ES2203609T3 - Derivados de 3,9-diazabiciclo(3,3,1)nonan-7-ilo, procedimiento e intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de 3,9-diazabiciclo(3,3,1)nonan-7-ilo, procedimiento e intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
SE PRESENTAN COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) EN DONDE X ES UN GRUPO DE FENIL O UN GRUPO DE HETEROARIL MONOCICLICO DE 5 0 6 MIEMBROS, CUALQUIERA DE LOS CUALES ESTA OPCIONALMENTE FUNDIDO CON UN ANILLO CARBOCICLICO O HETEROCICLICO DE 5 A 7 MIEMBROS SATURADO O INSATURADO; A ES LA MOLECULA DE UNION; Z ES ALQUIL C1-C6, CICLOALQUIL C3-C8, CICLOALQUIL C3-C8-ALQUIL C1-C4, FENIL, NAFTIL, FENIL-ALQUIL C1-C4 O NAFTIL-ALQUIL C1-C4 EN DONDE UNA MOLECULA DE FENIL O DE NAFTIL ESTA OPCIONALMENTE SUSTITUIDA POR UNO O MAS HALO, ALCOXIDO C1-C6 O ALQUIL C1-C6; R ES HIDROGENO O METIL; LOS COMPUESTOS TIENEN ACTIVIDAD ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DEL 5-HT3.
Description
Derivados de
3,9-diazabiciclo(3,3,1)nonan-7-ilo,
procedimiento e intermedios para su preparación y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
Esta invención se refiere a compuestos que tienen
actividad farmacéutica, a un procedimiento e intermedios para su
preparación, y a su uso como productos farmacéuticos.
Los documentos
EP-A-158265,
EP-A-200444,
EP-A-247266,
EP-A-235878,
EP-A-254584,
EP-A-255297,
EP-A-289170,
EP-A-315390 y PCT/GB91/00636
(Beecham Group p. 1. c.),
EP-A-158532 (A. H. Robins Company,
Inc.), EP-A-67770 (Merrel Toraude y
Compagnie), GB 2125398A y GB 2145416A (Sandoz Limited),
EP-A-322016 y
EP-A-436245 (Duphar internacional
Research B. V.), EP-A-307172 (Eli
Lilly and Company), EP-A-323077,
EP-A-306148, GB 2208385A y
WO91/05738 (John Wyeth y Brother Limited),
EP-A-234872 (Adria Laboratories
Inc.), EP-A-294292 (Adir et
Compagnie), EP-A-339950 (Rorer
Internacional (overseas), Inc.),
EP-A-309423 (Instituto de Angeli S.
p. A.), EP-A-313393 y
EP-A-407137 (Yoshitomi
Pharmaceutical Industries Limited),
EP-A-328200 y
EP-A-337547 (Merck Sharp and Dohme
Limited), EP-A-329932 (Merrell Dow
Pharmaceuticals Inc.), WO 90/06039 y WO 91/04738 (Rorer
Internacional (Overseas), Inc.),
EP-A-378111 (Zambon Group S. p. A.),
EP-A-430190 (Syntex (Estados Unidos)
Inc.) y las patentes de Estados Unidos 4920219 y 4920227 (Rorer
Pharmaceutical Corp.) describen clases de compuestos que tienen un
resto azabicíclico saturado, tal como tropanilo, granatilo o
quinuclidinilo y son antagonistas de receptores
5-HT_{3}.
Se ha descubierto ahora una clase de compuestos
en los que el resto azabicíclico saturado es
endo-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ilo.
Estos compuestos tienen actividad de antagonistas de receptores
5-HT_{3}.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que
Z es
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, o
fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) en el que un
resto fenilo se sustituye opcionalmente por uno o más de halo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R es metilo;
Y es NH u O (o se une a R_{10} como se define
más adelante); y X_{1} es un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d),
(e), (f), o (g):
en la
que
R_{a} a R_{e} y R_{g} se seleccionan de
hidrógeno, halógeno o hidroxi;
R_{1} es hidrógeno y R_{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{4}); o R_{1} y
R_{2} son juntos un enlace;
R_{3} a R_{7} son independientemente
hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R_{4} junto con R_{2} puede ser
polimetileno(C_{2}-C_{7}) o
polimetileno(C_{2}-C_{6}) interrumpido
por un enlace -O- cuando R_{1} es hidrógeno;
R_{8} y R_{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) o R_{8} y R_{9}
son juntos polimetileno(C_{2}-C_{6}) o
polimetileno(C_{2}-C_{5}) interrumpidos
por un enlace -O-;
bien R_{10} es hidrógeno,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilalcoxi(C_{3}-C_{8}), o
cicloalquil(C_{3}-C_{8})
alquiloxi(C_{1}-C_{4}); o R_{10} se une
a Y de manera que Y-R_{10} es
N-B=N donde B es N o CH; y R_{11} es hidrógeno,
halo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6}); o R_{10} y
R_{11} se unen para formar
-OCH(R_{15}R_{16})-E- en el que E es
(CH_{2})_{n} o NR_{17}CO(CH_{2})_{m} en el que n es 1
ó 2 y m es 0 ó 1 y R_{15}, R_{16} y R_{17} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{12} es hidrógeno o
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o; amino sustituido
opcionalmente por un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}); o R_{12} es
alcanoilamino(C_{1}-C_{7}); y
R_{13} es halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
alquiltio(C_{1}-C_{6});
R_{14} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
L es CH o N.
Z es a menudo bencilo, n- o
isobutilo, n- o isopropilo, etilo o metilo,
preferiblemente isopropilo o etilo.
Los ejemplos de restos en alquilo o en grupos que
contienen alquilo en Z o en R_{1} a R_{14} incluyen metilo,
etilo, n- e isopropilo, n-, iso-,
sec - y terc butilo, preferiblemente
metilo.
Los restos cicloalquilo incluyen
cicloalquiloC_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} y C_{8}.
Los restos halo o "halo" incluyen fluoro, cloro, bromo y
yodo.
Los ejemplos adecuados de R_{2} y R_{4} o
R_{8} y R_{9} cuando se unen incluyen polimetilenoC_{2},
C_{3}, C_{4}, C_{5} o C_{6}, preferiblemente
polimetilenoC_{2}, C_{3}, C_{4} o C_{5}.
R_{a} a R_{e} y R_{g} a R_{h} se
seleccionan preferiblemente de hidrógeno, fluoro, cloro e hidroxi,
más preferiblemente hidrógeno. R_{b} puede ser cloro o fluoro 5-,
6- ó 7-.
