JPH09315967A

JPH09315967A - ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤

Info

Publication number: JPH09315967A
Application number: JP9004575A
Authority: JP
Inventors: Hideji Takagaki; 秀次高垣; Nobuyuki Kimura; 信之木村; Yasuo Aoki; 康夫青木; Shigenori Nakanishi; 滋典中西; Masayoshi Abe; 真好阿部; Osamu Misumi; 修三角
Original assignee: Dainippon Ink and Chemicals Co Ltd
Current assignee: DIC Corp
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-01-14
Publication date: 1997-12-09
Anticipated expiration: 2017-01-14
Also published as: US5981495A; TW502030B; CN1101678C; EP0796854A1; CA2200516A1; DE69713648D1; AU1645897A; EP0796854B1; KR970064604A; JP3885900B2; CA2200516C; KR100574907B1; DE69713648T2; AU726901B2; CN1164999A; ATE220065T1

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明の課題は、低毒性で、且つ虚血性心疾
患及び不整脈等の心臓疾患に対して優れた治療効果を有
する心臓疾患治療剤および該治療剤として有用な新規な
ベンゾピラン誘導体を提供することにある。【解決手段】一般式（I）【化１】（但し、式中、Ｒ¹はアルキル基又はアルケニル基であ
り、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、水酸基を有するア
ルキル基、アルケニル基、アシル基又はグリコシル基で
ある。）で表わされるベンゾピラン誘導体又はその生理
学的に許容される塩を有効成分とする心臓疾患治療剤及
び、一般式（II）【化２】（但し、式中、Ｒ¹は炭素数１〜１０のアルキル基、又
は炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ²は水酸基
を有する炭素数２〜４のアルキル基である。）で表わさ
れるベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ベンゾピラン誘導
体及びその塩を有効成分とする心臓疾患治療剤に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】本発明者らは、既にＷＯ９２／１３８５
２号公報及び特開平８−１９８８９０号公報において、
本発明で用いるベンゾピラン誘導体のうち、Ｒ²が水素
原子、アルキル基、アルケニル基、アシル基、又はグリ
コシル基である化合物それ自体や、該化合物が有する抗
アレルギー作用について報告した。

【０００３】又、本発明のベンゾピラン誘導体の類似化
合物については、ドナルド・ティー・ウイッテアクらの
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３１
巻，１４３７〜１４４５頁、１９８８年（Donald.T.Wit
iak, J.Med.Chem., Vol.31,P.1437-1445,1988.）並びに
米国特許第４８４５１２１号に記載がある。しかしなが
ら、これらのベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許
容される塩が心臓疾患治療作用を有することは従来全く
知られていなかった。

【０００４】また、本発明のベンゾピラン誘導体の７位
置換基が、水酸基を有するアルキル基であるベンゾピラ
ン誘導体又はその生理学的に許容される塩は、本発明者
らが、有用な心臓疾患治療剤を提供する目的で種々のベ
ンゾピラン誘導体を多数合成し、検討した結果、新たに
見い出された化合物であり、その薬理作用は全く知られ
ていなかった。

【０００５】心臓疾患のうち虚血性心疾患、不整脈等に
対する治療薬は現在までに種々上市されているが、特に
抗不整脈薬には治療量と中毒量の差が大きくない為、容
易に、且つ重篤な副作用を生じやすく、治療上満足し得
るものがなかった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、低毒
性で、且つ虚血性心疾患及び不整脈等の心臓疾患に対し
て優れた治療効果を有する心臓疾患治療剤および該治療
剤として有用な新規なベンゾピラン誘導体を提供するこ
とにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、虚血性心
疾患及び不整脈等の心臓疾患に対する有用な治療剤を提
供する為に、ＷＯ９２／１３８５２号公報や特開平８−
１９８８９０号公報記載のベンゾピラン誘導体や新規な
ベンゾピラン誘導体を多数合成し、それらの心臓疾患治
療作用及び安全性を検討した結果、下記一般式（Ｉ）で
表されるベンゾピラン誘導体が極めて優れた心臓疾患治
療作用を有するとともに、その毒性が低いことを見い出
し、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は、１．一般式（I）

【０００９】

【化３】

【００１０】（但し、式中、Ｒ¹はアルキル基又はアル
ケニル基であり、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、水酸
基を有するアルキル基、アルケニル基、アシル基又はグ
リコシル基である。）で表わされるベンゾピラン誘導体
又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする心臓
疾患治療剤。

【００１１】２．Ｒ¹は炭素数１〜１０のアルキル基又
は炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ²は水素原
子、炭素数１〜１０のアルキル基、水酸基を有する炭素
数２〜４のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル
基、炭素数１〜１０のアシル基、又は、グルコシル基、
マンノシル基、ガラクトシル基からなる群から選ばれる
グリコシル基である１．に記載のベンゾピラン誘導体又
はその生理学的に許容される塩を有効成分とする心臓疾
患治療剤。

【００１２】３．Ｒ¹が炭素数１〜１０のアルキル基で
ある１．又は２．に記載のベンゾピラン誘導体又はその
生理学的に許容される塩を有効成分とする心臓疾患治療
剤。４．Ｒ²が水素原子である１．〜３．のいずれか一つに
記載のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容され
る塩を有効成分とする心臓疾患治療剤。

【００１３】５．Ｒ²が炭素数１〜１０のアルキル基、
炭素数２〜４の水酸基を有するアルキル基又は炭素数２
〜１０のアルケニル基である１．〜３．のいずれか一つ
に記載のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容さ
れる塩を有効成分とする心臓疾患治療剤。

【００１４】６．Ｒ²が炭素数１〜１０のアシル基であ
る１．〜３．のいずれか一つに記載のベンゾピラン誘導
体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする心
臓疾患治療剤。

【００１５】７．Ｒ²がグルコシル基、マンノシル基、
ガラクトシル基からなる群から選ばれるグリコシル基で
ある１．〜３．のいずれか一つに記載のベンゾピラン誘
導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする
心臓疾患治療剤。

【００１６】８．Ｒ²がグルコシル基である請求項７記
載のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される
塩を有効成分とする心臓疾患治療剤。

【００１７】９．一般式（II）

【００１８】

【化４】

【００１９】（但し、式中、Ｒ¹は炭素数１〜１０のア
ルキル基、又は炭素数２〜１０のアルケニル基であり、
Ｒ²は水酸基を有する炭素数２〜４のアルキル基であ
る。）で表わされるベンゾピラン誘導体又はその生理学
的に許容される塩。

【００２０】

【発明の実施の形態】

一般式（I）

【００２１】

【化５】

【００２２】本発明に用いるベンゾピラン誘導体は、一
般式（I）において、Ｒ¹は、アルキル基又はアルケニル
基である。アルキル基は、非環式のアルキル基であれ
ば、鎖状でも枝分かれしたアルキル基でも良く、好まし
くは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数２〜８のア
ルキル基である。

