PL193878B1 - Sferoidy, sposób ich wytwarzania oraz wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Sferoidy, sposób ich wytwarzania oraz wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL193878B1 PL193878B1 PL98340659A PL34065998A PL193878B1 PL 193878 B1 PL193878 B1 PL 193878B1 PL 98340659 A PL98340659 A PL 98340659A PL 34065998 A PL34065998 A PL 34065998A PL 193878 B1 PL193878 B1 PL 193878B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- spheroids
- excipient
- core
- active agent
- layer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Sferoidy zawieraj ace jeden lub kilka aktywnych czynników, z wyj atkiem tiagabiny, znamienne tym, ze obejmuj a: - rdze n i/lub warstw e pow lokow a wymienionego rdzenia, zawieraj ace co najmniej jedn a termo- plastyczn a zaróbk e o pastowatej do pó lsta lej konsystencji w temperaturze 20°C i której temperatura topnienia jest w zakresie od 25°C do 100°C, powleczony - elastyczn a i deformowaln a b lon a na bazie materia lu polimerowego majac a procentowe wyd lu- zenie powy zej 50%, oznaczone przy u zyciu metody opisanej w normie DIN 53455, przy czym sferoidy te mo zna sciska c bezpo srednio dodaj ac mniej ni z 5% wagowych substancji pomocniczej. 13. Sposób wytwarzania sferoidów okre slonych w zastrz. 1, znamienny tym, ze warstw e za- wierajac a co najmniej jedn a zaróbk e termoplastyczn a, b lon e zawieraj ac a materia l polimerowy i ewen- tualnie zewn etrzn a warstw e ochronn a nanosi si e kolejno na rdzenie przez rozpylanie w granuluj acym mieszalniku turbinowym, w perforowanym mieszalniku turbinowym, w z lo zu fluidalnym lub dowolnym innym odpowiednim sposobem. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa forma farmaceutyczna w postaci sferoidów zawierających jeden lub kilka aktywnych czynników, z wyjątkiem tiagabiny oraz sposób wytwarzania sferoidów. Wynalazek dotyczy także wielocząstkowych preparatów farmaceutycznych zawierających takie sferoidy oraz sposobów wytwarzania wielocząstkowych preparatów farmaceutycznych. Te preparaty farmaceutyczne mają dostarczać zawarte w nich sferoidy i charakteryzują się tym, że nie wpływają niekorzystnie na profil uwalniania zawartego w nich aktywnego czynnika lub aktywnych czynników.
Określenie sferoidy odnosi się do kulistych jednostek o wymiarach w zakresie od 0,25 mm do 3 mm, korzystnie od 0,5 mm do 1 mm.
Opis patentowy US nr 4,684,516 ujawnia tabletki do podawania doustnego ulegające szybkiej dezintegracji w środowisku wodnym, które zawierają powlekane granulki uwalniające aktywny czynnik z kontrolowaną szybkością w ciągu kilku godzin do układu jelitowego i które zawierają od 2% wagowych do 15% wagowych spoiw i środków smarnych.
Opis patentowy US nr 4,684,516 ujawnia w szczególności granulki otrzymywane przez nakładanie warstwy aktywnego czynnika na inne materiały, przy czym granulki powlekane są następnie przez pierwszą błonę zawierającą mieszaninę kwasu stearynowego, wosku karnauba i talku oraz przez drugą błonę składającą się z czynników dezintegrujących, takich jak skrobia, celuloza lub kwas alginowy, które nadają tabletce również kohezję.
Zgłoszenie patentowe EP nr 468,436 opisuje tabletki o przedłużonym uwalnianiu otrzymywane przez ściskanie aktywnego czynnika z mieszaniną dwóch proszków, jednego hydrofobowego i drugiego rozpuszczalnego w wodzie. Proszek hydrofobowy wytwarza się przez stopienie i rozpylenie mieszaniny kwasu stearynowego z glicerolem i z uwodornionym olejem rącznikowym. Proszek rozpuszczalny w wodzie jest celulozą zmieszaną z laktozą.
