1,95 g (5,7 mmol) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol (ejemplo 87, parte E) y 1,7 g (6,2 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 1 g (35% de rendimiento) del ácido esperado.
Punto de fusión = 229-230ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,55-1,66 (m, 2H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,53-2,74 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 2H), 2,99-3,04 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,25-4,30 (t, 2H), 6,72-6,75 (d, 1H), 6,96-7,01 (m, 3H), 7-07-7-10 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,32-7,34 (d, 1H), 7,42-7,45 (m, 3H), 7,58 (s, 1H).
Ejemplo 92 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) partiendo de 8 g (26,4 mmol) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (ejemplo 87, parte B) y 30 mL (30 mmol) de una solución 1M recientemente preparada de 3-bromometil-furano en éter etílico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 9,9 g (rendimiento 99%) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 9,9 g (25,8 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 7,5 g (rendimiento 94%) de 1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 3,7 g (11,9 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol y 3 g (13,9 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 3,2 g (rendimiento 57%) del ácido esperado.
Punto de fusión = 153-154ºC.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,86-2,02 (m, 4H), 2,63-2,69 (m, 2H), 2,79-2,99 (m, 3H), 3,21-3,26 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,43-4,47 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,73-6,76 (dd, 1H), 6,99-7,04 (t, 1H), 7,15-7,16 (m, 2H), 7,22-7,25 (d, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,50-7,52 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).
Ejemplo 93 Preparación de ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 3,7 g (11,9 mmol) de 1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol (ejemplo 92, parte B) y 3 g (13 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 2,4 g (45% de rendimiento) del ácido esperado. En este caso se preparó un derivado sal p-toluensulfonato proporcionando 2,9 g de un sólido blanco.
Punto de fusión = 214-215ºC
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,78-1,91 (m, 2H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,94-3,12 (m, 3H), 3,46-3,49 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,76-6,79 (dd, 1H), 7,10-7,18 (s, 4H), 7,39-7,66 (m, 6H), 7,79-7,81 (d,1H), 8,04-8,06 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
Ejemplo 94 Preparación de ácido 2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,05 g (0,18 mmol) de 1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol (ejemplo 83, parte B) y 0,056 g (0,23 mmol) de éster etílico del ácido 2-bromometil-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación usando una columna cromatográfica C18 se obtuvieron 0,014 g (rendimiento 19%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,91-2,03 (m, 2H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, 2H), 2,95-3,30 (m, 1H), 3,26-3,30 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 5,18 (m, 2H), 6,24-6,25 (d, 1H), 6,30-6,31 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08-7,13 (t, 1H), 7,20-7,50 (m, 6H), 7,54-7,56 (d, 1H), 8,19-8,22 (dd, 1H).
Ejemplo 95 Preparación de ácido 2-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de éster etílico del ácido 0,3 g (1,0 mmol) de 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 2,7 mL (1,6 mmol) de una solución 0,61 M recientemente preparada de 2-bromometilfurano en éter etílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,38 g (rendimiento 100%) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 0,38 g (1,1 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se recuperaron 0,27 g (rendimiento 89%) de 6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Preparación de ácido 2-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,05 g (0,17 mmol) y 0,054 g (0,22 mmol) de éster etílico del ácido 2-bromometil-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación usando una columna cromatográfica C18 se obtuvieron 0,021 g (rendimiento 29%) del ácido espera-
do.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,95-2,04 (m, 2H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,72-2,88 (m, 3H), 3,37-3,41 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,27-6,28 (d, 1H), 6,31-6,33 (dd, 1H), 6,83-6,90 (td, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,07-7,11 (dd, 1H), 7,23-7,26 (d, 1H), 7,36-7,53 (m, 4H), 8,11-8,14 (dd, 1H).
Ejemplos 96 y 97
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 95. Los datos de ESI/MS, rendimientos y pureza se recogen en la Tabla 13.
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TABLA 13 Ejemplos 96-97
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
96 433 10 (6 mg) 98
97 463 16 (13 mg) 100 
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Ejemplo 98 Preparación de ácido 4-metoxi-2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,06 g (0,19 mmol) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol (ejemplo 89, parte B) y 0,064 g (0,23 mmol) de éster metílico del ácido 2-bromometil-4-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación por cromatografía usando una columna C18 se obtuvieron 0,018 g (rendimiento 19%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,58-1,72 (m, 2H), 2,07-2,11 (m, 2H), 2,69-2,77 (t, 2H), 2,82-3,11 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,76-6,79 (dd, 1H), 6,92-6,99 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,35-7,05 (m, 2H), 7,88-7,91 (d, 1H).