【００２３】これらは、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、
２−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、１−エチルペ
ンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル
基、ｎ−オクチル基、１−エチルヘキシル基、ｎ−デシ
ル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。

【００２４】アルケニル基の例としては、鎖状でも枝分
かれしたアルケニル基でも良く、好ましくは炭素数２〜
１０、より好ましくは炭素数４〜８のアルケニル基であ
る。より具体的には、例えば、ビニル基、プロペニル
基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オク
テニル基、ノニル基、デセニル基、３−メチル−２−ブ
テニル基、ゲラニル基等が挙げられる。

【００２５】また、一般式（I）において、Ｒ²は、水素
原子、アルキル基、水酸基を有するアルキル基、アルケ
ニル基、アシル基又はグリコシル基である。ここでアル
キル基は、鎖状でも枝分かれしたアルキル基でも良く、
好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基であり、より好
ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。

【００２６】より具体的には、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチル
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デ
シル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。

【００２７】水酸基を有するアルキル基とは、少なくと
も１つ以上の水酸基を有するアルキル基であり、好まし
くは水酸基の数が１又は２の、炭素数２〜４のアルキル
基である。より具体的には、例えば、２−ヒドロキシエ
チル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブ
チル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、３，４−ジ
ヒドロキシブチル基等が挙げられる。

【００２８】また、本発明には、水酸基を有するアルキ
ル基として、水酸基の保護された置換基を有する化合物
も含まれる。水酸基の保護基としては、例えばアセチル
基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基、隣り
合った水酸基の保護基としては、イソプロピリデン基が
挙げられる。

【００２９】アルケニル基は、鎖状でも枝分かれしたア
ルケニル基でも良く、好ましくは炭素数２〜１０のアル
ケニル基であり、より好ましくは炭素数２〜４のアルケ
ニル基である。具体的には、例えば、ビニル基、プロペ
ニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、
オクテニル基、ノニル基、デセニル基、３−メチル−２
−ブテニル基、ゲラニル基等が挙げられる。

【００３０】アシル基は、好ましくは炭素数１〜１０の
アルカノイル基である。具体的には、例えばアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等の
アルカノイル基、ベンゾイル基、あるいは置換基を有し
てもよいベンゾイル基、例えば、ｐ−メトキシベンゾイ
ル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル
基、ｐ−ニトロベンゾイル基等のアロイル基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカ
ルボニル基等のアシル基が挙げられる。

【００３１】グリコシル基の例としては、グルコシル
基、マンノシル基、ガラクトシル基等が挙げられ、これ
らグリコシル基の結合に関与しない水酸基の全部又は一
部が保護基により保護されていても良いが、未保護のグ
リコシル基がより好ましい。これらのＤ体、Ｌ体の立体
異性体も本発明の中に含まれる。

【００３２】これらの７−グリコシロキシベンゾピラン
誘導体は、ベンゾピラン誘導体の７位に六炭糖誘導体が
グリコシド結合した化合物であり、このグリコシド結合
は、結合様式においてα結合型、β結合型の２種類が考
えられるが、本発明化合物は、両方の結合様式を含む。

【００３３】保護基により保護されたグリコシル基につ
いては、保護基の種類として一般に糖類の保護基として
用いられるものを挙げることが出来、例えばアシル基、
アラルキル基等が好適である。

【００３４】ここでアシル基の例としては、例えばアセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基
等で表わされるアルカノイル基、ベンゾイル基、あるい
は置換基を有するベンゾイル基、例えば、ｐ−メトキシ
ベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベ
ンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等のアロイル基、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはアルカノ
イル基である。

【００３５】アラルキル基の例としては、ベンジル基、
あるいは置換基を有するベンジル基、例えば、ｐ−メト
キシベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−クロロベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等が挙げられる。好ま
しい保護基としてはベンジル基、アセチル基が挙げら
れ、特に好ましい保護基としてはアセチル基が挙げられ
る。

【００３６】好ましいグリコシル基はＲ¹の置換基の種
類によって異なるが、グルコース、ガラクトース、マン
ノースの順で好ましい。心臓疾患治療作用の点から好ま
しい化合物としては、一般式（I）において、Ｒ¹がアル
キル基であり、Ｒ²が水素原子である化合物、Ｒ¹がアル
キル基であり、Ｒ²がグルコシル基である化合物や、

【００３７】Ｒ¹がアルケニル基であり、Ｒ²が水素原子
である化合物や、Ｒ¹がアルキル基であり、Ｒ²が２−ヒ
ドロキシエチル基である化合物や、Ｒ¹がアルキル基で
あり、Ｒ²がグリセロキシ基である化合物や、Ｒ¹及びＲ
²がアルキル基である化合物等が挙げられる。

【００３８】次に、本発明のベンゾピラン誘導体の製造
方法の概略を説明する。本発明における一般式（I）で
表わされるベンゾピラン誘導体の製造方法は、本発明者
らによるＷＯ９２／１３８５２公報記載の方法を用い
て、以下の化５の反応経路に従って行うことが出来る。

【００３９】

【化６】

【００４０】まず、２，４−ジヒドロキシアセトフェノ
ン（ａ）の水酸基をベンジル基で保護し（ｂ）とする。
次に炭酸ジメチルとの縮合反応を行いケトエステル体
（ｃ）とし、更に過酸化ベンゾイルと反応させ（ｄ）と
する。ここで水酸基の保護基であるベンジル基を水素化
分解により脱保護し、酸で処理することによりベンゾイ
ルオキシ体（ｅ）とする。

【００４１】更に、このベンゾイルオキシ体（ｅ）の７
位をベンジル基で保護して（ｆ）とし、次に４位にメト
キシメチル基を導入して（ｇ）とする。化合物（ｇ）を
脱ベンゾイル化した後、３位にアルキル基（Ｒ¹）を導
入して（ｉ）とし、次いで７位を脱保護する（ｊ）。

【００４２】Ｒ²がアルキル基、アルケニル基、アシル
基又はグリコシル基の場合には、化合物（ｊ）の７位水
酸基をアルキル化、アルケニル化、アシル化又は水酸基
を保護した六炭糖誘導体によるグリコシル化を行ない、
化合物（ｋ）を得て、更に４位の水酸基を脱保護して目
的の化合物（ｌ）を製造することが出来る。

【００４３】Ｒ²が水酸基を有するアルキル基の場合に
は、化合物（ｊ）の７位水酸基と、水酸基が保護された
アルキル基とのアルキル化反応を行い、保護基の脱保護
反応を行えばよい。例として、２−ヒドロキシエチル基
で７位水酸基が置換された化合物の場合を、以下に詳し
く説明する。

【００４４】まず、塩基性物質の存在下、化合物（ｊ）
と臭化２−アセトキシエチルとのアルキル化反応を行
う。ここで用いられる塩基性物質の例としては、例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の無機塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカ
リウム等の金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等の金属水素化物等の塩基性物質を挙げる
ことが出来る。