Zgłoszenie patentowe EP nr 548,356 opisuje ulegające szybkiej dezintegracji wielocząstkowe tabletki zawierające aktywną substancję w postaci monokryształów lub mikrogranulek.
Tabletki te otrzymuje się przez wstępne granulowanie mieszaniny zaróbek zawierających jeden lub kilka czynników dezintegrujących typu karboksymetylocelulozy lub poliwinylopirolidonu, jednego lub kilku czynników pęczniejących typu skrobi oraz cukier do bezpośredniego ściskania, taki jak dekstroza. Mikrogranulki lub monokryształy miesza się przed tabletkowaniem na sucho w postaci mieszaniny zaróbek.
Stwierdzono, że zaróbki zwykle stosowane do powlekania nietabletkowanych granulek, takie jak pochodne celulozy, nie mogą absorbować naprężeń mechanicznych działających na tabletki podczas ściskania (International Journal of Pharmaceutics, No. 143, 13-23, 1996).
Ściskanie powlekanych granulek jest delikatną operacją, ponieważ zmienia strukturę powlekającej błony przez wytwarzanie pęknięć i rozrywanie, co prowadzi do częściowej lub całkowitej utraty właściwości przez błonę.
Pęknięcia granulek nieodwracalnie zmieniają profil uwalniania zawartego w nich aktywnego czynnika lub aktywnych czynników.
W celu zachowania wł aś ciwoś ci bł ony powlekają cej granulki po ś ciskaniu, granulki wedł ug stanu techniki rozcieńcza się substancjami pomocniczymi, których zadaniem jest absorbowanie naprężeń fizycznych spowodowanych przez ściskanie (spoiwa) lub ułatwiających dezintegrację tabletki (czynniki dezintegrujące) w kwaśnym środowisku, to jest w roztworze wodnym lub w sokach trawiennych.
Kompozycje tabletek według stanu techniki stosują substancje pomocnicze wprowadzane do granulek podczas ściskania dla zapobieżenia powierzchniowemu pękaniu granulek.
Przedmiotem wynalazku są sferoidy zawierające jeden lub kilka aktywnych czynników, z wyjątkiem tiagabiny, charakteryzujące się tym, że obejmują:
- rdzeń i/lub warstwę powł okową wymienionego rdzenia, zawieraj ą ce co najmniej jedną termoplastyczną zaróbkę o pastowatej do półstałej konsystencji w temperaturze 20°C i której temperatura topnienia jest w zakresie od 25°C do 100°C, powleczony
- elastyczną i deformowalną błoną na bazie materiału polimerowego mającą procentowe wydłużenie powyżej 50%, oznaczone przy użyciu metody opisanej w normie DIN 53455, przy czym sferoidy te można ściskać bezpośrednio dodając mniej niż 5% wagowych substancji pomocniczej.
Korzystnie temperatura zeszklenia elastycznej i deformowalnej błony wynosi poniżej 30°C.
Korzystnie zaróbkę termoplastyczną wybiera się spośród takich substancji jak oleje częściowo uwodornione, wosk pszczeli, wosk karnauba, woski parafinowe, woski silikonowe, C12-C18-alkohole
PL 193 878 B1 i C12-C18-kwasy tł uszczowe, stał e, pół syntetyczne glicerydy, monoestry, diestry i triestry glicerolu, glikole polioksyetylenowe i glikolizowane polioksyetylenowe glicerydy, i ich mieszaniny.
Korzystniej temperatura zeszklenia elastycznej i deformowalnej błony wynosi poniżej 20°C.
Korzystnie materiałem polimerowym jest polimer lub mieszanina co najmniej jednego polimeru ze zmiękczaczem.
Korzystniej zmiękczacz wybiera się spośród takich substancji, jak cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, cytrynian tributylu, acetylocytrynian tributylu, triacetyna, ftalan dietylu, glikole polietylenowe, polisorbiniany, glicerydy mono- i diacetylowe, i ich mieszaniny.
Korzystnie sferoidy powleczone są zewnętrzną warstwą dyspergowalną w wodzie, która nadaje wymienionym sferoidom kohezję podczas ewentualnego etapu ściskania i zapewnia dezintegrację otrzymanej tabletki w środowisku wodnym.