\newpage
Ejemplos 99 y 100
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 98. Los datos de ESI/MS, rendimientos y pureza se recogen en la Tabla 14.
TABLA 14 Ejemplos 99-100
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
99 461 47 (28 mg) 67
100 491 15 (14 mg) 97
Ejemplo 101 Preparación de ácido 2-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-4-metoxi-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 0,3 g (1,0 mmol) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 2,11 mL (1,3 mmol) de una solución 0,61 M recientemente preparada de 2-bromometilfurano en éter etílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,38 g (rendimiento 100%) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 0,38 g (1,1 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,27 g (rendimiento 86%) de 1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Preparación de ácido 2-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-4-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,05 g (0,17 mmol) de 1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,057 g (0,22 mmol) de éster metílico del ácido 2-bromometil-4-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación por cromatografía usando una columna C18 se obtuvieron 0,029 g (rendimiento 36%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,64-1,75 (m, 2H), 2,07-2,12 (m, 2H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,88-3,00 (m, 1H), 3,12-3,16 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,37-6,43 (m, 2H), 6,76-6,80 (dd, 1H), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,40-7,43 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,90-7,93 (s, 1H).
Ejemplos 102-105
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método en el ejemplo 101. Los datos de ESI/MS, rendimientos y pureza se recogen en la Tabla 15.
TABLA 15 Ejemplos 102-105
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento % (mg obtenidos) Pureza (%)
102 445 24 (18 mg) 85
103 445 38 (24 mg) 64
104 475 23 (18 mg) 98
105 475 18 (14 mg) 74
Ejemplo 106 Preparación de ácido 4-metoxi-2-{4-[4-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,05 g (0,16 mmol) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol (ejemplo 87, parte D) y 0,054 g (0,21 mmol) de éster metílico del ácido 2-bromometil-4-metoxi-benzoico. Después de tratamiento estándar y purificación por cromatografía usando una columna C18 se obtuvieron 0,019 g (rendimiento 24%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,59-1,71 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,69-2,77 (m, 2H); 2,89-3,10 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,26-4,31 (t, 2H), 6,74-6,77 (dd, 1H), 6,97-7,01 (m, 3H), 7,04-7,05 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,34-7,37 (d, 1H), 7,43-7,45 (dd, 1H), 7,88-7,91 (d, 1H).
Ejemplo 107 Preparación de ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,1 g (0,33 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol (ejemplo 82, parte B) y 0,092 g (0,42 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-benzoico. La mezcla bruta se purificó por HPLC-MS usando una columna C-18.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,86-2,10 (m, 4H), 2,73-2,80 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,30-3,34 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,83-6,90 (td, 1H), 6,95-6,98 (td, 1H), 7,00-7,05 (t, 1H), 7,14-7,15 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 3H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,64-7,69 (dd, 1H).
Ejemplo 108 Preparación de ácido 5-[4-(6-fluoro-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 0,1 g (0,34 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,77 mL (0,45 mmol) de una solución 0,58 M recientemente preparada de 3-bromometiltiofeno en éter etílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,13 g (rendimiento 100%) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 0,13 g (0,34 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,12 g (rendimiento 99%) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol.
C. Ácido 5-[4-(6-fluoro-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,12 g (0,34 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol y 0,11 g (0,44 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. La mezcla bruta se purificó por HPLC-MS usando una columna C-18.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,03-1,15 (m, 2H), 1,25-1,31 (m, 2H); 1,78-2,10 (m, 2H), 2,69-2,81 (m, 1H), 3,00-3,16 (m, 2H), 3,79-3,83 (m, 5H), 5,29 (s, 2H), 6,79-6,86 (t, 1H), 6,99-7,01 (d, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 3H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,72 (s, 1H).
Ejemplo 109 Preparación de ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,98 g (0,31 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol (ejemplo 108, parte B) y 0,09 g (0,40 mmol) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-benzoico. La mezcla bruta se purificó por HPLC-MS usando una columna C-18.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,90-2,10 (m, 4H), 2,62-2,71 (m, 2H), 2,78-3,10 (m, 3H), 3,22-3,26 (d, 2H), 4,34-4,39 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,82-6,88 (t, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,37-7,47 (m, 4H), 7,53-7,55 (d, 1H), 7,64-7,69 (dd, 1H).
