ES2203989T3 - Esferoides, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas. - Google Patents
Esferoides, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas.Info
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Abstract
Esferoides que contienen uno o varios principios activos, con excepción de la tiagabina, que comprenden: - un núcleo y una capa que recubre el mencionado núcleo, de manera que el núcleo y/o la capa envolvente contienen al menos un excipiente termoplástico, cuya consistencia es de pastosa a semisólida a una temperatura de 20ºC, y cuya temperatura de fusión está comprendida entre 25ºC y 100ºC, recubierto con - una película flexible y deformable es decir que presenta un porcentaje de elongación superior al 50% determinado por el procedimiento descrito en la norma DIN 53455, a base de un material polimérico en particular una película cuya temperatura de transición vítrea es inferior a 30ºC, que asegura, o bien la protección, o bien el enmascarado del sabor, o bien la liberación controlada y modificada del o de los principios activos, pudiendo ser los mencionados esferoides comprimidos directamente añadiendo menos del 5% en peso de una sustancia auxiliar.
Description
Esferoides, procedimiento de preparación y
composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a una nueva
forma galénica que se presenta bajo la forma de esferoides, que
contiene uno o varios principios activos con excepción de la
tiagabina.
La presente invención se extiende además al
procedimiento de preparación de dichos esferoides y a las
preparaciones farmacéuticas multiparticulares que contienen estos
esferoides. Estas preparaciones farmacéuticas están destinadas a la
liberación de los esferoides que contienen, y se caracterizan por
la ausencia de una alteración del perfil de liberación del o de los
principios activos contenidos en los esferoides.
Se entiende por esferoides unas unidades
esféricas cuyo tamaño puede variar de 0,25 mm a 3 mm,
preferentemente de 0,5 mm a 1mm.
La patente US 4 684 516 describe unos comprimidos
para administrar por vía oral que se desintegran rápidamente en
medio acuoso, que comprenden unos gránulos recubiertos capaces de
liberar un principio activo a una velocidad controlada durante
varias horas en la vía intestinal, y que comprenden de 2 a 15% en
peso de agentes liantes y lubrificantes.
La patente US 4 684 516 describe en particular
unos gránulos obtenidos por aplicación de una capa de principio
activo sobre unos no parecidos, siendo estos gránulos recubiertos
seguidamente por una primera película que contiene una mezcla de
ácido esteárico, de cera de carnauba y de talco, y por una segunda
película constituida por agentes desintegrantes - como el almidón,
la celulosa o el ácido algínico - que sirven también para asegurar
la cohesión del comprimido.
La solicitud de patente EP 468 436 describe unos
comprimidos de liberación prolongada obtenidos por compresión de un
principio activo y de una mezcla de dos polvos, siendo uno
hidrófobo y el otro hidrosoluble. El polvo hidrófobo es obtenido por
fusión y pulverización de una mezcla de ácido esteárico, de
glicerina y de aceite de ricino hidrogenado. El polvo hidrosoluble
es una celulosa mezclada con lactosa.
La solicitud de patente EP 548 356 describe unos
comprimidos multiparticulares de disgregación rápida que comprenden
una sustancia activa en forma de monocristales o de
microgránulos.
Estos comprimidos son obtenidos por granulación
previa de una mezcla de excipientes constituida por uno o varios
agentes de disgregación, del tipo carboximetilcelulosa o
polivinilpirrolidona, de uno o varios agentes hinchantes del tipo
almidón, y de un azúcar de compresión directa como la dextrosa. Los
microgránulos o los monocristales son integrados en seco a la
mezcla de excipientes antes de ser comprimidos.
Se ha demostrado que los excipientes utilizados
habitualmente para recubrir los gránulos no comprimidos, como los
derivados de la celulosa, no pueden absorber normalmente los
esfuerzos mecánicos a los que son sometidos los gránulos en el
momento de la compresión (International Journal of Pharmaceutics,
nº143,13-23, 1996).
La compresión de los gránulos recubiertos es una
operación delicada puesto que modifica la estructura de la película
de recubrimiento por la aparición de fisuras o por ruptura, lo que
lleva a la pérdida parcial o total de las propiedades de la
película.
El fisurado de los gránulos modifica
irreversiblemente el perfil de la liberación del o de los
principios activos que contienen.