Korzystniej dyspergowalna w wodzie warstwa zewnętrzna zawiera polimer akrylowy, winylowy lub celulozowy.
Korzystnie aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w masie rdzenia.
Korzystnie aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w warstwie zawierającej co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
Korzystnie aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w masie rdzenia i w warstwie zawierającej co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
Korzystnie aktywny czynnik lub aktywne czynniki są nanoszone na powierzchnię rdzenia i następnie powlekane warstwą zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania sferoidów określonych powyżej, polegający na tym, że warstwę zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną, błonę zawierającą materiał polimerowy i ewentualnie zewnętrzną warstwę ochronną nanosi się kolejno na rdzenie przez rozpylanie w granulującym mieszalniku turbinowym, w perforowanym mieszalniku turbinowym, w złożu fluidalnym lub dowolnym innym odpowiednim sposobem.
Przedmiotem wynalazku są także wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne zawierające sferoidy w postaci żelatynowych kapsułek lub tabletek, charakteryzujące się tym, że zawierają sferoidy określone powyżej.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania preparatów określonych powyżej, polegającego na tym, że tabletki wytwarza się bez wprowadzania znacznej ilości substancji pomocniczej.
Korzystnie stosuje się substancję pomocniczą w ilości poniżej 5% wagowych.
Przedmiot wynalazku stanowi także sposób wytwarzania preparatów określonych powyżej, polegający na tym, że do sferoidów wprowadza się przed ściskaniem do 5% wagowych środka smarnego, takiego jak talk.
Rdzeń sferoidów według wynalazku może składać się, zwłaszcza z mieszaniny sacharozy ze skrobią lub z celulozą mikrokrystaliczną.
W kontekście niniejszego wynalazku, zaróbkami termoplastycznymi są związki o temperaturze topnienia w zakresie od 25°C do 100°C i o pastowatej do półstałej konsystencji w temperaturze około 20°C.
Zadaniem zaróbek termoplastycznych, zwłaszcza podczas ewentualnego ściskania, jest umożliwienie plastycznej deformacji sferoidów i absorpcji działających naprężeń, tak aby ich powierzchnia nie uległa pękaniu lub rozerwaniu.
Zaróbki można korzystnie wybrać spośród takich substancji, jak oleje częściowo uwodornione, wosk pszczeli, wosk karnauba, woski parafinowe, woski silikonowe, C12-C18-alkohole i C12-C18-kwasy tłuszczowe, stałe, półsyntetyczne glicerydy, monoestry, diestry i triestry glicerolu, glikole polioksyetylenowe i glikolizowane polioksyetylenowe glicerydy, i ich mieszaniny.
Warstwę zawierającą co najmniej jedną termoplastyczną zaróbkę powleka się elastyczną i deformowalną błoną z materiału polimerowego o temperaturze zeszklenia poniżej około 30°C, korzystnie poniżej około 20°C.
Błona polimerowa zawiera materiał polimerowy, który jest polimerem albo mieszaniną co najmniej jednego polimeru ze zmiękczaczem.
Błona polimerowa może służyć, w zależności od potrzeby, do ochrony aktywnego czynnika przed działaniem środowiska (degradacją świetlną lub degradacją pod wpływem wilgoci), do maskowania smaku aktywnego czynnika albo do zmiany jego uwalniania (przedłużonego, opóźnionego lub programowanego uwalniania).
Polimerem jest korzystnie polimer lub kopolimer akrylowy, winylowy lub celulozowy.
Określenie zmiękczacz oznacza produkt, który obniża temperaturę zeszklenia polimeru.
PL 193 878 B1
Zmiękczacz wybiera się korzystnie spośród takich substancji, jak cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, cytrynian tributylu, acetylocytrynian tributylu, triacetyna, ftalan dietylu, glikole polietylenowe, polisorbiniany, glicerydy mono- i diacetylowe, i ich mieszaniny.
