ES2203921T3 - Nuevos derivados de benzofuranona y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents
Nuevos derivados de benzofuranona y procedimiento para su fabricacion.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA NUEVOS DERIVADOS DE LA BENZOFURANONA Y UN PROCEDIMIENTO PARA OBTENER LOS DERIVADOS UTILES COMO AGENTES TERAPEUTICOS PARA PREVENIR Y/O TRATAR ENFERMEDADES HORMONO - DEPENDIENTES. LA PRESENTE INVENCION ES UN NUEVO DERIVADO DE LA BEZOFURANONA, REPRESENTADO POR UNA FORMULA GENERAL CONCRETA (I). EN LA FABRICACION, SE HACEN REACCIONAR UN DETERMINADO COMPUESTO DE BENZOFURANONA Y UN BENZALDEHIDO CONCRETO.
Description
Nuevos derivados de benzofuranona y procedimiento
para su fabricación.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzofuranona y a un método para su fabricación. Los
derivados de la presente invención tienen actividad inhibitoria de
17\beta-hidroxiesteroide dihidrogenasa (abreviada
a continuación como 17\beta-HSD) y estos
derivados son útiles como agentes terapéuticos para prevenir y/o
tratar enfermedades dependientes de andrógenos o estrógenos, en
particular cáncer de la próstata, hiperplasia prostática benigna,
virilismo, cáncer mamario, mastopatía, cáncer de endometrio,
endometriosis, cáncer de ovarios y similares.
En estos últimos tiempos, en nuestro país, es
motivo de preocupación que las enfermedades dependientes de
andrógenos tales como cáncer de próstata e hiperplasia prostática
benigna, así como enfermedades dependientes de estrógenos tales
como cáncer de mama y endometriosis, están incrementando su
morbilidad. Por ejemplo, el porcentaje de mortalidad de cáncer de
próstata era de 3,9 hombres por 100.000 de población por datos
estadísticos de 1984, y era aproximadamente 1/10 de los hombres de
raza no caucásica en los países occidentales. No obstante, ha
aumentado gradualmente al prologar la vida debido a la mejora de
los tratamientos médicos y de la dieta en los países occidentales.
En 1993, este porcentaje es de 6,7 hombres por 100.000 de población
y está llegando a niveles de Europa y Estados Unidos. Se supone que
la mortalidad basada en el cáncer de próstata en el 2015 será
cuatro veces superior a la de 1990. Este es el porcentaje de
aumento peor de todos los cánceres.
Ha quedado evidente desde múltiples puntos de
vista que las condiciones subjetivas y objetivas de las
enfermedades dependientes de andrógenos mejorarán al reducir los
niveles de andrógenos en la sangre. Por lo tanto, el tratamiento de
estas enfermedades se ha conseguido al disminuir el andrógeno en la
sangre por castración, administración de un agonista del
LH-RH para reducir el andrógeno en la sangre a
nivel de castración, y por administración de agentes antiandrógenos
que antagonizan un receptor de andrógeno para controlar la acción
del mismo. En realidad, los efectos clínicos son ampliamente
observables. No obstante, dado que la castración provoca una
reducción de QOL, ello se llega a cabo en enfermedades muy
limitadas. El agonista de LH-RH presenta problemas;
efectos secundarios tales como dolores óseos o disuria, provocados
por el fenómeno peculiar del antagonista (incremento temporal del
andrógeno), y revivida por la existencia continuada de andrógeno
originada por las glándulas adrenales. Además, se ha indicado que
los efectos de los agentes antiandrógeno disminuye por el
desarrollo de variantes del receptor de andrógeno durante la
administración del producto farmacéutico. Por lo tanto, se
prescribe un "método de bloqueo completo del andrógeno" para
una terapéutica endocrina más eficaz. El método está destinado a
inhibir por completo el andrógeno en la sangre al combinar varios
métodos de tratamiento endocrinos, y se espera un tratamiento más
eficaz. La testosterona que muestra la actividad de andrógeno más
efectiva en esteroides C_{19} que tienen actividad androgénica se
puede sintetizar con 17\beta-HSD a partir de un
sustrato de andorostendiona. Al inhibir este
17\beta-HSD, la concentración de testosterona en
la sangre se reduce directamente, de manera que se espera tratar de
manera efectiva las enfermedades anteriormente indicadas
dependientes de andrógenos. Además, dado que esta enzima es también
una enzima biosintética de estradiol que tiene la actividad de
estrógeno más elevada en esteroides C_{18} que tienen actividad
estrogénica, se espera también tratar de manera efectiva las
enfermedades dependientes de estrógenos tales como cáncer de mama y
endometriosis.
Se han propuesto compuestos esteroides y no
esteroides como inhibidores de 17\beta-HSD. Como
compuestos no esteroides se han propuesto, por ejemplo, flavonas e
isoflavonas que se describen en "Biochemical and Biophysical
Research Communications", Vol. 215, páginas
1137-1144 (1995), y ácidos grasos, que se describen
en el "Journal of Steroid Biochemistry", Vol. 23, páginas
357-363 (1985). No obstante, dado que la actividad
de estos compuestos no es satisfactoria, se espera obtener
materiales que tengan una mayor actividad.
En consideración a los problemas anteriores, los
inventores han estudiado a fondo y han descubierto que nuevos
derivados de benzofuranona tienen una excelente actividad
inhibitoria de 17\beta-HSD. Por lo tanto, la
presente invención está destinada a proporcionar los nuevos
derivados de benzofuranona y un método para la producción de los
derivados.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzofuranona y a un método para la producción de
estos derivados. Los derivados de la presente invención tienen
actividad inhibitoria de la
17\beta-hidroxiesteroide dihidrogenasa (abreviada
en el texto como 17\beta-HSD), y estos derivados
son útiles como agente terapéutico para prevenir y/o tratar
enfermedades dependientes de andrógenos o estrógenos,
particularmente cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna,
virilismo, cáncer mamario, mastopatia, cáncer de endometrio,
endometriosis, cáncer de ovarios y similares.
Los derivados de la presente invención son un
nuevo derivado de benzofuranona representado por la siguiente
fórmula general (I):
en la que R_{1}-R_{5}
representan hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo,
alquiloxi o aralquiloxi recto o ramificado que tiene
1-7 átomos de carbono, un halógeno, un grupo amino o
un grupo dioxialquileno unido en R_{1} y R_{2}, R_{2} y
R_{3}, R_{3} y R_{4} o R_{4} y R_{5}, respectivamente,
representando R_{6} un grupo hidroxi, o un grupo alquiloxi o
aralquiloxi recto o ramificado que tiene unos 1-7
átomos de carbono, o un ácido de éster carboxílico que tiene
2-7 átomos de carbono, con la condición de que
cuando R_{6} es un grupo hidroxi, entonces R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} no son hidrógeno, un grupo hidroxi, un
halógeno o un grupo metoxi, y además cuando R_{6} es un grupo
metoxi, entonces R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} no
son hidrógeno, un grupo amino, un grupo metoxi, un grupo
metiléndioxi, un halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo, y
además cuando R_{6} es un grupo propoxi, entonces R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} no son
hidrógeno.
Además, la presente invención se caracteriza
porque para la producción de los nuevos derivados de benzofuranona,
se disuelven un compuesto de benzofuranona representado por la
siguiente fórmula general (II) y un compuesto de benzoaldehído
representado por la siguiente fórmula general (III) en un disolvente
orgánico y se someten a reflujo con calentamiento o se hacen
reaccionar a temperatura ambiente en condiciones ácidas o básicas,
y el compuesto deseado es purificado a partir del reactivo.
en la que R_{6} representa un grupo hidroxi, un
grupo alquiloxi o aralquiloxi recto o ramificado que tiene
1-7 átomos de carbono, o un éster de ácido
carboxílico que tiene 1-7 átomos de
carbono.
en la que R_{1}-R_{5}
representan hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo,
alquiloxi o aralquiloxi recto o ramificado que tiene
1-7 átomos de carbono, un halógeno o un grupo amino,
respectivamente.
Como realizaciones de los nuevos derivados de
benzofuranona que son derivados de la presente invención y se
representan por la fórmula general (I), se pueden indicar como
ejemplo los siguientes compuestos (los números de compuestos y
ejemplos descritos en las figuras 1-6
coinciden).
(1)
2-[(3-hidroxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(2)
2-[(3-cloro-6-aminofenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(3)
2-[(4-cloro-3-aminofenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(4)
2-[(4,6-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(5)
2-[(3,5-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(6)
2-[(2,5-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(7)
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(8)
2-[(indol)-3-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(9)
2-[(4-isopropilfenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(10)
2-[(3-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(11)
2-[(3,4-dietoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(12)
2-[(3-metoxi-4-etoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(13)
2-[(3-metoxi-4-benciloxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(14)
2-[(4-metoxi-3-benciloxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(15)
2-[(3,4-dibenciloxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(16)
2-[(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(17)
2-[(3-etoxi-4-benciloxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(18)
2-[(3-fenoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(19)
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(20)
[E]-2-[(3,4-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(21)
2-[(3-etoxi-4-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(22)
2-[(3,4-dimetilfenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(23)
2-[(3-metil-4-hidroxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(24)
2-[(1,4-bezodioxano)-6-metilen]-6-acetoxi-3(2H)-benzofuranona
(25)
6-acetoxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
(26)
2-[(3-metoxifenil)metilen]-6-acetoxi-3(2H)-benzofuranona
(27)
2-[(3,4-dimetoxifenil)metilen]-6-acetoxi-3(2H)-benzofuranona
(28)
2-[(3,5-dimetoxifenil)metilen]-6-acetoxi-3(2H)-benzofuranona
(29)
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-acetoxi-3(2H)-benzofuranona
(30)
2-[(3,4-dimetoxifenil)metilen]-6-benzoiloxi-3(2H)-benzofuranona
(31)
2-[(3,5-dimetoxifenil)metilen]-6-benzoiloxi-3(2H)-benzofuranona
(32)
6-benzoiloxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
(33)
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-benzoiloxi-3(2H)-benzofuranona
(34)
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-benzoiloxi-3(2H)-benzofuranona
(35)
2-[(3-metoxifenil)metilen]-6-benzoiloxi-3(2H)-benzofuranona
(36)
2-[(4-metoxifenil)metilen]-6-benzoiloxi-3(2H)-benzofuranona
(37)
2-[(4-metoxifenil)metilen]-6-propioniloxi-3(2H)-benzofuranona
(38)
2-[(3-metoxifenil)metilen]-6-propioniloxi-3(2H)-benzofuranona
(39)
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-propioniloxi-3(2H)-benzofuranona
(40)
2-[(3,5-dimetoxifenil)metilen]-6-propioniloxi-3(2H)-benzofuranona
(41)
2-[(3,4-dimetoxifenil)metilen]-6-propioniloxi-3(2H)-benzofuranona
(42)
6-propioniloxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
(43)
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-propioniloxi-3(2H)-benzofuranona
(44)
2-[(4-metoxifenil)metilen]-6-isopropiloxi-3(2H)-benzofuranona
(45)
2-[(3-metoxifenil)metilen]-6-isopropiloxi-3(2H)-benzofuranona
(46)
2-[(3,4-dimetoxifenil)metilen]-6-isopropiloxi-3(2H)-benzofuranona
(47)
2-[(3,5-dimetoxifenil)metilen]-6-isopropiloxi-3(2H)-benzofuranona
(48)
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-isopropiloxi-3(2H)-benzofuranona
(49)
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-isopropiloxi-3(2H)-benzofuranona
(50)
6-isopropiloxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
(51)
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-metoxi-3(2H)-benzofuranona
(52)
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-metoxi-3(2H)-benzofuranona
(53)
2-[(3-metoxifenil)metilen]-6-metoxi-3(2H)-benzofuranona
(54)
2-[(2,4-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(55)
2-[(3-metoxi-4-propiloxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(56)
2-[(3-metoxi-4-butoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(57)
2-[(3-metoxi-4-pentiloxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(58)
2-[(3-metoxi-4-hexiloxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
(59)
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-etoxi-3(2H)-benzofuranona
(60)
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-propiloxi-3(2H)-benzofuranona
(61)
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-butoxi-3(2H)-benzofuranona
(62)
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-pentiloxi-3(2H)-benzofuranona
(63)
6-etoxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
(64)
6-propiloxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
(65)
6-butoxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
(66)
6-peniloxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
(67)
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hexiloxi-3(2H)-benzofuranona
(68)
6-hexiloxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
(69)
metil-2-({2-[1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metiliden]-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-il}oxi)propianato
(70)
2-({2-[1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metiliden]-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-il}oxi)
ácido propiónico
(71)
metil-2-metoxi-4-[(3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]furan-2-iliden)metil]benzoato
(72)
2-metoxi-4-[(3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]furan-2-iliden)metil]benzoato
(73)
2-[1-(1H-5-indolil)metiliden]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-3-ona.