A fin de conservar las características de la
película de recubrimiento de los gránulos después de la compresión,
los gránulos de la técnica anterior son diluidos con unas
sustancias auxiliares, cuya función es absorber los esfuerzos
físicos ligados a la compresión (agentes liantes) y permitir la
disgregación del comprimido (agentes desintegrantes) en medio
líquido, esto es en solución acuosa o en el fluido digestivo.
Las formulaciones de comprimidos de la técnica
anterior utilizan unas sustancias auxiliares añadidas a los
gránulos en el momento de la compresión para evitar la fisuración
de estos gránulos en superficie.
El objeto de la presente invención se refiere a
unos esferoides que contienen uno o varios principios activos con
excepción de la tiagabina, compresibles directamente, sin añadir
una parte sustancial de una sustancia auxiliar, esto es menos del 5%
en peso, preferentemente menos del 1% en peso.
La presente invención tiene por objeto unos
esferoides que contienen uno o varios principios activos, con
excepción de la tiagabina, que comprenden:
- -
- un núcleo y una capa que recubre el mencionado núcleo, tales que el núcleo y/o la capa envolvente contiene al menos un excipiente termoplástico, cuya consistencia es de pastosa a semisólida a una temperatura de 20ºC, y cuya temperatura de fusión está comprendida entre 25ºC y 100ºC, recubierto con
- -
- una película flexible y deformable es decir que presenta un porcentaje de elongación superior al 50%, a base de un material polimérico en particular una película cuya temperatura de transición vítrea es inferior a 30ºC, que asegura, o bien la protección, o bien el enmascarado del sabor, o bien la liberación controlada y modificada del o de los principios activos.
El núcleo puede estar compuesto en particular por
una mezcla de sacarosa y de almidón o de celulosa
microcristalina.
En el marco de la presente invención, se entiende
por excipientes termoplásticos unos compuestos que tienen un punto
de fusión comprendido entre 25ºC y 100ºC y que se caracterizan por
tener una consistencia de pastosa a semisólida a una temperatura de
20ºC.
La función de los excipientes termoplásticos es,
en particular, durante una eventual etapa de compresión, permitir a
los esferoides deformarse plásticamente, y así absorber una parte
de los esfuerzos a los que son sometidos, por lo que su superficie
no es fisurada o desgarrada.
Los excipientes pueden ser ventajosamente
escogidos entre los aceites parcialmente hidrogenados, la cera de
abeja, la cera de carnauba, las ceras de parafina , las ceras de
silicona, los alcoholes grasos y los ácidos grasos con
C12-C18, los glicéridos semisintéticos sólidos, los
monoésteres,diésteres o triésteres de glicerol, los
polioxietilenglicoles, los glicéridos polioxiletilenados
glicosilados, y sus mezclas.
La capa que contiene al menos un excipiente
termoplástico está recubierta por una película flexible y
deformable, que comprende un material polimérico, cuya temperatura
de transición vítrea es inferior a 30ºC, preferentemente inferior a
20ºC.
La película polimérica comprende un material
polimérico que es, o bien un polímero, o bien una mezcla de al
menos un polímero y un plastificante.
La película polimérica puede servir según los
casos para proteger el principio activo con respecto al entorno
(degradación por la luz, por la humedad ambiental), para enmascarar
el sabor del principio activo, o modificar su liberación (liberación
prolongada, retardada o programada).
El polímero es preferentemente un polímero o un
copolímero acrílico, vinílico o celulósico.
Se entiende por plastificante un producto que
permite disminuir la temperatura de transición vítrea del
polímero.
El plastificante es preferentemente escogido
entre el trietil citrato, el acetil trietil citrato, el tributil
citrato, el acetil tributil citrato, la triacetina, el dietil
ftalato, los polietilenglicoles, los polisorbatos, los gliceridos
mono- y diacetilados, y sus mezclas.
Las propiedades mecánicas de la película
polimérica, en particular el porcentaje de elongación y la
resistencia a la ruptura, pueden servir como criterios de selección
del polímero y/o del plastificante. Estas características pueden
además ser determinadas por el método descrito en las normas DIN 53
455 y ISO/RI 184.
A título de ejemplo el polímero Eudragit NE30D®
comercializado por la sociedad RÖHM, que es un copolímero neutro de
ésteres de ácidos acrílico y metacrílico en forma de una dispersión
acuosa al 30%, presenta un porcentaje de elongación del 600% y una
resistencia a la ruptura igual a 8 N/mm^{2} lo que lo hace
particularmente flexible y deformable.
