ES2203169T3 - Procedimiento para la sintesis de derivados de 1-(1h)-benzo(c)quinolizin-3-onas. - Google Patents

Abstract

Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), donde R1, R2, R3, R4, R5, iguales o diferentes, se seleccionan en el grupo que consiste en: H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo, arilo, heterociclo, halo, CN, azida, NRR¿, alquilamino C1-8, arilamino, alquiloxi C1-8, ariloxi, COOR, CONRR¿ donde R y R¿, iguales o diferentes, se seleccionan en el grupo que consiste en: H, alquilo C1-8, cicloalquilo, arilo, heterociclo, aril-alquilo C1-8; Q se selecciona en el grupo que consta en: enlace simple, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo, CO, CONR, NR, donde R es como se define anteriormente; W se selecciona en el grupo que consta en: H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, arilo, ariloxi, arilamino, alquilcarbonilo C1-8, arilcarbonilo, arilcarboxilo, arilcarboxiamida, halo, CN, NRR¿, alquilamino C1-8, heterociclo donde los grupos alquilo, alquenilo,alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, pueden ser sustituidos; n es un número entero comprendido entre 1 y 4; y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Procedimiento para la síntesis de derivados de 1-(1H)-Benzo[c]quinolizin-3-onas.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de (1H)-benzo[c]quinolizin-3-onas de fórmula general (I) que implica sólo tres etapas y el uso, como productos de partida, de compuestos comercialmente disponibles, o fácilmente preparables. Los compuestos de fórmula (I) son útiles como inhibidores de 5\alpha-reductasas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de (1H)-benzo[c]quinolizin-3-onas de fórmula (I), donde:

1

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, iguales o diferentes, se seleccionan en el grupo que consiste en: H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo, arilo, heterociclo, halo, CN, azida, NRR', alquilamino C_{1-8}, arilamino, alquiloxi C_{1-8}, ariloxi, COOR, CONRR' en los que R y R', iguales o diferentes, se seleccionan en el grupo que consiste en: H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, arilo, heterociclo, aril alquilo C_{1-8};

Q se selecciona en el grupo que consiste en: enlace simple, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo, CO, CONR, NR, donde R es como se definió anteriormente;

W se selecciona en el grupo que consiste en: H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} - alquilo C_{1-8}, aril alquilo C_{1-8}, arilo, ariloxi, arilamino, alquil C_{1-8} carbonilo, arilcarbonilo, arilcarboxilo, arilcarboxiamida, halo, CN, NRR', alquil C_{1-8} amino, heterociclo donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, pueden ser sustituidos;

n es un número entero comprendido entre 1 y 4;

y sus sales o ésteres aceptables farmacéuticamente,

que parte de compuestos comercialmente disponibles, o fácilmente preparables, e implica sólo tres etapas.

Estado de la técnica

Compuestos de fórmula general (I), como se definieron anteriormente, se conocen como inhibidores de 5 \alpha-reductasas útiles para el tratamiento de las patologías en las que participa la enzima (por ejemplo acné, calvicie, cáncer de próstata e hipertrofia en hombres e hirsutismo en mujeres) (véase la solicitud de patente internacional Nº PCT/EP97/00552). También son activos como reguladores del crecimiento de las plantas.

Tal y como se describe en la solicitud de patente mencionada anteriormente, hasta ahora los compuestos de fórmula (I) se producen mediante un proceso que implica varias etapas y que parte de un compuesto de fórmula II

2

(II)

De acuerdo con el proceso, el grupo amida del compuesto II se protege como derivado N-BOC, el compuesto obtenido se reduce, se hace reaccionar con un siloxodieno producido in situ y se hidroliza para obtener un compuesto de fórmula III.

3

Finalmente la introducción del doble enlace en posición b se realiza por reacción con diclorodicianoquinona con los sililenoléteres correspondientes o por oxidación con acetato de mercurio.

Como se puede ver, el proceso descrito anteriormente implica muchas etapas, lo cual tiene un efecto negativo en el rendimiento final de los compuestos deseados. Vista la importancia de estos compuestos como inhibidores de 5\alpha-reductasa, es evidente el interés en hacer disponibles nuevos procesos para preparar los compuestos deseados de una manera más eficiente.

Descripción detallada de la invención

La presente invención permite salvar los problemas anteriormente mencionados mediante un proceso de síntesis que implica sólo tres etapas y que además utiliza, como compuestos de partida, compuestos que se pueden sintetizar fácilmente o que están disponibles comercialmente.

De acuerdo con la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), los grupos alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} representan radicales alquilo lineales o ramificados como por ejemplo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etileno, propeno, buteno, isobuteno, acetileno, propino, butino.

El término cicloalquilo representa: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, norbornano, canfano, adamantano.