Cuando X_{1} es de subfórmula (a), uno de
R_{1} y R_{3} es preferiblemente hidrógeno y uno o ambos de
R_{2} y R_{4} (más preferiblemente ambos) son grupos alquilo,
tal como metilo, o se unen para formar
polimetileno(C_{2}-C_{7}); o cuando uno
de R_{2} y R_{4} es hidrógeno, el otro es preferiblemente etilo
o n- o isopropilo.
Cuando X_{1} es de subfórmula (b), R_{5} es
preferiblemente hidrógeno o un grupo metilo o etilo.
Cuando X_{1} es de subfórmula (c), uno de
CO-Y y R_{6} se une en la posición 1- y el otro
se une en la posición 3- como se describe en la subfórmula (c) y
R_{6} es preferiblemente metilo o etilo.
Cuando X_{1} es de subfórmula (d), R_{7} es
preferiblemente metilo.
Cuando X_{1} es de subfórmula (e), R_{8} y
R_{9} son preferiblemente ambos grupos metilo.
Cuando X_{1} es de subfórmula (f), y R_{10}
es alcoxi(C_{1}-C_{6}) o se une a Y,
R_{12} es preferiblemente amino y R_{13} es preferiblemente
cloro o bromo, más preferiblemente cloro. R_{10} es
preferiblemente metoxi cuando es
alcoxi(C_{1}-C_{6}).
Cuando X_{1} es de subfórmula (f), y R_{10}
es hidrógeno, R_{9} y R_{11} son preferiblemente cloro o metilo
y R_{10} es preferiblemente hidrógeno.
Otros valores de X_{1} en la subfórmula (f) de
interés son los descritos en el documento
EP-A-307172 (Eli Lilly y Company) y
el documento EP-A-313393 (Yoshitomi
Pharmaceutical Industries Limited).
Cuando X_{1} es de subfórmula (g), y R_{14}
es preferiblemente hidrógeno o metilo.
Cuando X_{1} está condensado, y
-CO-Y- se une a X_{1} en un átomo de carbono
aromático, se une preferiblemente en el carbono aromático adyacente
a un átomo de carbono "condensado", que se une al heteroátomo
de un anillo heterocíclico en la fórmula (IA).
Los ejemplos adecuados de X_{1} son como se
describen en las publicaciones de patentes anteriormente
mencionadas relativas a los antagonistas de receptores
5-HT_{3}.
Para evitar dudas, los valores adecuados de
X_{1} en la fórmula (IA) que se describen en las publicaciones de
patentes de referencia son la parte de la estructura restante
cuando se hace caso omiso del resto azabicíclico saturado y
-CO-Y-.
Y es preferiblemente NH.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (IA) incluyen sales de adición de ácido
con ácidos convencionales tales como ácidos clorhídrico,
bromhídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico y ácidos orgánicos
farmacéuticamente aceptables tales como ácidos acético, tartárico,
maleico, cítrico, succínico, benzoico, ascórbico, metansulfónico,
\alpha-cetoglutárico,
\alpha-glicerofosfórico y
glucosa-1-fosfórico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (IA) son usualmente sales de adición de ácido
con ácidos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
sulfúrico, cítrico, tartárico, láctico y acético.
Preferiblemente la sal de adición de ácido es la
sal clorhidrato.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen derivados cuaternarios de los compuestos de
fórmula (IA) tales como los compuestos cuaternizados mediante los
compuestos R_{x}-T en los que R_{x} es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo(C_{1}-C_{6}) o
cicloalquilo(C_{5}-C_{7}) y T es un
radical correspondiente a un anión de un ácido. Los ejemplos
adecuados de R_{x} incluyen metilo, etilo y n- e
isopropilo; y bencilo y fenetilo. Los ejemplos adecuados de
T incluyen haluro tales como cloruro, bromuro y yoduro.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables también incluyen sales internas tales como N-óxidos.
Se apreciara que las sales mono- y di- se pueden
formar debido a la presencia de dos nitrógenos salificables en la
cadena lateral de azagranatano.
Los compuestos de fórmula (IA), sus sales
farmacéuticamente aceptables, (incluyendo derivados cuaternarios y
N-óxidos) pueden también formar solvatos farmacéuticamente
aceptables, tales como hidratos, que se incluyen donde quiera que un
compuesto de fórmula (IA) o una sal del mismo se hace referencia en
esta memoria descriptiva.
Ciertamente se comprenderá que algunos de los
compuestos de la fórmula (IA) tienen centros quirales o proquirales
y de esta manera son capaces de existir en numerosas formas
estereoisómeras que incluyen enatiómeros. La invención se extiende
a cada una de las formas estereoisómeras (que incluyen
enantiómeros) y a mezclas de los mismos (que incluyen racematos).
Las diferentes formas estereoisómeras se pueden separar una de la
otra mediante los procedimientos usuales.
La invención también proporciona un procedimiento
para la preparación de un compuesto de fórmula (IA), o una sal
farmacéuticamente del mismo, cuyo procedimiento comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
(IV)X_{1}'-COQ_{1}
con un compuesto de fórmula
(V):
o un derivado reactivo del mismo, cuando Y es
O;
en el que X_{1}' es X_{1} o un grupo
convertible de ése; Q_{1} es un grupo saliente; R' y Z' son R y Z
como se ha definido o un grupo protector hidrogenolizable; y las
variables restantes son como se ha definido anteriormente en esta
memoria descriptiva; y después de eso opcionalmente transformando
X_{1}' a X_{1}, incluyendo cualquier grupo R_{a}, R_{b},
R_{c}, R_{d}, R_{e}, R_{g}, R_{h} o R_{10}, R_{11},
R_{12}, R_{13} o R_{14} a dicho grupo, transformando R'/,
cuando es diferente de R/Z, a R/Z; y formando opcionalmente una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto resultante de fórmula
(IA).
Los intermedios de fórmula (IV) X_{1}'
–COQ_{1}) se conocen generalmente a partir de las
publicaciones/referencias anteriormente mencionadas, o se preparan
mediante procedimientos análogos a los utilizados para compuestos
relativos estructuralmente conocidos.
Los intermedios de fórmula (V) se preparan
generalmente a partir del compuesto de fórmula (III):
\newpage
que se prepara mediante la
condensación/ciclización de un derivado adecuado de piperazina
2,6-disustituida, como se explica en las
descripciones de esta memoria descriptiva posteriormente.
Los ejemplos de los grupos salientes Q_{1},
desplazables mediante un nucleófilo, incluyen halógeno tal como
cloro y bromo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), tal
como CH_{3}O y C_{2}H_{5}O-, PhO-, o hidroxicarboxilo
activado, tal como Cl_{5}C_{6}O- o Cl_{3}CO-.