【００４５】反応は、有機溶媒中で行い、用いられる有
機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭
化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系
溶媒を挙げることが出来る。反応温度は、０〜１００℃
であるが、好ましくは２０〜５０℃であり、反応時間
は、通常１〜５時間である。

【００４６】次に、必要に応じ保護基であるアセチル基
の脱保護を行うが、この反応は、通常の塩基性条件下に
おける脱アセチル化反応を行えばよい。こうして、目的
とする２−ヒドロキシエチル体を製造することが出来
る。

【００４７】更に、隣り合った水酸基を有するアルキル
基で置換された化合物の場合には、好ましい保護基とし
てイソプロピリデン基により保護された水酸基を有する
アルキル基とのアルキル化反応を行うことにより製造す
ることが出来る。ここで、アルキル化反応は前記と同様
の方法により行うことが出来、アルキル化反応後の脱保
護反応は、通常イソプロピリデン基の脱保護法として行
われる。

【００４８】例えば、酢酸水溶液中、あるいは塩酸−ジ
オキサン中で室温、又は加熱下に反応を行い、目的とす
る水酸基を有するアルキル基で置換された化合物を製造
することが出来る。Ｒ²が水酸基の場合には、化合物
（ｉ）の４位及び７位を脱保護して目的とする化合物
（ｌ）を製造することが出来る。Ｒ¹がアルケニル基の
場合には、上記方法において、３位にアルキル基を導入
する代わりに、アルケニル基を常法により導入すればよ
い。

【００４９】次に、本発明に含まれるベンゾピラン誘導
体の具体例としては、例えば、以下の化合物が挙げられ
る。３，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−オン（化合物１）、３−メトキシ−
４−ヒドロキシ−７−プロポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン（化合物２）、３−メトキシ−４−ヒド
ロキシ−７−ヘキシルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン（化合物３）、

【００５０】３−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メト
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物
４）、３，７−ジエトキシ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン（化合物５）、３−エトキシ
−４−ヒドロキシ−７−ヘキシルオキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン（化合物６）、３−ブトキシ−４
−ヒドロキシ−７−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン（化合物７）、

【００５１】３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−７−エト
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物
８）、３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−７−ヘキシルオ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物
９）、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−メト
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物１
０）、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−プロ
ポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物１
１）、

【００５２】３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７
−エトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合
物１２）、３−デシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物１
３）、３−（１−ブテニルオキシ）−４−ヒドロキシ−
７−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化
合物１４）、３−（１−オクテニルオキシ）−４−ヒド
ロキシ−７−ヘキシルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン（化合物１５）、

【００５３】３−（１−デセニルオキシ）−４−ヒドロ
キシ−７−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン（化合物１６）、３−（１−ヘキセニルオキシ）−４
−ヒドロキシ−７−エトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン（化合物１７）、３−プレニルオキシ−４−
ヒドロキシ−７−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン（化合物１８）、３−プレニルオキシ−４−ヒ
ドロキシ−７−ヘキシルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン（化合物１９）、

【００５４】３−ゲラニルオキシ−４−ヒドロキシ−７
−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合
物２０）、３−ゲラニルオキシ−４−ヒドロキシ−７−
エトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物
２１）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−（１−オ
クテニルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物２２）、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ−７
−ビニルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物２３）、

【００５５】３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７
−ビニルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物２４）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−
グルコシロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物２５）、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ
−７−グルコシロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン（化合物２６）、３−オクチルオキシ−４−ヒドロ
キシ−７−グルコシロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン（化合物２７）、

【００５６】３−デシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−
グルコシロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物２８）、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ
−７−ガラクトシロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（化合物２９）、３−オクチルオキシ−４−ヒド
ロキシ−７−ガラクトシロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン（化合物３０）、３−オクチルオキシ−４
−ヒドロキシ−７−マンノシロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン（化合物３１）、

【００５７】３−メトキシ−４，７−ジヒドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物３２）、３−
エトキシ−４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン（化合物３３）、３−プロポキシ−４，
７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物３４）、３−イソプロポキシ−４，７−ジヒド
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物３
５）、

【００５８】３−ブトキシ−４，７−ジヒドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物３６）、３−
ｓ−ブトキシ−４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン（化合物３７）、３−ペントキシ−
４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン（化合物３８）、３−（１−エチルプロポキシ）−
４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン（化合物３９）、

【００５９】３−ヘキシオキシ−４，７−ジヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物４０）、
３−（１−エチルブトキシ）−４，７−ジヒドロキシ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物４１）、３
−（４−メチルペントキシ）−４，７−ジヒドロキシ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物４２）、

【００６０】３−ヘプチルオキシ−４，７−ジヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物４
３）、３−オクチルオキシ−４，７−ジヒドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物４４）、３−
（１−エチルヘキシルオキシ）−４，７−ジヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物４５）、

【００６１】３−デシルオキシ−４，７−ジヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物４６）、
３−プレニルオキシ−４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン（化合物４７）、３−ゲラニ
ルオキシ−４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン（化合物４８）、３−（１−ブテニルオ
キシ）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン（化合物４９）、３−（１−オク
テニルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物５０）、

【００６２】３−（１−デセニルオキシ）−４−ヒドロ
キシ−７−ヘキシルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン（化合物５１）、３−（１−ヘキセニルオキ
シ）−４−ヒドロキシ−７−ビニルオキシ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−オン（化合物５２）、３−（１−オ
クテニルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−（１−プロペ
ニルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化
合物５３）、

【００６３】３−（１−ヘキセニルオキシ）−４−ヒド
ロキシ−７−グルコシロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン（化合物５４）、３−（１−オクテニルオキ
シ）−４−ヒドロキシ−７−グルコシロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン（化合物５５）、３−（１−
デセニルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−グルコシロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物５
６）、

【００６４】３−ビニルオキシ−４，７−ジヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物５７）、
３−（１−ヘキセニルオキシ）−４，７−ジヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物５８）、
３−（１−デセニルオキシ）−４，７−ジヒドロキシ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物５９）、

【００６５】３−ゲラニルオキシ−４，７−ジヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物６
０）、３−ビニルオキシ−４−ヒドロキシ−７−グルコ
シロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物
６１）、３−（１−ヘキセニルオキシ）−４−ヒドロキ
シ−７−グルコシロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（化合物６２）、３−（１−デセニルオキシ）−
４−ヒドロキシ−７−ガラクトシルオキ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン（化合物６３）、

【００６６】３−ゲラニルオキシ−４−ヒドロキシ−７
−グルコシロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物６４）、３−ビニルオキシ−４−ヒドロキシ−
７−バレリルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン（化合物６５）、３−（１−プロペニルオキシ）−４
−ヒドロキシ−７−ベンゾイルオキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン（化合物６６）、３−エトキシ−４
−ヒドロキシ−７−プロピオニルオキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン（化合物６７）、