Según una primera variante de la invención, el o
los principios activos son dispersados en la masa del núcleo.
Según una segunda variante, el o los principios
activos son dispersados en la capa que contiene al menos un
excipiente termoplástico.
Según una tercera variante, el o los principios
activos son aplicados a la superficie del núcleo, seguidamente
recubiertos por una capa que contiene al menos un excipiente
termoplástico.
El principio activo puede ser protegido, en una
de las cuatro variantes anteriores, asociándole un agente
antioxidante y/o recubriéndolo con una película de protección.
Finalmente, según una cuarta y última variante,
el o los principios activos son dispersados en la masa del núcleo y
en la capa que contiene al menos un excipiente termoplástico.
Los esferoides según la invención pueden
ventajosamente ser recubiertos por una capa externa
hidrodispersable.
La capa externa asegura la cohesión de los
mencionados esferoides cuando tiene lugar una eventual etapa de
compresión, y asegura la disgregación en medio acuoso del
comprimido obtenido.
La capa externa hirodispersable está
preferentemente constituida por un polímero acrílico, vinílico o
celulósico.
La presente invención tiene también por objeto el
procedimiento de preparación de los esferoides descritos
anteriormente.
La fabricación de los núcleos puede ser realizada
por montaje en turbina partiendo de cristales calibrados de
sacarosa, o por extrusión y esferonización.
Cuando los núcleos son preparados por extrusión y
esferonización, el principio activo puede ser mezclado a la masa
extrusionada y esferonizada.
Según el procedimiento de preparación de la
invención la capa que contiene al menos un excipiente
termoplástico, la película que contiene un material polimérico, y
eventualmente la capa de protección externa son sucesivamente
depositadas sobre los núcleos por pulverización, en una turbina de
granulación, en una turbina perforada, sobre un lecho de aire
fluidizado o por cualquier otro medio apropiado
El procedimiento según la invención comprende dos
o tres etapas según que se desee preparar unos esferoides que
comprendan, o no, una capa externa hidrodispersable.
Los esferoides que comprenden una capa externa
hidrodispersable están particularmente adaptados para la
preparación de comprimidos.
La primera etapa, denominada etapa de montaje,
consiste en depositar el o los excipientes termoplásticos sobre los
núcleos. La preparación de montaje puede presentarse, según los
casos, en forma de dispersiones sólidas en medios acuosos u
orgánicos, en forma de soluciones, en forma de emulsiones, o en
estado fundido.
Cuando el principio activo es dispersado en la
masa de la capa que contiene al menos un excipiente termoplástico,
el principio activo es incorporado a la preparación de montaje.
Según otra variante del procedimiento según la
invención, el principio activo puede ser fijado por espolvoreado
sobre los núcleos neutros mojados con anterioridad con la
preparación de montaje.
La segunda etapa del procedimiento según la
invención consiste en depositar la película polimérica que permite
asegurar la protección del principio activo, el enmascarado del
sabor o la liberación modificada del principio activo. La
preparación de recubrimiento polimérico puede presentarse en forma
de soluciones o dispersiones en medio acuoso u orgánico.
La tercera etapa facultativa del procedimiento
según la invención consiste en depositar la capa externa de
protección pulverizando la preparación de recubrimiento que puede
presentarse en forma de una solución o de una dispersión en medio
acuoso u orgánico.
En función de las necesidades, se puede
ventajosamente añadir a las preparaciones de montaje y de
recubrimiento un agente antiadherente como el talco, un
plastificante como el polietilenglicol, un agente antioxidante como
el dl-alfa-tocoferol.
A la capa externa de protección se le puede
añadir ventajosamente un agente desintegrante de manera que acelere
la liberación de los esferoides en medio acuoso, cuando estos han
sido comprimidos.
El agente desintegrante es por ejemplo la
carboximetilcelulosa reticulada, la polivinilpirrolidona reticulada
o el carboximetilalmidón sódico.
La presente invención tiene también por objeto
las preparaciones farmacéuticas multiparticulares que contienen los
esferoides descritos anteriormente susceptibles de ser obtenidos
por el procedimiento de la invención.
