ES2246058T3 - Derivados bencil(iden)-lactama, su preparacion y su uso como (ant)agonistas selectivos de receptores 5-ht1a y/o 5-ht1d. - Google Patents
Derivados bencil(iden)-lactama, su preparacion y su uso como (ant)agonistas selectivos de receptores 5-ht1a y/o 5-ht1d.Info
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Abstract
UN COMPUESTO DE FORMULA (1) EN LA QUE R1 ES UN GRUPO DE FORMULA G1 , G2 , G3 , G4 O G5 ; R2 ES HIDROGENO, (C1-C4 )ALQUIL, FENIL O NAFTIL, EN LA QUE DICHO FENIL O NAFTIL PUEDEN OPCIONALMENTE SERSUSTITUIDOS PORUNO O MAS SUSTITUYENTES, PREFERENTEMENTE DE CERO A TRES SUSTITUYENTES, INDEPENDIENTEMENTE SELECCIONADOS DEL CLORO, FLUOR, BROMO, YODO, (C1-C6 )ALQUILO, (C1-C6 )ALCOXIDO, TRIFLUOROMETIL, CIANURO Y SO G(C1-C6 )ALQUIL EN LA QUE GES 0, UNO O DOS; R3 ES (CH 2 ) M B, DONDE M ES CERO, UNO, DOS O TRES Y B ES HIDROGENO, FENIL, NAFTIL O UN GRUPO DE 6 MIEMBROS HETEROARIL QUE CONTIENE DE UNO A CUATRO HETEROATOMOS EN EL ANILLO (E.G., FURIL, TIENIL, PIRIDIL, PIRIMIDIL, TIAZOLIL,PIRAZOLIL, ISOTIAZOLIL, OXAZOLIL, ISOXAZOLIL, PIRROLIL, TRIAZOLIL, TETRAZOLIL, IMIDAZOLIL, ETC.), Y EN LA QUE CADA UNO DE LOS SIGUIENTES GRUPOS ARIL Y HETEROARIL PUEDEN OPCIONALMENTE SERSUSTITUIDOS CON UNO O MAS SUTITUYENTES, PREFERENTEMENTE DE 0 A 3 SUSTITUYENTES, INDEPENDIENTEMENTE SELECCIONADOS DEL CLORO, FLUOR, BROMO, YODO(C1 C6 )ALQUIL, (C1-C6 )ALCOXIDO, TRIFL UOROMETIL, HIDROXIDO DE CIANURO, COOH Y SO G(C1-C6 )ALQUIL, DONDE GES CERO, UNO O DOS; Z ES C R4 R5 , DONDE R4 Y R5 SON INDEPENDIENTEMENTE SELECCIONADOS DEL HIDROGENO, (C1-C6) ALQUIL, Y TRIFLUOROMETIL; O Z PUEDE SERUNO DE LOS GRUPOS ARIL O HETEROARIL QUE ARRIBA SE REFIEREN EN LA DEFINICION DE B Y DONDE DOS MIEMBROS DE ANILLOS ADYACENTES DE Z SON TAMBIEN MIEMBROS DEL ANILLO A; X ES HIDROGENO, CLORO, FLUOR, BROMO, YODO, CIANURO, (C1-C6) ALQUIL, HIDROXI, TRIFLUOROMETIL, (C1-C6 ) ALCOXI, SOG (C1-C6 )ALQUIL, DONDE GES CERO, UNO O DOS, CO 2 R10 O CONR11 R12 ; CADA UNO DE LOS RSUP,10 , R11 , R12 SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENT E, DE LOS RADICALES DETERMINADOS EN LA DEFINICION DE R2 O R11 Y R12 , JUNTO CON EL NITROGENO, AL CUAL SE ENCUENTRAN FIJADOS, FORMAN UN ANILLO DE 5 A 7 MIEMBROS QUE PUEDE CONTENERDE CERO A CUATRO HETEROATOMOS SELECCIONADOS DEL NITROGENO, AZUFRE Y OXIGENO; N ES UNO, DOS, TRES O CUATRO; Y LA LINEA ROTA INDICA UN DOBLE ENLACE OPCIONAL; YR6, R7, R8, R9, R13 , E, P Y X SE DEFINEN COMO EN LA ESPECIFICACION; CON LA CONDICION DE QUE N DEBE SERUNO CUANDO Z ES UN GRUPO HETEROARIL; O UNA SAL DERIVADA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE. ESTOS COMPUESTOS SON RECEPTORES SELECTIVOS DE LOS ANT(AGONISTAS) 5-HT 1A-Y/O 5-HT 1D , SIENDO DE ES TA FORMA UTILES COMO AGENTES PSICOTERAPEUTICOS.
Description
Derivados
bencil(iden)-lactama, su preparación y su uso
como (ant)agonistas selectivos de receptores
5-HT_{1A} y/o 5-HT_{1D}.
La presente invención se refiere a derivados de
lactama, a procedimientos y a intermedios para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
medicina. Los compuestos de la presente invención incluyen agonistas
y antagonistas selectivos de receptores de serotonina 1
(5-HT_{1}), específicamente, de uno o de los dos
receptores 5-HT_{1A} y
5-HT_{1D}. Son útiles en el tratamiento o
prevención de la migraña, depresión y otros trastornos para los que
están indicados los agonistas o antagonistas de
5-HT_{1}.
La Publicación de la Patente Europea 434.561,
publicada el 26 de junio de 1991, se refiere a
7-alquil, alcoxi y
1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos
sustituidos con hidroxi. Los compuestos se denominan agonistas y
antagonistas de 5-HT_{1} útiles para el
tratamiento de la migraña, depresión, ansiedad, esquizofrenia,
estrés y dolor.
La Publicación de la Patente Europea 343.050,
publicada el 23 de noviembre de 1989, se refiere a
1-(-4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos
no sustituidos en la posición 7, halogenados y sustituidos con
metoxi como ligandos terapéuticos de 5-HT_{1A}
útiles.
Glennon et al., se refiere a
7-metoxi-1-(A1-piperazinil)-naftaleno
como un ligando de 5-HT_{1} útil, en su artículo
"5-HT_{1D} Serotonin Receptors", Clinical
Drug Res. Dev., 22 25-36 (1991).
El artículo de Glennon "Serotonin Receptors:
Clinical Implications", Neuroscience and Behavoral
Reviews, 14, 35-47 (1990), se refiere a
los efectos farmacológicos asociados con receptores de serotonina
incluyendo la supresión del apetito, la termorregulación, efectos
cardiovasculares/hipotensores, sueño, psicosis, ansiedad, depresión,
náuseas, emesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Huntington.
Está bien acreditado que los ligandos con alta
afinidad para los receptores 5-HT_{1} tienen valor
terapéutico para el tratamiento de trastornos humanos provocados por
desequilibrios de serotonina.
La Solicitud de la Patente Mundial WO 95/31988,
publicada el 30 de Noviembre de 1995, se refiere al uso de
antagonistas de 5-HT_{1D} en combinación con un
antagonista de 5-HT_{1A} para tratar trastornos
del SNC tales como depresión, ansiedad generalizada, trastornos de
pánico, agorafobia, fobias sociales, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastornos de estrés
post-traumático, trastornos de memoria, anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, discinesias
tardías, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia,
vasoespasmo (particularmente en el sistema vascular cerebral) e
hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal donde están
implicados cambios en la motilidad y en la secreción, así como
disfunción sexual.
La solicitud de patente mundial WO 93/07128,
publicada el 15 de abril de 1993, se refiere a ureas cíclicas útiles
como inhibidores de proteasas retrovirales.
La patente de Estados Unidos US 4.078.062,
publicada el 7 de marzo de 1978, se refiere a bonzotiazinonas útiles
para tratar inflamación.
El resumen de patente japonesa JP 621 16557,
publicado en los resúmenes de patentes de Japón el 29 de octubre de
1987, se refiere a bencil-lactamas útiles para el
tratamiento de entre otras enfermedad de Alzheimer, demencia
parkinsoniana.
La solicitud de patente europea EP 0478954,
publicada el 8 de abril de 1992, se refiere a agonistas de
serotonina 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}
útiles en el tratamiento de ansiedad, depresión, migraña, accidente
cerebrovascular e hipertensión.
La solicitud de patente mundial WO 94/06789,
publicada el 31 de marzo de 1994, se refiere a derivados de
4-piperazina-bencenotiofeno. Los
compuestos se refieren a agentes receptores de serotonina
5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} útiles
para el tratamiento de ansiedad, depresión, migraña, accidente
cerebrovascular, angina e hipertensión.
