ES2202014T3 - Reactivo para la determinacion de leucocitos y la medicion de hemoglobina en una muestra de sangre. - Google Patents

Reactivo para la determinacion de leucocitos y la medicion de hemoglobina en una muestra de sangre.

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ES2202014T3 ES00400670T ES00400670T ES2202014T3 ES 2202014 T3 ES2202014 T3 ES 2202014T3 ES 00400670 T ES00400670 T ES 00400670T ES 00400670 T ES00400670 T ES 00400670T ES 2202014 T3 ES2202014 T3 ES 2202014T3
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Abstract

Reactivo para la determinación de los leucocitos totales y de los polinucleares basófilos, así como para la medición de la hemoglobina en una muestra de sangre, caracterizado porque comprende: - un sistema tampón capaz de ajustar selectivamente el pH del reactivo a un valor inferior a 3; - al menos un detergente de tipo catiónico; y - un compuesto nitrogenado, que es una tiourea.

Description

Reactivo para la determinación de leucocitos y la medición de hemoglobina en una muestra de sangre.
La invención se refiere a los análisis hematológicos.
De manera más concreta, hace referencia a un reactivo para la determinación de los leucocitos totales y la medición de la hemoglobina en una muestra de sangre.
La invención también pretende obtener un reactivo que además de lo anterior permita la identificación de una subpoblación leucocitaria, especialmente los polinucleares basófilos.
La determinación de los leucocitos, sobre todo de ciertas subpoblaciones leucocitarias, así como la medición de la concentración de hemoglobina de los eritrocitos o glóbulos rojos son muy importantes para el diagnóstico en patología humana.
Cabe recordar que los leucocitos o glóbulos blancos humanos, se dividen en cinco subpoblaciones entre las que destacan tres subpoblaciones principales: los linfocitos, los monocitos y los polinucleares o granulocitos, estando estos últimos divididos a su vez en neutrófilos, eosinófilos y basófilos en función de las características de sus gránulos citoplasmáticos.
La determinación de los leucocitos totales así como la identificación de sus diferentes subpoblaciones se realizan por medio de técnicas tradicionales de observación microscópica, o de técnicas más modernas basadas principalmente en la medición de variaciones de resistividad (WO 84/03771) o en la difracción óptica (US 3 740 143) desarrolladas para aparatos automáticos específicos.
Para la identificación de las subpoblaciones leucocitarias, el recuento de los granulocitos basófilos es especialmente delicado dado que, en un individuo sano, esta población solamente representa entre un 0,5% y un 1% de la población leucocitaria total.
Cuando se producen reacciones alérgicas se observa un aumento de esta población basófila, que llega a alcanzar proporciones comprendidas entre el 2 y el 3% en peso. La basofilia puede estar provocada por enfermedades infecciosas como la tuberculosis y la varicela o por enfermedades metabólicas como el mixedema y las hiperlipidemias. Por consiguiente, el recuento de los granulocitos basófilos reviste una gran importancia.
La patente FR 90 01660 y su equivalente US 5 196 346 describen un reactivo que preserva los granulocitos basófilos para poder proceder a su determinación mediante la medición de su resistividad. No obstante, este reactivo no permite medir la hemoglobina.
Cabe recordar que la hemoglobina es una cromoproteína contenida en los glóbulos rojos de la sangre o eritrocitos.
Por lo tanto, la medición de la concentración de hemoglobina requiere la utilización de un reactivo de lisis celular capaz de provocar la lisis de los eritrocitos para liberar la hemoglobina y poder medirla.
Para ello se suelen utilizar reactivos que contienen al menos un detergente e iones cianuros capaces de transformar la hemoglobina en un compuesto cromógeno para permitir su determinación por medición de la colorimetría.
En las patentes US 3 874 852 y US 3 854 914 se describe un reactivo cianurado de este tipo.
Sin embargo, el principal inconveniente que presentan estos reactivos es que utilizan cianuro. Además, no permiten identificar ni cuantificar las subpoblaciones leucocitarias contenidas en la muestra de sangre a analizar.
Hay que señalar que en el arte anterior ya se proponían reactivos sin cianuro capaces de determinar los leucocitos y medir la hemoglobina.
Por ejemplo, el documento WO 96 02841 describe un reactivo para la medición de la hemoglobina que no contiene cianuro y está formado por un detergente y una sal de hidroxilamina. Este reactivo se puede utilizar para el recuento de los leucocitos totales, pero no permite realizar ningún tipo de diferenciación leucocitaria.
La patente US 5 242 832 describe un reactivo similar que además permite realizar una identificación leucocitaria parcial. Sin embargo, este reactivo no permite la identificación de las células basófilas, solamente permite determinar los linfocitos, los monocitos y los granulocitos.
El documento WO 98 32016 también describe un reactivo de este tipo. No obstante, el reactivo descrito en esta publicación no identifica las subpoblaciones granulocitarias minoritarias (eosinófilos y basófilos).