El término arilo representa: fenilo y naftilo.

El término heterociclo representa en particular: heterociclos saturados o aromáticos que contienen uno o más átomos de N, más particularmente: piridina, imidazol, pirrol, indol, triazoles, pirrolidina, piperidina.

Halo significa: fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro.

Los sustituyentes del grupo W mencionado anteriormente son preferiblemente: halo, OR, fenilo, NRR', CN, COOR, CONRR', alquilos C_{1-8} (donde R y R' son como se definen anteriormente).

En particular, el proceso de acuerdo con la presente invención permite la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que:

Q = enlace sencillo, CO, CONR, NR (donde R es como se define anteriormente), W = H, F, Cl, Br, Me, terc-butilo, alcoxi C_{1-8}, 2,5-dimetilhexilo, trifluorometilo, 2,5-(ditrifluorometil)-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, fenilo, fenil-alquilo C_{1-8}, alquilcarbonilo C_{1-8}, fenilcarbonilo.

n= 1 ó 2

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} = H, Me, CN, fenilo, COOR, CONRR' (donde R y R' son como se definen anteriormente).

Entre los ésteres y las sales aceptables farmacéuticamente de acuerdo con la presente invención se pueden mencionar los siguientes: hidrocloruro, sulfato, citrato, formiato, fosfato.

Compuestos específicos preparados de acuerdo con el proceso de la invención son:

2,3,5,6-tetrahidro-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-8-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-4-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,8-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-1-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,4-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-6-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-6-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-6,8-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-4,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,6,8-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-1,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,4,6-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-5-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-5-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-5,8-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,5-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,5-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-4,5-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,5,8-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-1,5-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,4,5-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-5,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-5,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-5,6,8-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,5,6-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-4,5,6-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,5,6-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-1,5,6-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,5,6,8-tetrametil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona.

De acuerdo con la invención, los compuestos anteriormente definidos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general 2 y 3:

4

donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, W, Q y n son como se definen anteriormente.

Los compuestos 2 y 3 están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas.

Tal y como se puede ver en el Esquema 1 la preparación de los compuestos I de acuerdo con la invención implica la N-alquilación de la tioamida 3 con la vinilcetona 2 para dar la tioamida N-alquilada 4 en presencia de una base fuerte, pero no nucleofílica. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico (por ejemplo THF) a una temperatura comprendida entre 0ºC - 30ºC durante un tiempo comprendido entre dos y cuatro horas. Más preferiblemente la vinilcetona se añade a la tioamida intermitentemente.

Las características de la base son cruciales para la efectividad de la reacción: de hecho las bases fuertemente nucleofílicas producen la polimerización de la vinilcetona, mientras que con bases suaves la reacción no tiene lugar. Las bases preferidas, que tienen las características mencionadas anteriormente, son: K_{2}CO_{3}/18-corona-6 o diazabicicloundeceno (DBU).La tioamida N-alquilada 4 es después metilada en el átomo de azufre, para dar la sal 5, la cual no se aísla normalmente, sino que se deja que reaccione con una base para dar el compuesto final I. También para esta etapa las condiciones de reacción (temperatura y tiempo) y el tipo de base son importantes.

Los mejores resultados se obtienen cuando se utiliza sulfato de dimetilo como agente metilante, una base fuerte pero no nucleofílica (por ejemplo DBU) y llevando a cabo la reacción a temperatura de reflujo en un disolvente orgánico (por ejemplo tolueno) durante un tiempo comprendido entre media y una hora.

Las síntesis de dos compuestos de fórmula (I) se resume en los siguientes ejemplos para ilustrar mejor la invención.

Ejemplo 1 Preparación de la 6-cloro-1-(3-oxo-1-pentil)-(1H)-3,4-dihidroquinolin-2-tiona [compuesto 4 donde (QW)_{n} = Cl, R_{1} = R_{3} = R_{4} = R_{5} = H, R_{2} = Me]

En atmósfera de nitrógeno, se añade etilvinilcetona (compuesto 2, donde R_{1} = R_{5} = H, R_{2} = Me) (340 ml, 3,42 mmol) a una suspensión agitada de 6-cloro-(1H)-3,4-dihidroquinolin-2-tiona (compuesto 3 donde (QW)_{n} = Cl, R_{3} = R_{4} = H) (450 mg, 2,28 mmol), K_{2}CO_{3} anhidro (692 mg, 5,01 mmol), y 18-corona-6 (60 mg, 0,23 mmol) en THF anhidro (41 ml), mientras que se enfría a 0ºC. Luego se deja que la suspensión se atempere a temperatura ambiente y, después de 30 min de agitación, se enfría la suspensión a 0ºC y se añade una cantidad adicional de etilvinilcetona (3,42 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente se enfría de nuevo la suspensión a 0ºC y se añade la última cantidad de etilvinilcetona (3,42 mmol). Después de 1h a temperatura ambiente la reacción es así completa. Se filtra la mezcla de reacción a través de un fino lecho de Na_{2}SO_{4} anhidro y se evapora el disolvente. El aceite residual se cromatografía (acetato de etilo: éter ligero de petróleo, 1:9, R_{f} = 0,29) para dar 6-cloro-1-(3-oxo-1-pentil)-(1H)-3,4-dihidroquinolin-2-tiona pura [compuesto 4 donde (QW)_{n} = Cl, R_{1} = R_{3} = R_{4} = R_{5} = H, R_{2} = Me] (277 mg, 45%) como un sólido amarillo claro(p.f. 68-70ºC).