Los derivados de la presente invención contienen,
además de los compuestos anteriormente mencionados, isómeros
estereoespecíficos de estos compuestos y sales formadas con ácidos
o bases. Como sales de base, se pueden indicar como ejemplos sales
de bases inorgánicas de sodio, potasio, magnesio, calcio o
aluminio, sales de bases orgánicas de alquilaminas inferiores o
alcoholaminas inferiores, sales de aminoácidos básicos tales como
lisina, alginina u ornitina, o bien sales de amonio. Además, los
derivados pueden adoptar forma de hidratos, soldatos de alcoholes
inferiores, y cristales polimorfos.
\newpage
Los derivados de la presente invención pueden ser
preparados por los métodos siguientes. Como ejemplo, los compuestos
de benzofuranona antes mencionados (II) y los compuestos (III)
anteriormente mencionados de benzoaldehído se disuelven en un
disolvente tal como metanol, etanol o propanol, se añade ácido
clorhídrico concentrado, la solución es sometida a reflujo con
calentamiento durante 1-24 horas y enfriada, los
cristales precipitados son separados por filtrado para obtener el
nuevo derivado deseado de benzofuranona (I) que es un derivado de
la presente invención. Cuando los cristales no precipitan, se añade
100-400 ml de agua para precipitar cristales, y los
cristales son separados por filtrado y secados para obtener el
derivado deseado de la presente invención. Por otra parte,
hidróxido sódico o hidróxido potásico se añade en los compuestos
(II) y (III) en un disolvente tal como metanol, etanol o propanol,
la solución es agitada durante 1-24 horas y
acidificada con ácido clorhídrico, y los cristales precipitados son
filtrados obteniendo el derivado deseado de la presente invención.
Además, los derivados deseados de la presente invención se pueden
obtener por disolución de los compuestos anteriormente indicados en
una solución saturada con gas clorhídrico de un disolvente orgánico
tal como metanol, etanol, propanol o éter; enfriando a continuación,
dejando reposar a temperatura ambiente o calentando la solución;
agitando durante 1-24 horas; añadiendo agua para
precipitar los derivados deseados en forma de cristales; y
filtrando los cristales precipitados.
Los derivados de la presente invención pueden ser
administrados de forma segura por vía oral o parenteral como
medicinas a humanos o animales. En el caso de administración
parenteral, inyección intravenosa, inyección intramuscular,
inyección subcutánea, inyección intrabdominal, administración
percutánea, administración por los pulmones, inyección intranasal,
administración por el intestino, administración desde la cavidad
bucal y administración a través de la mucosa se pueden indicar como
ejemplos, y estas medicinas son administradas. Se pueden poner como
ejemplos inyecciones, supositorios, aerosoles y cintas de absorción
percutánea, y similares. Como medicinas de administración oral, se
pueden indicar como ejemplos tabletas (incluyendo tabletas
recubiertas de azúcar, tabletas dotadas de recubrimiento y tabletas
bucales), preparados en polvo, cápsulas (incluyendo cápsulas
blandas), gránulos (incluyendo gránulos con recubrimiento),
pastillas, grageas, preparados líquidos o preparados de liberación
continuada de estas medicinas, que sean farmacéuticamente
permisibles. Como líquido para administración oral, se pueden poner
como ejemplos suspensiones, emulsiones, jarabes (incluyendo jarabes
secos) y elixires. Estos productos farmacéuticos son preparados por
métodos convencionales de fabricación en farmacia y administrados
como compuestos medicamentosos junto con portadores
farmocológicamente permisibles, vehículos, desintegradores,
lubrificantes, materias colorantes y similares.
Como portadores y vehículos utilizados en estos
productos farmacéuticos, se pueden indicar como ejemplo lactosa,
glucosa, sacarosa, manitol, almidón de patatas, almidón de maíz,
carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, celulosa
cristalina, glicirisa en polvo y genciana en polvo. Como
aglomerantes, se pueden citar como ejemplo, almidón, goma de
tragacanto, gelatina, jarabe, alcohol polivinílico, poliviniléter,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa,
etilcelulosa y carbonimetilcelulosa. Como desintegradores, se pueden
citar como ejemplo, almidón, agar, gelatina en polvo,
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa
cristalina, carbonato cálcico, bicarbonato cálcico y ácido algínico
sódico. Como lubrificantes, se pueden indicar como ejemplo, esterato
magnésico, talco, aceite vegetal hidrogenado y macrogol. Como
materias colorantes, se pueden utilizar materias aceptables como
aditivos a medicinas.
Las tabletas y gránulos se pueden dotar de
recubrimiento de sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, goma
laca purificada, gelatina, glicerina, sorbitol, etilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, acetato de celulosa de ácido ftálico, ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato, polímero de ácido
metacrílico o similares, pudiéndose aplicar una o más capas. Se
pueden utilizar cápsulas de etilcelulosa o de gelatina. Además,
cuando se preparan las inyecciones, en caso necesario, se puede
añadir al producto base por un método convencional, un ajustador de
pH, un agente tampón, un estabilizante, un agente solubilizante o
similares.
Cuando los derivados de la presente invención son
administrados a pacientes, la dosis no está específicamente
limitada puesto que las condiciones de estado tales como estado de
la enfermedad y edad del paciente, condiciones de salud y peso son
distintas, indicándose aproximadamente 1 mg-1.000
mg por día para un adulto, preferentemente 50-200
mg, por vía oral o parenteral en una toma o varias al día.
La figura 1 es un dibujo que muestra los
resultados de ejemplos.
La figura 2 es un dibujo que muestra los
resultados de ejemplos.
La figura 3 es un dibujo que muestra los
resultados de ejemplos.
La figura 4 es un dibujo que muestra los
resultados de ejemplos.
La figura 5 es un dibujo que muestra los
resultados de ejemplos.
La figura 6 es un dibujo que muestra los
resultados de ejemplos.
La figura 7 es un dibujo que muestra los
resultados de ejemplos.
La figura 8 es un dibujo que muestra los
resultados de ejemplos.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar adicionalmente la presente invención y no a limitar la
misma por estos ejemplos.
Después de disolver 1 gramo de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 0,813 gramos de 3-hidroxibenzaldehído en 75 ml de
metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 400 ml de agua y se
dejó reposar 1 hora. Los cristales precipitados fueron separados
por filtrado. Los cristales fueron secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 5 horas a presión
reducida obteniendo el compuesto deseado en 1,20 gramos.
MASA FAB; 255 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 6,67 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J= 8,5,
1,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,83 (1H, ddd, J = 8, 0, 2, 5,
0,9 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,38
(1H, t, J = 2,1, 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,64 (1H, s),
11,20 (1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,24 g de
3-cloro-6-aminobenzaldehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y los cristales
precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60ºC durante 5 horas a
presión reducida obteniendo 1,42 g del compuesto deseado.
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 7,05 (1H, dd, J= 8,5, 2,1 Hz), 7,14
(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8, 8, 2,4 Hz), 8,21 (1H, d, J
= 2,5 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,63
(1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,24 g de
3-cloro-4-aminobenzaldehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y los cristales
precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 5 horas a
presión reducida obteniendo 1,75 g del compuesto deseado.
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 7,05 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,14 (1H, d,
J = 1,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8, 5, 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,5
Hz), 8,26 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,23 g de 4,6-dimetoxibenzaldehído en 75 ml de
metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 400 ml de agua, y los
cristales precipitados fueron separados por filtrado y secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas
a presión reducida obteniendo 0,95 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 299 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,33 (1H,
d, J= 2,4 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 8, 2,1 Hz), 6,21 (1H, dd, J =
8,8, 2,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H,s), 7,57 (1H, d, J
= 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,23 g de 3,5-dimetoxibenzaldehído en 75 ml de
metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. La solución fue
enfriada a ' temperatura ambiente, y los cristales precipitados
fueron separados por filtrado y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 1,42 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 299 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 3,77 (6H, s), 6,55 (1H, m), 6,67 (1H,
s), 6,67 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8, 5, 2,1 Hz), 6,79 (1H, d, J
= 2,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,23 g de 2,5-dimetoxibenzaldehído en 75 ml de
metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 400 ml de agua, y los
cristales precipitados fueron separados por filtrado y secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas
a presión reducida obteniendo 1,21 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 299 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 3,76 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,71 (1H,
dd, J= 8,5, 1,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 (3H, m), 7,59
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,7 Hz), 11,16 (1H, s).