Właściwości mechaniczne błony polimerowej, zwłaszcza procentowe wydłużenie i wytrzymałość na rozerwanie, mogą być kryteriami wyboru polimeru i/lub zmiękczacza. Te właściwości mechaniczne można także oznaczać według norm DIN53 455 i ISO/RI 184.
W kontekś cie niniejszego wynalazku, do powlekania sferoidów przeznaczonych do ś ciskania wybiera się polimer lub mieszaninę polimeru ze zmiękczaczem, korzystnie o procentowym wydłużeniu powyżej około 50%.
Na przykład polimer Eudragit NE30D® firmy Rohm, który jest obojętnym kopolimerem estrów kwasu akrylowego z estrami kwasu metakrylowego w postaci 30% wodnej zawiesiny, ma procentowe wydłużenie 600% i wytrzymałość na rozerwanie 8 N/mm2, co czyni go dobrze elastycznym i deformowalnym.
Według pierwszej odmiany wynalazku, aktywny czynnik lub aktywne czynniki rozprasza się w masie rdzenia.
Według drugiej odmiany wynalazku, aktywny czynnik lub aktywne czynniki rozprasza się w warstwie zawierającej co najmniej jedną termoplastyczną zaróbkę.
Według trzeciej odmiany wynalazku, aktywny czynnik lub aktywne czynniki nanosi się na powierzchnię rdzenia a następnie powleka się ją warstwą zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
Aktywny czynnik można ochronić w jednej z powyższych czterech odmian, przez połączenie go z przeciwutleniaczem i/lub przez powlekanie błoną ochronną.
W końcu, według czwartej i ostatniej odmiany wynalazku, aktywny czynnik lub aktywne czynniki rozprasza się w masie rdzenia i w warstwie zawierającej co najmniej jedną termoplastyczną zaróbkę.
Sferoidy według wynalazku można korzystnie powlekać zewnętrzną warstwą dyspergowalną w wodzie.
Warstwa zewnętrzna nadaje wymienionym sferoidom kohezję podczas ewentualnego etapu ściskania i zapewnia dezintegrację otrzymanej tabletki w środowisku wodnym.
Dyspergowalna w wodzie warstwa zewnętrzna zawiera korzystnie polimer akrylowy, winylowy lub celulozowy.
W sposobie wytwarzania opisanych powyżej sferoidów rdzenie można wytwarzać przez składanie ich z kalibrowanych kryształów sacharozy w mieszalniku turbinowym lub sposobem sferonizacji przez wytłaczanie.
Jeśli rdzenie wytwarza się sposobem sferonizacji przez wytłaczanie, to czynnik aktywny można wmieszać w masę wytłaczaną przez sferonizację.
Sposobem wytwarzania według wynalazku, nanosi się kolejno na rdzenie przez rozpylanie: warstwę zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną, błonę zawierającą materiał polimerowy i ewentualnie zewnętrzną warstwę ochronną, w granulującym mieszalniku turbinowym, w perforowanym mieszalniku turbinowym, w złożu fluidalnym lub dowolnym innym odpowiednim sposobem.
Sposób według wynalazku obejmuje dwa lub trzy etapy, w zależności od tego, czy pożądane jest wytwarzanie sferoidów zawierających dyspergowalną w wodzie warstwę zewnętrzną, czy też wytwarza się sferoidy bez takiej warstwy.
Sferoidy zawierające dyspergowalną w wodzie warstwę zewnętrzną nadają się, zwłaszcza do wytwarzania tabletek.
Pierwszy etap, czyli etap składania, polega na osadzaniu na rdzeniach zaróbki termoplastycznej lub zaróbek termoplastycznych. Preparat do składania, zależnie od potrzeby, może mieć postać zawiesin ciał stałych w wodnych lub organicznych środowiskach, postać roztworów, postać emulsji lub postać stopu.
Jeśli aktywny czynnik jest rozproszony w masie warstwy zawierającej co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną, to aktywny czynnik wprowadza się do preparatu do składania.
Według innej postaci realizacji sposobu według wynalazku, aktywny czynnik można związać przez napylanie go na obojętne rdzenie zwilżone wstępnie preparatem do składania.