G. Maura et al., J. Neurochem, 66
(1), págs. 203-209 (1996), han indicado que la
administración de agonistas selectivos para los receptores
5-HT_{1A} o para los receptores
5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}, podría
representar una gran mejora en el tratamiento de ataxias cerebelares
humanas, un síndrome de muchas facetas para el que no está
disponible ninguna terapia establecida.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I, representada más adelante,
en la que R^{1} es un grupo de la
fórmula G^{1} o G^{2}, representados más
adelante,
en las que cada R^{6} se
selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{2}-C_{4})] arilo, donde el
radical arilo es fenilo o naftilo y
heteroaril-(CH_{2})_{q} donde el radical heteroarilo se
selecciona entre piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q es cero,
uno, dos, tres o cuatro, y donde dichos radicales arilo y
heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más
sustituyentes, preferiblemente de cero a tres sustituyentes,
seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo,
alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
ciano y SO_{g}alquilo (C_{1}-C_{6}), donde g
es cero, uno o
dos;
x es cero a ocho;
cada R^{13} es, independientemente, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o un puente metileno
(C_{1}-C_{4}) entre uno de los carbonos del
anillo de piperazina o del anillo de piperidina de G^{1} o
G^{2}, respectivamente, y el mismo u otro carbono del anillo, o un
nitrógeno del anillo de piperazina o de piperidina de G^{1} o
G^{2}, respectivamente, que tiene un sitio de unión disponible, o
un carbono del anillo de R^{6} que tiene un sitio de unión
disponible;
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilo o naftilo, donde dicho
fenilo o naftilo opcionalmente puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes, preferiblemente de cero a tres sustituyentes,
seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano y
SO_{g}alquilo (C_{1}-C_{6}), donde g es cero
uno o dos;
R^{3} es (CH_{2})_{m}B, donde m es
cero, uno, dos o tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en
el anillo (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo,
tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, etc.), y
donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores
opcionalmente puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes,
preferiblemente de cero a tres sustituyentes, seleccionados
independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, hidroxi,
COOH y SO_{g}alquilo (C_{1}-C_{6}), donde g es
cero, uno o dos;
Z es CR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo; o Z puede ser
fenileno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, hidroxi,
COOH y -SO_{g}alquilo (C_{1}-C_{6}) donde g es
cero, uno o dos y donde dos miembros adyacentes del anillo de Z
también son miembros del anillo A;
X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo,
ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi,
trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}),
-SO_{g}alquilo (C_{1}-C_{6}) donde g es cero,
uno o dos, CO_{2}R^{10} o CONR^{11}R^{12};
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se
selecciona, independientemente, entre los radicales indicados en la
definición de R^{2}; o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede
contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, por ejemplo, donde NR^{11}R^{12} es
pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piperidilo, piperazinililo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
hexametilenoiminilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo,
oxadiazepinilo, tiadiazepinilo o triazepinilo;
n es uno, dos, tres o cuatro; y
la línea discontinua indica un doble enlace
opcional;
con la condición de que n tiene que ser uno
cuando Z es fenileno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
A continuación se muestran realizaciones más
específicas de los grupos G^{1} y G^{2}.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de
compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos base mencionados anteriormente de esta invención, son las
que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales
que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las
sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato,
citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es
decir,
1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de
adición de bases de formula I. Las bases químicas que pueden usarse
como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
ácida, son las que forman sales de bases no tóxicas con tales
compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin
limitación, las obtenidas a partir de cationes farmacológicamente
aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, de
potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo,
de calcio y magnesio), sales de adición de amonio o de aminas
solubles en agua tales como
N-metilglucamina-(meglumina), las sales de
alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención incluyen todos
los estereoisómeros y todos los isómeros ópticos de los compuestos
de la fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas
racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros.
A menos que se indique otra cosa, los grupos
alquilo y alquenilo mencionados en este documento, así como los
radicales alquilo de otros grupos mencionados aquí (por ejemplo
alcoxi), pueden ser lineales o ramificados, y también pueden ser
cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o
ciclohexilo) o pueden ser lineales o ramificados y contener
radicales cíclicos. A menos que se indique otra cosa, halógeno
incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I
incluyen aquellos en los que R^{1} es piperazinilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I también
incluyen aquellos en los que Z es CH_{2}.
Los compuestos preferidos de la fórmula I también
incluyen aquellos en los que n es dos o tres.
Los compuestos preferidos de la fórmula I también
incluyen aquellos en los que R^{3} es fenilo sustituido.
Son ejemplos de compuestos específicos preferidos
de la fórmula I, los siguientes:
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
6-cloro-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-cloro-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-fenil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-diclorobencil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(4-clorobencil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(4-clorobencil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-difluorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(2,4-diclorobencil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(4-clorobencil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
1-(3,4-diclorobencil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
1-(4-clorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-fenil-pirrolidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-difluorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-pirrolidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-piperidin-2-ona;
1-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-piperidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-1-fenil-pirrolidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-(p-tolil)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-fenil-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-difluorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperina-2-ona;
1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
y
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]-1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-2-ona.
Otros compuestos de fórmula I incluyen los
siguientes:
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-azetidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-azepin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]etil}-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]etil-piperidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]etilideno}-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etilideno}-piperidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-fenilmetileno}-pirrolidin-2-ona;
2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-octahidro-isoquinolin-3-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-octahidro-quinolin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-octahidro-indol-2-ona;
y
1-(3,4-diclorofenil)-5,5-dimetil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o
afección seleccionado entre hipertensión, depresión, trastornos de
ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social
y fobias simples), síndrome de estrés
post-traumático, trastornos de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la
cocaína, a la heroína, al fenolbarbitol, a la nicotina y a las
benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastornos obsesivo-compulsivos,
trastornos de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos y pérdida de la memoria asociada con la edad),
enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y discinesias
tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia),
vasoespasmo (particularmente en el sistema vascular del cerebro),
ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal que
incluyen cambios en la motilidad y en la secreción, hemicrania
paroxismal crónica y cefalea asociada con trastornos vasculares en
un mamífero, preferiblemente en un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, eficaz en el tratamiento o prevención de tal
trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un
trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse aumentando la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente en un
ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en el
tratamiento o prevención de tal trastorno o afección y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de tales trastornos y
afecciones los enumerados en el párrafo anterior.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar
o prevenir un trastorno o afección seleccionado entre hipertensión,
depresión, trastornos de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo,
agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés
post-traumático, trastornos de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la
cocaína, a la heroína, al fenolbarbitol, a la nicotina y a las
benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastornos obsesivo-compulsivos,
trastornos de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos y pérdida de la memoria asociada con la edad),
enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y discinesias
tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia),
vasoespasmo (particularmente en el sistema vascular del cerebro),
ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal que
incluyen cambios en la motilidad y en la secreción, hemicrania
paroxismal crónica y cefalea asociada con trastornos vasculares en
un mamífero, preferiblemente en un ser humano.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar
o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse
aumentando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
preferiblemente en un ser humano.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o
afección seleccionado entre hipertensión, depresión, trastornos de
ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social
y fobias simples), síndrome de estrés
post-traumático, trastornos de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la
cocaína, a la heroína, al fenolbarbitol, a la nicotina y a las
benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastornos obsesivo-compulsivos,
trastornos de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos y pérdida de la memoria asociada con la edad),
enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y discinesias
tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia),
vasoespasmo (particularmente en el sistema vascular del cerebro),
ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal que
incluyen cambios en la motilidad y en la secreción, hemicrania
paroxismal crónica y cefalea asociada con trastornos vasculares en
un mamífero, preferiblemente en un ser humano, que comprende una
cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de la
serotonina, de un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un
trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse aumentando la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente en un
ser humano, que comprende una cantidad eficaz para antagonizar o
agonizar el receptor de la serotonina, de un compuesto de la fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un
trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse aumentando la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente en un
ser humano, que comprende:
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
b) un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c) un inhibidor de la
re-captación de 5-HT,
preferiblemente sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo;
donde las cantidades de los compuestos activos
(es decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la
re-captación de 5-HT) son tales que
la combinación es eficaz en el tratamiento o prevención de tal
trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a una
combinación para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede
tratarse o prevenirse aumentando la neurotransmisión serotonérgica
en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, que comprende:
a) un compuesto de la fórmula I, definido
anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y
b) un inhibidor de la
re-captación de 5-HT,
preferiblemente sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo;
donde las cantidades de los compuestos activos
(es decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la
re-captación de 5-HT) son tales que
la combinación es eficaz en el tratamiento o prevención de tal
trastorno o afección.
"Neurotransmisión serotonérgica aumentada",
según se usa en este documento, se refiere al aumento o mejora del
proceso neuronal por el que una célula pre-sináptica
libera serotonina tras la excitación y cruza la sinapsis para
estimular o inhibir la célula post-sináptica.
"Dependencia Química", como se usa en este
documento, significa un deseo o ansia anormal por, o una adicción a
un fármaco o droga. Tales fármacos o drogas se administran
generalmente al individuo afectado por cualquiera entre una
diversidad de medios de administración, incluyendo las vías oral,
parenteral, nasal o por inhalación. Son ejemplos de dependencias
químicas que pueden tratarse por los procedimientos de la presente
invención, dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína,
fenolbarbitol y benzodiacepinas (por ejemplo, Valium (marca
comercial)). "Tratamiento de una dependencia química", como se
usa en este documento, significa reducir o aliviar tal
dependencia.
La sertralina,
(1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina,
como se usa en este documento, tiene la fórmula química
C_{17}H_{17}NCl_{2} y la siguiente fórmula estructural
su síntesis se describe en la
Patente de los Estados Unidos 4.536.518, cedida a Pfizer Inc. El
clorhidrato de sertralina es útil como antidepresivo y agente
anorético, y también es útil en el tratamiento de la depresión,
dependencias químicas, trastornos de ansiedad obsesivo compulsivos,
fobias, trastornos de pánico, trastornos de estrés
post-traumático y eyaculación
precoz.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. A
menos que se indique otra cosa, R^{1} a R^{13}, G^{1} a
G^{2}, X, A, B, Z, n, m, q y g, y la fórmula estructural I en los
esquemas de reacción y en la discusión mostrados a continuación, son
como se han definido anteriormente.
Esquema
1
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\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 2
(continuación)
\newpage
Esquema
3
El esquema 1 ilustra un procedimiento para
sintetizar compuestos de la fórmula I, en la que la línea de trazos
representa un doble enlace carbono-carbono y R^{1}
es un grupo de la fórmula G^{1}. Haciendo referencia al Esquema 1,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II, en la que Q es un
grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloro, fluoro, bromo,
mesilato, tosilato, etc.), con un compuesto de la fórmula R^{1}H,
en la que R^{1} es un grupo de la fórmula G^{1}, en presencia de
una base, para formar el correspondiente compuesto de fórmula III.
Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo, en un disolvente polar,
tal como dimetil sulfóxido (DMSO),
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP), preferiblemente (DMF). Las bases adecuadas incluyen carbonato
sódico anhidro (Na_{2}CO_{3}), carbonato potásico
(K_{2}CO_{3}), hidróxido sódico (NaOH) e hidróxido potásico
(KOH), así como aminas terciarias tales como pirrolidina,
trietilamina y piridina. Se prefiere el carbonato potásico
anhidro.
