ES2203608T3 - Proceso para la preparacion de alfa-halo-cetonas. - Google Patents

Proceso para la preparacion de alfa-halo-cetonas.

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ES2203608T3 ES02019099T ES02019099T ES2203608T3 ES 2203608 T3 ES2203608 T3 ES 2203608T3 ES 02019099 T ES02019099 T ES 02019099T ES 02019099 T ES02019099 T ES 02019099T ES 2203608 T3 ES2203608 T3 ES 2203608T3
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Jurgen Dr. Stohrer
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Abstract

Proceso para la preparación de una a-halogenocetona de la fórmula general (1) en la cual R1 es un resto alquilo, aralquilo o arilo, en el cual las unidades CH2 pueden estar sustituidas eventualmente por heteroátomos tales como NH, NCH3, S, O, y opcionalmente las unidades CH pueden estar sustituidas por N y los radicales R1 pueden estar sustituidos adicionalmente con grupos funcionales como p.ej. un radical halógeno, un radical amino, un radical alcoxi o un radical tioalquilo y R2 es un radical hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo y X es un radical halógeno en el cual un derivado de ácido carboxílico de la fórmula general (2) en la cual R1 tiene el significado mencionado anteriormente y A es un grupo de partida, se hace reaccionar con un mono- o dienolato de un sililéster de la fórmula general (3) en la cual X y R2 tienen el significado ya mencionado y R3 y R4 son iguales o diferentes y significan radical alquilo, arilo, alquenilo o aralquilo; y el producto de reacción se hidroliza inmediatamente después por adición de un ácido y se descarboxila para dar (1)

Description

Proceso para la preparación de \alpha-halo-cetonas.
La invención se refiere a un proceso para la preparación de \alpha-halogenocetonas.
La preparación de \alpha-clorocetonas por conversión de un aminoácido protegido en N con alquilésteres de ácido clorofórmico para dar el anhídrido mixto, conversión del anhídrido mixto con diazometano para dar diazocetona y reacción subsiguiente con HCl para dar la clorocetona es conocida p.ej. por el artículo de S.W. Kaldor et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 3979-3985. El proceso emplea diazometano, un gas explosivo y cancerígeno, que en escala industrial sólo puede ser empleado con altos riesgos. La preparación de \alpha-clorocetonas por conversión de un éster de aminoácido protegido en N con un CH_{2} C1-anión a bajas temperaturas es conocida p.ej. por el artículo de P. Chen et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38(18), 3175-3178 o por los documentos US 5.481.011; US 5.523.463, y US 5.591.885. El proceso tiene que realizarse a temperaturas muy bajas (T < -80°C) lo que limita la aplicabilidad técnica general y lleva consigo inconvenientes económicos evidentes.
La preparación de \alpha-clorocetonas por conversión de un éster de aminoácido protegido en N con sales del ácido cloroacético y descarboxilación subsiguiente es conocida p.ej. por el artículo de X. Wang et al., Synlett. 2000, 902-904 o por el documento US 5.929.284. Para las sales de Li es necesario nuevamente un equipo industrial de temperaturas bajas. En el caso de las sales de magnesio, la reacción puede realizarse a la temperatura ambiente (TA) y superior, pero la reacción proporciona entonces, por cromatografía, solamente rendimientos de 52%.
La preparación de \alpha-clorocetonas por conversión de un aminoácido activado protegido en N con enolatos de acetatos de metal alcalino para dar derivados de \beta-cetoésteres que se someten después selectivamente a cloración en un segundo paso y se descarboxilan en un tercer paso subsiguiente es conocida por los documentos EP 774 453, US 5.767.316 o US 5.902.887. El proceso requiere tres etapas y es por consiguiente más complicado que los procesos descritos hasta ahora.
La preparación de \alpha-clorocetonas por conversión de un aminoácido activado protegido en N con enolatos de acetatos monohalogenados de metal alcalino para dar derivados de \beta-cetoésteres halogenados, que se hidrolizan y descarboxilan luego en pasos subsiguientes, se describe en los documentos US 5.767.316 y US 5.902.887. El proceso tiene que realizarse, de acuerdo con los datos de los inventores (EP 774 453 Al, pág. 5, líneas 46-47) a -60°C o temperaturas inferiores, lo que exige nuevamente una instalación industrial de baja temperatura.