Las preparaciones farmacéuticas multiparticulares
según la invención están preferentemente en forma de cápsulas
rellenas de los mencionados esferoides, o de comprimidos de los
mencionados esferoides.
Los mencionados comprimidos son ventajosamente
preparados sin añadir sustancialmente sustancias auxiliares. Se
puede añadir a los esferoides antes de la compresión, hasta 5% en
peso de un agente lubrificante como el talco.
Los mencionados comprimidos comprenden
ventajosamente unos esferoides protegidos por una capa
hidrodispersable constituida por un polímero acrílico, vinílico,
celulósico o un excipiente termoplástico hidrodispersable, o
cualquier otro excipiente soluble en medio acuoso.
Esta capa tiene por función el de asegurar la
cohesión de los esferoides entre sí, asegurar así la dureza del
comprimido, y permitir al comprimido disgregarse cuando es
sumergido en solución.
\newpage
Los comprimidos según la invención son
dispersables en solución y restituyen unos esferoides
independientes, de tal manera que el perfil de liberación del
comprimido y de los esferoides que lo constituyen son prácticamente
equivalentes.
En efecto, los comprimidos según la invención
permiten la liberación de esferoides sin que el perfil de
liberación del o de los principios activos que contienen sea
alterado por el efecto de la compresión.
Los comprimidos según la invención pueden estar
compuestos únicamente de esferoides según la invención o de una
mezcla de esferoides y de esferoides placebos, es decir de
esferoides de acuerdo con la presente invención pero desprovistos
del principio activo.
Las presiones ejercidas sobre los esferoides, en
la etapa de compresión, pueden variar de 5kN a 50 kN pero
preferentemente entre 5 kN y 15 KN.
La dureza de los comprimidos está preferentemente
comprendida entre 10 N y 100 N, más preferiblemente entre 10N y
50N.
El tiempo de disgregación de los comprimidos en
medio acuoso a 37ºC es inferior a 60 min.
Los comprimidos según la invención tienen
preferentemente una masa comprendida entre 0,1g y 1g.
Su forma puede ser redonda, ovalada, oblonga,
presentar una superficie plana o cóncava, y presentar unos grabados
o unas barras de fraccionado.
Los comprimidos según la invención pueden ser
objeto de un recubrimiento final de protección o de coloración.
La presente invención será más particularmente
descrita con ayuda de los siguientes ejemplos y de la figura única
que no deben de ser considerados como limitativos de la
invención.
La figura única representa el porcentaje de la
masa de disolución in vitro de un principio activo particular, el
isosorbido mononitrato, para los esferoides según la invención no
comprimidos (curva 1) y para un comprimido de esferoides según la
invención (curva 2)
- -
- Preparar una solución acuosa de montaje que contenga el principio activo y hidroxipropil-metil-celulosa (Pharmacoat 603® comercializado por la sociedad SHIN ETSU),
- -
- En una turbina perforada, pulverizar la solución descrita anteriormente en la superficie de Neutres 26® (comercializados por NP Pharm) de manera que se obtenga una envolvente compuesta de Pharmacoat 603® y de principio activo,
- -
- Transferir la carga así obtenida a una turbina convencional; calentar la carga hasta una temperatura de aproximadamente 50ºC.
- -
- Aplicar por espolvoreado sobre la carga caliente en rotación Precirol® atomizado ( comercializao por la sociedad Gattefossé). El Precirol® es un compuesto termoplástico que, por reblandecimiento y una extensión al contacto de la carga mantenida a 50ºC , formará una película uniforme alrededor de los núcleos.
- -
- Para reducir el pegado entre los núcleos, se puede añadir talco al Precirol®.
La carga obtenida anteriormente es dividida en
dos. Solamente una parte es recubierta:
- -
- Preparar una solución acuosa compuesta por un polímero acrílico, el Eudragit RS30D® (comercializado por la sociedad RÖHM) y por un plastificante el Myvacet 9.45® (comercializado por la sociedad Eastman Kodak)
- -
- En una turbina perforada, pulverizar la solución de recubrimiento sobre los núcleos montados,
- -
- Secar la carga así obtenida.