Los compuestos de fórmula III pueden convertirse
en compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es distinto de
hidrógeno (es decir, compuestos de la fórmula IB, como se representa
en el Esquema 1), sometiéndolos a una condensación aldólica o a una
reacción de Wittig. Por ejemplo, en el caso de una condensación
aldólica, un compuesto de la fórmula III puede hacerse reaccionar
con un compuesto de fórmula
en presencia de una base, para
formar un intermedio aldólico de la fórmula V, que puede aislarse o
convertirse directamente, en la misma etapa de reacción, en un
compuesto de la fórmula IB por pérdida de agua. El grado de
terminación de la conversión de los compuestos de fórmula III en el
producto aldólico de fórmula IB puede determinarse usando una o más
técnicas analíticas, tales como cromatografía de capa fina (tlc) o
espectrometría de masas. En algunos casos puede ser posible o
deseable aislar el intermedio de fórmula V. En tal caso, el
compuesto de fórmula V puede convertirse en el compuesto de fórmula
IB por eliminación de agua usando técnicas que son familiares para
los especialistas en la técnica, por ejemplo, mediante calentamiento
a la temperatura de reflujo de una solución del compuesto de la
fórmula V en un disolvente tal como benceno, tolueno o xileno, en
presencia de una cantidad catalítica de ácido benceno o
p-tolueno-sulfónico, asegurando la
eliminación del agua generada. Tales técnicas de eliminación de agua
pueden incluir el uso de tamices moleculares o un purgador
Dean-Stark para aislar el agua creada como un
azeótropo con el
disolvente.
La reacción aldólica típicamente se realiza en un
disolvente polar tal como DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF), metanol
o etanol, a una temperatura de aproximadamente -25ºC a
aproximadamente 80ºC. Preferiblemente, esta reacción se realiza en
THF a aproximadamente 25ºC. Las bases adecuadas para uso en la etapa
de la formación de aldol incluyen K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3},
hidruro sódico (NaH), pirrolidina y piperidina. Se prefiere el
hidruro sódico. En "Modern Synthetic Reactions", Herbert O.
House, 2ª. Edición, W.A. Benjamin, Menlo Park, California 1972,
págs. 629-682, se describen condensaciones
aldólicas.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es
hidrógeno (compuestos de la fórmula IA, como se representa en el
Esquema 1) pueden prepararse mediante una condensación aldólica de
una forma análoga a la descrita anteriormente para la formación de
compuestos de la fórmula IB, pero usando como material de partida un
compuesto de la fórmula IV en la que R^{3} es hidrógeno o
-C(=O)R^{13}, donde R^{13} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo. Los compuestos
de la fórmula IA pueden convertirse en compuestos de la fórmula IB
mediante reacción de los mismos con un compuesto de la fórmula
R^{3}Y en la que Y es un grupo saliente y se define como Q que se
ha definido anteriormente. Estas reacciones pueden realizarse en un
disolvente tal como éter di-(alquílico), THF, DMF, DMA o DMSO,
preferiblemente DMF, en presencia de una base tal como carbonato
potásico, carbonato sódico, hidruro sódico, hidruro potásico,
hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferiblemente hidruro
sódico. Las temperaturas de reacción pueden variar entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, preferiblemente entre
aproximadamente 25ºC y aproximadamente la temperatura de reflujo del
disolvente.
Como alternativa, el compuesto de fórmula IV
puede convertirse en un compuesto de fórmula IB por medio de una
olefinación de Wittig, como se describe en Helvetica Chimica
Acta, 1963, 46, 1580 y se representa a continuación.
Así pues, el compuesto de fórmula IV puede
convertirse en el correspondiente bromuro de fórmula XI usando
condiciones de bromación convencionales, seguida por tratamiento con
trifenilfosfina en THF anhidro para formar el intermedio de fórmula
XII. El compuesto de fórmula XII después puede tratarse con una base
fuerte (por ejemplo, Na_{2}CO_{3} acuoso) para generar el
correspondiente iluro de fosfonio, que después puede hacerse
reaccionar con el intermedio apropiado de fórmula III para producir
compuestos de formula general I. Esta transformación se describe en
A. Maercker, Organic Reactions, 1965, 14, 270.
Los compuestos de la fórmula I en la que la línea
de trazos representa un enlace carbono-carbono
sencillo, pueden prepararse por hidrogenación de los
correspondientes compuestos en los que la línea de trazos representa
un doble enlace carbono-carbono, usando técnicas
convencionales que son bien conocidas para los especialistas en la
técnica. Por ejemplo, puede realizarse la reducción del doble enlace
con gas hidrógeno (H_{2}), usando catalizadores tales como paladio
sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario
(Pd/Ba_{2}SO_{4}), platino sobre carbono (Pt/C), o cloruro de
tris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson), en un
disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o
acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 atmósferas y a una temperatura de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 60ºC, como se describe en Catalytic
Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic
Press Inc., San Diego, 1979, págs. 31-63. Se
prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a
25ºC y una presión de gas hidrógeno de 344,73 kPa. Este
procedimiento también proporciona la introducción de isótopos de
hidrógeno (es decir, deuterio, tritio) reemplazando ^{1}H_{2}
por ^{2}H_{2} o ^{3}H_{2} en el procedimiento anterior.
Un procedimiento alternativo que emplea el uso de
reactivos tales como formiato amónico y Pd/C en metanol, a la
temperatura de reflujo, bajo una atmósfera de gas inerte (por
ejemplo, gas nitrógeno o argón) también es eficaz para reducir el
doble enlace carbono-carbono de los compuestos de la
fórmula I. Otro procedimiento alternativo incluye la reducción
selectiva del doble enlace carbono-carbono usando
samario y yodo o yoduro de samario (Sml_{2}) en metanol o etanol,
a aproximadamente la temperatura ambiente, como se describe por R.
Yanada et al., Synlett., 1995, págs
443-4.
Los materiales de partida de las fórmulas II y IV
están disponibles en el mercado o son conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula II en la que R^{2} es
hidrógeno, se pueden adquirir fácilmente a partir de fuentes
comerciales o pueden prepararse usando procedimientos descritos en
la bibliografía química. También pueden prepararse a partir de los
correspondientes ácidos carboxílicos o ésteres (es decir, fórmula II
en la que R^{2} = OH u O-alquilo), que están
disponibles en el mercado. Estos ácidos o ésteres pueden reducirse
hasta los correspondientes alcoholes de fórmula XIII, representada
más adelante, en la que Q se define como para la fórmula II, usando
uno o más de una diversidad de agentes y condiciones reductoras,
dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes Q y X.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales agentes reductores incluyen borohidruro
sódico (NaBH_{4}), cianoborohidruro sódico (NaCNBH_{3}), hidruro
de litio y aluminio (LiAlH_{4}) y borano en THF
(BH_{3}\cdotTHF) en disolventes tales como metanol, etanol, THF,
éter dietílico y dioxano. La oxidación del alcohol de fórmula XIII
al correspondiente aldehído de fórmula II, puede realizarse usando
un agente oxidante selectivo tal como el reactivo de Jones (cromato
de hidrógeno (H_{2}CrO_{4})), cromato de piridinio (PCC) o
dióxido de manganeso (MnO_{2}). Se pueden consultar fácilmente
referencias para tales conversiones (por ejemplo, K.B. Wilberg,
Oxidation in Organic Chemistry, Part A, Academic Press Inc,
N.Y. 1965, págs. 69-72).
Los materiales de partida de fórmula IV pueden
prepararse por varios procedimientos, incluyendo los procedimientos
descritos en la bibliografía. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
IV en la que Z es un anillo aromático y n=1 (es decir,
1,3-dihidro-indol-2-ona
y análogos sustituidos de la misma), se pueden adquirir en el
mercado o pueden prepararse usando procedimientos descritos en, por
ejemplo, H.R. Howard y R. Sarges, Patente de los Estados Unidos
4.476.307, 9 de Octubre de 1984. Un procedimiento para preparar los
materiales de partida de fórmula IV en la que Z es CR^{4}R^{5} y
n es uno, dos o tres, incluye la condensación de una lactona cíclica
de la fórmula VIII con una amina de la fórmula H_{2}NR^{3}, como
se muestra más adelante, en presencia de un ácido mineral fuerte tal
como el ácido clorhídrico (HCl). (Véase M.J Kornet, J. Pharm.
Sci., 1979, 68(3), 350; y J. Het. Chem.,
1966, 3, 311).
Como alternativa, los compuestos de fórmula IV en
la que R^{3} es hidrógeno (compuestos de fórmula IVA) pueden
alquilarse para formar los correspondientes compuestos en los que
R^{3} no es hidrógeno (compuestos de la fórmula IB) usando
técnicas convencionales disponibles para los especialistas en la
técnica, por ejemplo, por (a) generación del anión del compuesto
deseado de fórmula IVA usando un sistema de base fuerte/disolvente
polar tal como NaH/THF, NaH/DMF o
n-butil-litio/THF
(n-buLi/THF), a una temperatura de aproximadamente
-30ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente,
durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24
horas, y (b) tratamiento del anión con un agente alquilante de la
fórmula R^{3}Y en la que Y es un grupo saliente tal como cloro,
bromo, yodo o mesilato. Este procedimiento se representa a
continuación.
La conversión anterior de los compuestos de
fórmula IVA en los de fórmula IVB también puede conseguirse usando
condiciones de catálisis de transferencia de fases como se describe
por Takahata et al., Heterocycles, 1979,
12(11), págs. 1449-1451.