Drugi etap sposobu według wynalazku polega na osadzaniu błony polimerowej, co umożliwia ochronę aktywnego czynnika, maskowanie smaku lub zmianę uwalniania aktywnego czynnika. Preparat powłoki polimerowej może mieć postać roztworów lub zawiesin w wodnym lub w organicznym środowisku.
PL 193 878 B1
Trzeci ewentualny etap sposobu według wynalazku polega na osadzaniu zewnętrznej warstwy ochronnej przez rozpylanie preparatu powłokowego, który może mieć postać roztworu lub zawiesiny w wodnym lub w organicznym ś rodowisku.
Korzystnie możliwe jest, w miarę potrzeby, wprowadzanie do preparatów powłoki i preparatów do składania czynnika przeciwadhezyjnego, takiego jak talk, zmiękczacza, takiego jak glikol polietylenowy i przeciwutleniacza, takiego jak dl-a-tokoferol.
Korzystnie możliwe jest wprowadzenie czynnika dezintegrującego do zewnętrznej warstwy ochronnej w celu przyspieszenia uwalniania sferoidów w wodnym środowisku, w przypadku gdy były one tabletkowane.
Czynnikiem dezintegrującym jest, na przykład, usieciowana karboksymetyloceluloza, usieciowany poliwinylopirolidon lub sodowa sól karboksymetyloskrobi.
Wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne według wynalazku zawierają opisane powyżej sferoidy, które można wytwarzać sposobem według wynalazku.
Wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne według wynalazku mają korzystnie postać żelatynowych kapsułek wypełnionych wymienionymi sferoidami lub tabletek z wymienionych sferoidów.
Wymienione tabletki wytwarza się korzystnie bez wprowadzania znacznej ilości substancji pomocniczych. Przed ściskaniem można wprowadzić do 5% wagowych środka smarnego, takiego jak talk.
Wymienione tabletki zawierają korzystnie sferoidy chronione przez dyspergowalną w wodzie warstwę zawierającą polimer akrylowy, winylowy lub celulozowy albo dyspergowalną w wodzie zaróbkę termoplastyczną lub warstwę zawierającą dowolną inną zaróbkę rozpuszczalną w wodnym środowisku.
Zadaniem tej warstwy jest zapewnienie kohezji między sferoidami, co nadaje tabletce twardość i umożliwia dezintegrację tabletki po zanurzeniu jej w roztworze.
Tabletki według wynalazku są dyspergowalne w roztworze i tworzą przy tym niezależne sferoidy, dzięki czemu zasadniczo równoważny jest profil uwalniania tabletki i profil uwalniania sferoidów wchodzących w skład tabletki.
Powodem tego jest fakt, że tabletki według wynalazku umożliwiają dostarczanie sferoidów bez niekorzystnego wpływu ściskania na profil uwalniania ze sferoidów aktywnego czynnika lub aktywnych czynników.
Wspomniane tabletki mogą składać się wyłącznie ze sferoidów według wynalazku lub z mieszaniny sferoidów ze sferoidami placebo, to znaczy sferoidami według niniejszego wynalazku, ale nie zawierającymi aktywnego czynnika.
Naprężenia wywierane na sferoidy podczas etapu ściskania mogą być w zakresie od 5 kN do 50 kN, korzystnie od 5 kN do 15 kN.
Twardość tabletek jest korzystnie w zakresie od 10 N do 100 N, korzystniej od 10 N do 50 N.
Czas dezintegracji tabletek w wodnym środowisku w temperaturze 37°C wynosi poniżej 60 minut.
Tabletki mają korzystnie masę w zakresie od 0,1 g do 1 g.
Tabletki mogą być okrągłe, owalne lub podłużne, mogą mieć płaską lub wypukłą powierzchnię i mogą mieć rowki ułatwiające rozdzielanie lub beleczki.
Tabletki ze sferoidów według wynalazku można poddawać operacji końcowego powlekania ochronnego lub barwiącego.
Niniejszy wynalazek przedstawiono dokładniej za pomocą poniższych przykładów i figury.