\newpage
- -
- mezclar en las proporciones de masa 27/73 la parte recubierta y la parte montada; el detalle de las composiciones de los dos lotes y de la mezcla aparece seguidamente:
| Composición | Núcleos montados (g) | Núcleos recubiertos (g) | Mezcla (g) | Mezcla (%) | ||||
| Neutre 26® | 25,4 | 59,2 | 84,6 | 56,1 | ||||
| Isosorbido | 5,9 | 13,8 | 19,7 | 13,1 | ||||
| Mononitrato | ||||||||
| (Principio activo) | ||||||||
| Pharmacoat 603® | 1,0 | 2,2 | 3,2 | 2,1 | ||||
| Precirol® | 6,5 | 15,1 | 21,6 | 14,3 | ||||
| Talco | 1,3 | 3,0 | 4,3 | 2,9 | ||||
| Eudragit RS30D® | - | 14,4 | 14,4 | 9,6 | ||||
| Myvacet 9.45® | - | 2,9 | 2,9 | 1,9 | ||||
| Total | 40,1 | 110,6 | 150,7 | 100,0 |
La mezcla de esferoides es comprimida en una
prensa alternativa Frogerais OA.
Un test de disolución in vitro es realizado sobre
los comprimidos según el procedimiento descrito en la farmacopea
(USP XXIII,<711> aparato2)
Condiciones:
- -
- aparato con paleta giratoria,
- -
- medio: pH 6,0 , 500 ml, 37ºC
El principio activo es dosificado por
espectrofotometría ultravioleta.
La tabla siguiente da el porcentaje de principio
activo liberado por los esferoides antes y después de la compresión
en función del tiempo:
| Tiempo (h) | Esferoides | Comprimidos dispersables |
| Porcentaje de masa de isosorbido mononitrato | Porcentaje de masa de isosorbido mononitrato | |
| liberado (%) | liberado (%) | |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 28,2 | 34,8 |
| 4 | 62,2 | 63,2 |
| 8 | 86,4 | 80,9 |
Los resultados presentados en la figura única
muestran que no hay diferencias significativas entre los perfiles
de disolución del principio activo antes y después de la
compresión.
Pesar los excipientes en las proporciones
indicadas seguidamente.
| Materias | Cantidad (g) | Porcentaje |
| CODEINA | 100,0 | 52,1% de extracto seco |
| Cera Novata AB® | 38,0 | 19,8% de extracto seco |
| PEG 6000 | 13,0 | 6,8% de extracto seco |
| Polisorbate 80 | 6,0 | 3,1% de extracto seco |
| dl-\alpha-tocoferol | 10,0 | 5,2% de extracto seco |
| Talco | 25,0 | 13,0% de extracto seco |
| Agua purificada | 233,0 | 100,0% del solvente |
Contenido en extracto seco : 45,2%
- -
- Calentar el agua purificada a 37ºC,
- -
- Añadir el PEG 6000 (Empakol®- comercializado por ICI ) y fundirlo hasta obtener una solución homogénea,
- -
- Calentar la cera Novata AB® (comercializado por Henkel) a 37ºC,
- -
- Añadir a la cera el Polisorbate 80 ( comercializado por ICI) y el dl-\alpha-tocoferol (comercializado por Roche),
- -
- Mezclar a 37ºC, con ayuda de un agitador del tipo Heidolph la solución acuosa y la solución oleosa con el fin de obtener una emulsión del tipo aceite en agua,
- -
- Enfriar de manera a volver a llevar la temperatura cerca de 25ºC,
- -
- Añadir el principio activo,
- -
- Triturar la suspensión con ayuda de una turbina del tipo Ultra-Turrax®
- -
- Añadir al final el talco y mantener la suspensión bajo agitación durante la operación de montaje.
- -
- Colocar 550g de neutros de tamaño 30 (comercializado por NP-Pharm), en una turbina de grageización, una turbina perforada o un lecho de aire fluidizado,
- -
- Efectuar el montaje por pulverización en continuo de la suspensión descrita más arriba,
- -
- Mantener la temperatura entre 20 y 23ºC durante toda la operación,
- -
- Tamizar la masa de microgránulos obtenida.