Como alternativa, se disuelve la tioamida 3 (450 mg, 2,28 mmol) en 5 ml de THF anhidro, se añade DBU (69 ml, 0,46 mmol) y, mientras se enfría a 0ºC, se añade gota a gota etilvinilcetona 2 (275 ml, 2,76 mmol) bajo agitación y en atmósfera de nitrógeno. Después de 2,5 h a 0ºC se añade una cantidad adicional de etilvinilcetona (113 ml, 1,38 mmol), la reacción se deja durante otra hora a 0ºC y después el disolvente se evapora, el aceite residual se diluye con CH_{2}Cl_{2} (30ml), se lava con 5% de ácido cítrico, NaHCO_{3} (saturado) y agua. La fracción orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora, obteniendo un aceite bruto que se cromatografía como se indicó anteriormente. Así se obtiene el compuesto 4 como una mezcla 1,6:1 con tioamida 3 sin reaccionar. Rendimiento calculado sobre 4:35%.

Ejemplo 2 Preparación de la 8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-4-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona [compuesto I donde (QW)_{n} = Cl, R_{1} = R_{3} = R_{4} = R_{5} = H y R_{2} = Me]

A una disolución de 6-cloro-1-(3-oxo-1-pentil)-(1H)-3,4-dihidroquinolin-2-tiona [compuesto 4 donde (QW)_{n} = Cl, R_{1} = R_{3} = R_{4} = R_{5} = H, R_{2} = Me], (250 mg, 0,93 mmol) en tolueno anhidro (3ml) se le añade Me_{2}SO_{4} (149 ml, 1,57 mmol) bajo agitación y en atmósfera de nitrógeno. La disolución se calienta a reflujo y después de 5 min comienza a separarse un aceite rojo. Después de 10 min adicionales, se añade DBU (235 ml, 1,57 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción de dos fases, causando, después de cinco minutos, un oscurecimiento de la mezcla. El reflujo se mantiene durante 20 min, a continuación la disolución se enfría a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (50 ml), se lava con agua (50 ml) y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y evaporación del disolvente el aceite oscuro residual se cromatografía (acetato de etilo: éter ligero de petróleo 1:1, R_{f} = 0,28) para dar 8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-4-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona pura [compuesto 1 donde (QW)_{n} = Cl, R_{1} = R_{3} = R_{4} = R_{5} = H y R_{2} = Me] (90 mg, 41%) como un aceite que solidifica al dejar en reposo (p.f. 112-114ºC).

Ejemplo 3 Preparación de 6-metil-1-(3-oxo-1-pentil)-(1H)-3,4-dihidroquinolin-2-tiona [compuesto 4 donde (QW)_{n} = Cl, R_{1} = R_{3} = R_{4} = R_{5} = H, R_{2} = Me]

En atmósfera de nitrógeno, se añade etilvinilcetona (compuesto 2, donde R_{1} = R_{5} = H, R_{2} = Me) (380 ml, 3,81 mmol) a una suspensión agitada de 6-metil-1-(3-oxo-1-pentil)-(1H)-3,4-dihidroquinolin-2-tiona (compuesto 3 donde (QW)_{n} = Me, R_{3} = R_{4} = H) (500 mg, 2,82 mmol), K_{2}CO_{3} anhidro (900 mg, 6,5 mmol), y 18-corona-6 (89 mg, 0,28 mmol) en THF anhidro (47 ml), mientras se enfría a 0ºC. A continuación se deja que la suspensión se atempere a temperatura ambiente, después de 60 min de agitación, la suspensión se enfría de nuevo a 0ºC y se añade una cantidad adicional de etilvinilcetona 2 (3,81 mmol). Después de 2h a temperatura ambiente la reacción es completa. La mezcla de reacción se filtra a través de un fino lecho de Na_{2}SO_{4} anhidro y se evapora el disolvente. El aceite residual se cromatografía (acetato de etilo: eter ligero de petróleo, 1:9, R_{f}= 0,23) dando 6-metil-1-(3-oxo-1-pentil)-(1H)-3,4-dihidroquinolin-2-tiona pura [compuesto 4 donde (QW)_{n} = Cl, R_{1} = R_{3} = R_{4} = R_{5} = H, R_{2} = Me] (500 mg, 68%) como un sólido blanco (p.f. 70-71ºC).