Figura przedstawia, w procentach masowych, rozpuszczalność in-vitro aktywnego czynnika, monoazotanu izosorbidu, dla nieściskanych sferoidów według wynalazku (krzywa 1) i dla tabletek ze sferoidów według wynalazku (krzywa 2).
P r z y k ł a d 1
Etap składania:
- Przygotować wodny roztwór do składania zawierający aktywny czynnik i hydroksypropylometylocelulozę (Pharmacoat 603® firmy Shin Etsu),
- Rozpylić powyższy roztwór na powierzchnię produktu Neutres 26® (firmy NP Pharm) w perforowanym mieszalniku turbinowym w celu wytworzenia pokrycia zawierającego Pharmacoat 603® i aktywny czynnik,
- Przenieść otrzymany w ten sposób napełniacz do zwykłego mieszalnika turbinowego; ogrzać napełniacz do temperatury około 50°C,
PL 193 878 B1
- Nanieść rozpylony Precirol® firmy Gattefosse przez zraszanie nim gorącego wirującego napełniacza. Precirol® jest związkiem termoplastycznym, który w wyniku zmiękczenia i rozprowadzenia go w kontakcie z napełniaczem o temperaturze 50°C tworzy równomierną błonę dokoła rdzeni.
- W celu zmniejszenia adhezji między rdzeniami można do Precirolu® dodać talku.
Etap powlekania
Otrzymany powyżej napełniacz dzieli się na dwie części. Tylko część powleka się:
- Przygotować wodny roztwór zawierający polimer akrylowy Eudragit RS30D® firmy Rohm i zmiękczacz Myvacet 9.45® firmy Eastman Kodak,
- Rozpylić roztwór powłokowy na składane rdzenie w perforowanym mieszalniku turbinowym,
- Wysuszyć otrzymany w ten sposób napełniacz.
Etap mieszania
Zmieszać powleczoną część i składaną część w stosunku masowym 27/73; szczegóły dotyczące kompozycji dwóch porcji i mieszaniny podano poniżej:
| Kompozycja | Składane rdzenie (g) | Powlekane rdzenie (g) | Mieszanina (g) | Mieszanina (%) |
| Neutre 26® | 25,4 | 59,2 | 84,6 | 56,1 |
| monoazotan | 5,9 | 13,8 | 19,7 | 13,1 |
| izosorbidu | ||||
| (aktywny czynnik) | ||||
| Pharmacoat 603® | 1,0 | 2,2 | 3,2 | 2,1 |
| Precirol® | 6,5 | 15,1 | 21,6 | 14,3 |
| talk | 1,3 | 3,0 | 4,3 | 2,9 |
| Eudragit RS30D® | - | 14,4 | 14,4 | 9,6 |
| Myvacet 9.45® | - | 2,9 | 2,9 | 1,9 |
| Razem | 40,1 | 110,6 | 150,7 | 100,0 |
Etap ściskania
Mieszaninę sferoidów ściska się w prasie ze zmiennym obciążeniem Progeras OA.
Wyniki rozpuszczania in vitro:
Próbę rozpuszczania in vitro wykonano na tabletkach sposobem podanym w Farmakopei (USP XXIII, <711> maszyna 2).
Warunki:
- maszyna z wirującymi łopatkami,
- środowisko: pH 6,5, 500 ml, 37°C.
Ilość aktywnego czynnika oznaczono metodą spektrofotometrii UV.
Poniższa Tabela podaje w funkcji czasu procentową ilość aktywnego czynnika uwolnionego przez sferoidy przed i po ściskaniu.
| Czas (h) | Sferoidy ilość uwolnionego monoazotanu izosorbidu (% masowy) | Dyspergowalne tabletki ilość uwolnionego monoazotanu izosorbidu (% masowy) |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 28,2 | 34,8 |
| 4 | 62,2 | 63,2 |
| 8 | 86,4 | 80,9 |
Wyniki przedstawione na figurze wskazują na brak znaczącej różnicy między profilami rozpuszczania aktywnego czynnika przed i po ściskaniu.