【００６７】３−プロポキシ−４−ヒドロキシ−７−プ
ロピオニルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物６８）、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ
−７−アセトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物６９）、３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ
−７−アセトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物７０）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−
（２−アセトキシエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン（化合物７１）、

【００６８】３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−７−（２
−アセトキシエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（化合物７２）、３−ヘキシルオキシ−４−ヒド
ロキシ−７−（２−アセトキシエトキシ）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−オン（化合物７３）、３−オクチル
オキシ−４−ヒドロキシ−７−（２−アセトキシエトキ
シ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物７
４）、

【００６９】３−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−（２
−ヒドロキシエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（化合物７５）、３−ブトキシ−４−ヒドロキシ
−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン（化合物７６）、３−ヘキシルオキシ
−４−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物７７）、

【００７０】３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７
−（２−ヒドロキシエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン（化合物７８）、３−エトキシ−４−ヒド
ロキシ−７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−メトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン（化合物７９）、３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−７
−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メ
トキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物
８０）、

【００７１】３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７
−（２，２−ジメル−１，３−ジオキソラン−４−メト
キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物８
１）、３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メト
キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物８
２）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−グリセロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物８
３）、

【００７２】３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−７−グリ
セロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物
８４）、３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−グ
リセロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合
物８５）、３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７−
グリセロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化
合物８６）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−（３
−アセトキシプロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン（化合物８７）、

【００７３】３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−７−（３
−アセトキシプロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン（化合物８８）、３−ヘキシルオキシ−４−ヒ
ドロキシ−７−（３−アセトキシプロポキシ）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オン（化合物８９）、３−オク
チルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（３−アセトキシプ
ロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合
物９０）、

【００７４】３−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−（３
−ヒドロキシプロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン（化合物９１）、３−ブトキシ−４−ヒドロキ
シ−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン（化合物９２）、３−ヘキシルオ
キシ−４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシプロポキ
シ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物９
３）、

【００７５】３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７
−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン（化合物９４）、３−エトキシ−４−ヒ
ドロキシ−７−（４−アセトキシブトキシ）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン（化合物９５）、３−ブトキ
シ−４−ヒドロキシ−７−（４−アセトキシブトキシ）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物９６）、

【００７６】３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７
−（４−アセトキシブトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン（化合物９７）、３−オクチルオキシ−４
−ヒドロキシ−７−（４−アセトキシブトキシ）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物９８）、３−エ
トキシ−４−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシブトキ
シ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物９
９）、

【００７７】３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−７−（４
−ヒドロキシブトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（化合物１００）、３−ヘキシルオキシ−４−ヒ
ドロキシ−７−（４−ヒドロキシブトキシ）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン（化合物１０１）、３−オク
チルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシブ
トキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物
１０２）、

【００７８】３−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−エト
キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物１
０３）、３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−７−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−エトキシ）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物１０４）、
３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−エトキシ）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物１０５）、

【００７９】３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７
−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−エ
トキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物
１０６）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−（３，
４−ジヒドロキシブトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン（化合物１０７）、

【００８０】３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−７−
（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン（化合物１０８）、３−ヘキシルオキ
シ−４−ヒドロキシ−７−（３，４−ジヒドロキシブト
キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物１
０９）、３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７−
（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン（化合物１１０）、及びこれらの生理
学的に許容される塩である。

【００８１】本発明で言う生理学的に許容される塩と
は、例えば上記化合物のアルカリ付加塩であり、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩、アンモニウム塩等の無毒性の塩が挙げられ、
これらは公知の方法により製造出来る。本発明のベンゾ
ピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩（以下、
本発明化合物と称する）を有効成分とする心臓疾患治療
剤は、後述の実施例が示すように、虚血性心疾患及び不
整脈等の心臓疾患の予防又は治療に有用である。

【００８２】本発明で言う心臓疾患とは、上室性期外収
縮、発作性上室頻拍、発作性心房細動、慢性心房細動、
心房細動、心室性期外収縮、心室性頻拍、心室細動及び
房室ブロック等の不整脈、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭
心症等）に伴う不整脈、急性心筋梗塞、慢性心筋梗塞、
心不全、狭心症等である。

【００８３】本発明化合物を有効成分とする心臓疾患治
療剤は、経口又は非経口投与（例えば静脈内投与、皮下
投与、経皮投与又は直腸内投与等）することが出来、投
与に際しては、各々の投与法に適した製剤形態に調製す
ることが出来る。かかる製剤は、その用途に応じて錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、
舌下錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロッ
プ剤等の製剤形体に調製することが出来る。

【００８４】これらの調製に際しては、例えば、この種
の薬剤に通常使用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、緩衝
剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散
剤、安定化剤、着色剤等の添加剤を使用して公知の方法
により製剤化することが出来る。次に使用し得る無毒性
の添加剤の具体例を以下に挙げる。

【００８５】まず、賦形剤としては、でんぷん及びその
誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ
等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳
糖、白等、ブドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然
ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム）、

【００８６】炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウ
ム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルミニウム・マ
グネシウム、合成ヒドロタルサイト、ポリオキシエチレ
ン誘導体、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン
酸ソルビタン等が挙げられる。

【００８７】結合剤としては、でんぷん及びその誘導体
（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロー
ス及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、
糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルア
ルコール等が挙げられる。

【００８８】崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体
（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウ
ム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、
寒天等が挙げられる。

【００８９】滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アル
ミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾
燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられ
る。

【００９０】保存剤としては、パラオキシ安息香酸エス
テル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナ
トリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリ
ン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナ
トリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベン
ジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾー
ル、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン
酸グリセリン、糖類等が挙げられる。

【００９１】酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸
ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリッ
ト、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイ
ン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、
ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アス
コルビン酸パルミテート、ｄｌ−α−トコフェロール等
が挙げられる。

【００９２】等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸
ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリ
ン、ブドウ糖等が挙げられ、また緩衝剤としては、炭酸
ナトリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナト
リウム等）等が挙げられる。

【００９３】コーティング剤としては、セルロース誘導
体（ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト等）、セラック、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
ピリジン類（ポリ−２−ビニルピリジン、ポリ−２−ビ
ニル−５−エチルピリジン等）、ポリビニルアセチルジ
エチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールフタレ
ート、メタアクリレート・メタアクリル酸共重合体等が
挙げられる。

【００９４】矯味剤としては、糖類（ブドウ糖、白糖、
乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコール類等が
挙げられ、また溶解補助剤としては、エチレンジアミ
ン、ニコチン酸アミド、サッカリンナトリウム、クエン
酸、クエン酸塩類、安息香酸ナトリウム、石鹸類、ポリ
ビニルピロリドン、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪
酸エステル類、グリセリン、ポリプレングリコール、ベ
ンジルアルコール等が挙げられる。