El objeto de la presente invención es proporcionar un proceso favorable en costes para la preparación de una
\alpha-halogenocetona a partir de un derivado de aminoácido protegido en N, que puede realizarse en escala industrial sin riesgo alguno y que proporciona mejores rendimientos y purezas que los procesos conocidos.
El objeto se resuelve por un proceso para la preparación de una \alpha-halogenocetona de la fórmula general (1)
1
en la cual R^{1} es un resto alquilo, aralquilo, o arilo, en el cual las unidades CH_{2} pueden estar sustituidas eventualmente por heteroátomos tales como NH, NCH_{3}, S, O, y opcionalmente las unidades CH pueden estar sustituidas por N y los radicales R^{1} pueden estar sustituidos adicionalmente con grupos funcionales como p.ej. un radical halógeno, un radical amino, un radical alcoxi o un radical tioalquilo y R^{2} es un radical hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo y
X es un radical halógeno
en el cual un derivado de ácido carboxílico de la fórmula general (2)
2
en la cual R^{1} tiene el significado mencionado anteriormente y
A es un grupo de partida
se hace reaccionar con un mono- o dienolato de un sililéster de la fórmula general (3)
3
en la cual X y R^{2} tienen el significado ya mencionado y R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un radical alquilo, arilo, alquenilo o aralquilo;
y, después de efectuada la conversión, el producto de reacción se hidroliza sin aislamiento inmediatamente después por adición de un ácido y se descarboxila para dar (1).
Bajo un grupo de partida debe entenderse preferiblemente un radical tal, que en un derivado de ácido carboxílico promueve una reactividad incrementada frente a los nucleófilos en comparación con el ácido carboxílico libre y favorece una sustitución por estos nucleófilos en el radical carbonilo del derivado de ácido carboxílico.
Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo de radical alquilo lineal o ramificado con 1 a 25 átomos de carbono, radical arilo con 6 a 30 átomos de carbono, radical aralquilo con 7 a 31 átomos de carbono, en los cuales opcionalmente las unidades CH_{2} pueden estar sustituidas por heteroátomos tales como NH, NCH_{3}, S o O, y las unidades CH pueden estar sustituidas por N, pudiendo estar sustituidos los radicales R^{1} con grupos funcionales tales como v.g. radical halógeno, radical amino, radical alcoxi o radical tioalquilo.
Ejemplos de R^{1} son los radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, fenilo, naftilo y bencilo.
El grupo de partida A se selecciona preferiblemente del grupo radical alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, radical fenoxi o benciloxi sustituido opcionalmente en el anillo, radical halógeno tal como radical bromo o cloro, radical imidazolilo, 1-oxibenzotriazol, y grupos alcoxicarboniloxi tales como metoxicarboniloxi, etilcarboniloxi o isobutoxicarboniloxi (denominados anhídridos mixtos).
Preferiblemente, en el caso del grupo de partida A se trata de un radical alcoxi lineal con 1 a 4 átomos C.
Como grupo de partida A es particularmente preferido el radical metoxi.
X significa Cl, Br, F o I, de modo particularmente preferible Cl y Br, y de modo especialmente preferible Cl.
En el caso del radical R^{2} se trata preferiblemente, con independencia unos de otros, de un radical hidrógeno, radical alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, radical arilo con 6 a 10 átomos de carbono, radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono o un radical alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono.
El radical R^{2} preferido es el radical hidrógeno.
En el caso de los radicales R^{3} y R^{4} se trata preferiblemente, con independencia unos de otros, de un radical hidrógeno, radical alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, radical arilo con 6 a 10 átomos de carbono, o de un radical alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales sililo SiR^{3}R^{4} son los radicales dimetilsililo, dietilsililo, diisopropilsililo, di-(t-butil)sililo, dibutilsililo, t-butilmetilsililo, fenilmetilsililo, difenilsililo y divenilsililo.
En este caso se prefieren los radicales dimetilsililo y difenilsililo.
Como radical sililo es particularmente preferido el radical dimetilsililo.
El proceso correspondiente a la invención se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -10°C a 110°C, preferiblemente a 0°C hasta 70°C.
El proceso correspondiente a la invención comprende solamente un paso de proceso, no requiere instalación alguna de baja temperatura ni producto químico peligroso alguno, emplea radicales sililo económicos y proporciona mejores rendimientos que los procesos conocidos.