| Materias | Porcentaje |
| Neutres 30® | 74,1 |
| CODEINA | 13,5 |
| Cera Novata AB® | 5,1 |
| PEG 6000 | 1,8 |
| Polisorbate 80 | 0,8 |
| dl-\alpha-tocoferol | 1,3 |
| Talco | 3,4 |
| Contenido teórico en CODEINA | 135 mg/g |
- -
- Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas:
| Materias | Cantidad (g) | Porcentaje |
| Eudragit NE 30D® | 40,0 | 80,0% de extracto seco |
| PEG 6000 | 10,0 | 20,0% de extracto seco |
| Agua purificada | 158,0 | 100% del solvente |
Contenido en extracto seco : 24,0%
- -
- Colocar el agua purificada en un recipiente bajo agitación,
- -
- Solubilizar el PEG 6000 hasta la obtención de una solución homogénea,
- -
- Añadir lentamente el Eudragit NE 30D® (comercializado por la sociedad RÖHM), agitar hasta obtener una suspensión homogénea,
- -
- Mantener la agitación durante toda la fase de recubrimiento.
- -
- Colocar una fracción de los microgránulos obtenidos según el ejemplo 1 en una turbina perforada o un lecho de aire fluidizado,
- -
- Efectuar el recubrimiento de esferoides montados por pulverización continua de la suspensión descrita más arriba manteniendo el lecho de esferoides a una temperatura inferior a 25ºC.
- -
- Secar y seguidamente tamizar la masa así obtenida.
- -
- Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas:
| Materias | Cantidad (g) | Porcentaje |
| Opadry OYB® | 95,0 | 95,0% de extracto seco |
| PEG 6000 | 5,0 | 5,0% de extracto seco |
| Agua purificada | 1000 | 100% del solvente |
\newpage
Contenido en extracto seco: 10,0%
- -
- Colocar el agua purificada en un recipiente bajo agitación,
- -
- Solubilizar el PEG 6000 hasta la obtención de una solución homogénea,
- -
- Añadir lentamente el Opadry OYB® (comercializado por la sociedad COLORCON),agitar hasta obtener una solución homogénea,
- Mantener la agitación durante toda la fase de
recubrimiento.
- -
- Colocar una fracción de los esferoides obtenidos anteriormente en una turbina perforada o un lecho de aire fluidizado,
- -
- Efectuar el recubrimiento de esferoides con liberación prolongada por pulverización continua de la solución descrita más arriba manteniendo el lecho de esferoides a una temperatura inferior a 25ºC,
- Secar a 30ºC/35ºC al final del recubrimiento y
seguidamente tamizar la masa así obtenida.
Fórmula final que corresponde a 35% p/p de
recubrimiento con liberación prolongada y a 5% p/p de recubrimiento
de protección:
| Materias | Porcentaje |
| Neutres 30® | 44,9% |
| CODEINA | 8,2% |
| Cera Novata AB® | 3,1% |
| PEG 6000 | 8,3% |
| Polisorbate 80® | 0,5% |
| dl-\alpha-tocoferol | 0,8% |
| Talco | 2,1% |
| Opadry OYB® | 4,1% |
| Eudragit NE 30D® | 28,0% |
| Contenido teórico en CODEINA | 82 mg/g |
Los esferoides son seguidamente comprimidos en
una máquina instrumentada rotativa del tipo Fette P1200. Las
fuerzas de compresión aplicadas se sitúan entre 10 kN y 30 kN.
Características de los comprimidos medidas sobre
10 unidades:
| Dosificación | Peso medio | Tamaño l x L x h (mm) | Dureza | Friabilidad | Disgregación |
| 29,93 mg/g | 365 mg | 12,5 x 7,5 x 4,8 | 20 N | <0,1% | 45 min |
Resultados de disolución in vitro:
Condiciones:
- -
- aparato de disolución de paletas de conformidad con la norma USP XXIII,<711> aparato 2.
- -
- medio: 900 ml de agua purificada a 37ºC agitado a 100 r.p.m.
El principio activo es dosificado por HPLC a la
longitud de onda 285 nm.
La tabla siguiente da el porcentaje de principio
activo liberado por los esferoides en función del tiempo antes y
después de la compresión.