【００９５】基剤としては、脂肪類（豚脂等）、植物油
（オリーブ油、ゴマ油等）、動物油、ラノリン酸、ワセ
リン、パラフィン、ロウ、樹脂、ベントナイト、グリセ
リン、グリコール油、高級アルコール類（ステアリルア
ルコール、セタノール等）等が挙げられる。

【００９６】分散剤として、アラビアゴム、トラガン
ト、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステア
リン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、
モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等
が挙げられる。安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸
水素ナトリウム等）、窒素、二酸化炭素等が挙げられ
る。

【００９７】また、かかる製剤中における本発明化合物
の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０
１〜１００重量％の濃度で含有していることが望まし
い。本発明の心臓疾患治療剤の投与量は、対象とする人
間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の
判断等により広範囲に変えることが出来るが、一般に有
効成分として、経口投与の場合は、体重１ｋｇ当たり１
日に０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは０．０５〜１０ｍ
ｇを投与することが好ましい。

【００９８】非経口投与の場合は、体重１ｋｇ当たり１
日に０．０１〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ
を投与することが好ましい。これらの投与量は１日１
回、又は数回に分けて投与することができ、患者の症状
の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることができる。

【００９９】

【実施例】次に、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。始めに、本発明で用いる新規なベンゾピラン誘導体
の製造例を記載し、次に本発明の化合物の薬理試験結果
を記載する。

【０１００】（実施例１）３−オクチルオキシ−４−
ヒドロキシ−７−（２−アセトキシエトキシ）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オン（化合物７４）ｔ−ブトキシカリウム２．２４ｇ（０.０２ｍｏｌ）を
４ｍｌのＤＭＦに溶解し、１６ｍｌのＤＭＦに溶解した
３−オクチルオキシ−４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン３．０６ｇ（０.０１ｍｏ
ｌ）を１５〜２５℃にて滴下し、３０分間撹拌した。

【０１０１】この反応液に、２−ブロモエチルアセテー
ト１．６７ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加し、同温度で３
時間攪拌した。反応液を３Ｎ−塩酸１０５ｍｌに添加
し、酢酸エチルにて抽出（５０ｍｌで２回）後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。酢酸エチル溶液をろ過後、減
圧下に濃縮して、５．３９ｇの粗生成物を得た。得られ
た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精
製して、２．９４ｇの標題化合物を得た。（収率：７５
％）

【０１０２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，，δ−ＴＭ
Ｓ）：７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２
０（ｂｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ），４．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ=５．２Ｈ
ｚ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１
５（ｔ，２Ｈ，Ｊ=６．８Ｈｚ），２.１２（ｓ，３
Ｈ），１.７４（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．２０
（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）

【０１０３】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００，３０
０５，１７２５，１６００，１２３０元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｏ₇として、計算値（％）：Ｃ６４．２７；Ｈ７．１９；Ｏ２８．５
４実測値（％）：Ｃ６４．３８；Ｈ７．２８；Ｏ２８．３
４

【０１０４】（実施例２）３−オクチルオキシ−４−
ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オン（化合物７８）３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（２−アセ
トキシエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
３．９２ｇ（０．０１ｍｏｌ）を１Ｎ−水酸化ナトリウ
ムエタノール溶液２０ｍｌに添加し、室温で３０分間攪
拌した。

【０１０５】反応液を０．２Ｎ−塩酸１０５ｍｌで中和
し酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して、
得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離溶媒：ヘキサン／アセトン＝２／１）により
精製後、再結晶して（再結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサ
ン＝３／１０）、標題化合物２．８７ｇを得た。（収
率：８２％）

【０１０６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ−ＴＭ
Ｓ）：１１．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．９
１（ｂｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ=６．８Ｈ
ｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７
３（ｔ，２Ｈ，Ｊ=５．２Ｈｚ），１．６８（ｍ，２
Ｈ），１．４０〜１．２５（ｍ，１０Ｈ），０．８６
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）

【０１０７】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００，３０
０５，１６７０，１６００，１２３０元素分析値：Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｏ₆として計算値（％）：Ｃ６５．１２；Ｈ７．４８；Ｏ２７．４
０実測値（％）：Ｃ６５．４８；Ｈ７．１８；Ｏ２７．３
４

【０１０８】（実施例３）３−ブトキシ−４−ヒドロ
キシ−７−（２−アセトキシエトキシ）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン（化合物７２）３−オクチルオキシ−４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オンの代わりに、３−ブトキシ
−４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オンを用いる他は、実施例１と同様にして、標題化合
物を得た。

【０１０９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ−ＴＭＳ）：
７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（ｂ
ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ），４．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ=５．２Ｈｚ），
４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ=６．８Ｈｚ），２.１５（ｓ，３
Ｈ），１.７４〜１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９２
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）

【０１１０】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００，３０
０５，１７２５，１６００，１２３０元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₇として計算値（％）：Ｃ６０．７１；Ｈ５．９９；Ｏ３３．３
０実測値（％）：Ｃ６０．５８；Ｈ５．９８；Ｏ３３．４
４

【０１１１】（実施例４）３−ブトキシ−４−ヒドロ
キシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン（化合物７６）３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（２−アセ
トキシエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
の代わりに、３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−７−（２
−アセトキシエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オンを用いる他は、実施例２と同様にして、標題化合
物を得た。

【０１１２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ−ＴＭ
Ｓ）：１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．８
６（ｂｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ=６．８Ｈ
ｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７
８（ｔ，２Ｈ，Ｊ=５．２Ｈｚ），１．６８〜１．２５
（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）

【０１１３】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００，３０
０５，１６７０，１６００，１２３０元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｏ₆として計算値（％）：Ｃ６１．２１；Ｈ６．１７；Ｏ３２．６
２実測値（％）：Ｃ６１．３８；Ｈ６．１８；Ｏ３２．４
４

【０１１４】（実施例５）３−オクチルオキシ−４−
ヒドロキシ−７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−メトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（化合物８２）ｔ−ブトキシカリウム２．２４ｇ（０.０２ｍｏｌ）を
４ｍｌのＤＭＦに溶解し、１６ｍｌのＤＭＦに溶解した
３−オクチルオキシ−４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン３．０６ｇ（０.０１ｍｏ
ｌ）を１５〜２５℃にて滴下し、３０分間撹拌した。

【０１１５】この反応液に、２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イルメチルパラトルエンスルホネ
ート２．８６ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加し、同温度で
３時間攪拌した。反応液を３Ｎ−塩酸１０５ｍｌに添加
し、酢酸エチルにて抽出（５０ｍｌで２回）後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。酢酸エチル溶液をろ過後、減
圧下に濃縮後、得られた粗生成物を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１）により精製して、２．８６ｇの標題化合物を
得た。（収率：６８％）

【０１１６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ−ＴＭＳ）：
７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（ｂ
ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ），４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ=５．２Ｈｚ），
４．２１〜３．９０（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，２
Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），
１．４１〜１．２０（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）