\newpage
El proceso correspondiente a la invención se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente. Como disolvente encuentran aplicación, además de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno, también hexano, heptano y preferiblemente éteres tales como t-butil-metil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, diisopropiléter, dibutiléter y 1,2-dimetoxietano.
De modo totalmente sorprendente se ha encontrado que un sililéster de ácido carboxílico bis-(\alpha-halogenado) a la temperatura ambiente o incluso a temperatura más alta puede formar enolatos estables con bases específicas, los cuales se adicionan de la manera deseada a derivados de (amino)-ácidos activados y mediante tratamiento ácido por hidrólisis inmediata y descarboxilación in situ dan las \alpha-halogenocetonas deseadas. De acuerdo con la técnica anterior, podía contarse con que los enolatos de sililésteres de ácidos haloacéticos solamente son apropiados para la preparación de clorocetonas a temperaturas muy bajas (T < -60°C) y aun así sólo con conversiones bajas hasta aproximadamente 50%.
La presente invención se refiere particularmente a un proceso para la preparación de una \alpha-halogenocetona de la fórmula general (5)
4
en la cual R^{2} es como se define anteriormente, y R^{5} significa radical hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo, en el cual uno o varios grupos CH_{2} pueden estar sustituidos por O, S, NH o NCH_{3}, y X es un radical halógeno y
P^{1} y P^{2}, independientemente uno de otro, son radical hidrógeno o un grupo protector de amino o, considerados juntos, son un grupo cíclico protector de amino,
en el cual un derivado de aminoácido de la fórmula general (6)
5
en la cual R^{5}, P^{1} y P^{2} tienen el significado ya mencionado y A es un grupo de partida que se define como anteriormente,
se hace reaccionar con un enolato metálico de un sililéster de la fórmula general (3) y el producto de reacción se hidroliza inmediatamente después por adición de un ácido y se descarboxila para dar (5).
R^{5} se selecciona preferiblemente del grupo de radical hidrógeno, radical alquilo lineal o ramificado con 1 a 20 átomos C, en el cual uno o varios grupos CH_{2} pueden estar sustituidos por O, S, NH o NHC_{3}, radical arilo con 6 a 25 átomos de carbono, radical aralquilo con 7 a 26 átomos de carbono, radical vinilo y radical alquinilo opcionalmente sustituido y la cadena lateral de un aminoácido o de un derivado de aminoácido, que puede obtenerse por modificación química de la cadena lateral R^{1} de un aminoácido natural o no.
Ejemplos de R^{5} son hidrógeno, radical metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, hidroximetilo, clorometilo, 1-hidroxietilo, mercaptometilo, metiltiometilo, metiltio-etilo, 2-metilpropilo, l-metilpropilo, 1-hidroxietilo, feniltiometilo, fenilo, bencilo, 2-feniletilo, p-hidroxibencilo, p-hidroxifenilo, p-clorofenilo, m-hidroxifenilo, histidinilo, imidazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, 2-tiazoliltio, alquinilo y vinilo. Los grupos hidroxi, tiol o amino libres en los radicales R^{5} pueden estar provistos también de un grupo protector de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos (v.g. en P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag, 1994, Stutt) gart, Nueva York, páginas 185-243). En el caso de R^{5} se trata de modo particularmente preferido de un radical feniltiometilo o un radical bencilo.
P^{1} y P^{2} son iguales o diferentes y significan preferiblemente radical hidrógeno o grupo protector de amino.
\newpage
Bajo un grupo protector de amino debe entenderse cualquier grupo protector que pueda emplearse para la protección de una función amino. Tales grupos protectores son conocidos (v.g. en P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag, 1994, Stuttgart, Nueva York, páginas 185-243). Ejemplos de tales grupos protectores son los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (Z), fluoreniloxicarbonilo (FMOC), acetilo, bencilo, dibencilo, ftalimido, tosilo, benzoílo o sililo tales como trimetilsililo, Stabase (derivados de 2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciclopentano), y Benzostabase (derivados de 2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disila-benzociclopentano).
Preferiblemente, se trata de un grupo t-butoxi-carbonilo (BOC) o un grupo benciloxicarbonilo (Z).