\newpage
| Tiempo(h) | Esferoides | Comprimidos dispersables |
| Porcentaje de CODEINA liberada | Porcentaje de CODEINA liberada | |
| 1 | 20,5 | 24,5 |
| 2 | 45,9 | 52,3 |
| 3 | 63,9 | 73,4 |
| 4 | 75,4 | 85,0 |
| 6 | 89,4 | 94,4 |
| 8 | 90,5 | 97,1 |
Pesar los excipientes en las proporciones
indicadas seguidamente:
| Materias | Cantidad (g) | Porcentaje (%) |
| Sulfato de morfina | 183,54 | 19,77 |
| Dietilftalato | 27,57 | 2,97 |
| Talco | 13,76 | 1,48 |
| Agua | 703,68 | 75,98 |
Contenido en extracto seco : 24,22%
En un recipiente en Inox, introducir
sucesivamente el agua purificada y seguidamente bajo agitación el
principio activo en pequeñas cantidades. Seguidamente añadir
progresivamente siempre bajo agitación el dietilftalato y después el
talco. Mezclar la suspensión con ayuda de una turbina Ultra
Turrax®
Colocar 153g de Neutres 26® en una turbina a
grageización o turbina perforada o lecho de aire fluidizado.
Realizar el montaje del principio activo por
pulverización continua de la suspensión descrita más arriba.
Pesar en un recipiente en Inox los siguientes
excipientes:
| Precirol® : | 36,85 g |
| Talco : | 14,74 g |
Proceder a la mezcla de los polvos (utilización
de un mezclador cúbico o planetario).
- -
- Introducir en la cuba del aparato considerado (turbina convencional, lecho de aire fluidizado, turbina perforada) los gránulos activos.
- -
- Recalentar estos microgránulos hasta obtener una temperatura aproximada de 50ºC.
- -
- Aplicar por espolvoreado la mezcla arriba descrita y en el caso de utilizar la tecnología del lecho de aire fluidizado, por pulverización de la mezcla fundida.
- -
- Pesar en un recipiente en Inox los excipientes siguientes
| Materias | Cantidad (g) | Porcentaje |
| Eudragit NE 30D® | 180,74 | 65,1 |
| Talco | 5,6 | 2,0 |
| Agua | 91,3 | 32,9 |
Contenido en extracto seco: 21,5%
- -
- Poner bajo agitación y homogeneizar con ayuda de una turbina Ultra-Turrax® la suspensión descrita más arriba.
- -
- Realizar el recubrimiento de los gránulos descritos anteriormente por pulverización continua de la suspensión arriba preparada manteniendo, sea cual sea la tecnología considerada, una temperatura del lecho de gránulos inferior a 23ºC.
- -
- Pesar en un recipiente Inox los siguientes excipientes:
| Materias | Cantidad (g) | Porcentaje |
| Pharmacoat 603® | 14,4 | 7,4 |
| PEG 400 | 1,5 | 0,77 |
| Agua | 178,1 | 91,8 |
- -
- Incorporar sucesivamente en el agua, el PEG seguidamente el Pharmacoat® y mantenerla bajo agitación hasta su completa disolución.
- -
- Realizar el recubrimiento de los gránulos descritos anteriormente por pulverización continua de la solución preparada más arriba.
| Materias | Porcentaje de masa |
| Neutres 26® | 30,28 |
| Sulfato de morfina | 36,33 |
| Dietilftalato | 5,46 |
| Talco | 6,74 |
| Precirol® | 7,29 |
| Eudragit NE 30D® | 10,73 |
| Pharmacoat 603® | 2,85 |
| PEG 400 | 0,29 |
Contenido teórico de sulfato de morfina: 235,67
mg/g.
Los esferoides son seguidamente comprimidos en
una máquina instrumentada rotativa del tipo Fette P1200.
Las fuerzas de compresión aplicadas se sitúan
entre 10 KN y 30KN.
Características de los comprimidos obtenidos
| Dosificación | Peso medio | Tamaño l x L x h | Dureza |
| 99,8 mg/g | 423,5 mg | 12,5 x 7,5 x 5,2 | 19 |
Condiciones:
Aparato de disolución de paletas de conformidad
con la norma (USP XXIII,<711> aparato 2)
Medio: 500 ml, Agua purificada a 37ºC.