Los compuestos de fórmula R^{1}H usados en la
preparación de intermedios de la fórmula III, se pueden adquirir
fácilmente o pueden prepararse usando procedimientos convencionales
de síntesis orgánica conocidos por los especialistas en la técnica,
y procedimientos adaptados a partir de procedimientos descritos en
la bibliografía química. Por ejemplo, la preparación de los
compuestos de fórmula R^{1}H, en la que R^{1} es G^{1}, puede
realizarse usando la siguiente secuencia de reacción, comenzando con
N-terc-butoxicarbonil piperazina
disponible en el mercado (VI):
La alquilación del compuesto de fórmula VI con un
compuesto de la fórmula R^{6}Y en la que Y se define como
anteriormente y R^{6} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilalquilo
(C_{2}-C_{4}) donde el radical arilo es fenilo o
naftilo, o heteroarilo-(CH_{2})_{q}, donde q es cero,
uno, dos, tres o cuatro, y el radical heteroarilo se selecciona
entre piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, en presencia de un eliminador
de ácidos, (por ejemplo, bicarbonato sódico (NaHCO_{3}),
bicarbonato potásico (KHCO_{3}), carbonato sódico
(Na_{2}CO_{3}) o carbonato potásico (K_{2}CO_{3})), en un
disolvente polar tal como acetona, a una temperatura de
aproximadamente 10ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del
disolvente, producirá el intermedio de fórmula VII. La eliminación
del grupo terc-butoxi-carbonilo
puede realizarse usando condiciones ácidas, por ejemplo, HBr en
ácido acético o ácido trifluoracético hasta que la reacción se
considera completa.
Los compuestos de fórmula III en la que R^{1}
es tetrahidropiridina o piperidina y R^{2} es hidrógeno, pueden
prepararse a partir de 2-bromobenzaldehído, que está
disponible en el mercado, como se representa en el Esquema 2.
Haciendo referencia al Esquema 2, el compuesto de fórmula II se
convierte primero en un aldehído o cetona protegido de la fórmula
XIV, en la que P representa el radical aldehído o cetona protegido
entero, usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, el derivado 1,3-dioxolano del aldehído o
cetona puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por
J.E. Cole et al., J. Chem. Soc., 1962, pág. 244, calentando a
reflujo una solución del aldehído de fórmula II y
1,3-propanodiol en benceno anhidro con una cantidad
catalítica de ácido p-toluenosulfónico. Cuando
R^{2} de fórmula II no es hidrógeno, la cetona puede protegerse
usando un grupo protector apropiado. Pueden elegirse grupos
protectores apropiados entre muchos de tales grupos basados en la
presencia y naturaleza del sustituyente X. Pueden encontrarse
ejemplos de grupos protectores adecuados en T.W. Greene,
Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons,
Nueva York, 1981. Los grupos protectores más preferidos son los que
son resistentes a la hidrogenación catalítica (por ejemplo,
1,3-dioxolano) y, por lo tanto, que permiten una
reducción posterior, si es necesario, del doble enlace
carbono-carbono de las tetrahidropiridinas de
fórmula XVI.
Los compuestos de la fórmula XIV después pueden
tratarse con vinilestannanos de fórmula XV, por ejemplo,
1-BOC-4-trimetilestannil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
(BOC=terc-butoxicarbonilo), en presencia de un
catalizador, para formar el correspondiente compuesto de fórmula
XVIA. El paladio es el catalizador preferido (por ejemplo,
(PH_{3}P)_{4}Pd o Pd_{2}(dba)_{3}), donde dba=dibencilidenoacetona. Esta reacción puede realizarse como se ha descrito en "Palladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides" en Organic Reactions, Vol 27, págs. 345-390, W.G. Dauben, Ed., John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, Nueva York, 1982.
(PH_{3}P)_{4}Pd o Pd_{2}(dba)_{3}), donde dba=dibencilidenoacetona. Esta reacción puede realizarse como se ha descrito en "Palladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides" en Organic Reactions, Vol 27, págs. 345-390, W.G. Dauben, Ed., John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, Nueva York, 1982.
Los compuestos de fórmula III en la que R^{1}
es piperidina (G^{2}), pueden preparase por hidrogenación
catalítica de la tetrahidropiridina de fórmula XVIA del párrafo
anterior, usando procedimientos convencionales conocidos en la
técnica, generalmente usando paladio sobre carbono como catalizador,
para formar los correspondientes compuestos de la fórmula XVIB. Esta
reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte, tal como
etanol o acetato de etilo, con o sin un ácido prótico tal como el
ácido acético o HCl. Se prefiere el ácido acético. Los grupos
protectores en G^{2} (es decir, BOC) pueden eliminarse usando una
o más de la técnicas descritas en Greene, mencionado anteriormente,
por ejemplo, agitando el compuesto de fórmula XVI en acetato de
etilo y ácido clorhídrico 3M a aproximadamente la temperatura
ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El grupo protector para
el aldehído o cetona, P, puede convertirse en la cetona o aldehído
no protegido de la fórmula -C(=O)R^{2}, usando una o más de
las técnicas descritas en Greene, por ejemplo, agitando una solución
del compuesto de fórmula XVI en THF y ácido clorhídrico al 5%, a
temperatura ambiente, durante 20 horas.
Los compuestos de la fórmula XIV del esquema de
reacción anterior también pueden tratarse con reactivos de
alquil-litio, por ejemplo
butil-litio,
sec-butil-litio o
terc-butil-litio, preferiblemente
butil-litio en un disolvente inerte, como se muestra
en el Esquema 3, para formar el anión de litio intermedio de fórmula
XVII. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen, por
ejemplo, éter o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano.
Las temperaturas de reacción pueden variar entre aproximadamente
-110ºC y aproximadamente 0ºC. Los aniones de litio intermedios de
fórmula XVII después pueden hacerse reaccionar adicionalmente con un
electrófilo adecuado, cuya selección depende de la presencia y
naturaleza del sustituyente. Los electrófilos adecuados para uso en
la preparación de los compuestos de fórmula III en la que R^{1} es
un grupo de la fórmula G^{2} incluyen, por ejemplo, derivados
carbonilo o agentes alquilantes (por ejemplo,
1-BOC-4-piperidona).
En el caso de que se use un aldehído o cetona como electrófilo, el
grupo hidroxi tiene que eliminarse del intermedio de fórmula XVIII,
como se representa más adelante, para formar el correspondiente
compuesto de fórmula III.
Esta etapa puede realizarse por uno de varios
procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo,
puede prepararse un derivado tiocarbonilo tal como xantato y
eliminarse por procedimientos de radicales libres, de los cuales los
dos son conocidos por los especialistas en la técnica. Como
alternativa, el grupo hidroxilo puede eliminarse por reducción con
una fuente de hidruro tal como trietilsilano bajo condiciones
ácidas, usando, por ejemplo, ácido trifluroacético o trifluoruro de
boro. La reacción de reducción puede realizarse en estado puro o en
un disolvente tal como cloruro de metileno. Una alternativa
adicional podría ser convertir primero el grupo hidroxilo en un
grupo saliente adecuado, tal como tosilato o cloruro, usando
procedimientos convencionales conocidos en la técnica, y después
eliminar el grupo saliente con un hidruro nucleófilo, tal como, por
ejemplo, hidruro de litio y aluminio. Esta última reacción
típicamente se realiza en un disolvente inerte tal como éter o
tetrahidrofurano. Además, puede usarse un agente reductor para
eliminar reductoramente el sustituyente bencílico. Los agentes
reductores adecuados incluyen, por ejemplo, níquel Raney en etanol y
sodio o litio en amoníaco líquido. Otro procedimiento alternativo
para eliminar al grupo hidroxilo es deshidratar primero el alcohol
de fórmula VIII para formar una olefina con un reactivo tal como sal
Burgess (J. Org. Chem., 1973, 38, 26) y después
hidrogenar catalíticamente el doble enlace bajo condiciones
convencionales con un catalizador tal como paladio sobre carbono. El
alcohol también puede deshidratarse para formar la olefina por
tratamiento con un ácido tal como el ácido
p-toluenosulfónico.
Los compuestos de la fórmula III en la que
R^{1} es G^{2} y R^{6} es hidrógeno, pueden convertirse en los
correspondientes compuestos de la fórmula III en la que R^{1} es
G^{2} y R^{6} es distinto de hidrógeno, por reacción de los
mismos con un compuesto de la fórmula R^{6}Y, como se ha descrito
anteriormente, para preparar compuestos de la fórmula VII.
A menos que se indique otra cosa, la presión de
cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente,
las reacciones se realizaran a una presión de aproximadamente una a
aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión
ambiente (aproximadamente una atmósfera).
Los compuestos de la fórmula I que son de
naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de
sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque
tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la
administración a animales, con frecuencia es deseable en la práctica
aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de
reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después
simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre
mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente
convertir la base libre en una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los
compuestos base de esta invención se preparan fácilmente mediante el
tratamiento del compuesto base con una cantidad sustancialmente
equivalente del ácido orgánico o mineral elegido, en un medio
disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como
metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se
obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
base de esta invención, son los que forman sales de adición de
ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, o citrato ácido, tartrato
o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I que también son de
naturaleza ácida, por ejemplo, cuando R^{3} incluye un radical
COOH o tetrazol, pueden formar sales de bases con diversos cationes
farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen
las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y,
particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se
preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que
se usan como reactivos para preparar las sales de bases
farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman
sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en
este documento de fórmula I. Estas sales de bases no tóxicas
incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables
tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales
pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los correspondientes
compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes
farmacológicamente aceptables deseados y la posterior evaporación de
la solución resultante hasta la sequedad, preferiblemente, bajo
presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse
mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de los
compuestos ácidos y los alcóxidos de metales alcalinos deseados y
después evaporando la solución resultante hasta la sequedad de la
misma forma que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso,
preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos
para asegurar la terminación de la reacción y rendimientos máximos
de los productos.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (denominados en lo sucesivo,
colectivamente, como "los compuestos activos") son
psicoterapéuticos útiles y son potentes agonistas y/o antagonistas
de los receptores de la serotonina 1A (5-HT_{1A})
y/o de la serotonina 1D (5-HT_{1D}). Los
compuestos activos son útiles en el tratamiento de la hipertensión,
depresión, trastornos de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo,
agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés
post-traumático, trastornos de anulación de la
personalidad, disfunción sexual (por ejemplo eyaculación precoz),
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenolbarbitol,
a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña,
dolor, enfermedad de Alzheimer, trastornos obsesivo compulsivos,
trastornos de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos y pérdida de la memoria asociada con la edad),
enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y discinesias
tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia),
vasoespasmo (particularmente en el sistema vascular del cerebro),
ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal que
incluyen cambios en la motilidad y en la secreción, hemicrania
paroxismal crónica y cefalea asociada con trastornos vasculares.