Si un grupo Q_{1} es un haluro, entonces
preferiblemente la reacción se lleva a cabo a temperaturas no
extremas en un disolvente inerte no hidroxílico, tales como
benceno, diclorometano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano
(abreviadamente THF) o dimetilformamida (abreviadamente DMF).
También preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un aceptor
de ácido, tal como una base orgánica, en particular una amina
terciaria, tales como trietilamina, trimetilamina, piridina o
picolina, algunas de las cuales pueden también funcionar como el
disolvente. Alternativamente, el aceptor de ácido puede ser
inorgánico, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico o
carbonato potásico. Son adecuadas las temperaturas de 0º-100ºC, en
particular 10-80ºC.
Si un grupo Q_{1} es
alcoxi(C_{1}-C_{4}), fenoxi o
hidrocarbiloxi activado entonces la reacción preferiblemente se
lleva a cabo en un disolvente polar inerte, tales como tolueno o
dimetilformamida. También se prefiere que el grupo Q_{1} sea
Cl_{3}CO- y que la reacción se lleve a cabo en tolueno a
temperatura de reflujo.
Cuando Y es O el compuesto de fórmula (V) puede
estar en forma de un derivado reactivo del mismo, que a menudo es
una sal, tales como la sal de litio, sodio o potasio.
Usualmente, X_{1}' será X_{1}, pero cuando
R_{10} se une a Y, en la fórmula (IA), X_{1}' es de subfórmula
(f) en la que R_{10} es nitro o amino, que se puede posteriormente
unir a Y como se describe en el documento
EP-A-315390.
Será evidente que los compuestos de fórmula (IA)
que contienen un grupo R_{a} a R_{e}, R_{g}, R_{h} o
R_{10} a R_{14} que se puede convertir en otro grupo son
intermedios nuevos útiles, es decir, un sustituyente de hidrógeno
se puede convertir en un sustituyente halógeno mediante la
halogenación que usa agentes de halogenación convencionales; o un
sustituyente
alcanoil(C_{1}-C_{7})amino se
puede convertir en amino mediante hidrólisis convencional.
R'/Z' cuando es diferente de R/Z puede ser un
grupo protector hidrogenolizable que es bencilo sustituido
opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados de halo,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) y
alquilo(C_{1}-C_{4}). Tales grupos
bencilo se pueden, por ejemplo, separar cuando R_{a} a R_{e},
R_{g}, R_{h} R_{11} a R_{14} no es halógeno, mediante
hidrogenólisis convencional catalizada por un metal de transición
para proporcionar el correspondiente compuesto en el que R'/Z' es
hidrógeno.
Un procedimiento adicional para la preparación de
un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, comprende por lo tanto la N-alquilación
de un compuesto de fórmula (IA), en el que R/Z es hidrógeno y
formando opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto resultante de fórmula (IA). En este procedimiento
adicional de la invención la "N-alquilación"
comprende la sustitución de los átomos de N azabicíclicos mediante
un grupo R/Z como se ha definido en esta memoria descriptiva
anteriormente. Esto se puede llevar a cabo mediante la reacción con
un compuesto RQ_{3} o ZQ_{3} en el que R y Z son como se ha
definido en esta memoria descriptiva anteriormente y Q_{3} es un
grupo saliente. Los valores adecuados para Q_{3} incluyen grupos
desplazados por nucleófilos tales como Cl, Br, I, OSO_{2}CH_{3}
u OSO_{2}C_{6}H_{4}pCH_{3}. Los valores favorables para
Q_{3} incluyen Cl, Br y I. La reacción se puede llevar a cabo en
condiciones de alquilación convencionales por ejemplo en un
disolvente inerte tal como dimetilformamida en presencia de un
aceptor de ácido tal como carbonato potásico. Generalmente la
reacción se lleva a cabo a una temperatura no extrema tal como
ambiente o ligeramente superior. Alternativamente, la
"N-alquilación" se puede efectuar en
condiciones reductoras de alquilación convencionales.
También es posible la interconversión de R o Z en
el compuesto de fórmula (V) antes de acoplamiento con el compuesto
de fórmula (IV). Tales interconversiones también se efectúan
convenientemente en las condiciones anteriores. Es deseable proteger
cualquier función amina con un grupo fácilmente separable mediante
acidólisis tal como un grupo
alcanoilo(C_{2}-C_{7}), antes de la
interconversión de R/Z.
A menudo también es conveniente en la preparación
de dicho compuesto de fórmula (V) preparar el correspondiente
compuesto en el que el grupo metileno se reemplaza por -CO-, o para
R o Z es metilo, donde el grupo metilo se reemplaza por
alcoxicarbonilo. Después dichos compuestos se pueden reducir al
correspondiente compuesto de fórmula (IV) usando un fuerte reductor
tal como hidruro de litio y aluminio.
Los compuestos de fórmula (IV) se conocen o se
pueden preparar de manera análoga a, o rutinariamente a partir de,
compuestos conocidos.
Los compuestos conocidos de fórmula (V) en los
que R' es R y Z' es Z como se ha definido, son nuevos y forman un
aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmula (IA) también se pueden
preparar mediante los procedimientos análogos a los descritos en
las publicaciones de las patentes europeas anteriormente
mencionadas.
Se comprenderá que en el compuesto de fórmula
(IA) el enlace -CO-Y tiene una orientación
endo con relación al anillo del resto bicíclico al que está
unido. Una mezcla de isómeros endo y exo del compuesto
de fórmula (IA) se puede sintetizar no estereoespecíficamente y
separarse el isómero deseado convencionalmente de ellos, por
ejemplo, mediante cromatografía; o alternativamente el isómero
endo si se desea puede sintetizarse a partir de la forma
correspondiente endo del compuesto de fórmula (II).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención se pueden formar
convencionalmente.
Las sales se pueden formar por ejemplo mediante
reacción del compuesto base de fórmula (IA) con un ácido orgánico o
inorgánico farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas de receptores 5-HT_{3} y de esta
manera se cree que se puede generalmente usar en el tratamiento o
profilaxis de dolor, emesis, trastornos del SNC y trastornos
gastrointestinales. El dolor incluye migraña, dolor de cabeza
zonal, neuralgia del trigémino y dolor visceral; la emesis incluye,
en particular, la que previene vómitos y náuseas asociadas con la
terapia de cáncer, emesis posoperativa, y náuseas asociadas con
migraña. Los ejemplos de dicha terapia de cáncer incluyen la que
usa agentes terapéuticos, tales como complejos de platino incluyendo
cisplatina, y también doxorubicina y ciclofosfamida,
particularmente cisplatina; y también tratamiento con radiación.