Preferiblemente, en el caso del derivado de ácido carboxílico (6) se trata de un éster de L- o D-aminoácido ópticamente activo enantioméricamente puro. Preferiblemente, el éster de L- o D-aminoácido ópticamente activo enantioméricamente puro es un compuesto del grupo de los ésteres de L-fenilalanina o ésteres de L-S-fenilcisteína protegidos con terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Los enolatos metálicos de los silanos (3) se obtienen por conversión de los silanos con dos o más equivalentes molares de bases específicas en éteres (p.ej. tetrahidrofurano, metil-terc-butil-éter).
Como bases específicas para la obtención del enolato, en el cual no sólo una sino las dos unidades de ácido
\alpha-halogenocarboxílico, sustituidas opcionalmente con R^{2} pueden estar desprotonizadas, son apropiadas todas las bases fuertes como bases de metal alcalino o bases de metal alcalinotérreo. Son apropiados compuestos orgánicos de litio (p.ej. n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, metil-litio, diisopropilamiduro de litio, hexametildisilazida de litio, ciclohexilamiduro de litio y ciclopentilamiduro de litio); terc-butóxido de potasio, compuestos de sodio tales como hidruro de sodio y metóxido o etóxido de sodio, así como compuestos análogos de potasio; amiduros de magnesio (p.ej. diisopropilamiduro de cloromagnesio, diisopropilamiduro de bromomagnesio, hexametildisilazida de cloromagnesio, hexametildisilazida de bromomagnesio, bis(diisopropilamiduro) de magnesio, bis(hexametildisilazida) de magnesio, ciclohexilamiduro de cloromagnesio, ciclohexilamiduro de bromomagnesio) y compuestos orgánicos de magnesio (p.ej. cloruro de terc-butilmagnesio, cloruro de n-butilmagnesio, cloruro de metilmagnesio, cloruro de t-amilmagnesio y los bromuros respectivos; di-terc-butilmagnesio y diisopropilmagnesio). Si se emplean compuestos organometálicos, entonces puede añadirse además una amina tal como diisopropilamina, hexametildisilazano, trietilamina, diisopropiletilamina antes o durante la reacción.
La relación molar entre el compuesto organometálico y la amina está comprendida entre 0,1 y 10.
Bases preferidas son compuestos de magnesio.
Bases especialmente preferidas son amiduros de magnesio o una combinación de un compuesto de alquilmagnesio con una amina.
Las mismas se preparan preferiblemente de tal manera que un amiduro de magnesio de la fórmula general (8)
6
en la cual
R^{6} y R^{7}, independientemente uno de otro, significa radical alquilo, aralquilo, arilo o sililo, o R^{6} y R^{7}, considerados juntos, forman un anillo de cicloalquilo con 4 a 6 átomos C, e
Y significa -NR^{6}R^{7} o radical halógeno o un compuesto organomagnésico de la fórmula (9)
R^{8}MgZ (9)
en la cual
R^{8} significa radical alquilo, arilo o aralquilo y
Z significa radical halógeno o R^{3}, o mezclas de los compuestos (9), como se encuentran las mismas particularmente en las soluciones de Grignard (el denominado equilibrio de Schlenck),
se hace reaccionar con un sililéster de la fórmula general (3).
En el contexto de esta invención, se designa en general con el término enolato metálico la especie activa que se forma por la reacción entre el sililéster (3) y una base fuerte (catión metálico, p.ej. Li o Mg) en un disolvente apropiado.
La designación "enolato de magnesio" designa la especie activa que se forma por la reacción entre el sililéster (3) y una base que contiene magnesio tal como diisopropilamiduro de cloromagnesio, en un disolvente apropiado. En este caso pueden estar desprotonizadas no sólo una, sino las dos unidades de ácido \alpha-halogenocarboxílico opcionalmente sustituidas. Preferiblemente, R^{6} y R^{7} significan, independientemente uno de otro, radical alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, radical arilo con 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo con 7 a 15 átomos de carbono, o radical sililo con 3 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de los radicales R^{6} y R^{7} son los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, fenilo, bencilo y trimetilsililo, o R^{6} y R^{7} considerados juntos son -(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2})_{5}-.
De modo particularmente preferido R^{6} = R^{7} = radical isopropilo o trimetilsililo.