Ejemplo 110 Preparación de ácido 2-(2-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,1 g (0,31 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol (ejemplo 78, parte B) y 0,09 g (0,42 mmol) de éster etílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-benzoico. Después de purificación por HPLC-MS usando una columna C-18 se obtuvieron 0,01 g (pureza 99%) de ácido 2-(2-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoi-
co.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,84,-2,02 (m, 4H), 2,77-2,87 (m, 3H), 3,01-3,06 (t, 2H), 3,10-3,18 (m, 2H), 4,29-4,34 (t, 2H), 4,42-4,46 (m, 2H), 6,79-6,88 (td, 1H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,32-7,35 (dd, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,57-7,65, (m, 2H).
Ejemplos 111-112
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 110 usando los haluros adecuados. Los datos de ESI/MS y pureza se recogen en la Tabla 16.
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TABLA 16 Ejemplos 111-112
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] Rendimiento, mg obtenidos Pureza (%)
111 514 6 99
112 463 10 97 
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Ejemplo 113 Preparación de ácido 2-{2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxíli-co
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 4 g (13,2 mmol) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 2,65 g (15 mmol) de 3-bromometiltiofeno. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 4,5 g (rendimiento 87%) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 4,5 g (11,2 mmol) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 3,4 g (rendimiento 93%) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-
indol.
C. Preparación de ácido 2-{2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 3,3 g (10 mmol) de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol y 2,6 g (12 mmol) de éster etílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico. Después de tratamiento estándar y recristalización en etanol se obtuvieron 1,8 g (rendimiento 37%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,82-2,02 (m, 4H), 2,62-2,69 (t, 2H), 2,79-2,98 (m, 3H), 3,21-3,25 (d, 2H), 3, 79 (s, 3H), 4,43-4,47 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,72-6,75 (dd, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,37-7,38 (m, 3H), 7-40-7,46 (m, 1H), 7,50-7,53 (dd, 1H).
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Ejemplos 114-116
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 113 usando 0,3 mmol de los indoles y haluros adecuados. Las mezclas brutas se purificaron por HPLC-MS usando una columna C-18. Los datos de ESI/MS y pureza se recogen en la Tabla 17.
TABLA 17 Ejemplos 114-116
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] mg obtenidos Pureza (%)
114 461 3 100
115 526 7 98
116 496 3 100
Ejemplo 117 Preparación de ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 0,2 g (0,73 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 1,64 mL (0,95 mmol) de una solución 0,6 M recientemente preparada de 3-bromometiltiofeno en éter etílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,27 g (rendimiento 100%) de éster etílico del ácido 4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 0,27 g (0,73 mmol) de éster etílico del ácido 4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,22 g (rendimiento 100%) de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol.
C. Preparación de ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,1 g (0,38 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol y 0,13 g (0,48 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico. La mezcla bruta se purificó por HPLC-MS usando una columna C-18, y 0,002 g (pureza 94%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,06-1,31 (m, 4H), 1,98-2,18 (m, 2H), 2,60-2,78 (m, 1H), 2,85-2,99 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,89-4,05 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,05-7,18 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,63-7,78 (m, 3H).
Ejemplo 118 Preparación de ácido 3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 117 (parte C) partiendo de 0,1 g (0,38 mmol) de 3-piperidin-4-il-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol y 0,1 g (0,48 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. La mezcla bruta se purificó por HPLC-MS usando una columna C-18, y 0,005 g (pureza 98%) del ácido esperado.
Ejemplo 119 Preparación de ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte B) a temperatura ambiente durante 15 horas, partiendo de 0,1 g (0,33 mmol) de éster etílico del ácido 4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico y 0,052 mL (0,43 mmol) de 2-cloro-5-clorometil-tiofeno. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,06 g (rendimiento 44%) de éster etílico del ácido 4-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte C) partiendo de 0,06 g (0,15 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidina-1-carboxílico. Después de tratamiento estándar se obtuvieron 0,05 g (rendimiento 89%) de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol.
C. Preparación de ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 13 (parte D) partiendo de 0,05 g (0,13 mmol) 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,05 g (0,18 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxibenzoico. La mezcla bruta se purificó por HPLC-MS usando una columna C-18, y se aislaron 0,002 g (pureza 99%) del ácido esperado.