Los trastornos del SNC incluyen ansiedad, psicosis, trastornos
cognitivos tales como demencia senil y deterioro de la memoria
asociada a la edad (abreviadamente AAMI) y dependencia de fármacos.
Los trastornos gastrointestinales incluyen síndrome de intestino
irritable y diarrea.
Los antagonistas de receptores
5-HT_{3} también pueden ser de uso potencial en
el tratamiento de obesidad y/o arritmia.
Algunos de los compuestos de la invención también
pueden tener actividad procinética gástrica, útil en el tratamiento
de trastornos gastrointestinales, por ejemplo cuando R_{14} es
alquilo(C_{1}-C_{6}).
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Dichas composiciones se preparan mediante mezcla
y se adaptan usualmente para administración oral o parenteral, y
como tal pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas,
preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos
reconstituibles, soluciones inyectables e infundibles o suspensiones
o supositorios. Se prefieren las composiciones administrables
oralmente, ya que son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral se presentan usualmente en una dosis unitaria, y contiene
excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes,
vehículos inertes, diluyentes, agentes de formación de comprimidos,
agentes lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y
humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir según
procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, con un
recubrimiento entérico.
Los vehículos inertes adecuados para uso incluyen
celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los
disgregantes adecuados incluyen almidón, poli (polipirrolidona de
vinilo) y derivados de almidón tales como glicolato sódico de
almidón. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato
de magnesio.
Los agentes humectantes adecuados
farmacéuticamente aceptables incluyen lauril sulfato de sodio. Las
preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por
ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones,
jarabes, o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto
seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de
uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo,
sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas
comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo
lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no
acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo,
aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos
tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo, p-hidoxibenzoato de metilo o de
propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes aromatizantes o
colorantes convencionales.
Las preparaciones líquidas orales están
usualmente en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones,
emulsiones, jarabes o elixires o se presentan en forma de un
producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado
antes de uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), conservantes y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones orales se pueden preparar
mediante procedimientos convencionales de mezcla, llenado o
formación de comprimidos. Se pueden utilizar operaciones de mezcla
repetidas para distribuir el agente activo en todas las
composiciones que emplean grandes cantidades de vehículos inertes.
Ciertamente, dichas operaciones son convencionales en la
técnica.
Para administración parenteral, se preparan
formas fluidas de dosis unitarias que contienen un compuesto de la
presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, que depende
del vehículo y la concentración, se pueden bien suspender o
disolver. Las soluciones parenterales se preparan normalmente
disolviendo el compuesto en un vehículo y esterilizando por
filtración antes de llenar en un vial o ampolla adecuada y cerrando
herméticamente.
Ventajosamente, los adyuvantes tales como un
anestésico local, conservantes y agentes de tamponación también se
disuelven en el vehículo. Para potenciar la estabilidad, se puede
congelar la composición después de llenarse en el vial y retirarse
el agua a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se
suspende en el vehículo en lugar de disolverse y esterilizarse
mediante la exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el
vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye en la composición de
la invención un agente tensioactivo o humectante.
La invención además proporciona un procedimiento
de tratamiento o profilaxis de dolor, emesis, trastornos del SNC
y/o trastornos gastrointestinales en mamíferos, tales como seres
humanos, que comprende la administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Una cantidad eficaz para tratar los trastornos
descritos anteriormente en esta memoria descriptiva depende de las
eficacias relativas de los compuestos de la invención, la
naturaleza y gravedad del trastorno que se está tratando y el peso
del mamífero. Sin embrago, una dosis unitaria para un adulto de 70
kg normalmente contendrá entre 0,05 y 1000 mg por ejemplo 0,5 y 500
mg, del compuesto de la invención. Las dosis unitarias se pueden
administrar una vez o más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, ó 4
veces al día, más usualmente entre 1 y 3 veces al día, es decir en
el intervalo entre aproximadamente 0,0001 y 50 mg/kg/día, más
usualmente entre 0,0002 y 25 mg/kg/día.
No se indican efectos toxicológicos adversos en
ninguno de los intervalos de dosificación anteriormente
mencionados.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica para uso en el tratamiento y/ profilaxis de dolor,
emesis, trastornos del SNC y/o trastornos gastrointestinales cuya
composición comprende una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto
de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un compuesto de
fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para
uso como sustancia terapéuticamente activa, en particular para uso
en el tratamiento del dolor, emesis, trastornos del SNC y/o
trastornos gastrointestinales.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de compuestos de fórmula (IA); las siguientes descripciones
ilustran la preparación de intermedios.
Intermedios de fórmulas (III)' y
(V)'
| Z' | |
| D1c/d* | CH_{2}Ph |
| D2c/d | CH_{2}Ph |
| D3c/d | ^{i}Pr |
| D4c/d | ^{n}Pr |
| D5c/d | ^{i}Bu |
| D6c/d | ^{n}Bu |
| D7c/d | Ph |
| D8c/d | Nm |
| D9c/d | Me |
| D10c/d | Et |
| D11c/d | Pe |
| D12c/d | Cm |
| Nm = 1-naftilmetilo; | |
| Cm = ciclohexilmetilo; | |
| Pe = fenetilo | |
| * mezcla de isómeros endo y exo |
Descripción
1
a) Se agitó 4-bromocrotonato de
etilo (25 g) en Et_{2}O (200 ml), se enfrió hasta 0ºC y se añadió
gota a gota bencilamina (12,6 ml) en Et_{2}O (50 ml). Se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante 2 días, se filtró y se lavó
el filtrado con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. La cromatografía en columna del residuo en sílice,
eluyendo con 1:3 de Et_{2}O:gasolina proporcionó
dietil-4,4^{1}-bencilimino
di-trans-2-butenoato
(15 g).
b) El éster anterior (29 g) disuelto en MeOH
(300 ml) a 0ºC se trató con solución de MeNH_{2} al 33% en IMS
(5,7 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante una noche, se retiró el disolvente y se filtró el residuo a
través de sílice, eluyendo con 1:1 de Et_{2}O:gasolina para
proporcionar
dimetil-4-bencil-1-metil-piperrazinil-2,6-diacetato
(D1b) (13,9 g).
c) El diéster (13,9 g) en tolueno (150 ml) se
añadió gota a gota durante 1 hora a una suspensión agitada de
Bu^{t}OK (12,9 g) en tolueno (600 ml) que se calienta a reflujo.