Estos compuestos también son útiles como vasodilatadores.
Las afinidades de los compuestos de esta
invención por los diversos receptores de la
serotonina-1 pueden determinarse usando ensayos de
unión a radioligandos convencionales como se describe en la
bibliografía. La afinidad de 5-HT_{1A} puede
medirse usando el procedimiento de Hoyer et al., (Brain
Res., 1986, 376, 85). La afinidad de
5-HT_{1D} puede medirse usando el procedimiento de
Heuring y Peroutka (J. Neurosci., 1987, 7,
894).
La actividad in vitro de los compuestos de
la presente invención en el sitio de unión de
5-HT_{1D} puede determinarse de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido caudal bovino y se
suspende en 20 volúmenes de un tampón que contiene
TRIS\cdotclorhidrato 50 mM (clorhidrato de
tris[hidroximetil]aminometano) a un pH de 7,7. Después
el homogeneizado se centrifuga a 45.000 G durante 10 minutos. A
continuación se desecha el sobrenadante y el sedimento resultante se
resuspende en aproximadamente 20 volúmenes de tampón
TRIS\cdotclorhidrato (HCl) 50 mM a pH 7,7. Esta suspensión después
se pre-incuba durante 15 minutos a 37ºC, después de
lo cual la suspensión se centrifuga de nuevo a 45.000 G durante 10
minutos y se desecha el sobrenadante. El sedimento resultante
(aproximadamente 1 gramo) se resuspende en 150 ml de un tampón de
TRIS\cdotclorhidrato (HCl) 15 mM que contiene un 0,01 por ciento
de ácido ascórbico con un pH final de 7,7 y que también contiene
pargilina 10 \muM y cloruro cálcico 4 mM (CaCl_{2}). La
suspensión se mantiene en hielo al menos 30 minutos antes del
uso.
Después se incuba el inhibidor, control o con
vehículo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 \mul de
una solución de 20 por ciento de dimetilsulfóxido (DMSO)/80 por
ciento de agua destilada, se añaden 200 \mul de
5-hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón
TRIS\cdotclorhidrato 50 mM que contiene un 0,01 por ciento de
ácido ascórbico a pH 7,7 y que también contiene pargilina 10 \muM
y cloruro cálcico 4 mM, más
8-hidroxi-DPAT
(dipropilaminotetralina) 100 nM y mesulergina 100 nM. A esta mezcla
se añaden 750 \mul de tejido caudal bovino, y la suspensión
resultante se agita verticalmente para asegurar una suspensión
homogénea. Después la suspensión se incuba en un baño de agua en
agitación durante 30 minutos a 25ºC. Después de completar la
incubación, la suspensión se filtra utilizando filtros de fibra de
vidrio (por ejemplo, Whatman GF/B-filters^{MC}). A
continuación, se lava el sedimento tres veces con cuatro ml de un
tampón de TRIS\cdotclorhidrato 50 mM a pH 7,7. El sedimento
después se coloca en un vial de centelleo con 5 ml de fluido de
centelleo (aquasol 2^{MC}) y se deja en reposo durante una noche.
El porcentaje de inhibición puede calcularse para cada dosis del
compuesto. Después puede calcularse un valor CI_{50} a partir de
los valores de inhibición en porcentaje.
La actividad de los compuestos de la presente
invención con respecto a la capacidad de unión a
5-HT_{1A}, puede determinarse de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido de corteza cerebral
de rata, se divide en muestras de lotes de 1 gramo y éstas se
diluyen con 10 volúmenes de solución de sacarosa 0,32 M. La
suspensión después se centrifuga a 900 G durante 10 minutos, el
sobrenadante se separa y se vuelve a centrifugar a 70.000 G durante
15 minutos. El sobrenadante se desecha y el sedimento se resuspende
en 10 volúmenes de TRIS\cdotclorhidrato 15 mM a pH 7,5. La
suspensión se deja incubar durante 15 minutos a 37ºC. Después de
completar la pre-incubación, la suspensión se
centrifuga a 70.000 G durante 15 minutos y se desecha el
sobrenadante. El sedimento tisular resultante se resuspende en un
tampón de TRIS\cdotclorhidrato 50 mM a pH 7,7, que contiene
cloruro cálcico 4mM y un 0,01 por ciento de ácido ascórbico. El
tejido se almacena a -70ºC hasta que está listo para un experimento.
El tejido puede descongelarse inmediatamente antes del uso, diluirse
con pargilina 10 \muM y mantenerse en hielo.
El tejido después se incuba de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se preparan cincuenta microlitros de
control, inhibidor o vehículo (concentración final de DMSO del 1 por
ciento) a diversas dosificaciones. A esta solución, se añaden 200
\mul de DPAT tritiado a una concentración de 1,5 nM en un tampón
de TRIS\cdotclorhidrato 50 mM a pH 7,7, que contiene cloruro
cálcico 4 mM, un 0,01 por ciento de ácido ascórbico y pargilina. A
esta solución después se añaden 750 \mul de tejido y la suspensión
resultante se agita verticalmente para asegurar la homogeneidad. La
suspensión después se incuba en un baño de agua en agitación durante
30 minutos a 37ºC. La solución después se filtra, se lava dos veces
con 4 ml de TRIS\cdotclorhidrato 10 mM a pH 7,5, que contiene
cloruro sódico 154 mM. El porcentaje de inhibición se calcula para
cada dosis del compuesto, control o vehículo. Los valores de
CI_{50} se calculan a partir de los valores de inhibición en
porcentaje.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención descritos en los siguientes ejemplos se ensayaron con
respecto a la afinidad por 5-HT_{1A} y
5-HT_{1D} usando los procedimientos mencionados
anteriormente. Todos dichos compuestos presentaron valores de
CI_{50} menores de 0,60 \muM para la afinidad por
5-HT_{1D} y valores de CI_{50} menores de 1,0
\muM para la afinidad por 5-HT_{1A}.
Las actividades agonistas y antagonistas de los
compuestos de la invención en los receptores
5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} pueden
determinarse usando una sola concentración saturante de acuerdo con
el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayas Hartley machos y se
retiran por disección los receptores 5-HT_{1A} del
hipocampo, mientras que se obtienen receptores
5-HT_{1D} cortando a 350 mM en un cortador de
tejidos Mcllwain y obteniendo por disección la sustancia negra de
los cortes apropiados. Los tejidos individuales se homogeneizan en
tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) usando un
homogeneizador de soporte manual de vidrio-Teflón® y
centrifugando a 35.000 x g durante 10 minutos a 4ºC. Los sedimentos
se resuspenden en HEPES 100 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) hasta
una concentración de proteínas final de 20 mg (hipocampo) o 5 mg
(sustancia negra) de proteínas por tubo. Se añaden los siguientes
agentes de forma que la mezcla de reacción en cada tubo contenga
MgCl_{2} 2,0 mM, ATP 0,5 mM, cAMP 1,0 mM, IBMX 0,5 mM,
fosfocreatina 10 mM, 0,31 mg/ml de creatina fosfoquinasa, GTP 100
\muM y 0,5-1 microcurios de
a[^{32}P]-ATP (30Ci/mmol:
NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se
inicia por la adición de tejido a tubos de microcentrífuga
siliconizados (por triplicado) a 30ºC durante 30 minutos. Cada tubo
recibe 20 \mul de tejido, 10 \mul de fármaco o tampón (a una
concentración final 10X), 10 \mul de agonista 32 nM o tampón (a
una concentración final 10X), 20 \mul de forskolin (concentración
final 3 \muM) y 40 \mul de la mezcla de reacción anterior. La
incubación se termina con la adición de una solución de 100 \mul
de SDS al 2%, cAMP 1,3 mM, APT 45 mM que contiene 40.000 dpm de
[^{3}H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275
- New England Nuclear) para controlar la recuperación de cAMP de las
columnas. La separación de [^{32}P]-ATP y
[^{32}P]-cAMP se realiza usando el procedimiento
de Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974,
58, 541-548. La radioactividad se cuantifica
por recuento de centelleo líquido. La inhibición máxima se define
por (R)-8-OH-DPAT 10
\muM para receptores 5-HT_{1A} y
5-HT 320 nM para receptores
5-HT_{1D}. Después se calculan las inhibiciones,
en porcentajes, producidas por los compuestos de ensayo en relación
con el efecto inhibidor de
(R)-8-OH-DPAT para
receptores 5-HT_{1A} o 5-HT para
receptores 5-HT_{1D}. La inversa de la inhibición
inducida por agonistas de la actividad de la adenilato ciclasa
estimulada por forskolin se calcula en relación al efecto agonista
de 32 nM.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse
con respecto a la actividad in vivo para la hipotermia
inducida por agonistas de 5-HT_{1D} en cobayas de
acuerdo con el siguiente procedimiento.
Cobayas Hartley machos de Charles River, que
pesaban 250-275 gramos tras la llegada y
300-600 gramos en el momento del ensayo, sirven como
sujetos en el experimento. Las cobayas se enjaulan bajo condiciones
convencionales de laboratorio desde las 7 a.m. hasta las 7 p.m. con
un programa de iluminación durante al menos 7 días antes de la
experimentación. El alimento y el agua están disponibles ad
libitum hasta el momento del ensayo.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse en forma de soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El
vehículo usado se varía dependiendo de la solubilidad del compuesto.
Los compuestos de ensayo se administran típicamente o 60 minutos por
vía oral (p.o) o 0 minutos subcutáneamente (s.c.) antes que el
agonista de 5-HT_{1D}, que se administra a una
dosis de 5,6 mg/kg, s.c. Antes de tomar la primera lectura de la
temperatura, cada cobaya se coloca en una caja de zapatos de
plástico transparente que contiene virutas de madera y un suelo de
rejilla metálica y se deja aclimatar al medio durante 30 minutos.