Ejemplo de fabricación 1
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,21 g de
1,4-benzodioxan-6-carboxialdehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 55 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y los cristales
precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 1,17 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 297 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 4,28 (4H, m), 6,67 (1H, s), 6,70 (1H,
dd, J= 8, 2, 1,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,64 (1H, d, J =
8,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Hz),
7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,96
\hbox{(1H, s).}
Ejemplo de fabricación 2
Después de disolver 50 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 60 g de
1,4-benzodioxan-6-carboxialdehído
en 1000 ml de ácido acético, se añadieron 55 ml de ácido
clorhídrico concentrado, y la mezcla fue agitada durante 2 horas.
Los cristales precipitados fueron separados por filtrado y secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 18
horas obteniendo 97,6 g del compuesto deseado.
La MASA y NMR del Ejemplo de Fabricación 2 eran
cada uno de ellos coincidentes con los del Ejemplo de Fabricación
1.
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,15 g de indol-3-carboxialdehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y los cristales
precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 0,495 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 278 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 6,72 (1H, dd, J= 8,5, 2,1 Hz), 6,87
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,16 (1H, s), 7,19 (2H, m), 7,49 (1H, d, J =
7,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,17
(1H, d, J = 2,7 Hz), 12,08 (1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,09 g de aldehído cinámico en 75 ml de metanol, se añadieron 50
ml de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla fue sometida a
reflujo durante 1,5 horas. La solución fue enfriada a temperatura
ambiente, y los cristales precipitados fueron separados por
filtrado y secados sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de
60°C durante 4 horas a presión reducida obteniendo 0,66 g del
compuesto deseado.
MASA FAB; 281 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 1,20 (6H, d, J= 8,7 Hz), 2,19 (1H,
m), 6,71 (1H, dd, J = 9,1, 1,8 Hz), 6,74 (1H, s), 6,78 (1H, d, J =
2,1 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (2H, d, 8,5 Hz), 7,84 (1H,
d, J = 8,2 Hz), 11,12 (1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,125 g de 3-metoxibenzaldehído en 75 ml de
metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente, y los cristales precipitados
fueron separados por filtrado y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 1,22 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 269 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 3,78 (3H, s), 6,70 (1H, dd, J= 8,8,
2,1 Hz), 6,72 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J =
8,2, 2,4 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,46 (1H, m), 7,51 (1H, d, J
= 7, 6 Hz), 7, 60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,18 (1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,58 ml de 3,4-dietoxibenzaldehído en 75 ml de
metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente, y los cristales precipitados
fueron separados por filtrado y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 1,27 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 326 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 1,33 (3H, t), 1,35 (3H, t), 4,06 (4H,
m), 6,69 (1H, dd, J= 8,5, 1,8 Hz), 6,72 (1H, s), 6,77 (1H, d, J =
1,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2H, m), 7,57 (1H, d, J =
8,2 Hz), 11,08 (1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,33 g de
3-metoxi-4-etoxibenzaldehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y los cristales
precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 1,55 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 313 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 1,33 (3H, t), 3,82 (3H, s), 4,05 (2H,
q), 6,70 (1H, dd, J= 8,5, 1,8 Hz), 6,73 (1H, s), 6,78 (1H, d, J =
1,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (2H, m), 7,58 (1H, d, J =
8,5 Hz), 11,09 (1H, s).
\newpage
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,79 g de
3-metoxi-4-benciloxibenzaldehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y los cristales
precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 1,63 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 375 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 3,84 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,70 (1H,
dd, J= 8,2, 1,8 Hz), 6,75 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,31
(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,60 (8H, m), 11,11 (1H,
s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,79 g de
4-metoxi-3-benciloxibenzaldehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y los cristales
precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 1,69 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 375 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 3,83 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,70 (1H,
ddd, J= 8,2, 1,8, 0,6 Hz), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 1,5 Hz),
7,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,64 (8H, m), 11,12
(1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 2,35 g de 3,4-dibenciloxibenzaldehído en 75 ml de
metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente, y los cristales precipitados
fueron separados por filtrado y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 1,82 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 451 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 5,20 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,70 (1H,
s), 6,71 (1H, dd, J= 8, 5, 1, 8, 0,6 Hz), 6,18 (1H, d, J = 1,8
Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,51 (11H, m),
7,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 11,15 (1H,
s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,22 g de
3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y los cristales
precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 1,19 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 299 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 1,35 (3H, t), 3,82 (3H, s), 4,07 (2H,
q), 6,70 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J= 8,2, 1,8 Hz), 6,82 (1H, d, J =
2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8, 2, 1,8 Hz),
7,49 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,80 g de
3-etoxi-4-benciloxibenzaldehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y los cristales
precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 1,33 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 389 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 1,34 (3H, t), 4,08 (3H, s), 5,14 (2H,
s), 6,70-6,73 (3H, m), 6,79 (1H, s), 7,08 (1H, d,
J= 8,5 Hz), 7,39-7,60 (8H, m), 11,11 (1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,27 ml de 3-fenoxibenzaldehído en 75 ml de
metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente, y los cristales precipitados
fueron separados por filtrado y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 1,10 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 331 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 6,67 (1H, d, J= 1,8 Hz), 6,70 (1H,
dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,76 (1H, s), 7,02-7,21 (3H,
m), 7,41-7,67 (6H, m), 11,23 (1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,11 g de
3-metil-4-metoxibenzaldehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y los cristales
precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 0,75 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 283 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 2,18 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,68 (1H,
s), 6,70 (1H, dd, J= 8, 5, 2,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58
(1H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,
5, 1,8 Hz), 11,11 (1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,23 g de 3,4-dimetoxibenzaldehído en 20 ml de
ácido acético, se añadieron 1,1 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue agitada durante 18 horas, y se
añadieron 15 ml de metanol. Los cristales precipitados fueron
separados por filtrado y secados sobre pentóxido fosforoso a una
temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida obteniendo
0,82 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 299 (M+l)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 3,81 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,70 (1H,
dd, J = 8,8, 1,8 Hz), 6,74 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55
(2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,09 (1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,33 g de
3-etoxi-4-metoxibenzaldehído
en 75 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y se añadieron 150
ml de agua. Los cristales precipitados fueron separados por
filtrado y secados sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de
60°C durante 4 horas a presión reducida obteniendo 0,99 g del
compuesto deseado.
MASA FAB; 313 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 1,35 (3H, t, J= 6,7 Hz), 3,80 (3H,
s), 4,06 (2H, q, J = 6,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,03 (1H,
d, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,07 g de 3,4-dimetilbenzaldehído en 75 ml de
metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de agua. Los
cristales precipitados fueron separados por filtrado y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 1,21 g del compuesto deseado.
MASA FAB; 267 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 6,67 (1H,
s), 6,71 (1H, dd, J= 8,5, 1,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,22
(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (2H, m), 11,16
(1H, s).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,00 g de
3-metil-4-hidroxibenzaldehído
en 70 ml de metanol, se añadieron 60 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, y se añadieron 250
ml de agua. Los cristales precipitados fueron separados por
filtrado y secados sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de
60°C durante 4 horas a presión reducida obteniendo 1,22 g del
compuesto deseado.
MASA FAB; 268 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 2,18 (3H, s), 6,65 (1H, s), 6,76 (1H,
dd, J = 8, 5, 1,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,90 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (2H, m).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,2 ml de cloruro de acetilo, y
la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. Esta mezcla de
reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de
ácido clorhídrico 2N, y la fracción de compuesto deseada fue
extraída dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Luego del lavado
de la solución de acetato de etilo con una solución saturada en
estado líquido de bicarbonato sódico, la fase de acetato de etilo
fue sometida a deshidratación con sulfato de magnesio anhidro y fue
concentrada a baja presión. El exacto crudo fue fraccionado
mediante cromatografía con columna de gel de sílice (gel de sílice:
50 g, diluido con 400 ml de disolvente de hexano: acetato de etilo
= 1:1) y la fracción fue concentrada a seco a una temperatura de
40°C a presión reducida. Se añadieron 2 ml de acetato de etilo y 10
ml de hexano al residuo para precipitar los cristales. Los
cristales fueron separados por filtrado y secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión
reducida obteniendo 355,2 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 339 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
2,32 (3H, s), 4,27 (4H,m), 6,76 (1H, s), 6,88 (1H, d, J= 8,2 Hz),
6,90 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 (1H,
dd, J = 8, 2, 2,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J =
8,2 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
6-hidroxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,2 ml de cloruro de acetilo, y
la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. Esta mezcla de
reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de
acetato de etilo, y la mezcla fue lavada dos veces con 50 ml de
ácido clorhídrico 2N. Luego de la deshidratación de la solución de
acetato de etilo con sulfato magnésico anhidro, fue concentrada a
baja presión. El exacto crudo fue fraccionado mediante
cromatografía con columna de gel de sílice (gel de sílice: 50 g,
diluido con 500 ml de disolvente de hexano:acetato de etilo = 1:1)
y la fracción fue concentrada a seco a una temperatura de 40°C a
presión reducida obteniendo los cristales. Los cristales fueron
separados por filtrado y secados sobre pentóxido fosforoso a una
temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida obteniendo
539,5 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 383 (M+1)
\newpage
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
2,33 (3H, s), 6,02 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,85 (1H, d, J= 8,2 Hz),
6,92 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H,
dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,78 (1H, d, J =
8,2 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(3-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,172 ml de cloruro de acetilo, y
la mezcla fue sometida a reflujo durante 2,5 horas. Esta mezcla de
reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de
acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada dos veces
con 50 ml de ácido clorhídrico 2N. Después de la deshidratación de
la solución de acetato de etilo con sulfato magnésico anhidro, fue
concentrada a presión reducida. El residuo fue fraccionado mediante
cromatografía con columna de gel de sílice (gel de sílice: 50 g,
diluido con 500 ml de disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1)
y la fracción fue concentrada a seco a una temperatura de 40°C a
presión reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 5 horas
a presión reducida obteniendo 371,6 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 311 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
2,33 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,34 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,45 (2H, m),
7,78 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(3,4-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,2 ml de cloruro de acetilo, y
la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. Esta mezcla de
reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de
acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada dos veces
con 50 ml de ácido clorhídrico 2N. Después de la deshidratación de
la solución de acetato de etilo con sulfato magnésico anhidro, fue
concentrada a presión reducida. El residuo fue fraccionado mediante
cromatografía con columna de gel de sílice (gel de sílice: 50 g,
diluido con 500 ml de disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1)
y la fracción fue concentrada a seco a una temperatura de 40°C a
presión reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas
a presión reducida obteniendo 341,3 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 341 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
2,32 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,90 (1H,
d, J= 8,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8, 2, 1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J =
1, 8, 0,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8
Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(3,5-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,2 ml de cloruro de acetilo, y
la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. Esta mezcla de
reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de
acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada dos veces
con 50 ml de ácido clorhídrico 2N. Después de la deshidratación de
la solución de acetato de etilo con sulfato magnésico anhidro, fue
concentrada a presión reducida. El residuo fue fraccionado mediante
cromatografía con columna de gel de sílice (gel de sílice: 50 g,
diluido con 500 ml de disolvente de hexano:acetato de etilo = 1:1)
y la fracción fue concentrada a seco a una temperatura de 40°C a
presión reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas
a presión reducida obteniendo 249,1 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 341 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
2,32 (3H, s), 3,82 (6H, s), 6,50 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,92 (1H,
dd, J= 8,2, 1,8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,8
Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,2 ml de cloruro de acetilo, y
la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. Esta mezcla de
reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de
acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada dos veces
con 50 ml de ácido clorhídrico 2N. Después de la deshidratación de
la solución de acetato de etilo con sulfato magnésico anhidro, fue
concentrada a presión reducida. El residuo fue fraccionado mediante
cromatografía con columna de gel de sílice (gel de sílice: 50 g,
diluido con 500 ml de disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1)
y la fracción fue concentrada a seco a una temperatura de 40°C a
presión reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4
horas a presión reducida obteniendo 436,6 mg del compuesto
deseado.