RMN (300 MHz, DMSO) \delta = 1,78-1,85 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 2,31-2,48 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 1H), 3,03-3,06 (m, 2H), 3,70-3,74 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 6,67-6,77 (m, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,05-7,11 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,37-7,40 (d, 1H), 7,51-7,54 (d, 1H), 7,64 (s, 1H).
Ejemplos 120-121
Estos compuestos se prepararon siguiendo el método descrito en el ejemplo 119 con los haluros correspondientes. Las mezclas brutas se purificaron por cromatografía de desarrollo rápido usando una columna C-18. Los datos de ESI/MS y pureza se recogen en la Tabla 18.
TABLA 18 Ejemplos 120-121
Ejemplo ESI/MS m/e [(M+1)^{+}] mg obtenidos Pureza (%)
120 475 4 (12%) 80
121 505 5 (14%) 73
Ejemplo 122 Preparación de una composición farmacéutica: Jarabe
Se prepararon como sigue 1000 frascos (de 150 ml de volumen) que contenía cada uno una solución de 750 mg de ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico:
Ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1, 3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico 
\dotl
750 g
Glicerina 
\dotl
15.000 g
Aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno 
\dotl
1.500 g
p-hidroxibenzoato de metilo y sodio 
\dotl
240 g
p-hidroxibenzoato de propilo y sodio 
\dotl
60 g
Sacarina sódica 
\dotl
300 g
Aroma 
\dotl
c.s
Hidróxido de sodio c.s 
\dotl
pH = 4
Agua desmineralizada c.s 
\dotl
150 litros Método
A una solución de los p-hidroxibenzoatos y de metilo (y propilo) y sodio y sacarina sádica en 30 litros de agua desmineralizada se añadió una solución acuosa de glicerina y aceite de ricino hidrogenado -óxido de etileno. Después de agitar se añadió el ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico y se homogeneizó hasta alcanzar la disolución completa. Después de esto, se mezclo el agente aromatizante en la solución con agitación enérgica y la mezcla se llevó hasta el volumen final con agua desmineralizada.
La solución resultante se llenó en frascos de 150 ml usando una máquina de llenado apropiada.
Ejemplo 123 Preparación de una composición farmacéutica: Cápsulas
Se prepararon 50.000 cápsulas cada una de las cuales contenía 50 mg de ácido 2-{2-[4-((1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-il]-etoxi}-benzoico a partir de la siguiente formulación:
Ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico 
\dotl
2.500 g
Estearato de magnesio 
\dotl
225 g
Lactosa secada por pulverización 
\dotl
18.350 g
Carboximetilcelulosa sódica reticulada 
\dotl
900 g
Lauril-sulfato sódico 
\dotl
450 g Método
Se mezclaron el ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico, el lauril-sulfato sódico, la lactosa y la carboximetilcelulosa sódica reticulada y se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm.
Se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se encapsuló en cápsulas de gelatina de un tamaño apropiado.
Ejemplo 124 Preparación de una composición farmacéutica: Comprimidos
Se prepararon 100.000 comprimidos, cada uno de los cuales contenía 25 mg de ácido 2-9-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-il]-etoxi}-benzoico, a partir de la siguiente formulación:
Ácido 2-{2-[4-(1 -piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico 
\dotl
2.500 g
Celulosa microcristalina 
\dotl
1.650 g
Lactosa secada por pulverización 
\dotl
9.620 g
Carboximetil-almidón 
\dotl
570 g
Estearil-fumarato de sodio 
\dotl
80 g
Dióxido de silicio coloidal 
\dotl
80 g Método
Todos los polvos se hicieron pasar a través de un tamiz con aberturas de malla de 0,6 mm. Luego se mezclaron en un mezclador adecuado durante 30 minutos y se transformaron en comprimidos de 145 mg usando discos de 6 mm y troqueles biselados planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue aproximadamente 60 segundos.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I):
26
en donde:
A^{1}
representa un grupo alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoileno o hidroxialquileno;
A^{2}
representa un grupo alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoileno o alquilenoxiallquileno;
W^{1}
representa un grupo fenileno, furanileno o piridinileno que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alcoxi y/o grupos alquilo;
W^{2}
representa un grupo monocíclico o bicíclico de 3-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, estando dicho grupo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos alcoxi y/o grupos oxo;
R^{1}
representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo, alcoxi o metilamino; y
R^{2}
representa un grupo carboxilo;
y sus sales farmacológicamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el grupo alquilo, alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoileno, hidroxialquileno y alcoxi mencionado en relación con los grupos A^{1}, A^{2}, W^{2} y R^{1} contiene,hasta siete átomos de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde en el grupo alquilo, alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoileno, hidroxialquileno y alcoxi mencionado en relación con los grupos A^{1}, A^{2}, W^{1}, W^{2} y R^{1} contiene hasta cinco átomos de carbono.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde A^{1} representa un grupo alquileno C_{1-3} o alquilenoxi C_{1-5}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A^{2} representa un grupo alquileno C_{1-5}, alcanoileno C_{1-5}, alquilenoxi C_{2-5}, alquilentio C_{2-5} o alquilenoxi C_{2-5}-alquileno C_{1-5}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde W^{1} representa un grupo fenileno, furanileno o piridinileno no sustituido o un grupo fenileno sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos metilo y grupos metoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el(los) heteroátomos(s) contenidos en el sustituyente W^{2} se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde W^{2} representa un grupo dioxolanilo, dioxanilo, pirazolidinilo, isoindolinilo, benzodioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, benzotiazolilo, pirrolidinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, piranilo, benzofuranilo, isobencilfuranilo, cromenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, isocromanilo, cromanilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, morfolinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-7}, grupos alcoxi C_{1-7} y/o grupos oxo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde W^{2} representa un grupo dioxolanilo, dioxanilo, pirazolidinilo, benzodioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirrolidinilo o benzoxazolilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos alquilo C_{1-4}, grupos alcoxi C_{1-4} y/o grupos oxo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{1} representa átomos de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, metoxi o metilamino.