Los animales después se devuelven a la misma caja de zapatos después
de cada lectura de la temperatura. Antes de cada medida de la
temperatura, cada animal se sujeta firmemente con una mano durante
un periodo de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una
pequeña sonda para animales para las mediciones de la temperatura.
La sonda está hecha de nylon semi-flexible con una
punta epoxídica. La sonda de temperatura se inserta a 6 cm de
profundidad en el interior del recto y se mantiene allí durante 30
segundos o hasta que se obtiene un registro estable. Después se
registran las temperaturas.
En los experimentos de evaluación p.o., se
realiza una lectura de la temperatura basal
"pre-fármaco" a -90 minutos, el compuesto de
ensayo se administra a -60 minutos y se toma una lectura adicional a
-30 minutos. Después se administra el agonista de
5-HT_{1D} a 0 minutos y se toman las temperaturas
30, 60, 120 y 240 minutos después.
En los experimentos de evaluación subcutánea, se
realiza un lectura de la temperatura basal
pre-fármaco a -30 minutos. El compuesto de ensayo y
los agonistas de 5-HT_{1D} se administran
conjuntamente y se toman temperaturas 30, 60, 120, y 240 minutos
después.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se analizan con un análisis de varianza
de dos vías con mediciones repetidas en el análisis post hoc
de Newman-Keuls.
Los compuestos activos de la invención pueden
evaluarse como agentes contra la migraña, ensayando el grado hasta
el cual imitan al sumatriptan en la contracción de la tira de vena
safena aislada de perro [P.P.A. Humphrey et al., Br. J.
Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Este efecto puede
bloquearse con metiotepin, un antagonista de la serotonina conocido.
Se sabe que el sumatriptan es útil en el tratamiento de la migraña y
que produce un aumento selectivo de la resistencia vascular de la
carótida en perro anestesiado. La base farmacológica de la eficacia
del sumatriptan se ha discutido en W. Fenwick et al., Br.
J. Pharmacol., 96, 83, (1989).
La afinidad del receptor
5-HT_{1} de la serotonina puede determinarse por
ensayos de unión a receptores in vitro, como se ha descrito
para el receptor 5-HT_{1A} usando cortex de rata
como fuente de receptor y
[^{3}H]-8-OH-DPAT
como radioligando [D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm.,
118, 13 (1985)] y como se ha descrito para el receptor
5-HT_{1D} usando tejido caudal bovino como fuente
de receptor y [^{3}H] serotonina como radioligando [R.E. Heuring y
S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987). De los
compuestos activos ensayados, todos presentaron un valor de
CI_{50}, en todos los ensayos, de 1 \muM o menor.
Los compuestos de fórmula I pueden usarse
ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos,
por ejemplo, agentes antidepresivos diferentes tales como
antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepin,
doxepin, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina,
imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina),
inhibidores de la monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxazid,
fenelzina o tranilciclopramina) o inhibidores de la
re-captación de 5-HT (por ejemplo,
fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina) y/o con agentes
antiparkinsonianos tales como agentes dopaminérgicos
antiparkinsonianos (por ejemplo, levodopa, preferiblemente junto con
un inhibidor periférico de la descarboxilasa, por ejemplo,
benserazida o carbidopa, o con un agonista de la dopamina, por
ejemplo, bromocriptina, lisurida o pergolida). Debe entenderse que
la presente invención abarca el uso de un compuesto de fórmula
general (I) o a una sal o solvato fisiológicamente aceptable del
mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos
distintos.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un
inhibidor de la re-captación de 5-HT
(por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina),
preferiblemente sertralina o un sal farmacéuticamente aceptable o
polimorfo del mismo (la combinación de un compuesto de fórmula I con
un inhibidor de la re-captación de
5-HT se denomina aquí "combinación activa"),
son psicoterapéuticos útiles y pueden usarse en el tratamiento o
prevención de trastornos, cuyo tratamiento o prevención se facilita
aumentando la neurotransmisión serotonérgica (por ejemplo,
hipertensión, depresión, trastornos de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastornos de anulación de personalidad, disfunción sexual,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas,
cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer,
trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de
pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos
amnésicos y perdida de memoria asociada con la edad), enfermedades
de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson,
Parkinsonismo neuroléptico inducido y discinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo
(particularmente en el sistema vascular cerebral), ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal que incluyen cambios en la
motilidad y en la secreción, hemicrania paroxismal crónica y cefalea
asociada con trastornos vasculares.
Los inhibidores de la
re-captación de la serotonina
(5-HT), preferiblemente la sertralina, presentan una
actividad positiva frente a la depresión; dependencias químicas;
trastornos de la ansiedad incluyendo trastornos de pánico,
trastornos de ansiedad generalizada, agorafobia, fobias simples,
fobia social y trastornos de estrés post-traumático;
trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de
anulación de la personalidad y eyaculación precoz en mamíferos,
incluyendo los seres humanos, debido en parte a su capacidad para
bloquear la captación sinaptosomal de la serotonina.
La Patente de los Estados Unidos 4.536.518
describe la síntesis, composición farmacéutica y uso de la
sertralina para la depresión y por lo tanto se incorpora por
referencia en su totalidad.
La actividad de la combinación activa como
antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden
determinarse por los procedimientos (1)-(4) mostrados a
continuación, que se describen en Koe, B. et al., Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3),
686-700 (1983). Específicamente, la actividad puede
determinarse estudiando (1) su capacidad para afectar sobre los
esfuerzos de ratones por escapar de un deposito con agua (ensayo de
"comportamiento de desesperación" de ratones Porsolt), (2) su
capacidad para potenciar los síntomas de comportamiento inducidos
por 5-hidroxitriptófano en ratones in vivo,
(3) su capacidad para antagonizar la actividad de destrucción de
serotonina del clorhidrato de la p-cloroanfetamina
en cerebro de rata in vivo y (4) su capacidad para bloquear
la captación de serotonina, norepinefrina y dopamina por células
sinaptosomales de cerebro de rata in vitro. La capacidad de
la combinación activa para contrarrestar la hipotermia producida por
reserpina en ratones in vivo puede determinarse de acuerdo
con los procedimientos descritos en la Patente de los Estados Unidos
Nº 4.029.731.
Las composiciones de la presente invención pueden
formularse de una forma convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos activos de la
invención pueden formularse para la administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) o para la administración rectal, o en una forma adecuada
para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil hipromelosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo,
estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo,
almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes
(por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden
recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las
preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la
forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden
presentarse como un producto seco para constituirse con agua u otro
vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden
prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente
aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de
sorbitol, hipromelosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes
emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no
acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol
etílico); y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una
forma convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para la administración parenteral por inyección,
incluyendo el uso de técnicas de cateterización o de infusión
convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse
en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, en ampollas o en
recipientes de varias dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes
del uso.
Los compuestos activos de la invención también
pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de
supositorios convencional tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para la administración intranasal o la
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención convenientemente se suministran en forma de una solución o
suspensión desde un recipiente con una bomba de pulverización que se
presiona o bombea por el paciente o en forma de una presentación de
pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse disponiendo de una válvula para suministrar una
cantidad medida. El recipiente presurizado o el nebulizador puede
contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden
formularse cápsulas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, con
gelatina) para usarse en un inhalador o insuflador que contienen una
mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo
adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un
ser humano adulto medio, para el tratamiento de los trastornos
mencionados anteriormente (por ejemplo, migraña) es de 0,1 a 200 mg
del ingrediente activo por dosis unitaria, que puede administrarse,
por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento
de los trastornos mencionados anteriormente (por ejemplo, migraña)
en un ser humano adulto medio preferiblemente se disponen de forma
que cada dosis medida o "pulsación" de aerosol contenga de 20
\mug a 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria
global con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10
mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por
ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo, 1, 2 ó 3
dosis cada vez.
En relación con el uso de un compuesto activo de
esta invención con un inhibidor de la re-captación
de 5-HT, preferiblemente sertralina, para el
tratamiento de sujetos que poseen cualquiera de los trastornos
anteriores, debe indicarse que estos compuestos pueden administrarse
solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables
por cualquiera de las rutas indicadas previamente, y que cada
administración puede realizarse en dosificaciones únicas y
múltiples. Más particularmente, la combinación activa puede
administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación
diferentes, es decir, puede combinarse con diversos vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos,
cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos,
pulverizaciones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables,
elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes
solidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes
orgánicos no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones farmacéuticas
orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente por
medio de diversos agentes del tipo empleado habitualmente para tales
fines. En general, los compuestos de fórmula I están presentes en
tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían
entre aproximadamente un 0,5% y aproximadamente un 90% en peso de la
composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como
para proporcionar la dosificación unitaria deseada y el inhibidor de
la re-captación de 5-HT,
preferiblemente sertralina, está presente en tales formas de
dosificación a niveles de concentración que varían aproximadamente
entre un 0,5% y aproximadamente un 90% en peso de la composición
total, es decir, en cantidades que son suficientes como para
proporcionar la dosificación unitaria deseada.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo
de esta invención en la formulación de combinación (una formulación
que contiene un compuesto activo de esta invención y un inhibidor de
la re-captación de 5-HT) para
administración oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano
adulto medio para el tratamiento de los trastornos mencionados
anteriormente, es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2.000
mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200
mg del ingrediente activo de formula I por dosis unitaria, que puede
administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día.
Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la
re-captación de 5-HT,
preferiblemente sertralina, en la formulación de combinación para la
administración oral, parenteral o bucal, a un ser humano adulto
medio para el tratamiento de los trastornos mencionados
anteriormente, es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2.000
mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg
del inhibidor de la re-captación de
5-HT por dosis unitaria, que puede administrarse,
por ejemplo, de 1 a 4 veces por día.
Una proporción de dosis preferida entre
sertralina y un compuesto activo de esta invención en la formulación
de combinación para la administración oral, parenteral o bucal a un
ser humano adulto medio para el tratamiento de los trastornos
mencionados anteriormente, es de aproximadamente 0,00005 a
aproximadamente 20.000, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a
aproximadamente 2.000.