Velocidad de agitación 100 r.p.m
El principio activo es dosificado por U.V. en
continuo a las longitudes de onda: 285-320 nm.
| Tiempo | Esferoides | Comprimidos |
| Porcentaje de sulfato de morfina liberado | Porcentaje de sulfato de morfina liberado | |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 8 | 13 |
| 2 | 32 | 30 |
| 3 | 51,4 | 46 |
| 4 | 64,5 | 65,2 |
| 6 | 79,8 | 90,2 |
| 8 | 88 | 96 |
Claims (17)
1. Esferoides que contienen uno o varios
principios activos, con excepción de la tiagabina, que
comprenden:
- -
- un núcleo y una capa que recubre el mencionado núcleo, de manera que el núcleo y/o la capa envolvente contienen al menos un excipiente termoplástico, cuya consistencia es de pastosa a semisólida a una temperatura de 20ºC, y cuya temperatura de fusión está comprendida entre 25ºC y 100ºC, recubierto con
- -
- una película flexible y deformable es decir que presenta un porcentaje de elongación superior al 50% determinado por el procedimiento descrito en la norma DIN 53455, a base de un material polimérico en particular una película cuya temperatura de transición vítrea es inferior a 30ºC, que asegura, o bien la protección, o bien el enmascarado del sabor, o bien la liberación controlada y modificada del o de los principios activos, pudiendo ser los mencionados esferoides comprimidos directamente añadiendo menos del 5% en peso de una sustancia auxiliar.
2. Esferoides según la reivindicación 1,
caracterizados porque el excipiente termoplástico es
escogido entre los aceites parcialmente hidrogenados, la cera de
abeja, la cera de carnauba, las ceras de parafina, las ceras de
silicona, los alcoholes grasos y los ácidos grasos con
C12-C18, los glicéridos semisintéticos sólidos, los
monoésteres-diésteres o triésteres del glicerol, los
polioxietilenglicoles, los glicéridos polioxiletilenados
glicosilados, y sus mezclas.
3. Esferoides según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque la temperatura de transición vítrea
de la película flexible y deformable es inferior a 20ºC.
4. Esferoides según la reivindicación 1 a 3,
caracterizados porque el material polimérico es un polímero
o una mezcla de al menos un polímero y un plastificante.
5. Esferoides según la reivindicación 4,
caracterizados porque el plastificante es escogido entre el
trietil citrato, el acetil trietil citrato, el tributil citrato, el
acetil tributil citrato, la triacetina, el dietilftalato, los
polietilenglicoles, los polisorbatos, los gliceridos mono- y
diacetilados, y sus mezclas.
6. Esferoides según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque son recubiertos por una
capa externa hidrodispersable que asegura la cohesión de los
mencionados esferoides en el momento de una eventual etapa de
compresión y que asegura la disgregación en medio acuoso del
comprimido obtenido.
7. Esferoides según la reivindicación 6,
caracterizados porque la capa externa hidrodispersable está
constituida por un polímero acrílico, vinílico o celulósico.
8. Esferoides según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizados porque el o los principios activos
están dispersados en la masa del núcleo.
9. Esferoides según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizados porque el o los principios activos
están dispersados en la capa que contiene al menos un excipiente
termoplástico.
10. Esferoides según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizados porque el o los principios activos
están dispersados en la masa del núcleo y en la capa que contiene
al menos un excipiente termoplástico.
11. Esferoides según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizados porque el o los principios activos son
aplicados a la superficie del núcleo, seguidamente recubiertos por
una capa que contiene al menos un excipiente termoplástico.
12. Procedimiento de preparación de los
esferoides según una de las reivindicaciones 1 a 11,
caracterizado porque la capa que contiene al menos un
excipiente termoplástico, la película que contiene un material
polimérico, y eventualmente la capa externa, son sucesivamente
depositadas sobre los núcleos por pulverización, en una turbina de
granulación, en una turbina perforada, en lecho de aire fluidizado o
por cualquier otro medio apropiado.
13. Preparaciones farmacéuticas multiparticulares
que contienen los esferoides según una de las reivindicaciones 1 a
11 susceptibles de ser obtenidas según el procedimiento de la
reivindicación 12.
14. Preparaciones farmacéuticas según la
reivindicación 13, caracterizadas porque se presentan en
forma de cápsulas llenas de los mencionados esferoides.
15. Preparaciones farmacéuticas según la
reivindicación 13, caracterizadas porque se presentan en
forma de comprimidos de los mencionados esferoides.
16. Procedimiento de fabricación de preparaciones
según la reivindicación 15, caracterizado porque los
comprimidos son preparados sin añadir una cantidad sustancial de
una sustancia auxiliar, en particular menos del 5% en peso.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado porque se añade a los esferoides antes de la
compresión, hasta un 5% en peso de un agente lubrificante como el
talco.
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