11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
ácido 2-{2-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(3-pirrol-1-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-(2-(4-[1-(3-tiofen-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-[2-(4-(1-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanyl)-propil]-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
ácido 2-[2-(4-11-[2-(2,5,5-trimetil-[1,3]dioxan-2-il)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-[2-(4-{1-[3-(tetrahidro-furan-2-il)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(4-[1,3]dioxolan-2-il-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-[2-(4-{1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)etoxilbenzoico
ácido 2-[2-{4-{1-[3-{1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-[2-(4-{1-[4-(5-metil-2-oxo-benzoxazol-3-il)-butil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 3-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-{4-[1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-{4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 3-(4-{1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil)-benzoico
ácido 3-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 3-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 5-{4-[1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 4-bromo-3-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 4-bromo-3-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 4-bromo-3-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 4-bromo-3-{4-[1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 4-bromo-3-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-(4-{1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil)-4-bromo-benzoico
ácido 2-fluoro-5-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-{4-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluoro-benzoico
ácido 5-{4-[1-(:3-[1,3]dioxolan-2-il-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-fluoro-benzoico
ácido 2-fluoro-5-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-(4-{1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil)-2-fluoro-benzoico
ácido 5-[4-(1-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzoico
ácido 2-fluoro-5-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 3-{4-[1-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-{4-[1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-{4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-[4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-nicotínico
ácido 2-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-nicotínico
ácido 2-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-nicotínico
ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 5-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 3-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 4-bromo-3-[4-(1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2-[2-(4-{1-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 5-[4-(6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido 3-{4-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 5-[4-(6-fluoro-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(2-[1,4]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido 5-[4-(1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido 3-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2-(2-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-{2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-metoxi-5-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(1-furan-3-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-[4-(1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 3-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-[4-(6-fluoro-1-furan-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido 4-metoxi-2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(5-metoxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-4-metoxi-benzoico
ácido 3-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido 2-{2-[4-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 4-metoxi-2-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 5-[4-(6-fluoro-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-(2-{4-[6-fluoro-1-(2-tiofen-3-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1-furan-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 2-{2-[a-(5-metoxi-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
ácido 3-[4-(5-metoxi-1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 2-(2-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
ácido 3-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2-metoxi-5-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 3-[4-(1-tiofen-3-ilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
ácido 5-{4-[1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 3-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 2-metoxi-5-{4-[5-metoxi-1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Un proceso para producir un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende, para compuestos de fórmula (I) donde R^{2} es un grupo carboxilo, hidrolizar un compuesto de fórmula (VI):
27
en donde A^{1}, A^{2}, W^{2} y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1 y R^{3} es un grupo -COOR^{4}, donde R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con la reivindicación 13 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
15. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad alérgico.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el medicamento es para tratar asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis o urticaria.
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