P r z y k ł a d 2
Etap składania
Przygotowanie zawiesiny do składania Odważyć zarobki w poniższych ilościach.
PL 193 878 B1
| Materiały | Ilość (g) | (%) |
| Kodeina | 100,0 | 52,1% suchego ekstraktu |
| wosk Novata AB® | 38,0 | 19,8% suchego ekstraktu |
| PEG-6000 | 13,0 | 6,8% suchego ekstraktu |
| Polysorbate 80 | 6,0 | 3,1% suchego ekstraktu |
| dl-a-tokoferol | 10,0 | 5,2% suchego ekstraktu |
| talk | 25,0 | 13,0% suchego ekstraktu |
| oczyszczana woda | 233,0 | 100% rozpuszczalnika |
zawartość suchego ekstraktu: 45,2%
- Ogrzać oczyszczoną wodę do temperatury 37°C,
- Wprowadzić PEG-6000 (Empakol® firmy ICI) i stapiać do uzyskania jednorodnego roztworu,
- Ogrzać wosk Novata AB® firmy Henkel do temperatury 37°C,
- Wprowadzić wosk Polysorbate 80 firmy ICI i dl-a-tokoferol firmy Roche,
- Mieszać wodny roztwór i olejowy roztwór w temperaturze 37°C przy użyciu mieszadła typu Heidolpha w celu otrzymania emulsji typu olej-w-wodzie,
- Ochłodzić do temperatury około 25°C,
- Wprowadzić aktywny czynnik,
- Rozcierać zawiesinę za pomocą mieszalnika turbinowego typu Ultra-Turrax®,
- Na końcu wprowadzić talk i mieszać nadal zawiesinę podczas operacji składania.
Składanie na rdzeniach Neutre
- Umieścić 550 g Neutres o wymiarze 30 firmy NP-Pharm w granulującym mieszalniku turbinowym, w perforowanym mieszalniku turbinowym lub w złożu fluidalnym,
- Wykonać składanie przez ciągłe rozpylanie powyższej zawiesiny,
- W ciągu całej operacji utrzymywać temperaturę w zakresie od 20°C do 23°C,
- Przesiać otrzymane mikrogranulki.
Końcowy skład:
| Materiały | Ilość (%) |
| Neutres 30® | 74,1 |
| kodeina | 13,5 |
| wosk Novata AB® | 5,1 |
| PEG-6000 | 1,8 |
| Polysorbate 80 | 0,8 |
| dl-a-tokoferol | 1,3 |
| talk | 3,4 |
| teoretyczna zawartość kodeiny | 135 mg/g |
Etap powlekania
1. Przygotowanie zawiesiny powłokowej o opóźnionym uwalnianiu - Odważyć następujące zaróbki powłokowe w poniższych ilościach:
| Materiały | Ilość (g) | (%) |
| Eudragit NE 30D® | 40,0 | 80,0% suchego ekstraktu |
| PEG-600 | 10,0 | 20,0% suchego ekstraktu |
| oczyszczana woda | 158,0 | 100% rozpuszczalnika |
zawartość suchego ekstraktu: 24,0 %
- Umieścić oczyszczoną wodę w pojemniku, z jednoczesnym mieszaniem
- Rozpuszczać PEG-6000 do uzyskania jednorodnego roztworu,
- Wprowadzić powoli Eudragit NE 30D® firmy Rohm i mieszać do otrzymania jednorodnej zawiesiny,
- Nadal mieszać w ciągu całej fazy powlekania.
Powlekanie składanych sferoidów
- Umieścić część mikrogranulek otrzymanych według przykładu 1 w perforowanym mieszalniku turbinowym lub w złożu fluidalnym,
PL 193 878 B1
- Powlekać składane sferoidy przez ciągłe rozpylanie powyższej zawiesiny, utrzymując złoże sferoidów w temperaturze poniżej 25°C,
- Wysuszyć i następnie przesiać otrzymaną masę .