【０１１７】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００，３０
０５，１７２５，１６００，１２３０元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｏ₇として計算値（％）：Ｃ６５．６９；Ｈ７．６７；Ｏ２６．６
４実測値（％）：Ｃ６５．６８；Ｈ７．４８；Ｏ２６．８
４

【０１１８】（実施例６）３−オクチルオキシ−４−ヒ
ドロキシ−７−グリセロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン（化合物８６）３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン２．３６ｇ（５．４６
ｍｍｏｌ）を８０％酢酸溶液２３ｍｌに添加し、６０℃
にて４時間攪拌した。

【０１１９】反応液を減圧下濃縮し、水４０ｍｌ添加
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し
て、得られた粗生成物を、メタノールにより再結晶し、
標題化合物１．３０ｇを得た。（収率：６２％）

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ−ＴＭ
Ｓ）：１１．５１（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｍ，２Ｈ），５．０
０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．１１〜
３．８１（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．６
９（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．１８（ｍ，１０Ｈ），
０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）

【０１２１】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２０，３０
０５，１６８０，１６１０，１２６０元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｏ₇として計算値（％）：Ｃ６３．１４；Ｈ７．４２；Ｏ２９．４
４実測値（％）：Ｃ６３．３８；Ｈ７．５８；Ｏ２９．０
４

【０１２２】（実施例７）３−ブトキシ−４−ヒドロ
キシ−７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−メトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（化合物８０）３−オクチルオキシ−４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オンの代わりに、３−ブトキシ
−４，７−ジヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オンを用いる他は、実施例５と同様にして、標題化合
物を得た。

【０１２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ−ＴＭＳ）：
７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（ｂ
ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ），４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ=５．２Ｈｚ），
４．２１〜３．９０（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，２
Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），
１．３７〜１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）

【０１２４】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００，３０
０５，１７２５，１６００，１２３０元素分析値：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₇として計算値（％）：Ｃ６２．６２；Ｈ６．６４；Ｏ３０．７
３実測値（％）：Ｃ６２．６８；Ｈ６．５８；Ｏ３０．７
４

【０１２５】（実施例８）３−ブトキシ−４−ヒドロ
キシ−７−グリセロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（化合物８４）３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの代わりに、３−ブト
キシ−４−ヒドロキシ−７−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−メトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オンを用いる他は、実施例６と同様にし
て、標題化合物を得た。

【０１２６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ−ＴＭ
Ｓ）：１１．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｍ，２Ｈ），５．０
０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０８〜
３．７５（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．６
９（ｍ，２Ｈ），１．２３〜１．１８（ｍ，２Ｈ），
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）

【０１２７】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２０，３０
０５，１６８０，１６１０，１２６０元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｏ₇として計算値（％）：Ｃ５９．２５；Ｈ６．２２；Ｏ３４．５
３実測値（％）：Ｃ５９．３５；Ｈ６．２８；Ｏ３４．３
７

【０１２８】（実施例９）マウス急性毒性試験本実施例は、本発明化合物の安全性を確認するため行な
った。マウス用胃ゾンデを用いて化合物１〜１１０の各
ベンゾピラン誘導体１０００及び２０００ｍｇ／ｋｇを
０．５％メチルセルロース懸濁液としてマウス（ＩＣＲ
系雄性、体重２０〜２５ｇ、１群５匹）に強制経口投与
した。

【０１２９】投与後、ケージ内にて７日間飼育し、死亡
動物の有無及び一般状態を観察し、観察終了時のマウス
の生存率より５０％致死量（ＬＤ50：ｍｇ／ｋｇ）を推
定した。この結果、化合物１〜１１０のベンゾピラン誘
導体のＬＤ50は１０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、本発明
化合物は極めて安全性が高いことが判った。

【０１３０】（実施例１０）モルモットのウアバイン
誘発不整脈モデルによる薬効試験本発明化合物の心臓疾患治療作用を確認するため、抗不
整脈薬の薬効評価に広く用いられているウアバイン誘発
不整脈モデルを用いた薬効試験（新薬開発のための動物
モデル利用集成、Ｒ＆Ｄプランニング、１６６頁、１９
８５年）を行なった。

【０１３１】モルモット（ハートレイ系、６週齢）をウ
レタン麻酔した後、後肢及び前肢に誘導電極を装着し、
標準第二誘導での心電図を動物用心電図解析システム
（ECG-01、株式会社ジャパンエナジー製）により記録、
解析した。心電図の波形及び心拍数が正常の範囲内であ
ることを確認した後、頚の表皮を切開し、気管挿管後、
左の外頚静脈及び左総頚動脈にポリエチレンチューブを
カニュレーションした。

【０１３２】右外頚静脈から注射針を用いて本発明化合
物を１５％ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）溶液と
して投与した直後に、左外頚静脈にカニュレーションし
たポリエチレンチューブからウアバイン３μｇ／０.１
ｍｌ／分をシリンジポンプ（アトムシリンジポンプ123
5、アトム株式会社製）を用いて持続投与した。

【０１３３】また、左総頚動脈にカニュレーションした
ポリエチレンチューブを圧トランスデューサーに（P23X
L、Gould Electronics）に接続し、プレッシャープロ
セッサーシグナルコンディショナー（Gould Electroni
cs）に導き、サーマルアイレコーダー（TA-11、Gould
Electronics）上に血圧及び心拍数を記録した。

【０１３４】効果の判定は不整脈の出現及び心停止が起
こるまでに投与したウアバインの投与量（μｇ／ｋｇ）
を比較した（抗不整脈効果が高ければ、多量のウアバイ
ンを投与しても不整脈は誘発されない）。尚、溶剤投与
群（被験薬剤群と同量のＤＭＳＯ溶液のみを投与）と、
陽性対照群として代表的抗不整脈薬であるリン酸ジソピ
ラミド（１５％ＤＭＳＯ溶液）を投与した群とを設け
た。試験結果を表１〜３に示す。

【０１３５】

【表１】

【０１３６】

【表２】

【０１３７】

【表３】

【０１３８】表１〜３に示すように、本発明の溶剤投与
群ではウアバインを持続注入して総投与量が１３２μｇ
／ｋｇで不整脈が誘発され、引き続き１７６μｇ／ｋｇ
にて心停止に至った。これに対して代表的な抗不整脈薬
のリン酸ジソピラミド３．９ｍｇ／ｋｇ（ジソピラミド
として３．０ｍｇ／ｋｇ、１５％ＤＭＳＯ溶液）の投与
によりウアバインの不整脈及び心停止誘発閾値が増加さ
れ、各々１７６μｇ／ｋｇ、２４７μｇ／ｋｇとなり、
リン酸ジソピラミドには抗不整脈作用が認められた。