Las formulaciones de combinación de aerosol para
el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente en un ser
humano adulto medio, preferiblemente se disponen de forma que cada
dosis medida o "pulsación" de aerosol contenga de
aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 1.000 \mug del
compuesto activo de esta invención, preferiblemente de
aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 10 mg de tal compuesto.
La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo,
2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada
vez.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento
de los trastornos mencionados anteriormente en un ser humano adulto
medio, preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o
"pulsación" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de la
re-captación de 5-HT,
preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 1 mg
a aproximadamente 200 mg de sertralina. La administración puede
realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces,
administrando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Como se ha indicado previamente, un inhibidor de
la re-captación de 5-HT,
preferiblemente sertralina, junto con compuestos de fórmula I, se
adaptan fácilmente para el uso terapéutico como agentes
antidepresivos. En general, estas composiciones antidepresivas que
contienen un inhibidor de la re-captación de
5-HT, preferiblemente sertralina, y un compuesto de
fórmula I, normalmente se administran en dosificaciones que varían
de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso
corporal y por día de un inhibidor de la
re-captación de 5-HT,
preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 0,1
mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día de
sertralina; con de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg
por kg de peso corporal y por día de un compuesto de fórmula I,
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg
por kg de peso corporal y por día de un compuesto de fórmula I,
aunque necesariamente aparecerán variaciones dependiendo de los
trastornos del sujeto que se está tratando y de la ruta de
administración particular elegida.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión
están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por
millón (\delta) y están referidos a la señal de sincronización de
deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos
que se especifique otra cosa). Se midieron las rotaciones
específicas a la temperatura ambiente usando la línea D de sodio
(589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación
adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a
N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a
cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de
32-63 \mum y ejecutada bajo condiciones de presión
con nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se
refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas
se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y
para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida
significa que se usó un evaporador rotatorio.
Bajo nitrógeno, en un matraz de fondo redondo
equipado con un condensador y una barra agitadora magnética se
introdujeron
2-(4-metil-1-piperazinil)-benzaldehído
(0,152 g, 0,75 g, 0,75 mmoles), oxindol (0,104 g, 0,78 mmoles),
pirrolidina (62 \mul) y etanol (7,0 ml). La mezcla se calentó a
reflujo durante 16 horas, se enfrió y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la
capa orgánica se lavó con cloruro sódico (NaCl) acuoso saturado, se
secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtró y se absorbió
en 437 mg de gel de sílice. La elución con acetato de etilo (EtOAc)
(125 ml), metanol al 1% (CH_{3}OH) en EtOAc (100 ml), CH_{3}OH
al 2% en EtOAc (100 ml) y CH_{3}OH al 4% + trietilamina al 1%
(Et_{3}N) en EtOAc (50 ml), proporcionó 280 mg de un solido
amarillo. La recristalización en CH_{3}OH caliente proporcionó el
producto del título, p.f. 226-228ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,93
(1H, s), 7,84 (1H, s ancho), 7,79 (1H, dd), 7,66 (1H, d, J=7,94 Hz),
7,42 (1H, dt), 7,12-7,03 (2H, m),
6,91-6,84 (2H, m), 3,06 (4H, t),
2,66-2,53 (4H, m), 2,35 (3H, s).
Análisis Elemental: Calculado para
C_{20}H_{21}N_{3}O\cdot0,5 H_{2}O: C 73,15, H 6,75, N
12,79. Encontrado: C 73,00, H 6,51, N 13,01.
De la misma manera, se prepararon los siguientes
análogos de los Ejemplos 2-6:
p.f. 265-267ºC
(CH_{2}Cl_{2}).
PBMS: 354 (M^{+}1).
Análisis elemental calculado para
C_{20}H_{20}ClN_{3}O\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 56,34, H
5,91, N 9,86. Encontrado: C 56,83, H 5,90, N 10,07.
p.f. 120ºC descomp.
(Et_{2}O:CH_{2}Cl_{2}).
PBMS: 334 (M^{+1})
Análisis elemental calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O\cdotHCl\cdot2,5 H_{2}O: C 60,79, H
7,04, N 10,13. Encontrado: C 61,04, H 6,69, N 10,18.
p.f. 171-172ºC (EtOAc).
PBMS: 369 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{26}H_{25}N_{3}O\cdot0,5 2H_{2}O: C 77,20, H 6,48, N
10,39. Encontrado: C 77,31, H 6,43, N 10,39.
p.f. 120-124ºC (EtOAc:
Hexanos).
PBMS: 478 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{27}H_{25}Cl_{2}N_{3}O: C 67,78, H 5,27, N 8,78.
Encontrado: C 67,85, H 5,41, N 8,53.
p.f. 235-237ºC (MeOH).
PBMS 354 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{20}H_{20}ClN_{3}O: C 67,89, H 5,70, N 11,88. Encontrado: C
67,39, H 5,67, N 11,81.
Bajo nitrógeno, en un matraz de 3 bocas equipado
con un agitador, termómetro y condensador, se añadieron 12,8 g
(0,321 moles) de NaH (dispersión al 60% en aceite) y 2165 ml de THF
anhidro. Después de enfriar a 0ºC, se añadió con refrigeración en
baño de hielo, una solución de 48,8 g (0,212 moles) de
1-(3,4-diclorofenil)-pirrolidin-2-ona
y 42,7 g (0,209 moles) de
2-(4-metil-1-piperazinil)-benzaldehído
en 1300 ml de THF. Después de la adición, la mezcla se calentó a
reflujo durante 7 horas y después se concentró al vacío hasta
obtener un residuo pardo oscuro, que se trituró con EtOAc caliente
al 10%:hexanos. El residuo restante se filtró y se seco al aire
hasta que se obtuvieron 95,6 g de un solido castaño que se
recristalizó en 16 l de MeOH para producir 24,2 g de un solido
blanquecino. La recristalización adicional en CHCl_{3}: MeOH
proporcionó el producto del título en forma de un solido
blanquecino, 14,4 g, p.f. 224-225ºC.
PBMS: 416 (M^{+1}), 418, 420
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz)
\delta 7,98 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,82 (1H, t, J=2,7 Hz), 7,70 (1H,
dd), 7,48-7,41 (2H, m), 7,34 (1H, dt), 7,09 (2H, d,
J=7,8 Hz), 3,91 (2H, t, J-6,8 Hz),
3,23-3,14 (2H, m), 3,00, (4H, m sim), 2,63 (4H, s
ancho), 2,35, (3H, s).
Análisis elemental: calculado para
C_{22}H_{23}N_{3}OCl_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C 62,12, H
5,69, N 9,88. Encontrado: C 62,06, H 5,39, N 9,69.
También se aislaron recolecciones adicionales del
producto del título a partir de las aguas madres conservadas las
recristalizaciones.
La base libre se convirtió en la sal clorhidrato
disolviendo la base en metanol y añadiendo HCl 1N en Et_{2}O para
precipitar la sal que recristalizó en metanol:Et_{2}O para dar un
solido blanco cristalino, p.f. 177-179ºC
Análisis elemental calculado para
C_{22}H_{23}N_{3}OCl_{2}\cdotHCl\cdot1,5 H_{2}O: C
55,07, H 5,67, N 8,76. Encontrado: C 55,22, H 5,61, N 8,73.
También se prepararon los siguientes compuestos
de los Ejemplos 8-28 por el mismo procedimiento:
p.f. 228-229ºC.
PBMS: 416 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{22}H_{23}N_{3}OCl_{2}: C 63,47, H 5,57, N 10,09.
Encontrado: C 63,30, H 5,53, N 10,12.
p.f. 228-229ºC.
PBMS: 384 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{22}H_{23}FN_{3}O\cdot1/3H_{2}O:
C 67,85, H 6,13, N 10,79. Encontrado: C 67,99, H
6,02, N 10,86.
p.f. 228-229ºC.
PBMS: 434 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{22}H_{22}Cl_{2}FN_{3}O\cdot0,5 H_{2}O: C 59,60, H
5,23, N 9,48. Encontrado: C 59,67, H 5,02, N 9,44.
p.f. 117-178ºC (EtOAc).
PBMS: 396 (M^{+1}).
p.f. 138-139,5ºC (EtOAc).
PBMS: 430 (M^{+1}).
p.f. 158-159ºC (Et_{2}O).
PBMS: 414 (M^{+1}).
p.f. 161-162ºC (EtOAc).
PBMS: 448 (M^{+1}).
p.f. 178-179,5ºC.
PBMS: 348 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{22}H_{25}N_{3}O: C 76,05, H 7,25, N 12,09. Encontrado: C
76,36, H 6,90, N 12,18.
p.f. 185-186,5ºC.
PBMS: 416 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{23}H_{24}F_{3}N_{3}O: C 66,49, H 5,82, N 10,11.
Encontrado: C 66,42, H 5,85, N 10,18.
p.f. 165-167ºC.
PBMS: 362 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{23}H_{27}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O:
C 75,48 H 7,57, N 11,48. Encontrado: C 75,68, H
7,56, N 11,39.
p.f. 188-190ºC.
PBMS: 382 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{22}H_{24}ClN_{3}O\cdot0,25 C_{4}H_{8}O_{2}: C
68,39, H 6,49, N 10,40. Encontrado: C 68,24, H 6,62, N 10,18.
(compuesto que contiene 0,25 moles de acetato de
etilo).
p.f. 199-200ºC.
PBMS: 366 (M^{+1}).
p.f. 170-171ºC.
PBMS: 434 (M^{+1}).
Análisis elemental calculado para
C_{22}H_{22}Cl_{2}FN_{3}O:
C 60,84, H 5,11, N 9,67. Encontrado: C 60,77, H
5,07, N 9,62.
p.f. 168-170ºC
(MeOH:Et_{2}O).
PBMS: 416 (M^{+1}).
p.f. 88-90ºC (Et_{2}O).
PBMS: 442 (M^{+1}).
p.f. 129-130ºC.
PBMS: 396 (M^{+1}).
p.f. 131-132ºC.
PBMS: 414 (M^{+1}).
p.f. 118-119ºC.
PBMS: 430 (M^{+1}).