El documento US 4 286 963 describe un reactivo lítico único para la determinación diferencial de subpoblaciones de leucocitos (sin identificación directa de los polinucleares basófilos) et de la hemoglobina, formado por un sistema tampón capaz de ajustar el pH a un valor ácido, un detergente catiónico y un compuesto sin cianuro de tipo fenil/fenoxi o polihidroxi. Este reactivo no permite determinar los polinucleares basófilos.
El documento US 4 617 275 también describe un reactivo lítico único análogo al del documento US 4 286 963, en el que el compuesto sin cianuro es el 2-piridiltio-l-óxido. Este reactivo presenta los mismos inconvenientes que el del documento US 4 286 963.
El documento EP 0 444 240 describe un sistema de reactivos para la clasificación de los leucocitos, incluidos los polinucleares basófilos, formado por un fetergente no iónico, un sistema tampón para obtener un valor ácido neutralizado con un segundo reactivo y un agente solubilizante que puede ser una tiourea. Este sistema de reactivos no permite medir la hemoglobina.
El documento US 4 983 375 describe un colorante hematológico cuyo agente antioxidante es una tiourea.
El principal objetivo la invención es paliar los inconvenientes de los reactivos conocidos.
Su principal objetivo es obtener un reactivo de análisis hematológico para la determinación de los leucocitos totales, y sobre todo, para la identificación y la cuantificación de una subpobiación leucocitaria, formada por las células basófilas, a partir de una muestra de sangre total.
La invención también pretende que dicho reactivo permita la lisis de los eritrocitos o glóbulos rojos, lo cual es fundamental para la determinación de los leucocitos y para la medición de la hemoglobina.
Otro de sus objetivos es que el reactivo de análisis hematológico sea un reactivo único y no un sistema de reactivos.
Y por último, la invención también pretende que dicho reactivo de análisis hematológico no contenga compuestos cianurados.
Por otra parte, la invención también pretende que dicho reactivo se pueda adaptar a los autómatas hematológicos.
Para ello, la invención propone un reactivo de análisis hematológico del tipo que se define a continuación, y cuya composición consiste esencialmente en:
- un sistema tampón capaz de ajustar selectivamente el pH del reactivo a un valor inferior a 3;
- al menos un detergente de tipo catiónico; y
- un compuesto nitrogenado, que es una tiourea.
El sistema tampón del reactivo es un constituyente clave, ya que el pH del reactivo permite la identificación de la subpoblación formada por las células basófilas cuyo interés es enorme.
En efecto, debido a sus características bioquímicas, las células basófilas son capaces de resistir más tiempo que las otras subpoblaciones leucocitarias a la agresividad de un PH ácido. Por lo tanto, esta propiedad permite aislarlas e identificarlas, principalmente por medición resistiva.
Ventajosamente, el sistema tampón se escoge para que el valor del pH del reactivo sea igual a 2,4.
El sistema tampón se escoge preferentemente entre los siguientes:
- cloruro de potasio / ácido clorhídrico;
- ácido tartárico / hidróxido de sodio;
- ácido cítrico / hidróxido de sodio;
- potasio hidrogenoftalato / ácido clorhídrico;
- ácido cítrico / disodio hidrogenofosfato; y
- ácido bórico / ácido cítrico / potasio dihidrogenofosfato.
Los detergentes de tipo catiónico ejercen una función de lisis de los glóbulos rojos o eritrocitos, lo que permite liberar la hemoglobina que posteriormente se puede determinar mediante la medición de la absorbencia. De manera general, los detergentes catiónicos se utilizan principalmente para disociar los complejos proteicos y solubilizar las proteínas de las membranas. También se les denomina desnaturalizantes. Su reacción es rápida y por lo tanto compatible con el ritmo de cadencia que suelen tener los aparatos automáticos.
El detergente se escoge preferentemente entre los siguientes compuestos:
- las aminas primarias y los acetatos y clorhidratos de aminas grasas;
- las sales de amonio cuaternario y el bromuro de trimetilcetil amonio;
- las amidas de diamidas sustituidas, catonizadas mediante sulfato de etilo, la dietanolaminopropilamina o la dietilaminopropilamida; y
- las amidas de dietilenetriamina ciclada.
El compuesto nitrogenado, es decir la tiourea, ejerce esencialmente una función de estabilización físico-química de los derivados de oxidación de la hemoglobina.
Este compuesto nitrogenado es preferiblemente la 1,3-dimetil-2-tiourea.
Asimismo, el reactivo de la invención puede comprender al menos una sal inorgánica.
En caso de estar presente, esta sal interviene en la actividad del detergente y permite mantener dentro de los límites de la normalidad los fenómenos de ósmosis a nivel de las membranas celulares, lo cual es importante para la determinación de las células basófilas. Esta sal también interviene en los métodos de medición de resistividad que se suelen aplicar en los autómatas hematológicos.
La sal inorgánica está preferentemente constituida por una sal de un metal alcalino. Dentro de las sales utilizables, cabe señalar principalmente los cloruros o sulfatos de sodio o potasio.