Después de calentar durante 30 minutos adicionales, no quedó
material de partida, según se determinó mediante TLC. Después de
enfriamiento, el intermedio \beta-cetoéster se
extrajo en HCl 5 N (200 ml) y el extracto ácido se calentó a reflujo
enérgico durante 5 h. Se concentró la mezcla de reacción y se
neutralizó el residuo, después se saturó con K_{2}CO_{3} y se
extrajo el producto en CHCl_{3}. Se purificaron los extractos
orgánicos concentrados mediante cromatografía en columna sobre
sílice, eluyendo con 5% de MeOH/CHCl_{3} para proporcionar
3-bencil-9-metil-3,9-diazabiclico[3,3,1]nonan-7-ona
(D1c) (3,7 g).
d) La cetona (D1c) (2 g) en EtOh (50 ml) se
calentó a reflujo con H_{2}NOH.HCl (0,65 g) durante 1 h. Se
enfrió la mezcla de reacción, se concentró hasta aprox. 1/3 de
volumen, se trató con un poco de éter y se recogió la sal
clorhidrato de la oxima y se secó (1,7 g). El clorhidrato de oxima
(0,9 g) se redujo con sodio (1,2 g) en alcohol amílico (50 ml).
Después de disolverse todo el sodio, se enfrió la mezcla hasta 90ºC,
se añadió cuidadosamente agua (4 ml), después se dejó reenfriar
hasta temperatura ambiente. Se separó la fase acuosa y se extrajo
el alcohol amílico con un exceso de HCl 5 N. La concentración del
extracto ácido, neutralización, después saturación con
K_{2}CO_{3} y extracción del producto en CHCl_{3} proporcionó,
tras concentración, los compuestos de título (D1d) (0,64 g) en
forma de una mezcla bruta de isómeros endo y exo.
Descripción
2
a) A
metil-4-bromocrotonato (50 g) en
éter dietílico (500 ml) se añadió gota a gota bencilamina (22 ml)
en éter dietílico (20 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 72 h. Se retiró el precipitado mediante
filtración y se lavó el filtrado con agua (75 ml). Se secó la fase
orgánica (MgSO_{4}), se evaporó el disolvente a presión reducida
y se purificó el residuo usando cromatografía ultrarrápida en
sílice eluyendo con gasolina ligera y éter dietílico para
proporcionar
dimetil-4,4^{1}-benciliminodi-trans-2-butenoato
(17, 1 g).
b) A
dimetil-4,4^{1}-benciliminodi-trans-2-butenoato
(17, 1 g) en metanol (250 ml) se añadió gota a gota metilamina (7,5
ml, 33% p/p en IMS) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a
presión reducida y se cromatografió el residuo en sílice usando
gasolina ligera y éter dietílico como eluyente para proporcionar
dimetil-1-bencil-4-metil-piperazinil-3,5-diacetato
en forma de una mezcla de isómeros cis y trans (9,29 g).
c) A tercbutóxido de potasio (9,67 g) en
tolueno (350 ml) se añadió
dimetil-4-bencil-1-metil-piperazinil-2,6-diacetato
(9,26 g) en tolueno (150 ml) a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo
durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se lavó con HCl
5 N (4 x 75 ml). Los extractos acuosos reunidos se calentaron a
reflujo durante 13 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se
concentró el disolvente a presión reducida y se saturó el residuo
con carbonato potásico sólido. Se extrajo el producto en cloroformo
(4 x 75 ml), se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó el
disolvente a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida en
sílice usando cloroformo con volúmenes crecientes de eluyente de
etanol (hasta 10%) proporcionó
3-bencil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D2c) (1,8 g).
\newpage
d) A una solución agitada de la cetona anterior
(1,80 g) en etanol (50 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina
(0,54 g). Después se calentó la mezcla de reacción a reflujo
durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se trituró el residuo con éter
dietílico para proporcionar clorhidrato de la oxima de
3-bencil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(1,87 g).
A una solución agitada de alano [generado
mediante la acción de H_{2}SO_{4} conc. (0,93 ml) en hidruro de
litio y aluminio (0,88 g) en THF seco (30 ml)] se añadió
3-bencil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
oxima [generada mediante el tratamiento de clorhidrato de
3-bencil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
oxima con carbonato potásico]. Después la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de nitrógeno.
Se enfrió la mezcla de reacción y se añadieron gota a gota una
solución acuosa de 40% de NaOH (2 ml) y agua (1 ml). Se añadió éter
dietílico (5 ml) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se retiró el
precipitado resultante mediante filtración a través de tierra de
diatomeas (kieselgur) y se concentró el filtrado a presión reducida
para proporcionar el compuesto de título bruto (D2d) (0,90 g).
Siguiendo los procedimientos esbozados en las
descripciones 1 y 2, partes a) a c) se obtuvieron los siguientes
intermedios:
3-isopropil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D3c);
3-n-propil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D4c);
3-isobutil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D5c);
3-^{n}butil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D6c);
9-metil-3-fenil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D7c);
9-metil-3-(1-naftilmetil)-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D8c);
3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D9c);
3-etil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D10c);
9-metil-3-(2-fenetil)-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D11c);
3-ciclohexilmetil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
(D12c);
Siguiendo los procedimientos esbozados en las
descripciones 1d) y 2d) se obtuvieron los siguientes
intermedios:
endo-3-isopropil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina
(D3d);
endo-3-^{n}propil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina(D4d);
endo-3-isobutil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina
(D5d);
endo-3-^{n}butil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina
(D6d);
endo-9-metil-3-fenil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina
(D7d);
endo-9-metil-3-(1-naftilmetil)-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina
(D8d);
endo/endo-3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina
(D9d);
endo-3-etil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina
(D10d);
endo-9-metil-3-
(2-fenetil)-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina
(D11d);
endo-3-ciclohexilmetil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina
(D12d);
| X_{1} | Z | |
| E1a/ | X_{1} = (f): | Ch_{2}Ph |
| E1b | R_{10} = OCH_{3}, | |
| R_{11} = H, | ||
| R_{12} = NHCOCH_{3}, NH_{2}, | ||
| R_{13} = Cl. | ||
| E2 | (como E1b) | Me |
| E3 | X_{1} = (b): | Ch_{2}Ph |
| L = N, | ||
| R_{5} = CH_{3}, | ||
| R_{b} = H. | ||
| E4 | (como E3) | ^{i}Pr |
| X_{1} | Z | |
| E5 | (como E3) | ^{n}Pr |
| E6 | (como E3) | ^{i}Bu |
| E7 | (como E3) | ^{n}Bu |
| E8 | (como E3) | Ph |
| E9 | (como E3) | Nm |
| E10 | (como E3) | Et |
| E11 | (como E3) | Pe |
| E12 | (como E3) | Cm |
| E13 | X_{1} = (a) | CH_{2}Ph |
| R_{1} = H, | ||
| R_{2} = Me, | ||
| R_{3} = H, | ||
| R_{4} = Me, | ||
| R_{a} = H, |
| X_{1} | Z | |
| E14 | (como E13) | ^{i}Pr |
| E15 | (como E3) | Me |
| E16 | (como E3) | Et |
| E17 | (como E3) | ^{n}Pr |
| E18 | (como E3) | ^{n}Bu |
| E19 | (como E3) | ^{i}Bu |
| E20 | (como E3) | Cm |
| E21 | (como E13) | H |
Se añadió una solución de la amina bruta (D1d)
(0,64 g) y Et_{3}N (0,4 ml) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a una
solución agitada de cloruro de
4-acetilamino-5-cloro-2-metoxibenzoilo
(0,75 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC. Después de agitar
durante una noche se lavó la mezcla de reacción con NaHCO_{3}
acuoso, se secó, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre alúmina, eluyendo con 1:1 de
CHCl_{3}:gasolina para proporcionar tres fracciones;
Fracción 1; 0,24 g de isómero exo
Fracción 2; 0,46 g de mezcla de isómeros
endo/exo
Fracción 3; 0,23 g de compuesto E1 isómero
endo (principalmente)
El isómero principalmente endo (E1a),
(fracción 3) (0,23 g) se hidrolizó con solución de NaOH al 10% (1,0
ml) en EtOH (20 ml) y H_{2}O (5 ml) calentada durante 2 horas. Se
retiró el disolvente y se extrajo el residuo en CHCl_{3}. Se secó
el extracto orgánico y se concentró. Se filtró el residuo a través
de alúmina, eluyendo con CHCl_{3} para proporcionar el producto
deseado E2 (0,12 g) p. f. 145-162ºC que contenía
aproximadamente 20% del isómero exo.