Ejemplo 4 Preparación de 8-metil-2,3,5,6-tetrahidro-4-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3- ona [compuesto I donde (QW)_{n} = Cl, R_{1} = R_{3} = R_{4} = R_{5} = H y R_{2} = Me]

A una disolución de 6-metil-1-(3-oxo-1-pentil)-(1H)-3,4-dihidroquinolin-2-tiona [compuesto 4 donde (QW)_{n} = Cl, R_{1} = R_{3} = R_{4} = R_{5} = H, R_{2} = Me], (350 mg, 1,40 mmol) en tolueno anhidro (4 ml) se le añade Me_{2}SO_{4} (227 ml, 2,40 mmol) bajo agitación y en atmósfera de nitrógeno. La disolución se calienta a reflujo y después de 5 min comienza a separarse un aceite rojo. Después de 15 min adicionales, se añade DBU (365 ml, 2,40 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción de dos fases, causando, después de unos cinco minutos, un oscurecimiento de la mezcla. Se mantiene el reflujo durante 20 min, a continuación la disolución se enfría a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (50 ml), se lava con agua (50 ml) y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y evaporación del disolvente, el aceite oscuro residual se cromatografía (acetato de etilo: éter ligero de petróleo 1:1, R_{f} = 0,29) para dar 8-metil-2,3,5,6-tetrahidro-4-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona pura [compuesto I donde (QW)_{n} = Me, R_{1} = R_{3} = R_{4} = R_{5} = H y R_{2} = Me] (152 mg, 50%) como un aceite que se convierte en sólido al dejar en reposo (p.f. 143-145ºC).

Esquema 1

5

Claims (9)

1. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I):

6

donde:

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, iguales o diferentes, se seleccionan en el grupo que consiste en: H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo, arilo, heterociclo, halo, CN, azida, NRR', alquilamino C_{1-8}, arilamino, alquiloxi C_{1-8}, ariloxi, COOR, CONRR' donde R y R', iguales o diferentes, se seleccionan en el grupo que consiste en: H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, arilo, heterociclo, aril-alquilo C_{1-8};

Q se selecciona en el grupo que consta en: enlace simple, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo, CO, CONR, NR, donde R es como se define anteriormente;

W se selecciona en el grupo que consta en: H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}-alquilo C_{1-8}, arilalquilo C_{1-8}, arilo, ariloxi, arilamino, alquilcarbonilo C_{1-8}, arilcarbonilo, arilcarboxilo, arilcarboxiamida, halo, CN, NRR', alquilamino C_{1-8}, heterociclo donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, pueden ser sustituidos;

n es un número entero comprendido entre 1 y 4;

y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables,

donde: una tioamida 3

7

\newpage

(donde R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente)

es N-alquilada con una vinilcetona de formula 2

8

(donde R_{1}, R_{2} y R_{5} son como se definen anteriormente)

para dar el correspondiente compuesto 4:

9

((donde todos lo sustituyentes son como se definen anteriormente)

el cual es metilado, en el átomo de azufre para dar la sal 5:

10

(donde todos los sustituyentes son como se describen anteriormente)

el cual se hace reaccionar directamente con una base para dar el compuesto I deseado.

\newpage

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción entre los compuestos 1 y 2 se lleva a cabo en un disolvente orgánico, en presencia de una base fuerte pero no nucleofílica.

3. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el paso final de ciclación se lleva a cabo en un disolvente orgánico en presencia de una base fuerte pero no nucleofílica.

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la base es K_{2}CO_{3}/18-corona-6 o diazabicicloundeceno (DBU).

5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la base es diazabicicloundeceno (DBU).

6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente es THF.

7. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3, en el que el agente metilante es sulfato de dimetilo y el disolvente es tolueno a temperatura de reflujo.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el tiempo total de reacción está comprendido entre media hora y una hora.

9. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en el que los compuestos de fórmula (I) son:

2,3,5,6-tetrahidro-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-8-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-4-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,8-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-1-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,4-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-6-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-6-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-6,8-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-4,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,6,8-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-1,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,4,6-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-5-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-5-metil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-5,8-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,5-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,5-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-4,5-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,5,8-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-1,5-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,4,5-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-5,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-5,6-dimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-5,6,8-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,5,6-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-4,5,6-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-1,5,6-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

8-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-1,5,6-trimetil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona;

2,3,5,6-tetrahidro-4,5,6,8-tetrametil-(1H)-benzo[c]quinolizin-3-ona.