De manera preferente, el detergente está presente en una concentración de 0,2-20 g/l y el compuesto nitrogenado (tiourea) en una concentración de 0,1-10 9/1.
La invención se describe ahora haciendo referencia al ejemplo no limitativo siguiente:
Ejemplo
Se prepara un reactivo de análisis hematológico a partir de los compuestos y de las concentraciones que se indican a continuación:
Compuestos Concentraciones
Cloruro de potasio 5-10 g/l
1,3-dimetil-2-tiourea 0,5-3 g/l
dodeciltrimetil amonio cloruro 0,5-5 g/l
potasio hidrogenofosfato/HCl 1,0-10 g/l
Los compuestos anteriores se mezclan y el pH se ajusta a un valor ácido inferior a 3, normalmente del orden de 2,4.
Con este reactivo se procede a los análisis hematológicos en una muestra de sangre total humana utilizando un autómata de hematología.
Para ello, se ponen en contacto 10\mul de muestra de sangre total con 2 ml del reactivo anterior a 35°C.
Se realizan diferentes tipos de análisis comparando el reactivo de la invención con uno o varios reactivos de referencia.
El reactivo de referencia es una lisis utilizada en los autómatas hematológicos para reproducir la dosificación de la hemoglobina según el método clásico, no automático, denominado de Drabkin. Se trata de la dosificación de la cianmethemoglobina.
Según este método, el hierro ferroso (Fe^{++}) del hemo de la hemoglobina, la oxihemoglobina y la carboxihemoglobina contenidas en los glóbulos rojos es oxidado y transformado en hierro férrico (F^{+++}) por el cianuro de hierro para formar la methemoglobina. La methemoglobina se combina posteriormente con iones cianuro para formar la cianmethemoglobina, que se mide por espectrofotometría a 540 nm [Drabkin, J. Biol. Chem. 112:51 (1935)].
En cambio, el reactivo de la invención se utiliza en un modo de dosificación sin cianuro. La hemoglobina eritrocitaria se diluye por la acción de un agente de lisis apropiado. El hierro hémico de la hemoglobina diluida es oxidado por la acción combinada del compuesto eritrolítico y del óxido disuelto en la solución. La methemoglobina libre es inestable si se compara con la cianmethemoglobina. Por lo tanto, se utilizan compuestos que tienen átomos donadores de electrones para reducir el hierro hémico y estabilizar la methemoglobina.
El reactivo de la invención se utiliza para diferentes tipos de análisis efectuados en un autómata hematológico.
1) Recuento de los leucocitos
Se procede a un recucnzo de los leucocitos o glóbulos blancos totales.
Los resultados obtenidas tras la medición se comparan con el reactivo de la invención y con un reactivo de referencia que ni siquiera permite la diferenciación leucocitaria parcial.
La figura 1 muestra los valores de las mediciones expresados en miles de células tanto para el reactivo de referencia representado en las abscisas como para el reactivo de la invención representado en las ordenadas.
El gráfico muestra una excelente correlación entre los dos tipos de mediciones. Los valores del coeficiente de correlación (R^{2} = 0,99) y de la pendiente de la recta de regresión (0,99) indican una correlación muy buena.
2) Diferenciación y recuento de los polinucleares basófilos
La figura 2 muestra la curva resultante del análisis resistivo de una muestra de sangre total con el reactivo de la invención anteriormente descrito. Esta curva representa un histograma de distribución de las células en función del tamaño de éstas.
El eje de las X (abscisas) corresponde a la determinación de los volúmenes celulares (\mum^{3}) calculados mediante medición resistiva. Los polinucleares basófilos se sitúan a la derecha del cursor central (BAS). A la izquierda de este cursor central se encuentran las demás subpoblaciones leucocitarias volumétricamente no diferenciables debido a la fuerte agresividad del pH del reactivo.
En el ejemplo, se identifican polinucleares basófilos que representan una proporción del 6,2% (en volumen) con respecto a la población leucocitaria total.
3) Medición de la hemoglobina
Se efectúa una medición de la hemoglobina con el reactivo de la invención y se comparan los resultados de la medición de la concentración de hemoglobina con el reactivo de la invención y un reactivo de referencia que contiene compuestos cianurados.
La figura 3 muestra los valores de las concentraciones de hemoglobina (expresados en gramos/litro) obtenidos mediante el reactivo de referencia (representado en las abscisas) y el reactivo de la invención (representado en las ordenadas). En este caso, los valores del coeficiente de correlación (R^{2} = 0,99) y de la pendiente de la recta de regresión (1,09) también indican una excelente correlación.
De este modo, la invención permite obtener un reactivo único para la determinación de los leucocitos totales, la identificación de una subpoblación leucocitaria (especialmente de polinucleares basófilos) y la medición de la hemoglobina sin utilizar compuestos cianurados.
Una de las principales particularidades del reactivo de la invención es que permite medir la hemoglobina en condiciones muy ácidas con respecto a los reactivos conocidos.
Por otra parte, este reactivo se presenta en forma de un reactivo único y no de un sistema de varios reactivos, y se adapta especialmente a los análisis efectuados en los autómatas hematológicos.