Análisis Elemental calculado para
C_{23}H_{25}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O:
C 63,52, H 5,91, N 9,66. Encontrado: C 63,38, H
5,85, N 9,67.
PBMS: 444 (M^{+1}).
p.f. 149-150ºC.
PBMS: 430 (M^{+1}).
Se calentó a reflujo, bajo nitrógeno, durante 18
horas, una mezcla de
1-(3,4-difluorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona
(125 mg, 0,326 mmoles), formiato amónico (411 mg, 6,53 mmoles) y
paladio al 10% sobre carbono (40 mg) en 30 ml de metanol anhidro.
Después de la refrigeración, se retiró el catalizador al vacío y el
residuo se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro de
metileno. La capa orgánica se retiró, se reunió con una segunda
extracción de la capa acuosa con más cloruro de metileno, se lavó
con cloruro sódico acuoso saturado (NaCl) y se secó. El disolvente
se retiró de nuevo al vacío para dar el producto bruto en forma de
un solido blanco (111 mg). Este sólido se disolvió en acetato de
etilo caliente y se cristalizó mediante la adición de unas pocas
gotas de hexanos. El producto del título, 29 mg, tiene un p.f. de
130-131ºC. A partir del filtrado, también se obtuvo
una segunda recolección del producto como se ha indicado
anteriormente, 50 mg, p.f. 130-131ºC.
Espectro de masas: 386 (M^{+1}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz)
\delta 7,75 (1H, m), 7,33-7,00 (6H, m),
3,71-3,60 (2H, m), 3,39 (1H, dd, J=13,5, 4,2 Hz),
3,08 (1H, m), 2,93 (4H, dd, J=8,8, 4,2 Hz), 2,78 (1H, dd, J=13,5,
10,2 Hz), 2,59 (4H, s ancho), 2,36 (3H, s),
2,17-2,01 (1H, m), 1,94-1,76 (1H,
m).
Análisis Elemental: Calculado para
C_{22}H_{25}F_{2}N_{3}O: C 68,55, H 6,54, N 10,90.
Encontrado: C 68,55, H 6,53, N 10,90.
De una forma similar al procedimiento del Ejemplo
29, se convirtió
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-fenil-pirrolidin-2-ona
en
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-fenil-pirrolidin-2-ona,
p.f. 104-105,5ºC.
Espectro de masas: 350 (M^{+1}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz)
\delta 7,68 (2H, dd, J=8,7, 1,1 Hz), 7,39 (2H, t),
7,26-7,03 (5H, m), 3,76-3,69 (2H,
m), 3,40 (1H, dd, J=13,5, 3,9 Hz), 3,06 (1H, m), 2,96 (4H, dd,
J=5,2, 3,5 Hz), 2,81 (1H, dd, J=13,5, 3,9 Hz), 2,59 (4H, s ancho),
2,36 (3H, s), 2,16-2,00 (1H, m),
1,94-1,76 (1H, m).
Se convirtió
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-2-ona
en clorhidrato de
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]-1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-2-ona
hemihidrato, p.f. 181-183ºC.
Espectro de masas: 418 (M^{+1}).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 250 MHz) \delta 10,61 (1H, s
ancho), 7,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,9 Hz),
7,30-7,18 (2H, m), 7,18-7,03 (2H,
m), 3,73 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,50-3,33 (2H, m),
3,22-2,94 (8H, m), 2,78 (3H, s), 2,70 (1H, dd,
J=13,7, 10,2 Hz), 2,03 (1H, m), 1,74 (1H, m).
Análisis Elemental: Calculado para
C_{23}H_{26}N_{3}OF_{3}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C
59,67, H 6,10, N 9,08. Encontrado: C 59,84, H 6,06, N 8,96.
Se reunió una solución de
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno]-piperidin-2-ona
(260 mg, 0,60 mmoles) en 20 ml de metanol, con 100 mg de paladio al
10% sobre carbono y se hidrogenó en un aparato agitador Parr a
344,73 kPa durante un total de 4 horas. Después se eliminó el
catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas y el
disolvente se eliminó al vacío para dar un residuo gomoso amarillo.
La cromatografía (gel de sílice) eluyendo con metanol al 5%
(CH_{3}OH)/cloruro de metileno al 95% (CH_{2}Cl_{2})
proporcionó un producto transparente, 70 mg, en forma de una goma
transparente que se disolvió en éter etílico (Et_{2}O) seco y se
trató con éter etílico saturado con HCl para producir la sal
clorhidrato, 61 mg, p.f. 106-108ºC.
Espectro de masas: 432 (M^{+1}). 434.
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo
31, se redujo
1-(3,4-diclorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona
(270 mg, 0,6 mmoles) después de 18 horas para dar, después de la
conversión en la sal clorhidrato, clorhidrato de
1-[3,4-diclorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-piperidin-2-ona,
p.f. 83-85ºC, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: 450 (M^{+1}), 452.
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula I, representada a
continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento curativo,
paliativo o profiláctico de un trastorno o afección seleccionada
entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias a sustancias
químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de memoria, enfermedades de Parkinson,
trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del
tracto gastrointestinal en los que están implicados cambios en la
motilidad y en la secreción, y hemicrania paroxismal crónica y
cefalea asociada con trastornos vasculares en un mamífero
en la que R^{1} es un grupo de la
fórmula G^{1} o G^{2}, representadas a
continuación,
en las que R^{6} es hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{2}-C_{4})] arilo, donde el
radical arilo es fenilo o naftilo y
heteroaril-(CH_{2})_{q} donde el radical heteroarilo se
selecciona entre piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q es cero,
uno, dos, tres o cuatro, y donde dichos radicales arilo y
heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más
sustituyentes, seleccionados independientemente entre cloro, fluoro,
bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
ciano y SO_{g}alquilo (C_{1}-C_{6}), donde g
es cero, uno o
dos;
dos;
x es cero a ocho;
cada R^{13} es, independientemente, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o un puente metileno
(C_{1}-C_{4}) entre uno de los carbonos del
anillo de piperazina o del anillo de piperidina de G^{1} o
G^{2}, respectivamente, y el mismo u otro carbono del anillo, o un
nitrógeno del anillo de piperazina o de piperidina de G^{1} o
G^{2}, respectivamente, que tiene un sitio de unión disponible, o
un carbono del anillo de R^{6} que tiene un sitio de unión
disponible; y
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilo o naftilo, donde dicho
fenilo o naftilo opcionalmente puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes, preferiblemente de cero a tres sustituyentes,
seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano y SO_{g}
alquilo (C_{1}-C_{6}), donde g es cero uno o
dos;
R^{3} es (CH_{2})_{m}B, donde m es
cero, uno, dos o tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en
el anillo, y donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo
anteriores opcionalmente puede estar sustituido con uno o mas
sustituyentes, preferiblemente de cero a tres sustituyentes,
seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, hidroxi,
COOH y SO_{g}alquilo (C_{1}-C_{6}), donde g es
cero, uno o dos;
Z es CR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo; o Z puede ser
fenileno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, hidroxi,
COOH y -SO_{g}alquilo (C_{1}-C_{6}) donde g es
cero, uno o dos y donde dos miembros adyacentes del anillo de Z
también son miembros del anillo A;
X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo,
ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi,
trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}),
-SO_{g}alquilo (C_{1}-C_{6}) donde g es cero,
uno o dos, CO_{2}R^{10} o CONR^{11}R^{12};
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se
selecciona, independientemente, entre los radicales indicados en la
definición de R^{2}; o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede
contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, azufre y oxígeno;
n es uno, dos, tres o cuatro; y
la línea discontinua indica un doble enlace
opcional;
con la condición de que n tiene que ser uno
cuando Z es fenileno.
2. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{1} es piperazinilo.
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que Z es CH_{2}.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que n
es dos o tres.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en
el que R^{3} es fenilo sustituido.
6. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con
la reivindicación 1, en el que Z es CR^{4}R^{5}, donde R^{4} y
R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con
la reivindicación 1, en el que Z es fenileno, opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, hidroxi,
COOH y -SO_{g}alquilo (C_{1}-C_{6}) donde g es
cero, uno o dos, y donde dos miembros adyacentes del anillo de Z
también son miembros del anillo A, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 o reivindicación 7 seleccionado entre:
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
6-cloro-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-cloro-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-fenil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-diclorobencil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno-1,3-dihidro-indol-2-ona;
1-(4-clorobencil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(4-clorobencil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-difluorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(2,4-diclorobencil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(4-clorobencil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
1-(3,4-diclorobencil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
1-(4-clorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-fenil-pirrolidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-difluorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-pirrolidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-piperidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-piperidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-1-fenil-pirrolidin-2-ona;
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-(p-tolil)-pirrolidin-2-ona;
3-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-1-fenil-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-pirrolidin-2-ona;
1-(3,4-difluorofenil)-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperina-2-ona;
1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-piperidin-2-ona;
y
3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]-1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-2-ona;
y las sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
6-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 6-8 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para uso como medicamento.
11. Una combinación de un compuesto de la fórmula
I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un inhibidor de la
re-captación de 5-HT o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 11 en la que el inhibidor de la
re-captación de 5-HT es sertralina o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. Una composición farmacéutica que
comprende:
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
b) un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y
c) un inhibidor de la
re-captación de 5-HT o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 13, en la que el inhibidor de la
re-captación de 5-HT es sertralina o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
15. Uso de una combinación de acuerdo con la
reivindicación 11 ó 12 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de un trastorno o
afección que se puede tratar o prevenir aumentando la
neurotransmisión serotnérgica en un mamífero.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Uso de una combinación de acuerdo con la
reivindicación 11 ó 12 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de un trastorno o
afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de
ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, disfunción sexual, trastornos de la alimentación,
obesidad, dependencias a sustancias químicas, cefalea en racimos,
migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastornos de pánico,
trastornos de memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos
endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal en los que están implicados cambios en la motilidad
y en la secreción, y hemicrania paroxismal crónica y cefalea
asociada con trastornos vasculares en un mamífero.
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