R^{8} es preferiblemente un radical alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, un radical arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un radical aralquilo con 7 a 15 átomos de carbono. Ejemplos de R^{8} son los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, n-butilo, fenilo o bencilo. De modo particularmente preferido R^{8} es un radical secundario o terciario tal como p.ej. un radical isopropilo, sec-butilo o t-butilo.
El proceso correspondiente a la invención se realiza preferiblemente de tal manera que un sililéster (3) y una base de acuerdo con la fórmula (8) o (9) y un derivado de ácido carboxílico de acuerdo con la fórmula (2) o preferiblemente un derivado de (amino)-ácido activado de acuerdo con la fórmula (6) se unen en uno de los disolventes mencionados anteriormente preferiblemente a 0° hasta la temperatura ambiente y la solución se agita a la temperatura ambiente hasta conversión completa, o se calienta durante 10-180 min a 40-110°C y, después de la conversión completa, la solución que contiene el producto de adición de la reacción se trata con un ácido diluido, con lo cual el producto (1) o (5) se libera in situ y esta mezcla se extrae con un disolvente orgánico inmiscible con el agua y se separa una fase orgánica que contiene la halogenocetona, y la fase orgánica que contiene la halogenocetona se lava preferiblemente con una solución saturada de NaHCO_{3} o NaCl y se seca preferiblemente sobre Na_{2}SO_{4} o MgSO_{4}, se elimina el disolvente, se separa un disiloxano formado y la se recupera \alpha-halogenocetona como residuo cristalino.
La relación molar de la base empleada al sililéster empleado está comprendida preferiblemente entre 1 y 8, de modo particularmente preferible entre 2 y 6.
La relación molar del sililéster al derivado de ácido carboxílico está comprendida preferiblemente entre 0,5 y 2, de modo particularmente preferible entre 0,5 y 1,5.
El tiempo de reacción es, a la temperatura ambiente, entre 1 h y 16 h, y en el caso de calentamiento entre 10 min y 3 h. El calentamiento a preferiblemente 40 hasta 110°C, de modo particularmente preferible 40 hasta 70°C es la variante de realización preferida, debido a la aceleración de la reacción. Bajo temperatura ambiente debe entenderse preferiblemente una temperatura de 20 a 25°C.
En el caso del empleo de diisopropilato de cloromagnesio como base, la conversión total puede reconocerse fácilmente por la clarificación de la suspensión para dar una solución.
El procedimiento de acabado que sigue inmediatamente a la reacción propiamente dicha puede describirse en líneas generales como sigue: la mezcla de reacción se vierte gota a gota en ácido diluido. En principio debe alcanzarse solamente un intervalo de pH de ácido a neutro. Ejemplos de los ácidos que pueden emplearse son ácido clorhídrico (de 2 a 30%) y ácido sulfúrico (de 2 a 20%) y ácidos por el estilo tales como solución saturada de cloruro de amonio o ácido acético diluido. Durante la acidificación se libera in situ el producto (1) o (5), 5 dado que por contacto con el agua tienen lugar de modo inmediatamente sucesivo la hidrólisis del sililéster y la descarboxilación subsiguiente para dar la halogenocetona. Después que se ha alcanzado un valor de pH ácido a neutro menor que 7, preferiblemente 1 a 4, y una vez terminado D el desprendimiento de gas, la mezcla obtenida se extrae con un disolvente orgánico inmiscible con el agua. En el caso del disolvente orgánico inmiscible con el agua, se trata preferiblemente de ésteres de ácido acético tales como acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo, éteres tales como t-butil-metil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, diisopropiléter, dibutiléter o 1,2-dimetoxietano o hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno o benceno. En principio, son asimismo posibles hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o cloroformo. Sin embargo, debido a la mayor densidad se presentan en este caso problemas complicados en la sepas ración de fases y es necesario trabajar con mayor cantidad de medio de extracción. La fase orgánica que contiene halogenocetona se lava luego con solución saturada de NaHCO_{3} y/o NaCl, y se seca sobre Na_{2}SO_{4} o MgSO_{4}. Después de separación del agente de secado por filtración y eliminación del disolvente, el oligo- o polisiloxano formado se separa por agitación intensa con bencina de petróleo. El residuo sólido de \alpha-halogenocetona puede llevarse a la reducción para dar el alcohol \alpha-halogenado directamente, o después de recristalización. Disolventes particularmente apropiados para la recristalización son alcoholes tales como etanol, 2-propanol, 2-butanol, hexanol y 2-etil-hexanol. Éstos se pueden emplear también como mezclas con bencina de petróleo. En la recristalización se separa también el siloxano -[Si(CH_{3})_{2}O]- que se produce como producto de copulación, de tal modo que puede omitirse la agitación intensa con bencina de petróleo.