EM M^{+} 428, 430
^{I}H RMN (CDCl_{3}); \delta: 9,8 (da 1H),
8,15 (s, 0,2H), 7,7 (s, 0,8H), 7,5-6,8 (m, 5H),
6,29 (s, 0,2H), 6,21 (s, 0,8H), 5,7-5,5 (m, 0,2H),
4,65-4,5 (m, 0,8H), 4,35 (sa, 0,4H), 4,24 (sa,
1,6H), 0,86 (s, 0,6H), 3,78 (s, 2,4H), 3,5 (s, 2H),
3,0-2,3 (m 9H incluyendo 2,5, s, 3H), 1,42 (3,
1,6H).
El compuesto de título se preparó de manera
similar a la descrita en el ejemplo 1, a partir de
3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-amina
(D9d).
A una suspensión agitada de ácido
1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
(0,50 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se añadió cloruro de oxalilo
(0,25 ml) y 3 gotas de DMF. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a
presión reducida para proporcionar cloruro de
1-metil-1H-indazol-3-carbonilo
bruto.
A una solución de cloruro de
1-metil-1H-indazol-3-carbonilo
(127 mg) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió una solución de
endo-3-bencil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]-nonan-7-amina
(D2d) (160 mg) y trietilamina (90 \mul) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se lavó la solución resultante con solución saturada de
NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente a
presión reducida para proporcionar el producto bruto. La
cromatografía ultrarrápida en sílice usando cloroformo y etanol
como eluyente proporcionó el compuesto de título (E3) (33 mg) p. f.
173-176ºC.
^{I}H RMN (CD_{3}OD) 400 MHz; \delta: 1,51
(d, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,63 (dd,
2H), 2,80 (d, 2H), 2,87-2,92 (m, 2H), 3,92 (s, 5H),
4,50-4,59 (m, 1H), 7,09-7,18 (m,
3H), 7,29 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 8,22
(d, 1H).
M^{+} 403
Ejemplos
4-12
Siguiendo el, procedimiento general esbozado en
el ejemplo 3, se obtuvieron los siguientes compuestos:
p. f. 180-184ºC
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 1,27
(d, 6H), 1,49 (d, 2H), 2,45-2,59 (m, 5H),
2,65-2,81 (m, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,08 (s, 3H),
4,63-4,77 (m, 1H), 7,22-7,30 (m,
1H), 7,36-7,47 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 10,62 (d,
1H).
M^{+} 355
p. f. 147-149ºC
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 0,97
(t, 3H), 1,50 (d, 2H), 1,70-1,88 (m, 2H),
2,43-2,63 (m, 2H), 2,81-2,96 (m,
4H), 4,07 (s, 3H), 4,63-4,77 (m, 1H),
7,23-7,31 (m, 1H), 7,35-7,48 (m,
2H), 8,41 (d, 1H), 10,70 (d, 1H).
M^{+} 355
p. f. 107-109ºC
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 0,89
(d, 6H), 1,58 (d, 2H), 1,95-2,10 (m, 1H),
2,40-2,74 (m, 9H), 2,87 (d, 2H),
2,93-3,05 (m, 2H), 4,09 (s, 3H),
4,68-4,81 (m, 1H), 7,23-7,31 (m,
1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 8,34 (d, 1H), 10,25 (d,
1H).
MH^{+} 370
p. f. 91-93ºC
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 0,93
(t, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,52 (d, 2H),
1,62-1,78 (m, 2H), 2,47-2,68 (m,
9H), 2,88 (d, 2H), 2,91-2,99 (m, 2H), 4,06 (s, 3H),
4,65-4,78 (m, 1H), 7,22-7,30 (m,
1H), 35-7,47 (m, 2H), 8,41 (d, 1H), 10,67 (d,
1H).
MH^{+} 370
p. f. 131-134ºC
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 1,69
(d, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,11-3,21 (m, 2H),
3,23-3,34 (m, 2H), 3,39 (s, 3H),
3,43-3,60 (m, 4H), 4,69-4,72 (m,
1H), 6,98 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,15-7,41 (m, 5H),
8,31 (d, 1H), 9,45 (d, 1H).
M^{+} 389
p. f. 89-92ºC
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 1,55
(d, 2H), 2,44-2,61 (m, 5H),
2,71-2,82 (m, 2H), 2,83-3,00 (m,
4H), 3,68 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,69-4,79 (m, 1H),
7,17 (t, 1H), 7,24-7,53 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,71
(d, 1H), 7,82-7,91 (m, 1H),
8,20-8,28 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,87 (d, 1H).