MASA FAB; 325 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
2,24 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H,
d, J= 8,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, s), 7,71 (1H,
dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(3,4-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,282 ml de cloruro de benzoílo,
y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. Esta mezcla de
reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de
acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada dos veces
con 50 ml de ácido clorhídrico 2N y con 50 ml de solución saturada
de bicarbonato sódico. Después de la deshidratación de la solución
de acetato de etilo con sulfato magnésico anhidro, fue concentrada
a presión reducida. El residuo fue fraccionado mediante
cromatografía con columna de gel de sílice (gel de sílice: 50 g,
diluido con 500 ml de disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1)
y la fracción fue concentrada a seco a una temperatura de 40°C a
presión reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas
a presión reducida obteniendo 294,6 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 403 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
3,91 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,87 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,06 (1H, dd, J= 8,5, 2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,45 (1H,
m), 7,52 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (2H,
m).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(3,5-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,282 ml de cloruro de benzoílo,
y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. Esta mezcla de
reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de
acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada dos veces
con 50 ml de ácido clorhídrico 2N y con 50 ml de una solución
saturada de bicarbonato sódico. Después la solución de acetato de
etilo fue deshidratada con sulfato magnésico anhidro y fue
concentrada a presión reducida. El residuo fue fraccionado mediante
cromatografía con columna de gel de sílice (gel de sílice: 50 g,
diluido con 500 ml de disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1)
y la fracción fue concentrada a seco a una temperatura de 40°C a
presión reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas
a presión reducida obteniendo 388,5 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 403 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
3,83 (6H, s), 6,52 (1H, br), 6,81 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,1
Hz), 7,08 (1H, dd, J= 8,5, 2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,53
(1H, t, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,84 (1H, t, J = 8,2
Hz), 8,19 (2H, d, J = 7,3 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
6-hidroxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,282 ml de cloruro de benzoílo,
y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. Esta mezcla de
reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de
acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada dos veces
con 50 ml de ácido clorhídrico 2N. La solución de acetato de etilo
fue deshidratada con sulfato magnésico anhidro y fue concentrada a
presión reducida. El extracto de crudo fue disuelto en 10 ml de
acetato de etilo y 20 ml de hexano, y los cristales precipitados
fueron secados sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C
durante 6 horas a presión reducida obteniendo 182,3 mg del
compuesto deseado.
MASA FAB; 387 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
6,02 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, dd,
J= 8,2, 1,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,29 (1H, m), 7,52 (2H,
m), 7,65 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,19 (2H, d, J = 7,9
Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,282 ml de cloruro de benzoílo,
y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. Esta mezcla
de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml
de acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada dos
veces con 50 ml de ácido clorhídrico 2N y con 50 ml de una solución
saturada de bicarbonato sódico. La solución de acetato de etilo fue
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y fue concentrada a
presión reducida. Los cristales fueron secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 2 horas a presión
reducida obteniendo 411,2 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 401 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 4,30 (4H, s), 6,87 (1H, s), 6,97 (1H,
d, J = 8,2 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8, 5, 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J=
1,8 Hz), 7,62 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,83
(2H, dd, J = 8, 2, 1,2 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,282 ml de cloruro de benzoílo,
y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. Esta mezcla
de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml
de acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada dos
veces con 50 ml de ácido clorhídrico 2N y con 50 ml de una solución
saturada de bicarbonato de sodio. La solución de acetato de etilo
fue deshidratada con sulfato magnésico anhidro y fue concentrada a
presión reducida. El extracto de crudo fue disuelto en 10 ml de
hexano y 5 ml de acetato de etilo, y los cristales precipitados
fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a una
temperatura de 60°C durante 5 horas a presión reducida obteniendo
321,6 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 387 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
2,25 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,05 (1H, dd, J= 8,2, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,62 (2H,
m) 7,76-7,84 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,83 (2H, dd, J = 7, 9, 1,2 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(3-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,282 ml de cloruro de benzoílo,
y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. Esta mezcla
de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml
de acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada una vez
con 50 ml de ácido clorhídrico 2N y con 50 ml de una solución
saturada de bicarbonato sódico. La solución de acetato de etilo fue
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y fue concentrada a
presión reducida. El material en polvo resultante fue disuelto en
10 ml de hexano y 5 ml de acetato de etilo, y los cristales
precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 221,5 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 373 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
3,85 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 8, 5, 2,7 Hz), 7,05
(1H, dd, J = 8, 2, 1,8 Hz), 7,28-7,67 (7H, m), 7,84
(1H, d, J = 8,2 Hz), 7,99 (2H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(4-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,282 ml de cloruro de benzoílo,
y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. Esta mezcla
de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml
de acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada con 50
ml de ácido clorhídrico 2N y con 50 ml de una solución saturada de
bicarbonato sódico. La solución de acetato de etilo fue
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y fue concentrada a
presión reducida. Los cristales resultantes fueron filtrados y
secados sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante
4 horas a presión reducida obteniendo 200,5 mg del compuesto
deseado.
MASA FAB; 373 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
3,84 (3H, s), 6,87 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, dd,
J= 8, 2, 1,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,5 Hz),
7,50-7,87 (6H, m), 7,99 (2H, m).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(4-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,218 ml de cloruro de
propionilo, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
Esta mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se
añadieron 50 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación
lavada con 50 ml de ácido clorhídrico 2N una vez, 50 ml de una
solución saturada de bicarbonato sódico y con 50 ml de una solución
saturada de sal. La solución de acetato de etilo fue deshidratada
con sulfato magnésico anhidro y fue concentrada a presión reducida.
El extracto crudo fue fraccionado mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (gel de sílice: 50 g diluido con 500 ml de
disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco en la temperatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron recristalizados
con 4 ml de acetato de etilo/10 ml de hexano y filtrados. Los
cristales fueron secados sobre pentóxido fosforoso a una
temperatura de 60°C durante 5 horas a presión reducida obteniendo
251,6 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 325 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,85 (3H, s),
6,83 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 2,1, 0,6 Hz), 7,34
(1H, t, J = 7,9 Hz), 7,43 (2H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(3-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,218 ml de cloruro de
propionilo, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
Esta mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se
añadieron 50 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación
lavada con 50 ml de ácido clorhídrico 2N una vez, 50 ml de una
solución saturada de bicarbonato sódico y 50 ml de una solución
saturada de sal. La solución de acetato de etilo fue deshidratada
con sulfato magnésico anhidro y fue concentrada a presión reducida.
El extracto crudo fue fraccionado mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (gel de sílice: 50 g diluido con 400 ml de
disolvente de hexano:acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco en la temperatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron recristalizados
con 5 ml de acetato de etilo/5 ml de hexano y filtrados. Los
cristales fueron secados sobre pentóxido fosforoso a una
temperatura de 60°C durante 5 horas a presión reducida obteniendo
277,8 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 325 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,85 (3H, s),
6,83 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,34 (1H, t,
J = 7,9 Hz), 7,45 (2H, m), 7,79 (2H, d, J = 8, 8 Hz).
Después de disolver 0,525 g de
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,218 ml de cloruro de
propionilo, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
Esta mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se
añadieron 50 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación
lavada con 50 ml de ácido clorhídrico 2N, 50 ml de una solución
saturada de bicarbonato sódico, 50 ml de una solución saturada de
sal y 50 ml de una solución saturada de cloruro sódico. La solución
de acetato de etilo fue deshidratada con sulfato magnésico anhidro
y fue concentrada a presión reducida. El extracto crudo fue
fraccionado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel
de sílice: 50 g diluido con 350 ml de disolvente de hexano: acetato
de etilo = 1:1) y la fracción fue concentrada a estado seco en la
temperatura de 40°C a presión reducida obteniendo cristales. Los
cristales fueron recristalizados con 2 ml de acetato de etilo/5 ml
de hexano y filtrados. Los cristales fueron secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 5 horas a presión
reducida obteniendo 322,9 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 339 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3})
; 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,24 (3H, s), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Hz),
3,86 (3H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (2H,
m), 7,67 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de disolver 0,525 g de
2-[(3,5-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,218 ml de cloruro de
propionilo, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
Esta mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se
añadieron 50 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación
lavada con 50 ml de ácido clorhídrico 2N, 50 ml de una solución
saturada de bicarbonato sódico y 50 ml de una solución saturada de
cloruro sódico. La solución de acetato de etilo fue deshidratada
con sulfato magnésico anhidro y fue concentrada a presión reducida.
El extracto crudo fue fraccionado mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (gel de sílice: 50 g diluido con 500 ml de
disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco en la temperatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron recristalizados
con 5 ml de acetato de etilo/10 ml de hexano y filtrados. Los
cristales fueron secados sobre pentóxido fosforoso a una
temperatura de 60°C durante 5 horas a presión reducida obteniendo
275,1 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 355 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3})
; 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,82 (6H, s),
6,50 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,76 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 8, 2, 1,8
Hz), 7,03 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,77 (1H,
d, J = 8,8 Hz).