La reducción para dar el alcohol \alpha-halogenado puede tener lugar por reducción de la \alpha-halogenocetona con NaBH_{4} en las condiciones descritas en el artículo de S.W. J Kaldor et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 3979-3985, o realizarse de modo particularmente ventajoso debido a la diastereoselectividad acusada por la reducción Meerwein-Ponndorf-Verley- (MPV) como se describe por ejemplo en el documento EP 963972, p. 13, línea 42 hasta p. 14, línea 11.
Como ejemplo ilustrativo de las posibilidades de combinación de sustratos y reactivos de la presente invención puede servir el esquema siguiente:
7
La presente invención abarca también, por consiguiente, la preparación de un alcohol \alpha-halogenado de la fórmula general (4)
8
en la cual R^{1}, R^{2} y X son como se define anteriormente por preparación de una \alpha-halogenocetona (1) de acuerdo con el proceso correspondiente a la invención y reducción del grupo carbonilo para dar el alcohol \alpha-halogenado (4).
La invención comprende también particularmente la preparación de un alcohol \alpha-halogenado de la fórmula general (7)
9
en la cual R^{2}, R^{5}, P^{1}, P^{2} y X tienen el significado ya mencionado,
por preparación de una \alpha-halogenocetona (5) de acuerdo I con el proceso correspondiente a la invención y reducción del grupo carbonilo para dar el alcohol \alpha-halogenado (7).
El proceso correspondiente a la invención facilita un acceso económico ventajoso a \alpha-halogenocetonas a partir de derivados de (amino)-ácidos (protegidos en su caso en N). Partiendo de L-fenilalanina y L-fenilcisteína se obtienen de este modo por reducción del grupo ceto los halogenoalcoholes respectivos, que pueden convertirse después en inhibidores de la HIV-proteasa (S.W. Kaldor et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 3979-3985; K.-J. Schleifer, Pharmazie in unserer Zeit 2000, 29, 341-349).
Adicionalmente, la purificación puede realizarse por recristalización simple, no siendo necesaria una cromatografía en columna, técnicamente inviable.
Los ejemplos siguientes sirven para la ilustración adicional de la invención.
Ejemplo 1
Se suspende cloroacetato de sodio (233 g, 2,00 mol) en dietil-éter absoluto (400 ml). Con agitación se vierte gota a gota diclorodimetilsilano (122 ml, 1,00 mol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo para la culminación de la reacción durante 60 min. Después de enfriar, el NaCl formado se separa por filtración en atmósfera de gas de protección. El producto bruto que se produce cuantitativamente se aísla por eliminación del éter y es suficientemente puro para la conversión descrita seguidamente. Para una purificación adicional con fines analíticos, el producto bruto puede someterse a destilación fraccionada. Líquido incoloro (164 g, 67%), p.eb. 90°C/1 mbar. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}: 0,50 (s, 6H), 4,08 (s, 4H). ^{29}Si-NMR: 8,88 ppm.
Ejemplo 2
Se vierte gota a gota diisopropilamina (21 ml, 150 mmol) a la temperatura ambiente con agitación a cloruro de metilmagnesio (58 ml, 20% en tetrahidrofurano (THF), 150 mmol); se diluye la suspensión con THF abs. (30 ml) y se calienta a reflujo durante 60 min (matraz 1). En un segundo matraz, se disuelven éster metílico de N-Z-L-S-fenilcisteína (8,6 g, 25 mmol) y bis-(cloroacetoxi)-dimetilsilano (6,1 g, 25 mmol) con agitación a la temperatura ambiente en THF abs. (40 ml) (matraz 2). Se vierte luego gota a gota la suspensión del primer matraz en el espacio de 5 minutos para su disolución en el matraz 2.5 Se produce entonces una reacción fuertemente exotérmica y se forma una suspensión amarilla. La mezcla se mantiene a reflujo durante 45 min más. Durante este tiempo se forma una solución clara a partir de la suspensión. La mezcla de reacción se diluye con THF (100 ml), se vierte gota a gota en ácido sulfúrico diluido (10%), y se lava con agua totalmente desmineralizada o destilada y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se concentra en el evaporada dor rotativo. El residuo cristaliza por completo rápidamente y se agita intensamente con éter de petróleo. Los cristales de color beige claro se filtran con succión y se secan en el armario secador. Rendimiento 6,8 g (74%). Se recristaliza en 2-propanol. P.f. 90-91°C. ^{1} H-NMR (CDCl_{3}: 3,22-3,45 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,63-4,75 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,50-5,65 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H).