MH^{+} 454
p. f. 140-143ºC
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 1,30
(t, 3H), 1,52 (d, 2H), 2,45-2,70 (m, 9H), 2,85 (d,
2H), 2,95 (sa, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,60-4,75 (m, H),
7,20-7,30 (m, H), 7,35-7,46 (m,
2H), 8,42 (d, H), 10,85 (d, H).
EM M^{+} = 341
p. f. 129-131ºC
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 1,57
(d, 2H), 2,50-2,68 (m, 5H),
2,70-2,84 (m, 2H), 2,85-3,05 (m,
6H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
4,68-4,80 (m, H), 7,15-7,48 (m, 8H),
8,40 (d, H), 10,56 (d, H).
EM M^{+} = 417
p. f. 82-85ºC
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta:
0,75-1,15 (m, 4H), 1,40-1,72 (m,
8H), 2,45 (d, 2H), 2,48-2,72 (m, 7H), 2,80 (d, 2H),
2,94 (sa, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,62-4,79 (m, H),
7,20-7,32 (m, 2H), 7,35-7,48 (m,
2H), 8,32 (d, H), 10,21 (d, H).
EM (E1) M^{+} = 409
Una solución de
3,3-dimetilindolina (1,5 g) y trietilamina (1,42 ml)
en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió gota a gota a una solución
agitada de fosgeno (9 ml, 12,5% p/p en tolueno) en CH_{2}Cl_{2}
(15 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC y
después se vertió en pentano (100 ml), se lavó con ácido sulfúrico 5
N (5 ml) y salmuera (5 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y
se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar
cloruro de
1-(2,3-dihidro-3,3-dimetil)indolilcarbonilo
bruto (1,7 g).
A una solución agitada de cloruro de
1-(2,3-dihidro-3,3-dimetil)indolilcarbonilo
(771 mg) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a temperatura ambiente se
añadió
endo-3-bencil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]
nonan-7-amina (D2d) (902 mg) y
trietilamina (512 \mul) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se
lavó la solución resultante con solución acuosa de NaHCO_{3}, se
secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente mediante evaporación
rotatoria.
La cromatografía ultrarrápida en sílice usando
cloroformo y etanol como eluyente proporcionó el compuesto de título
(E13) (360 mg) p. f. 188-191ºC.
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 1,29
(s, 6H), 1,48 (d, 2H), 2,40-2,57 (m, 5H),
2,62-2,78 (m, 4H), 2,83-2,90 (m,
2H), 3,53 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,39-4,42 (m, 1H),
6,90 (t, 1H), 7,05-7,46 (m, 8H), 7,81 (d, 1H), 8,78
(d, 1H).
Ejemplos
14-20
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el
ejemplo 13 se obtuvieron los siguientes compuestos; en el caso de
sales de clorhidrato, mediante el tratamiento de la base libre con
vapores de HCl.
p. f. 109-111ºC.
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 1,05
(d, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,47 (d, 2H), 2,41-2,75 (m,
10H), 2,88-2,96 (m, 2H), 3,65 (s, 2H),
4,24-4,38 (m, 1H), 6,90 (t, 1H),
7,06-7,19 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
M^{+} 371
\newpage
p. f. 173-175ºC.
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz; \delta: 1,34
(s, 6H), 1,45 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,40-2,50 (m,
2H), 2,52 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,69 (d, 2H),
2,88 (sa, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,25-4,36 (m, H),
6,90 (t, H), 7,07 (d, H), 7,15 (t, H), 7,93 (d, H), 9,15 (d,
H).
EM M^{+} 342
p. f. 150ºC.
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 1,05
(t, 3H), 1,35 (s, 6H), 1,46 (d, 2H), 2,40-2,60 (m,
9H), 2,75 (d, 2H), 2,90 (sa, 2H), 3,60 (s, 2H),
4,25-4,40 (m, H), 6,90 (t, H),
7,05-7,20 (m, H), 7,85 (d, H), 8,95 (d, H).
EM M^{+} 357
p. f. 139-142ºC.
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250
MHz-base libre; \delta: 0,80 (t, 3H), 1,32 (s,
6H), 1,45 (d, 2H), 1,62-1,79 (m, 2H),
2,26-2,46 (m, 2H), 2,47-2,57 (m,
7H), 2,74 (d, 2H), 2,82-2,89 (m, 2H), 3,58 (s,
2H), 4,21-4,33 (m, 1H), 6,89 (t, 1H),
7,01-7,19 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 9,02 (d, 1H).
MH^{+} 371 (base libre)
p. f. 135-138ºC.
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250
MHz-base libre; \delta: 0,85 (t, 3H),
1,15-1,52 (m, 12H), 2,30-2,56 (m,
9H), 2,76 (d, 2H), 2,83-2,92 (m, 2H), 3,59 (s, 2H),
4,23-4,37 (m, 1H), 6,60 (t, 1H),
7,06-7,20 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 9,00 (d, 1H).
MH^{+} 385 (base libre)
p. f. 141-144ºC.
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250
MHz-base libre; \delta: 0,69 (d, 6H), 1,30 (s,
62H), 1,49 (d, 2H), 2,17 (d, 2H), 2,39-2,55 (m, 8H),
2,65-2,78 (m, 2H), 2,81-2,90 (m,
1H), 3,64 (s, 2H), 4,25-4,37 (m, 1H), 6,88 (t, 1H),
6,98-7,15 (d, 1H), 8,69 (d, 1H).
MH^{+} 385 (base libre)
p. f. 130ºC.
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250
MHz-base libre; \delta: 0,55-0,80
(m, 2H), 0,85-1,38 (m, 8H), inc1uyendo1,33 (s, 6H),
1,10-1,90 (m, 10H), 2,22 (d, 2H),
2,40-2,59 (m, 7H incluyendo 2,50 (s, 3H), 2,74 (d,
2H), 2,85 (sa, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,29-4,43 (m, H),
6,90 (t, H), 7,05-7,19 (m, 2H), 7,62 (d, H).
EM M^{+} 425
\newpage
endo-N-3,3-Dimetilindolin-1-il
(3-bencil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]-nonan-7-il)-carboxamida
(E13) (350 mg) se hidrogenó a presión atmosférica en metanol (50
ml) sobre catalizador 5% de Pd/C durante 4 horas. Se retiró el
catalizador mediante filtración y se evaporó el filtrado para
proporcionar el compuesto de título (E21) (149 mg).
p. f. 248-251ºC
^{I}H RMN (CDCl_{3}) 250 MHz; \delta: 1,35
(s, 6H), 1,68 (d, 2H), 2,50-2,67 (m, 3H), 2,75 (s,
3H), 2,99 (d, 2H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,58 (s, 2H),
3,61-3,71 (m, 2H), 4,37-4,49 (m,
1H), 6,89-6,97 (m, 1H), 7,06-7,20
(m, 2H), 7,88 (m, 1H).