Claims (10)

1. Reactivo para la determinación de los leucocitos totales y de los polinucleares basófilos, así como para la medición de la hemoglobina en una muestra de sangre, caracterizado porque comprende:
- un sistema tampón capaz de ajustar selectivamente el pH del reactivo a un valor inferior a 3;
- al menos un detergente de tipo catiónico; y
- un compuesto nitrogenado, que es una tiourea.
2. Reactivo según la reivindicación 1, caracterizado porque el sistema tampón es capaz de ajustar el pH a un valor igual a 2,4.
3. Reactivo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el sistema tampón se escoge entre los siguientes:
- cloruro de potasio / ácido clorhídrica;
- ácido tartárico / hidróxido de sodio;
- ácido cítrico / hidróxido de sodio;
- potasio hidrogenoftalato / ácido clorhídrico;
- ácido cítrico / disodio hidrogenofosfato; y
- ácido bórico / ácido cítrico / potasio dihidrogenofosfato.
4. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el detergente se escoge entre:
- las aminas primarias y los acetatos y clorhidratos de aminas grasas;
- las sales de amonio cuaternario y el bromuro de trimetilcetil amonio;
- las amidas de diamidas sustituidas, catonizadas mediante sulfato de etilo, la dietanolaminopropilamina o la dietilaminopropilamida; y
- las amidas de dietilenetriamina cicladas.
5. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto nitrogenado es la 1,3-dimetil-2-tiourea.
6. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque entre otras cosas comprende al menos una sal inorgánica.
7. Reactivo según la reivindicación 6, caracterizado porque la sal inorgánica es una sal de un metal alcalino.
8. Reactivo según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque la sal inorgánica se escoge ente los cloruros y los sulfatos de sodio o de potasio.
9. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el detergente está presente en una concentración de 0,2-20 g/l y el compuesto nitrogenado en una concentración de 0,1-10 g/l.
\newpage
10. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por la siguiente composición:
Compuestos Concentraciones Cloruro de potasio 5-10 g/l 1,3-dimetil-2-tiourea 0,5-3 g/l dodeciltrimetil amonio cloruro 0,5-5 g/l potasio hidrogenofosfato/HCl 1,0-10 g/l
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