Acabado alternativo: Por concentración de la solución y adición directa de iso-propanol, el producto puede obtenerse también en forma cristalina directamente a partir de la mezcla de reacción, en cuyo caso el rendimiento no optimizado es 5,1 g (56%).
Ejemplo 3
Se cargó inicialmente una solución de cloruro de metilmagnesio (20% en THF, 300 mmol, 116 ml), se calentó a ebullición y se trató gota a gota con diisopropilamina (300 mmol, 42,0 ml). Después de la adición, se calentó a reflujo durante 1 h más, y se enfrió posteriormente.
Se disolvieron éster metílico de L-fenilalanina (37,5 mmol, 11,7 g) y bis(cloroacetoxi)-dimetilsilano (50 mmol, 15,7 g) en THF (40 ml) y se enfrió a 0°C. La suspensión preparada del diisopropilamiduro de cloromagnesio se añadió luego gota a gota de tal manera que la temperatura no sobrepasara 30°C. La suspensión amarilla obtenida se calentó a reflujo durante 30 min. Se enfrió luego y se vertió gota a gota la solución parda en ácido clorhídrico al 20% (85 ml). Se separaron las fases y se concentró la fase orgánica. El residuo se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 9,56 g (78%) de cristales de color amarillento claro (pureza por HPLC 99,7%), p.f. 91-94°C, ^{1} H-NMR (CDCl_{3}: \delta 2,95-3,15 (m, 2 H, PhCH_{2}CH (NHZ) CO), 3,95 (d, 1 H, CHHCl), 4,15 (d, 1 H, CHHCl), 4,70-4,80 (m, 1 H, CH_{2}CH(NHZ) CO), 5,05 (s, 2 H, PhCH_{2}O), 5,20-5,35 (bs, 1 H, NHZ), 7,10-7,20 (m, 2 H, aromát), 7,25-7,40 (m, 8 H, aromát.).
Ejemplo 4
Se cargó inicialmente una solución de cloruro de metilmagnesio (20% en THF, 100 mmol, 39 ml), se calentó a ebullición y se trató gota a gota con diisopropilamina (100 mmol, 14,0 ml). Después de la adición se calentó durante 1 hora más a reflujo, y se enfrió luego.
Se disolvieron benzoato de metilo (17 mmol, 2,30 g) y bis(cloroacetoxi)dimetilsilano (17 mmol, 5,33 g) en THF (20 ml) y se enfrió a +5°C. Se añadió luego gota a gota la suspensión obtenida del diisopropilamiduro de cloro-magnesio luego de tal manera que la temperatura no sobrepasara 30°C. La suspensión obtenida se calentó durante 60 min a reflujo. Se enfrió luego y la solución parda se vertió gota a gota en ácido clorhídrico al 20% (40 ml). Se separaron las fases y se concentró la fase orgánica. El residuo se analizó por HPLC. Se determinaron por comparación de los tiempos de retención con cloruro de fenacilo comercial 89,4% de producto y 6,3% de material de partida, siendo el resto desconocido.
Ejemplo 5
Se cargó inicialmente una solución de cloruro de metilmagnesio (20% en THF, 300 mmol, 116 ml), se calentó a ebullición y se trató gota a gota con diisopropilamina (300 mmol, 42,0 m1). Después de la adición se mantuvo a reflujo durante 1 hora más, y se enfrió luego.