Después de disolver 0,525 g de
2-[(3,4-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,218 ml de cloruro de
propionilo, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
Esta mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se
añadieron 50 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación
lavada con 50 ml de ácido clorhídrico 2N, 50 ml de una solución
saturada de bicarbonato sódico y 50 ml de una solución saturada de
cloruro sódico. La solución de acetato de etilo fue deshidratada
con sulfato magnésico anhidro y fue concentrada a presión reducida.
El extracto crudo fue fraccionado mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (gel de sílice: 50 g diluido con 500 ml de
disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco en la temperatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 5 horas a
presión reducida obteniendo 311,6 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 355 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3})
; 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,92 (3H, s),
6,84 (1H, s), 6,92 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,43 (1H, dd,
J = 8, 2, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,2
Hz).
Después de disolver 0,5 g
6-hidroxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,218 ml de cloruro de propionilo,
y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. Esta mezcla
de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml
de acetato de etilo, y la mezcla fue a continuación lavada con 50
ml de ácido clorhídrico 2N, 50 ml de una solución saturada de
cloruro sódico, 50 ml de una solución saturada de bicarbonato
sódico y 50 ml de una solución saturada de sal. La solución de
acetato de etilo fue deshidratada con sulfato magnésico anhidro y
fue concentrada a presión reducida. El extracto crudo fue
fraccionado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel
de sílice: 50 g diluido con 500 ml de disolvente de hexano: acetato
de etilo = 1:1) y la fracción fue concentrada a estado seco en la
temperatura de 40°C a presión reducida obteniendo cristales. Los
cristales fueron recristalizados con 1 ml de acetato de etilo/10 ml
de hexano y filtrados. Los cristales fueron secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión
reducida obteniendo 300,6 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 339 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 5,98 (2H, s),
6,75 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8, 2, 2,4
Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,50
(1H, d, J = 1,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de disolver 0,5 g de
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
en 5 ml de piridina, se añadieron 0,218 ml de cloruro de
propionilo, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas.
Esta mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se
añadieron 50 ml de ácido clorhídrico 2N, y la mezcla fue a
continuación extraída con 50 ml de acetato de etilo, y la solución
de acetato de etilo fue lavada con 50 ml de una solución saturada
de bicarbonato sódico. La solución de acetato de etilo fue
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y fue concentrada a
presión reducida. El extracto crudo fue fraccionado mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: 50 g
diluido con 500 ml de disolvente de hexano:acetato de etilo = 1:1)
y la fracción fue concentrada a estado seco en la temperatura de
40°C a presión reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron
secados sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante
2 horas a presión reducida obteniendo 272,9 mg del compuesto
deseado.
MASA FAB; 353 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,26 (2H, m),
6,75 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8, 5, 2,1
Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,47
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz).
A una solución de 0,5 g
2-[(4-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona,
0,58 g de carbonato potásico y 5 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,306 g de 2-bromopropano. Después de
someter la mezcla a reflujo durante 2,5 horas, se añadieron 50 ml de
agua. El compuesto resultante fue extraído con 50 ml de acetato de
etilo dos veces. La solución de acetato de etilo fue lavada dos
veces con 50 ml de una solución de cloruro sódico saturada,
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y concentrada a presión
reducida. El residuo fue fraccionado mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (gel de sílice 50 g, diluido con 500 ml de
disolvente de hexano:acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco a una tempertatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron disueltos en 1
ml de acetato de etilo y 10 ml de hexano, y la solución se dejó
reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. Los cristales
precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 462,9 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 311 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
1,38 (6H, d, J = 7,6 Hz), 3,83 (3H, s), 4,64 (1H, q, J = 7,6), 6,67
(2H, m), 6,76 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,64 (1H, d, J =
8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 7,0 Hz).
A una solución de 0,5 g
2-[(3-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona,
0,58 g de carbonato potásico y 5 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,306 g de 2-bromopropano. Después de
someter la mezcla a reflujo durante 2,5 horas, se añadieron 50 ml
de agua. El compuesto resultante fue extraído con 50 ml de acetato
de etilo dos veces. La solución de acetato de etilo fue lavada dos
veces con 20 ml de una solución de cloruro sódico saturada,
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y concentrada a presión
reducida. El residuo fue fraccionado mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (gel de sílice 50 g, diluido con 500 ml de
disolvente de hexano:acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco a una tempertatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron disueltos en 2
ml de acetato de etilo y 10 ml de hexano, y la solución se dejó
reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. Los cristales
precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 187,2 mg del compuesto deseado.
^{1}H-NMR (ppm, Hz, en
CDCl_{3}); 1,38 (6H, d, J = 7,6 Hz), 3,84 (3H, s), 4,65 (1H, q, J
= 7,6), 6,67 (2H, m), 6,76 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,32
(1H, t, J = 7,9 Hz), 7,44 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz).
A una solción de 0,5 g
2-[(3,4-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona,
0,58 g de carbonato potásico y 5 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,306 g de 2-bromopropano. Después de
someter la mezcla a reflujo durante 2,5 horas, se añadieron 50 ml
de agua. El compuesto resultante fue extraído con 30 ml de acetato
de etilo dos veces. La solución de acetato de etilo fue lavada dos
veces con 50 ml de una solución de cloruro sódico saturada,
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y concentrada a presión
reducida. El residuo fue fraccionado mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (gel de sílice 50 g, diluido con 500 ml de
disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco a una tempertatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron disueltos en 2
ml de acetato de etilo y 5 ml de hexano, y la solución se dejó
reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. Los cristales
precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 622,7 mg del compuesto deseado.
MASA FAB: 341 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, Hz, en
CDCl_{3}); 1,36 (6H, d, J = 7,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s),
4,64 (1H, q, J = 7,6 Hz), 6,65 (2H, m), 6,71 (1H, s), 6,87 (1H, d,
J = 8,2 Hz), 7,41 (1H, t, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,8
Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz).
A una solción de 0,5 g
2-[(3,5-dimetoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona,
0,58 g de carbonato potásico y 5 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,306 g de 2-bromopropano. Después de
someter la mezcla a reflujo durante 2,5 horas, se añadieron 50 ml
de agua. El compuesto resultante fue extraído con 50 ml de acetato
de etilo dos veces. La solución de acetato de etilo fue
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y concentrada a presión
reducida. El residuo fue fraccionado mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (gel de sílice 50 g, diluido con 500 ml de
disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco a una tempertatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron disueltos en 2
ml de acetato de etilo y 10 ml de hexano, y la solución se dejó
reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. Los cristales
precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 316,1 mg del compuesto deseado.
MASA FAB: 341 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, Hz, en
CDCl_{3}); 1,38 (6H, d, J = 7,6 Hz), 3,83 (3H, s), 4,65 (1H, q, J
= 7,6 Hz), 6,48 (1H, m), 6,67 (3H, m), 7,03 (2H, d, J = 2,1 Hz),
7,65 (1H, t, J = 8,8 Hz).
A una solución de 0,5 g
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona,
0,61 g de carbonato potásico y 5 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,306 g de 2-bromopropano. Después de
someter la mezcla a reflujo durante 2,5 horas, se añadieron 50 ml
de agua. El compuesto resultante fue extraído con 50 ml de acetato
de etilo dos veces. La solución de acetato de etilo fue
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y concentrada a presión
reducida. El residuo fue fraccionado mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (gel de sílice 50 g, diluido con 500 ml de
disolvente de hexano:acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco a una tempertatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron disueltos en 2
ml de acetato de etilo y 5 ml de hexano, y la solución se dejó
reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. Los cristales
precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 275,1 mg del compuesto deseado.
MASA FAB: 325 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, Hz, en
CDCl_{3}); 1,40 (6H, d, J = 7,6 Hz), 2,25 (3H, s), 3,86 (3H, s),
4,66 (1H, q, J = 7,6 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8, 5, 2,1 Hz), 6,71 (1H,
d, J = 2,1 Hz), 6,75 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (3H,
m).
Ejemplo de fabricación 1
A una solción de 0,5 g
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona,
0,58 g de carbonato potásico y 5 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,306 g de 2-bromopropano. Después de
someter la mezcla a reflujo durante 2,5 horas, se añadieron 50 ml
de agua. El compuesto resultante fue extraído con 50 ml de acetato
de etilo dos veces. La solución de acetato de etilo fue lavada dos
veces con 50 ml de una solución de cloruro sódico saturada,
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y concentrada a presión
reducida. El residuo fue fraccionado mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (gel de sílice: 50 g, diluido con 500 ml
de disolvente de hexano:acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco a una tempertatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron disueltos en 4
ml de acetato de etilo y 10 ml de hexano, y la solución se dejó
reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales
precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 422,7 mg del compuesto deseado.
MASA FAB; 339 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, Hz, en
CDCl_{3}); 1,39 (6H, d, J = 7,6 Hz), 4,28 (4H, m), 4,62 (1H, q, J
= 7,6 Hz), 6,48 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J
= 8, 5, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,5
Hz).
\newpage
Ejemplo de fabricación 2
A 100 ml de dimetilformamida, se añadieron 10 g
de
6-hidroxi-2H-benzofuranon-3-ona
y 27,6 g de carbonato potásico. A continuación, se añadieron 11,8
ml de 2-bromopropano y se sometió a agitación
durante 1 hora a una temperatura de 60°C. Despúes del enfriamiento
de la mezcla, se añadieron 200 ml de acetato de etilo. La solución
de acetato de etilo fue lavada dos veces con 100 ml de agua y
asimismo dos veces con 100 ml de una solución saturada de cloruro
sódico, deshidratada con sulfato magnésico anhidro y concentrada a
presión reducida a 40°C obteniendo aceite. El residuo fue
fraccionado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel
de sílice: 250 g, diluido con disolvente de hexano:acetato de etilo
= 1:1). Se añadieron 50 ml de hexano a la fracción, y la solución
fue sometida a reposo durante 2 horas a temperatura ambiente. Los
cristales precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 7 horas obteniendo 6,37
g de
6-isopropiloxi-2H-benzofuran-3-ona.
MASA FAB: 193(M+1)
^{1}H-NMR (ppm, Hz, en
CDCl_{3}); 1,29 (6H, d), 4,73-4,79 (3H, m), 6,63
(1H, dd, J = 8, 5, 2,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,48 (1H, d,
J = 8,5 Hz).