【０１３９】一方、本発明化合物の投与では、リン酸ジ
ソピラミドと同等又はそれ以上の不整脈及び心停止誘発
閾値の増加が認められた。本実施例が示すように本発明
化合物は市販の抗不整脈薬と同等以上の抗不整脈作用を
有し、心臓疾患治療剤として有用である。

【０１４０】（実施例１１）モルモットにおける不整
脈誘発作用の検討心臓疾患治療薬、特に抗不整脈薬は副作用として心毒性
を示すものが多く、施例１０において陽性対照として使
用したリン酸ジソピラミドも抗不整脈作用を有する一方
で催不整脈作用を有することが知られている（医薬品要
覧第５版、大阪府病院薬剤師会、５４３頁、１９９２
年）。

【０１４１】本実施例では実施例１０と同様の操作方法
により、ウアバインを投与せずリン酸ジソピラミド、又
は本発明化合物のみを投与して投与後１時間まで不整脈
又は心停止誘発の有無を観察した。検討結果を表４に示
す。

【０１４２】

【表４】

【０１４３】表４に示すように、リン酸ジソピラミドは
１２．９ｍｇ／ｋｇ（ジソピラミドとして１０ｍｇ／ｋ
ｇ）を投与した直後、不整脈発生を確認する間もなく心
停止し、その治療量と毒性量との間は極めて狭かった。
これに対して、本発明の化合物３６、４４、５５、又は
８６を、３又は１０ｍｇ／ｋｇを投与しても心臓に対す
る毒性は観察されず、有効性を示す３ｍｇ／ｋｇの約３
倍量の１０ｍｇ／ｋｇでも安全であることが判明した。

【０１４４】（実施例１２）イヌ虚血再潅流心筋障害
モデルよる薬効試験本発明化合物の心筋梗塞及び心筋梗塞に起因する不整脈
に対する有効性を確認するため、イヌを用いた虚血再潅
流心筋障害モデルによる薬効試験を行なった。

【０１４５】体重約１０ｋｇのイヌをペントバルビター
ル（３０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ）により麻酔し、人工呼吸を
開始してから手術部位を毛刈りした。大腿静脈及び大腿
動脈を剥離しカニュレーションした。大腿静脈は被験薬
を投与するルートとして、大腿動脈は血圧測定用とし
た。次に左胸部を開胸し心嚢膜を切開し、左心室を露出
した後、左冠動脈を剥離した。冠動脈に閉塞用の絹糸を
通し血流測定用電磁流量計プローブを装着した。

【０１４６】また、心室壁長の変化を心筋収縮力として
測定するため一対の超音波クリスタルプローブを固定
し、更に左心室内圧測定用留置針を設置した。本発明化
合物３ｍｇ／ｋｇ（１５％ＤＭＳＯ溶液）を大腿静脈よ
り投与し、その１０分後から２０分間冠動脈を閉塞し、
その後、冠動脈を再潅流させた。虚血再潅流前の心筋収
縮力を１００として、虚血再潅流後の心筋収縮力を各群
比較した。またＤＭＳＯ溶液のみを投与した溶剤投与群
と比較した。試験結果を表５に示す。

【０１４７】

【表５】

【０１４８】表５に示すように、溶剤投与群（薬剤非投
与群）では虚血再潅流障害により心筋収縮力が２６％に
低下した。これに対して、本発明化合物の投与群では心
筋収縮力は虚血前の５４〜８２％であり、明らかに虚血
再潅流心筋障害を低減した。本実験モデルは心筋梗塞に
伴う心筋障害及び、臨床上問題となっている心筋領域へ
の血流再潅流時における心筋障害の実験モデルであり
（新薬開発のための動物モデル利用集成、Ｒ＆Ｄプラン
ニング、１６７頁、１９８５年）、本実施例から本発明
化合物は心筋梗塞及び心筋梗塞に伴う心筋障害の治療に
有用な心臓疾患治療剤であることが明らかとなった。

【０１４９】（実施例１３）ラット虚血再潅流心筋障
害モデルよる薬効試験次に、ラットを用いた虚血再潅流心筋障害モデルによる
薬効試験を行なった。５５ｍｇ／ｋｇのペントバルビタ
ールナトリウム腹腔内投与による麻酔下に背位に保定
し、頚部を切開し気管内に人工呼吸用のチューブを挿入
し、人工呼吸器（SN-480-7、シナノ）を稼働させた
（１.５ｃｃ／１００ｇ：５０回／分）。血圧は、右大
腿動脈に血圧測定用のカニューレを挿入し、圧トランス
ジューサー（P23XL-1、日本光電）及び圧ひずみ計（AP-
641G、日本光電）を介して測定した。

【０１５０】また薬剤投与用のカニューレを右大腿動脈
に挿入し、また第二誘電心電図は電極を前肢、後肢に付
け心電計（JB-101J、AB-651J、日本光電）を介し測定し
た。心拍数は心電図波形から心拍計（AT-601G、日本光
電）により測定し、体温は保温用ランプを用いて３６.
５±０.５℃に維持した。

【０１５１】次に第五肋間を開胸し心嚢膜を切開し心臓
を露出させ、リング付きピンセットを用いて心臓を胸腔
外に出し、糸付き縫合針を肺動脈円錐の筋肉内に刺し込
み左冠動脈下行肢の下をくぐらせ、直ちに心臓を胸腔内
に戻した。結紮用の糸をポリエチレンチューブの中に通
し結紮の準備をした。標本を３０分間安定させた後、本
発明の化合物（１５％ＤＭＳＯ溶液）を静脈内投与し
た。

【０１５２】薬剤投与５分後に冠動脈にかけた糸を通し
たポリエチレンチューブを絞り込みモスキート鉗子で固
定し冠動脈を結紮した。５分間結紮後、５分間再灌流し
た。試験は、一群８匹のラットを用い、評価は、それら
の内での心室細動の出現率及び再灌流５分後の死亡率に
より行なった。試験結果を表６に示す。

【０１５３】

【表６】

【０１５４】表６に示すように、溶剤投与群（薬剤非投
与群）では虚血再潅流障害により心室細動が１００％出
現し、死亡率も８７．５％と高率であった。また、陽性
対照であるリドカイン投与群（１５％ＤＭＳＯ溶液とし
て投与）においては、各々３７．５％、１２．５％と抑
制効果が見られた。

【０１５５】これに対して、本発明化合物の投与群は、
陽性対照であるリドカイン投与群と同等又はそれ以上の
効果が見出され、本実施例より本発明化合物は心筋梗塞
及び心筋梗塞に伴う心筋障害の治療に有用な心臓疾患治
療剤であることが明らかとなった。