\newpage
Se calentaron cloroacetato de sodio (100 mmol, 11,6 g) y diclorometilsilano (50 mmol, 6,1 ml) en THF absoluto (50 ml) durante 2 h a 40°C. Se añadió pivalato de metilo (50 mmol, 6,70 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a +5°C. Se añadió luego gota a gota la suspensión obtenida del diisopropilamiduro de cloromagnesio de tal manera que la temperatura no sobrepasara 30°C. La suspensión obtenida se calentó a reflujo durante 60 min. Se enfrió luego y se vertió gota a gota la solución parda en ácido clorhídrico al 12% (100 ml). Se separaron las fases. La fase orgánica se analizó por GC. Contenido de 1-cloro-3, 3-dimetil-2-butanona, 91,2%, material de partida 4,3%. Se separó el disolvente por destilación en una columna y el residuo se sometió a destilación fraccionada. Se obtuvieron 5,10 g (76%) de fracción principal (GC > 95%), p.eb. 75-80°C/18 mbar, ^{1}H-NMR (CDCl_{3}: \delta 1,20 (s, 9 H, tBu), 4,40 (s, 2 H, COCH_{2}Cl).

Claims (10)

1. Proceso para la preparación de una \alpha-halogenocetona de la fórmula general (1)
10
en la cual R^{1} es un resto alquilo, aralquilo o arilo, en el cual las unidades CH_{2} pueden estar sustituidas eventualmente por heteroátomos tales como NH, NCH_{3}, S, O, y opcionalmente las unidades CH pueden estar sustituidas por N y los radicales R^{1} pueden estar sustituidos adicionalmente con grupos funcionales como p.ej. un radical halógeno, un radical amino, un radical alcoxi o un radical tioalquilo y R^{2} es un radical hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo y
X es un radical halógeno
en el cual un derivado de ácido carboxílico de la fórmula general (2)
11
en la cual R^{1} tiene el significado mencionado anteriormente y
A es un grupo de partida,
se hace reaccionar con un mono- o dienolato de un sililéster de la fórmula general (3)
12
en la cual X y R^{2} tienen el significado ya mencionado y R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan radical alquilo, arilo, alquenilo o aralquilo; y el producto de reacción se hidroliza inmediatamente después por adición de un ácido y se descarboxila para dar (1)
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de una \alpha-halogenocetona de la fórmula general (5)
13 
\newpage
en la cual R^{2} es como se define anteriormente, y R^{5} significa radical hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo, en el cual uno o varios grupos CH_{2} pueden estar sustituidos por O, S, NH o NCH_{3}, y
X es un radical halógeno y
P^{1} y P^{2}, independientemente uno de otro, son radical hidrógeno o un grupo protector de amino o, considerados juntos, son un grupo cíclico protector de amino,
en el cual un derivado de aminoácido de la fórmula general (6)
14
en la cual R^{5}, P^{1} y P^{2} tienen el significado ya mencionado y A es un grupo de partida,
se hace reaccionar con un mono- o dienolato metálico de un sililéster de la fórmula general (3) y el producto de reacción se hidroliza inmediatamente después por adición de un ácido y se descarboxila para dar (5).
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de -10°C a 110°C, preferiblemente a 0°C hasta 70°C.
4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, en el caso de la base utilizada para la obtención del enolato del sililéster se trata de un amiduro de magnesio o una combinación de un compuesto de alquilmagnesio con una amina.
5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la relación molar de la base empleada al bis-sililéster utilizado está comprendida entre 2 y 8, de modo particularmente preferible entre 2 y 6.
6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la relación molar del bis-sililéster al derivado de ácido carboxílico está comprendida preferiblemente entre 0,5 y 2, de modo particularmente preferible entre 0,5 y 1,5.
7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque el derivado de ácido carboxílico (6) es un éster de L- o D-aminoácido ópticamente activo enantioméricamente puro.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el éster de L- o D-aminoácido ópticamente activo enantioméricamente puro es un compuesto del grupo de ésteres de L-fenilalanina o ésteres de L-S-fenilcisteína protegidos con terc-butoxicarbonilo o ben-ciloxicarbonilo.
9. Proceso para la preparación de un alcohol \alpha-halogenado de la fórmula general (4)
15
en la cual R^{1}, R^{2} y X son como se define anteriormente, por preparación de una \alpha-halogenocetona (1) según un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y reducción subsiguiente de la función carbonilo para dar el alcohol \alpha-halogenado (4).
10. Proceso para la preparación de un alcohol \alpha-halogenado de la fórmula general (7)
16
en la cual R^{2}, R^{5}, P^{1}, P^{2} y X tienen el significado ya mencionado, por preparación de una \alpha-halogenocetona (5) según un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 y reducción subsiguiente del grupo carbonilo para dar el alcohol secundario (7).
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