A continuación, 0,5 g del
6-isopropiloxi-2H-benzofuran-3-ona
resultante y 0,6 g de
1,4-benzodioxan-6-carboxialdehído
fueron disueltos en 10 ml de ácido acético, se añadió 0,5 ml de
ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla fue sometida a agitación
durante 18 horas. Los cristales precipitados fueron filtrados, y
disueltos en 50 ml de metanol. Se añadieron 100 ml de agua a la
solución de metanol, el compuesto deseado fue extraído dos veces
con 100 ml de acetato de etilo. Después de lavado de la solución de
acetato de etilo con 100 ml de una solución saturada de bicarbonato
sódico dos veces y así mismo dos veces con 100 ml de agua, la
solución fue deshidratada con sulfato magnésico anhidro. La
solución fue concentrada a una temperatura de 40°C, a presión
reducida, obteniendo aceite. Se añadieron 20 ml de metanol al
aceite, los cristales precipitados fueron filtrados, y los
cristales fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas obteniendo 0,75 g del
compuesto deseado.
Ejemplo de fabricación 3
Después de la suspensión de 0,5 g del
6-isopropiloxi-2H-benzofuran-3-ona
resultante y 0,6 g de
1,4-benzodioxan-6-carboxialdehído
en 10 ml de etanol, se añadieron 2 gotas de piperidina, y la mezcla
fue sometida a agitación durante 4 horas. Los cristales
precipitados fueron filtrados, lavados dos veces con 10 ml de
etanol, y secados sobre pentóxido fosforoso durante 4 horas
obteniendo 0,37 g del compuesto deseado.
A una solución de 0,5 g
6-hidroxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona,
0,58 g de carbonato potásico y 5 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,306 g de 2-bromopropano. Después de
someter la mezcla a reflujo durante 2,5 horas, se añadieron 50 ml
de agua. El compuesto resultante fue extraído con 50 ml de acetato
de etilo dos veces. La solución de acetato de etilo fue lavada dos
veces con 50 ml de una solución saturada de cloruro sódico,
deshidratada con sulfato magnésico anhidro y concentrada a presión
reducida. El residuo fue fraccionado mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (gel de sílice 50 g, diluido con 500 ml de
disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue
concentrada a estado seco a una tempertatura de 40°C a presión
reducida obteniendo cristales. Los cristales fueron disueltos en 5
ml de acetato de etilo y 10 ml de hexano, y la solución se dejó
reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales
precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 519,6 mg del compuesto deseado.
MASA FAB: 325 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, Hz, en
CDCl_{3}); 1,39 (6H, d, J = 7,6 Hz), 6,00 (2H, s), 6,48 (3H, m),
6,87 (1H, d, J = 8,2), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 1, 8 Hz), 7, 52 (1H,
d, J = 1,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz).
A una solución de 0,477 g
2-[(3-metil-4-metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona,
0,583 g de carbonato potásico y 5 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,314 g de
metil-p-toluensulfonato. Después de
someter la mezcla a agitación durante 2 horas a una temperatura de
60°C, se añadieron 100 ml de agua. El compuesto resultante fue
extraído con 50 ml de acetato de etilo dos veces. La solución de
acetato de etilo fue lavada dos veces con 50 ml de una solución
saturada de cloruro sódico, deshidratada con sulfato magnésico
anhidro y concentrada a presión reducida a una temperatura de 40°C
obteniendo un material en polvo crudo. El residuo fue fraccionado
mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice:
50 g, diluido con 500 ml de disolvente de hexano:acetato de etilo =
1:1) y la fracción fue concentrada a estado seco a una tempertatura
de 40°C a presión reducida obteniendo cristales. Los cristales
fueron disueltos en 2 ml de acetato de etilo y 10 ml de hexano, y
la solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas.
Los cristales precipitados fueron filtrados y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 371,6 mg del compuesto deseado.
MASA FAB: 297 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, Hz, en
CDCl_{3}); 2,23 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,69 (1H,
dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1, 8Hz) , 6,73 (1H, s), 6,83
(1H, d, J = 8,5), 7,64 (3H, m).
A una solución de 0,5 g de
2-[(1,4–benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona,
0,58 g de carbonato potásico y 5 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,314 g de metil p-toluensulfonato.
Después de someter la mezcla a agitación durante 2 horas a una
temperatura de 60°C, se añadieron 100 ml de agua. El compuesto
resultante fue extraído con 50 ml de acetato de etilo dos veces. La
solución de acetato de etilo fue lavada dos veces con 50 ml de una
solución saturada de cloruro sódico, deshidratada con sulfato
magnésico anhidro y concentrada a presión reducida. El residuo fue
fraccionado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel
de sílice: 50 g, diluido con 500 ml de disolvente de hexano:acetato
de etilo = 1:1) y la fracción fue concentrada a estado seco a una
tempertatura de 40°C a presión reducida obteniendo cristales. Los
cristales fueron disueltos en 2 ml de acetato de etilo y 10 ml de
hexano, y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente
durante 2 horas. Los cristales precipitados fueron filtrados y
secados sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante
4 horas a presión reducida obteniendo 226,2 mg del compuesto
deseado.
MASA FAB: 311 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, Hz, en
CDCl_{3}); 3,89 (3H, s), 4,28 (4H, m), 4,72 (3H, m), 6,88 (1H, d,
J = 8,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J =
8,2, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,2 Hz).
8,2, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,2 Hz).
A una solución de 0,452 g de
2-[(3–metoxifenil)metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona,
0,583 g de carbonato potásico y 5 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,314 g de metil p-toluensulfonato.
Después de someter la mezcla a agitación durante 2 horas a una
temperatura de 60°C, se añadieron 100 ml de agua. El compuesto
resultante fue extraído con 50 ml de acetato de etilo dos veces. La
solución de acetato de etilo fue lavada dos veces con 50 ml de una
solución saturada de cloruro sódico, deshidratada con sulfato
magnésico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida a una
temperatura de 40°C obteniendo un material en polvo crudo. El
residuo fue fraccionado mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (gel de sílice: 50 g, diluido con 500 ml de disolvente de
hexano:acetato de etilo = 1:1) y la fracción fue concentrada a
estado seco a una tempertatura de 40°C a presión reducida
obteniendo cristales. Los cristales fueron disueltos en 2 ml de
acetato de etilo y 10 ml de hexano, y la solución se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales precipitados
fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a una
temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida obteniendo
377,2 mg del compuesto deseado.
MASA FAB: 283 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, Hz, en
CDCl_{3}); 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,72 (3H, m), 6,91 (1H,
m), 7,33 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,23 g de 2,6-dimetoxibenzaldehído en 75 ml de
metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla fue sometida a reflujo durante 1,5 horas. Se añadarieron 400
ml de agua después de que la solución fue enfriada a temperatura
ambiente. Los cristales precipitados fueron filtrados, y secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas
a presión reducida obteniendo 0,95 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 299 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,63 (1H,
d, J = 2,4 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8, 8, 2,1 Hz), 6,67 (1H, dd, J =
8,8, 2,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,57 (1H, d,
J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,55 g de
3-metoxi-4-propiloxibenzaldehído
en 70 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas.
Después de que la solución fue enfriada a temperatura ambiente, los
cristales precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión
reducida obteniendo 0,74 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 327 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 0,97 (3H, t), 1,37 (2H, m), 3,83 (2H,
s), 3,97 (2H, m), 6,70 (2H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,75 (1H, s),
6,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,53-7,55 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,66 g de
3-metoxi-4-butoxibenzaldehído
en 60 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2,5 horas.
Después de que la solución fue enfriada a temperatura ambiente, los
cristales precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión
reducida obteniendo 0,97 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 341 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 0,90 (3H, t), 1,40 (2H, m), 1,68 (2H,
s), 3,82 (3H, s), 3,98 (2H, m), 6,70 (2H, dd, J =
8,5, 2,1 Hz), 6,73 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50-7,53 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz).
8,5, 2,1 Hz), 6,73 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50-7,53 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,77 g de
3-metoxi-4-pentiloxibenzaldehído
en 60 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2,5 horas.
Después de que la solución fue enfriada a temperatura ambiente, los
cristales precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión
reducida obteniendo 1,25 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 355 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 0,85 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,70 (2H,
m), 3,82 (3H, s), 3,97 (2H, m), 6,70 (2H, dd, J = 8, 2, 1,8 Hz),
6,73 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,50-7,53 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de disolver 1 g de
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona
y 1,88 g de
3-metoxi-4-hetiloxibenzaldehído
en 60 ml de metanol, se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2,5 horas.
Después de que la solución fue enfriada a temperatura ambiente, los
cristales precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión
reducida obteniendo 1,34 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 369 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 0,83 (3H, t), 1,26 (4H, m), 1,37 (4H,
m), 1,67 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,96 (2H, m), 6,70 (2H, dd, J = 8,
5, 1,8 Hz), 6,73 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,01 (1H, d, J
= 8,2 Hz), 7,50-7,53 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,5
Hz).
\newpage
Después de añadir 1,0 g de
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
y 1,95 g de carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,48 ml de yoduro de etilo, y la mezcla se dejó
reaccionar a una temperatura de 100°C durante 2 horas. Después de
que la solución fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron
100 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue lavada tres veces con
50 ml de agua y dos veces con 50 ml de una solución saturada de
sal. La solución de acetato de etilo fue deshidratada con sulfato
magnésico anhidro, y concentrada a 40 ml a una temperatura de 40°C
a presión reducida. Los cristales precipitados fueron filtrados y
secados sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante
4 horas a presión reducida obteniendo 0,74 g del compuesto
deseado.
MASA FAB: 325 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
1,44 (3H, t), 4,10 (2H, q), 4,28 (4H, m), 6,68 (3H, m), 6,88 (1H,
d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J =
1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Después de añadir 1,0 g de
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
y 1,95 g carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,59 ml de yoduro de etilo, y la mezcla se dejó
reaccionar a una temperatura de 100°C durante 2 horas. Después de
que la solución fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron
100 ml de agua, y la mezcla fue extraída dos veces con 50 ml de
acetato de etilo. La mezcla fue lavada dos veces con 100 ml de agua
y dos veces con 50 ml de una solución saturada de cloruro sódico.