【０１５６】（実施例１４）（５％散剤）化合物７の結晶５０ｍｇを乳鉢で粉砕し、それに乳糖９
５０ｍｇを添加し、乳棒で粉砕しながら、充分混合し、
５％散剤とした。

【０１５７】（実施例１５）（５％散剤）実施例１４と同様の方法で、５０ｍｇの化合物１０と乳
糖９５０ｍｇを用いて５％散剤を製造した。

【０１５８】（実施例１６）（１０％顆粒）乳鉢内で、３００ｍｇの化合物２６を３００ｍｇのでん
ぷんと混合粉砕した。これに２０００ｍｇの乳糖、３７
０ｍｇのでんぷんを加え混合した。別にゼラチン３０ｍ
ｇに精製水１ｍｌを加えて、加熱溶解し、冷後かき混ぜ
ながらこれにエタノール１ｍｌを加え、ゼラチン液とし
たものを調製し、先の混合物にゼラチン液を添加練合
し、造粒した後、乾燥して整粒した。

【０１５９】（実施例１７）（１０％顆粒）３００ｍｇの化合物２７を用いて、実施例１６と同様の
方法で１０％顆粒を製造した。

【０１６０】（実施例１８）（５ｍｇ錠）配合比が、化合物１０が５ｍｇ、乳糖６２ｍｇ、でんぷ
ん３０ｍｇ、タルク２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム
１ｍｇの合計１００ｍｇ／錠となるように、乳鉢内で上
記配合比の２０倍量の化合物を用いて５ｍｇ錠剤を製造
した。

【０１６１】即ち、１００ｍｇの化合物１０の結晶を粉
砕し、それに乳糖及びでんぷんを加え混合した。１０％
でんぷんのりを上記の配合体に加え練合し造粒した。乾
燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、
常法により打錠した。

【０１６２】（実施例１９）（５ｍｇ錠）化合物３６を用いて、実施例１８と同様の方法で５ｍｇ
錠を製造した。

【０１６３】（実施例２０）（２０ｍｇ錠）２０ｍｇの化合物４０、６％ヒドロキシプロピルセルロ
ース乳糖７５ｍｇ、ステアリン酸タルク２ｍｇ、バレイ
ショデンプン３ｍｇで合計１００ｍｇ／錠となるよう
に、配合化合物各々の１０倍量を用いて、２０ｍｇ錠剤
を製造した。

【０１６４】即ち、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ
を適量のエタノールに溶解し、これに乳糖９４ｇを添加
して練合した。少し乾燥した後、６０号ふるいにて整粒
し、６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖とした。ま
たステアリン酸マグネシウムとタルクを１：４の割合で
混合しステアリン酸タルクとした。化合物４０、６％ヒ
ドロキシプロピルセルロース乳糖、ステアリン酸タル
ク、バレイショデンプンをよく混合し、常法により打錠
した。

【０１６５】（実施例２１）（２０ｍｇ錠）２００ｍｇの化合物３６を用いて、実施例２０と同様の
方法で２０ｍｇ錠を製造した。

【０１６６】（実施例２２）（２５ｍｇ錠）２５ｍｇの化合物４４、乳糖１２２ｍｇ、カルボキシメ
チルスターチ５０ｍｇ、タルク２ｍｇ、ステアリン酸マ
グネシウム１ｍｇで合計２００ｍｇ／錠となる配合比
で、乳鉢内でこれら化合物の各々１０倍量を用いて２５
ｍｇ錠剤を製造した。

【０１６７】即ち、乳鉢内で２５０ｍｇの化合物４４の
結晶を粉砕し、それに乳糖を加えながら充分混合した。
カルボキシメチルスターチに適量の精製水を加え、上記
の混合物に添加練合し、造粒した。乾燥後、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠し
た。

【０１６８】（実施例２３）（２５ｍｇ錠）２５０ｍｇの化合物７６を用いて、実施例２２と同様の
方法で２５ｍｇ錠を製造した。

【０１６９】（実施例２４）（１０ｍｇカプセル剤）３００ｍｇの化合物７８を用いて、実施例１６と同様の
方法で顆粒を製造し、該顆粒１００ｍｇづつをカプセル
に充填した。

【０１７０】（実施例２５）（１０ｍｇカプセル剤）３００ｍｇの化合物１０を用いて、実施例１６と同様の
方法で顆粒を製造し、該顆粒１００ｍｇづつをカプセル
に充填した。

【０１７１】（実施例２６）（０．１％注射剤）１０ｍｇの化合物３６（Ｎａ塩）を、全量が１０ｍｌに
なるように注射用蒸留水に溶解し、無菌的にアンプルに
充填した。

【０１７２】

【発明の効果】本発明は、低毒性で、且つ虚血性心疾患
及び不整脈等の心臓疾患に対して優れた治療効果を有す
る心臓疾患治療剤および該治療剤として有用な新規なベ
ンゾピラン誘導体を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者阿部真好千葉県千葉市緑区あすみが丘５−29−４ (72)発明者三角修千葉県佐倉市大崎台１−27−１−310

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（I）【化１】（但し、式中、Ｒ¹はアルキル基又はアルケニル基であ
り、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、水酸基を有するア
ルキル基、アルケニル基、アシル基又はグリコシル基で
ある。）で表わされるベンゾピラン誘導体又はその生理
学的に許容される塩を有効成分とする心臓疾患治療剤。
【請求項２】Ｒ¹は炭素数１〜１０のアルキル基又は
炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ²は水素原
子、炭素数１〜１０のアルキル基、水酸基を有する炭素
数２〜４のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル
基、炭素数１〜１０のアシル基、又は、グルコシル基、
マンノシル基、ガラクトシル基からなる群から選ばれる
グリコシル基である請求項１記載のベンゾピラン誘導体
又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする心臓
疾患治療剤。
【請求項３】Ｒ¹が炭素数１〜１０のアルキル基であ
る請求項１又は２に記載のベンゾピラン誘導体又はその
生理学的に許容される塩を有効成分とする心臓疾患治療
剤。
【請求項４】Ｒ²が水素原子である請求項１〜３のい
ずれか一つに記載のベンゾピラン誘導体又はその生理学
的に許容される塩を有効成分とする心臓疾患治療剤。
【請求項５】Ｒ²が炭素数１〜１０のアルキル基、炭
素数２〜４の水酸基を有するアルキル基又は炭素数２〜
１０のアルケニル基である請求項１〜３のいずれか一つ
に記載のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容さ
れる塩を有効成分とする心臓疾患治療剤。
【請求項６】Ｒ²が炭素数１〜１０のアシル基である
請求項１〜３のいずれか一つに記載のベンゾピラン誘導
体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする心
臓疾患治療剤。
【請求項７】Ｒ²がグルコシル基、マンノシル基、ガ
ラクトシル基からなる群から選ばれるグリコシル基であ
る請求項１〜３のいずれか一つに記載のベンゾピラン誘
導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする
心臓疾患治療剤。
【請求項８】Ｒ²がグルコシル基である請求項７記載
のベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩
を有効成分とする心臓疾患治療剤。
【請求項９】一般式（II）【化２】（但し、式中、Ｒ¹は炭素数１〜１０のアルキル基、又
は炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ²は水酸基
を有する炭素数２〜４のアルキル基である。）で表わさ
れるベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される
塩。