M^{+} 329
Se evalúan los compuestos para antagonismo del
reflejo de von Bezold-Jarisch provocado por
5-HT en la rata anestesiada según el procedimiento
siguiente:
Ratas de macho 250-350 g, se
anestesiaron con uretano (1,25 g/kg intraperitonealmente) y se
registraron la presión sanguínea y ritmo cardíaco como describen
Fozard J. R. y col., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2,
229-245 (1980). Se proporciona repetidamente una
dosis submáxima de 5-HT (usualmente 6 \mug/kg)
mediante la vía intravenosa y se cuantificaron los cambios en el
ritmo cardíaco. Los compuestos se proporcionan intravenosamente y
se determina después la concentración requerida para reducir la
respuesta provocada por 5-HT a 50% de la respuesta
control (DE_{50}).
Claims (19)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo:
en el
que
Z es
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, o
fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) en el que un
resto fenilo se sustituye opcionalmente por uno o más de halo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R es metilo;
Y es NH u O (o se une a R_{10} como se define
más adelante); y
X_{1} es un grupo de fórmula (a), (b), (c),
(d), (e), (f), o (g):
en la
que
R_{a} a R_{e} y R_{g} se seleccionan de
hidrógeno, halógeno o hidroxi;
R_{1} es hidrógeno y R_{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{4}) o
R_{1} y R_{2} son juntos un enlace;
R_{3} a R_{7} son independientemente
hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R_{4} junto con R_{2} puede ser
polimetileno(C_{2}-C_{7}) o
polimetileno(C_{2}-C_{6}) interrumpido
por un enlace -O- cuando R_{1} es hidrógeno;
R_{8} y R_{9} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) o R_{8} y R_{9}
son juntos polimetileno(C_{2}-C_{6}) o
polimetileno(C_{2}-C_{5}) interrumpidos
por un enlace -O-;
bien R_{10} es hidrógeno,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilalcoxi(C_{3}-C_{8}), o
cicloalquil(C_{3}-C_{8})
alquiloxi(C_{1}-C_{4}); o R_{10} se une
a Y de manera que Y-R_{10} es
N-B=N donde B es N o CH; y
R_{11} es hidrógeno, halo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6}); o
R_{10} y R_{11} se unen para formar
-OCH(R_{15}R_{16})-E- en el que E es
(CH_{2})_{n} o NR_{17}CO(CH_{2})_{m} en el que n es 1 ó
2 y m es 0 ó 1 y R_{15}, R_{16} y R_{17} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{12} es hidrógeno o
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o; amino sustituido
opcionalmente por un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}); o R_{12} es
alcanoil(C_{1}-C_{7})amino; y
R_{13} es halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
alquiltio(C_{1}-C_{6});
R_{14} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
L es CH o N.
dicho procedimiento comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
(IV)X_{1}'-COQ_{1}
con un compuesto de fórmula
(V):
o un derivado reactivo del mismo, cuando Y es
O;
en el que X_{1}' es X_{1} o un grupo
convertible de ése; Q_{1} es un grupo saliente; R' y Z' son R y
Z como se ha definido o un grupo protector hidrogenolizable; y las
variables restantes son como se han definido en esta memoria
descriptiva anteriormente; y después de eso opcionalmente
transformando X_{1}' a X_{1}, incluyendo cualquier grupo
R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d}, R_{e}, R_{g} o R_{10},
R_{11}, R_{12}, R_{13} o R_{14} a otro grupo, transformando
R'/Z', cuando es diferente de R/Z, a R/Z; y formando opcionalmente
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto resultante de
fórmula (IA);
o
(ii) N-alquilar un compuesto de
fórmula (IA) excepto que R/Z es hidrógeno, la
"N-alquilación" que comprende la sustitución de
los átomos de N azabicíclicos por un grupo R/Z como se ha definido
en esta memoria descriptiva anteriormente; y opcionalmente formar
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto resultante de
fórmula (IA).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que X es de subfórmula (a), uno de R_{1} y R_{3} es
hidrógeno, R_{2} es
alquilo(C_{1}-C_{4}) y R_{4} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) o R_{2} y R_{4}
se unen para formar
polimetileno(C_{2}-C_{7}).
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que X es de subfórmula (b), y R_{5} es hidrógeno o un grupo
metilo o etilo.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que X es de subfórmula (d), y R_{7} es metilo.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que X es de subfórmula (f), en el que R_{10} es metoxi,
R_{12} es amino y R_{13} es cloro o bromo.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que Z es metilo.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que X_{1} es un grupo de fórmula (b); Y es NH, R_{5} es H,
metilo o etilo; y Z es bencilo o metilo.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en
el que Z es metilo.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1
para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que es:
endo-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-bencil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-il)benzamida,
endo-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-il)benzamida,
endo-N-1-metil-3-indazolil-(3-bencil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-il)carboxamida,
endo-N-3,3-dimetilindolin-1-il-(3-bencil-9-metil-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-il)carboxamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de los compuestos anteriores.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que es el procedimiento (i) y en el que el
grupo saliente Q_{1}, desplazable por un nucleófilo, es un
halógeno.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que es el procedimiento (i) y en el que el
grupo saliente Q_{1}, desplazable por un nucleófilo, es cloro o
bromo.
12. Un procedimiento según la reivindicación 10
u 11 en el que la reacción se lleva a cabo entre 0 y 100ºC en un
disolvente inerte no hidroxílico.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12
en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un aceptor de
ácido.
14. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que es el procedimiento (i) y en el que el
grupo saliente Q_{1}, desplazable por un nucleófilo, es
alcoxi(C_{1}-C_{4}), PhO-,
Cl_{5}C_{6}O- o Cl_{3}CO-.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14
en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte
polar.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15
en el que el disolvente inerte polar es tolueno o
dimetilformamida.
17. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que es el procedimiento (i) y en el
que R'/Z' son R/Z como se han definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 o un grupo protector hidrogenolizable que es
bencilo sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados
de halo, alcoxi(C_{1}-C_{4}) y
alquilo(C_{1}-C_{4}).
18. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 que es el procedimiento (ii) y en el que la
alquilación se lleva a cabo mediante la reacción con un compuesto
RQ_{3} o ZQ_{3} en el que R y Z son como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y Q_{3} es un grupo
saliente desplazable por nucleófilos.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18
en el que el grupo saliente Q_{3} es Cl, Br, I, OSO_{2}CH_{3}
u OSO_{2}C_{6}H_{4}p
CH_{3}.
CH_{3}.
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