La solución de acetato de etilo fue deshidratada con sulfato
magnésico anhidro, y concentrada a una temperatura de 40°C a
presión reducida. Los cristales precipitados fueron disueltos a una
temperatura de 60°C añadiendo 15 ml de acetato de etilo y fueron
sometidos a reposo durante 2 horas a una temperatura de 5°C. Los
cristales precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión
reducida obteniendo 0,68 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 338 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
0,97 (3H, t), 1,77 (2H, m), 3,93 (2H, q), 4,22 (4H, m), 6,63 (3H,
m), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8, 5, 2,1 Hz), 7,42
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Después de añadir 1,0 g de
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
y 1,95 g carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,70 ml de yoduro de butilo, y la mezcla se dejó
reaccionar a una temperatura de 100°C durante 2 horas. Después de
que la solución fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron
200 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue lavada dos veces con 50
ml de agua y dos veces con una solución saturada de sal. La
solución de acetato de etilo fue deshidratada con sulfato magnésico
anhidro, y concentrada a 40 ml a una temperatura de 40°C a presión
reducida. Los cristales precipitados fueron filtrados y secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas
a presión reducida obteniendo 0,74 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 352 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
0,97 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,77 (2H, m), 4,03 (2H, q), 4,28 (4H,
m), 6,68-6,71 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,30 (1H, dd, J = 8, 5, 2,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,63
(1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de añadir 1,0 g de
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
y 1,95 g carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,79 ml de yoduro de n-pentilo, y la
mezcla se dejó reaccionar a una temperatura de 100°C durante 2
horas. Después de que la solución fue enfriada a temperatura
ambiente, se añadieron 200 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue
lavada tres veces con 100 ml de agua y dos veces con 50 ml de una
solución saturada de cloruro sódico. La solución de acetato de
etilo fue deshidratada con sulfato magnésico anhidro, y concentrada
a 20 ml a una temperatura de 40°C a presión reducida. Los cristales
precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a
una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión reducida
obteniendo 0,95 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 366 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
0,92 (3H, t), 1,40 (4H, m), 1,80 (2H, m), 4,03 (2H, q), 4,28 (4H,
m), 6,68-6,71 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,31 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J =-2,1 Hz), 7,63 (1H,
d, J = 8,2 Hz).
Después de añadir 1,0 g de
6-hidroxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
y 1,95 g carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,48 ml de yoduro de etilo, y la mezcla se dejó
reaccionar a una temperatura de 100°C durante 2 horas. Después de
que la solución fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron
200 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue lavada dos veces con 100
ml de agua y dos veces con 50 ml de una solución saturada de
cloruro sódico. La solución de acetato de etilo fue deshidratada
con sulfato magnésico anhidro, y concentrada a 40 ml a presión
reducida. Los cristales precipitados fueron filtrados y secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas
a presión reducida obteniendo 0,65 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 311 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
1,45 (3H, t), 4,10 (2H, q), 6,00 (2H, s), 6,68-6,70
(3H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,49
(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Después de añadir 1,0 g de
6-hidroxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
y 1,95 g carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,59 ml de yoduro de propilo, y la mezcla se dejó
reaccionar a una temperatura de 100°C durante 2 horas. Después de
que la solución fue enfriada a temperatura ambiente, se añadieron
200 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue lavada dos veces con
100 ml de agua y dos veces con 50 ml de una solución saturada de
cloruro sódico. La solución de acetato de etilo fue deshidratada
con sulfato magnésico anhidro, y concentrada a 40 ml a presión
reducida. Los cristales precipitados fueron filtrados y secados
sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas
a presión reducida obteniendo 0,61 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 325 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
1,04 (3H, t), 1,82 (2H, m), 3,99 (2H, q), 6,00 (2H, s), 6,70 (3H,
m), 6,83 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,51 (1H,
s), 7,64 (1H, d, J = 9,1 Hz).
Después de añadir 1,0 g de
6-hidroxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
y 1,95 g carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,70 ml de 1-yoduro de butano, y la
mezcla se dejó reaccionar a una temperatura de 100°C durante 2
horas. Después de que la solución fue enfriada a temperatura
ambiente, se añadieron 200 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue
lavada dos veces con 100 ml de agua y dos veces con 50 ml de una
solución saturada de cloruro sódico. La solución de acetato de
etilo fue deshidratada con sulfato magnésico anhidro, y concentrada
a 10 ml a presión reducida. Los cristales precipitados fueron
filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de
60°C durante 4 horas a presión reducida obteniendo 0,84 g del
compuesto deseado.
MASA FAB: 339 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
0,97 (3H, t), 1,48 (2H, m), 4,03 (2H, q), 5,99 (2H, s),
6,68-6,70 (3H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24
(1H, dd, J = 7, 9, 1,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,63 (1H, d,
J = 8,8 Hz).
Después de añadir 1,0 g de
6-hidroxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
y 1,95 g carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,79 ml de yoduro de n-pentil, y la
mezcla se dejó reaccionar a una temperatura de 100°C durante 2
horas. Después de que la solución fue enfriada a temperatura
ambiente, se añadieron 200 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue
lavada dos veces con 100 ml de agua y dos veces con 50 ml de una
solución saturada de cloruro sódico. La solución de acetato de
etilo fue deshidratada con sulfato magnésico anhidro, y concentrada
a 15 ml a presión reducida. Los cristales precipitados fueron
filtrados y secados sobre pentóxido fosforoso a una temperatura de
60°C durante 4 horas a presión reducida obteniendo 0,97 g del
compuesto deseado.
MASA FAB: 353 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
0,93 (3H, t), 1,43 (4H, m), 1,82 (2H, m), 4,03 (2H, q), 6,00 (2H,
s), 6,69-6,71 (3H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,25 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,63 (1H,
d, J = 8,8 Hz).
Después de añadir 1,0 g de
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
y 1,95 g carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,89 ml de yoduro de n-hexilo, y la mezcla
se dejó reaccionar a una temperatura de 100°C durante 2 horas.
Después de que la solución fue enfriada a temperatura ambiente, se
añadieron 200 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue lavada tres
veces con 100 ml de agua y dos veces con 50 ml de una solución
saturada de cloruro sódico. La solución de acetato de etilo fue
deshidratada con sulfato magnésico anhidro, y concentrada a 20 ml a
una temperatura de 40°C a presión reducida y se añadieron 100 ml de
hexano. Los cristales precipitados fueron filtrados y secados sobre
pentóxido fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a
presión reducida obteniendo 0,83 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 381 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
0,89 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,44 (2H, m), 1,78 (2H, m), 4,01 (2H,
q), 4,27 (4H, m), 6,68-6,70 (3H, m), 6,87 (1H, d, J
= 8,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8, 5, 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8
Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Después de añadir 1,0 g de
6-hidroxi-2-piperoniliden-3(2H)-benzofuranona
y 1,95 g carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,89 ml de yoduro de n-hexilo, y la
mezcla se dejó reaccionar a una temperatura de 100°C durante 2
horas. Después de que la solución fue enfriada a temperatura
ambiente, se añadieron 200 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue
lavada dos veces con 100 ml de agua y dos veces con 50 ml de una
solución saturada de cloruro sódico. La solución de acetato de
etilo fue deshidratada con sulfato magnésico anhidro, y concentrada
a 40 ml a presión reducida, y se añadieron 100 ml de hexano. Los
cristales precipitados fueron filtrados y secados sobre pentóxido
fosforoso a una temperatura de 60°C durante 4 horas a presión
reducida obteniendo 0,82 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 367 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
0,89 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,44 (2H, m), 1,80 (2H, m), 4,04 (2H,
q), 6,01 (2H, s), 6,69-6,71 (3H, m), 6,84 (1H, d, J
= 7,9 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8, 2, 1,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,5
Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Después de añadir 1,0 g de
2-[(1,4-benzodioxan)-6-metilen]-6-hidroxi-3(2H)-benzofuranona
y 1,16 g carbonato potásico a 10 ml de dimetilformamida, se
añadieron 0,67 ml de metil 2-bromopropianato, y la
mezcla se dejó reaccionar a una temperatura de 110°C durante 16
horas. Después de que la solución fue enfriada a temperatura
ambiente, se añadieron 150 ml de acetato de etilo, y la mezcla fue
lavada dos veces con 150 ml de agua y con 100 ml de una solución
saturada de cloruro sódico. La solución de acetato de etilo fue
deshidratada con sulfato magnésico anhidro, y concentrada a una
temperatura de 40°C a presión reducida para obtener aceite
concentrado. El residuo fue fraccionado mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (gel de sílice: 100 g, diluido con
disolvente de hexano: acetato de etilo = 1:1) obteniendo el
material deseado como aceite. El residuo fue disuelto en 20 ml de
acetato de etilo, los cristales precipitados fueron filtrados,
obteniendo 0,421 g del compuesto deseado.
MASA FAB: 383 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
1,65 (3H, d), 3,78 (3H, s), 4,28 (4H, m), 4,84 (1H, m), 6,64 (1H,
d, J = 1,8 Hz), 6,70 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,88
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8, 2, 1,8 Hz), 7,48 (1H, d,
J = 1,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz).
\newpage
Después de disolver 100 mg de metil
2-({2-[1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metiliden]-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-il}oxi)propianato
en una solución mixta de 10 ml de metanol y 15 ml de
1,4-dioxano, se añadieron 10 ml de hidróxido sódico
4 N, y la mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora. La solución de reacción fue ajustada a pH 4 con
ácido clorhídrico 2N, y extraída con 150 ml de acetato de etilo
obteniéndose el material deseado. La solución de acetato de etilo
fue lavada dos veces con 100 ml de agua y dos veces con 10 ml de
una solución saturada de cloruro sódico, deshidratada con sulfato
magnésico anhidro, y concentrada a 20 ml a una temperatura de 40°C
a presión reducida. Los cristales precipitados fueron filtrados y
secados a una temperatura de 60°C a presión reducida obteniendo
47,7 mg del compuesto deseado.
MASA FAB: 369 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 1,55 (3H, d), 4,28 (4H, m), 5,13 (1H,
m), 6,75 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8, 5, 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J
= 8,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8, 2, 1,8
Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Se disolvieron 1 g de
2H-benzofuran-3-ona
y 2,17 g de acetato de vainillina en 25 ml de diclorometano, se
añadieron 24,3 g de óxido de aluminio (fabricado por Merck Co.,
número de catálogo 1076), y la mezcla fue sometida a agitación
durante 1,5 horas, y el óxido de aluminio fue filtrado para obtener
una solución de reacción. Se lavó el óxido de aluminio con 100 ml
de diclorometano tres veces. Esta solución y la solución de
reacción fueron combinadas y concentradas a una temperatura de 40°C
a presión reducida. El concentrado fue disuelto en 40 ml de
metanol, la solución fue mantenida en reposo a temperatura ambiente
durante 2 horas. Los cristales precipitados fueron filtrados, y los
cristales resultantes fueron secados a una temperatura de 60°C
durante 2 horas a presión reducida obteniendo 1,44 g del compuesto
deseado.
MASA FAB: 311 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en CDCl_{3});
2,28 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,32 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,54 (1H, m), 7,64 (1H, dd, J = 8,2, 1,5
Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,78-7,81 (3H,
m).
Después de disolver 0,6 g de metil
2-metoxi-4-[3-oxo-2,3-hidrobenzo[b]furan-2-iliden)metil]benzoato
en una solución mixta de 5 ml de metanol y 10 ml de
1,4-dioxano, se añadieron 2 ml de hidróxido sódico
4 N, y la mezcla fue sometida a agitación durante 5 horas. La
solución de reacción fue ajustada a pH 2 con ácido clorhídrico 2 N,
y los cristales precipitados fueron filtrados. Los cristales
precipitados fueron secados a una temperatura de 60°C durante 4
horas a presión reducida obteniendo 0,45 g del compuesto
deseado.
MASA FAB: 297 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 3,87 (3H, s), 6,87 (1H, s), 6,92 (1H,
d, J = 8,2 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,51 (2H, m), 7,58 (1H,
d, J = 1,8 Hz), 7,74-7,77 (2H, m).
Se disolvieron 1 g de
2H-benzofuran-3-ona
y 1,29 g de 4-formilindol en 25 ml de
diclorometano, se añadieron 24,0 g de óxido de aluminio (fabricado
por Merck Co., número de catálogo 1076), y la mezcla fue sometida a
agitación durante 2 horas, y el óxido de aluminio fue filtrado para
obtener una solución de reacción. Se lavó el óxido de aluminio con
150 ml de diclorometano dos veces. Esta solución y la solución de
reacción fueron combinadas y concentradas a una temperatura de 40°C
a presión reducida. El concentrado fue disuelto en 20 ml de
metanol, la solución fue mantenida en reposo a temperatura ambiente
durante 2 horas. Los cristales precipitados fueron filtrados, y los
cristales resultantes fueron secados a una temperatura de 60°C
durante 2 horas a presión reducida obteniendo 1,22 g del compuesto
deseado.
MASA FAB: 262 (M+1)
^{1}H-NMR (ppm, en
DMSO-d_{6}); 6,56 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,08 (1H,
s), 7,30 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,52 (1H,
d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, m), 7,76-7,83 (3H, m),
8,25 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de ensayo
1
Se evaluó la actividad inhibitoria de
17\beta-HSD de los compuestos obtenidos en los
Ejemplos 1-73 (abreviados como material de ensayo a
continuación). A saber, cada material de ensayo fue disuelto en
etanol para obtener una solución de 260 nM de concentración final,
dispuesta en un tubo de ensayo, y evaporada a seco en nitrógeno
gaseoso. Al material, se añadieron una solución tampón de 10 mM de
fosfato 590 pm (pH 7,5) conteniendo 100 mM de cloruro potásico, 1
mM de ácido etilendiaminatetracético, 0,5 mM de nicotinamida adenina
dinucleótidofosfato de tipo reductor (todos los productos químicos
se consiguieron de la firma Wako Junyaku Company) y lpM
[4^{-14}C] de estrona (NEN Research Products Company), así como
una fracción de microsoma 100 \muL obtenida de placenta humana
según un método de E. A. Thompson y otros (J. Biol. Chem., vol.
249, 5364-5372 (1974)), y la mezcla se hizo
reaccionar con agitación durante 30 minutos a una temperatura de
37°C. Después de la reacción, se añadieron 2 ml de diclorometano en
una sola vez. La mezcla fue agitada a fondo y centrifugada durante
5 minutos a 3000 rpm. La capa inferior resultante (capa de
diclorometano) fue pasada a otro tubo de pruebas, y evaporada hasta
estado seco. Al tubo, se añadió 100 \mul de etanol conteniendo 20
pg de estrona y 20 \mug de estriol, y se colocaron 20 \mul de
la mezcla sobre una placa de TLC (gel de sílice F_{254}, Merck
Company). Después la placa de TLC fue revelada con benceno: acetona
(4:1), cortándose los puntos correspondientes a estrona y estradiol
con luz ultravioleta, añadiendo un cóctel de centelleo líquido
(Filter count (marca comercial); Hewlwtt Packard Company) para
determinar la cantidad de [4^{-14}C] estrona residual, y la
cantidad de [4^{-14}C] estradiol producidos por la actividad de
enzima 17\beta-HSD utilizando un contador de
centelleo líquido. Además, como grupo de control, se llevó a cabo
una operación similar sin añadidura de materiales de prueba. La
actividad de la enzima 17\beta-HSD del grupo de
control se determinó como 0% de proporción de inhibición, y la
proporción de inhibición de la enzima 17\beta-HSD
de los materiales de prueba se determinaron por porcentaje. Los
resultados se indican en las figuras 1-8.
Ejemplo de prueba
2
Utilizando ratas hembra jóvenes, que fueron
tratadas con hormona gonadotrópica, se determinó la cantidad de
estradiol del suero. Es decir, ratas hembra de tipo SD de 14 días
fueron criadas previamente junto con sus padres y destetadas a los
20 días, y a los 21 días, se administró por inyección subcutánea
gonadotropina de suero de yegua embarazada de 600 IU por kilo de
peso disuelta en solución fisiológica salina. Después de 24 horas,
se administró oralmente un material de prueba suspendido en
carboximetilcelulosa al 0,5%, que se disolvió en solución
fisiológica salina de 100 mg por kilo de peso. Después de 4 horas y
de 24 horas, se recogió sangre entera de la vena caudal cava bajo
anestesia por éter, y el suero fue separado por centrifugación
durante 30 minutos a 3.000 rpm. La cantidad de estradiol en el
suero de ratas, que habían recibido la administración del material
de prueba, se determinó utilizando el equipo E2 "Daiichi" II
(Daiichi Radioisotope Kenkyusho Co.).
Cada 100 \mul del suero de ratas y estradiol
con concentración conocida para una curva estándar fueron añadidos
a cada uno de los tubos de prueba, se añadieron 3 ml de dietiléter,
y la mezcla fue bien agitada y se dejó reposar durante 1 minuto.
Cuando la capa de éter y la capa de agua se separaron claramente,
la parte inferior del tubo fue sumergida en hielo
seco-metanol para congelar solamente la capa de
agua, y la capa de éter fue retirada en otro tubo de pruebas y
evaporada hasta estado seco a una temperatura de 37°C en gas
nitrógeno. En este tubo, se añadieron 100 \mul de
^{125}I-estradiol y anticuerpo antiestradiol, que
estaban contenidos en el conjunto de pruebas o "kit", y la
mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 90
minutos. Después de terminar la reacción, se añadió 1 ml de
anticuerpo secundario, y la mezcla se hizo reaccionar
adicionalmente durante 15 minutos y se centrifugó a 3.000 rpm
durante 15 minutos. El sobrenadante fue retirado de manera completa
con un aspirador, y se determinó el
^{125}I-estradiol del residuo con un contador gamma. Se trazó una curva estándar a partir de la cantidad de ^{125}I-estradiol por la concentración conocida de estradiol, y se calculó la cantidad de estradiol contenida en el suero de las ratas que habían recibido la administración de los materiales de prueba. Los resultados se muestran en las figuras 1-8.
^{125}I-estradiol del residuo con un contador gamma. Se trazó una curva estándar a partir de la cantidad de ^{125}I-estradiol por la concentración conocida de estradiol, y se calculó la cantidad de estradiol contenida en el suero de las ratas que habían recibido la administración de los materiales de prueba. Los resultados se muestran en las figuras 1-8.
Se puede proporcionar un método para la
aplicabilidad industrial para la producción de los derivados. Los
derivados de la presente invención tienen actividad de inhibición
17\beta-HSD y, por esta actividad, estos
derivados son útiles para un agente terapéutico para la prevensión
y/o tratamiento de enfermedades dependientes de andrógeno o
estrógeno, particularmente cáncer de próstata, hiperplasia
prostática benigna, virilismo, cáncer de mama, mastopatia, cáncer
de endometrio, endometriosis, cáncer ovárico o similares.
Claims (4)
1. Nuevo derivado de benzofurona representado por
la siguiente fórmula general (I):
en la que R_{1}- R_{5} representan hidrógeno,
un grupo hidroxi o un grupo recto o ramificado alquilo, alquiloxi o
aralquiloxi con 1-7 átomos de carbono, un halógeno,
un grupo amino o un grupo dioxialquileno unido en R_{1} y
R_{2}, R_{2} y R_{3}, R_{3} y R_{4}, ó R_{4} y R_{5}
respectivamente, R_{6} representa un grupo hidroxi, o un grupo
recto o ramificado alquiloxi o un grupo aralquiloxi con
1-7 átomos de carbono, o un éster de ácido
carboxílico que tiene 2-7 átomos de carbono con la
condición de que cuando R_{6} es un grupo hidroxi, entonces
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} no son hidrógeno, un
grupo hidroxi, un halógeno o un grupo metoxi, y además cuando
R_{6} es un grupo metoxi, entonces R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} no son hidrógeno, un grupo amino, un grupo
metoxi, un grupo metilén dioxi, un halógeno, un grupo hidroxi o un
grupo alquilo, y adicionalmente cuando R_{6} es un grupo propoxi,
entonces R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} no son
hidrógeno.
2. Método para la producción del nuevo derivado
de benzofuranona, según la reivindicación 1, caracterizado
porque comprende la disolución de un compuesto de benzofuranona
representado por la siguiente fórmula general (II) y un compuesto
de benzaldehído representado por la siguiente fórmula general (III)
en un disolvente orgánico, someter a reflujo con calentamiento o
reacción a temperatura ambiente, en condiciones ácidas o básicas, y
purificando el compuesto deseado a partir del reactivo:
en la que R_{6} representa un grupo hidroxi, un
grupo recto o ramificado alquiloxi o aralquiloxi que tiene
1-7 átomos de carbono, o un éster de ácido
carboxílico que tiene 2-7 átomos de carbono con la
condición de que cuando R_{6} es un grupo hidroxi, entonces
R_{1} R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} no son hidrógeno, un
grupo hidroxi, un halógeno, o un grupo metoxi, y además cuando
R_{6} es un grupo metoxi, entonces R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} no son hidrógeno, un grupo amino, un grupo
metoxi, un grupo metilén dioxi, un halógeno, un grupo hidroxi o un
grupo alquilo, y además cuando cuando R_{6} es un grupo propoxi,
entonces R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} no son
hidrógeno,
en la que R_{1}-R_{6}
representan hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo recto o
ramificado alquilo, alquiloxi o aralquiloxi que tiene
1-7 átomos de carbono, un halógeno o un grupo amino,
respectivamente.
3. Medicamento que comprede el nuevo derivado de
benzofuranona, según la reivindicación 1 como ingrediente
efectivo.
\newpage
4. Agente terapéutico para enfermedades
dependientes de hormonas que comprende el nuevo derivado de
benzofuranona, según la reivindicación 1, como ingrediente
efectivo.
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| JP1599197 | 1997-01-14 | ||
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| JP22556597A JP3783810B2 (ja) | 1997-01-14 | 1997-08-08 | 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法 |
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