2. Wytwarzanie zawiesiny powłoki ochronnej - Odważyć następujące zaróbki powłokowe w poniższych ilościach:
| Materiały | Ilość (g) | (%) |
| Opadry OYB® | 95,0 | 95,0% suchego ekstraktu |
| PEG-600 | 5,0 | 5,0% suchego ekstraktu |
| oczyszczana woda | 1000 | 100% rozpuszczalnika |
zawartość suchego ekstraktu: 10,0%
- Umieś cić oczyszczoną wodę w pojemniku, z jednoczesnym mieszaniem,
- Rozpuszczać PEG-6000 do uzyskania jednorodnego roztworu,
- Wprowadzić powoli Opadry OYB® firmy Colorcon i mieszać do otrzymania jednorodnej zawiesiny,
- Nadal mieszać w cią gu cał ej fazy powlekania.
Powlekanie składanych sferoidów o przedłużonym uwalnianiu - Umieś cić część mikrogranulek otrzymanych powyż ej w perforowanym mieszalniku turbinowym lub w złożu fluidalnym,
- Powlekać składane sferoidy o przedłu ż onym uwalnianiu przez cią głe rozpylanie powyższego roztworu, utrzymując złoże sferoidów w temperaturze poniżej 25°C,
- Wysuszyć po zakończeniu powlekania w temperaturze 30°C/35°C i następnie przesiać otrzymaną masę.
Końcowy skład odpowiadający 35% wagowym powłoki o przedłużonym uwalnianiu i 5% wagowym powłoki ochronnej:
| Materiały | Ilość (%) |
| Neutres 30® | 44,9 |
| kodeina | 8,2 |
| wosk Novata AB® | 3,1 |
| PEG-6000 | 8,3 |
| Polysorbate 80 | 0,5 |
| dl-a-tokoferol | 0,8 |
| talk | 2,1 |
| Opadry OYB® | 4,1 |
| Eudragit NE 30D® | 28,0 |
| teoretyczna zawartość kodeiny | 82 mg/g |
Następnie ściskano sferoidy na maszynie z wirującymi łopatkami typu Pette P1200. Zastosowano siły ściskania w zakresie od 10 kN do 30 kN.
Charakterystyka tabletek zmierzona na 10 jednostkach:
| Dawka | Średnia masa | Wymiary 1 x Lxh, mm | Twardość | Kruchość | Dezintegracja |
| 29,93 mg/g | 365 mg | 12,5x7,5x4,8 | 20 N | < 0,1% | 45 min |
Wyniki rozpuszczania in vitro:
Warunki:
- maszyna z wirującymi łopatkami, zgodnie ze sposobem podanym w Farmakopei (USP XXIII, <711> maszyna 2).
- ś rodowisko: 900 ml oczyszczonej wody w temperaturze 37°C mieszanej z szybkością 100 obrotów na minutę.
Ilość aktywnego czynnika oznaczano metodą HPLC przy długości fali 285 nm.
PL 193 878 B1
Poniższa Tabela podaje procentową ilość aktywnego czynnika uwolnionego w funkcji czasu przez sferoidy przed i po ściskaniu.
| Czas (h) | Sferoidy % ilości uwolnionej kodeiny | Dyspergowalne tabletki, % iloś ci uwolnionej kodeiny, |
| 1 | 20,5 | 24,5 |
| 2 | 45,9 | 52,3 |
| 3 | 63,9 | 73,4 |
| 4 | 75,4 | 85,0 |
| 6 | 87,4 | 94,4 |
| 8 | 90,5 | 97,1 |
P r z y k ł a d 3
Etap składania
Przygotowanie zawiesiny do składania
Odważyć zaróbki w poniższych ilościach.
| Materiał | Ilość (g) | (%) |
| siarczan morfiny | 183,54 | 19,77 |
| ftalan dietylu | 27,57 | 2,97 |
| talk | 13,76 | 1,48 |
| oczyszczana woda | 703,68 | 75,98 |
zawartość suchego ekstraktu: 24,22%
Sposób postępowania
Kolejno wprowadzić do pojemnika z nierdzewnej stali oczyszczoną wodę i następnie porcjami, z jednoczesnym mieszaniem, aktywny czynnik. Nadal mieszając, wprowadzać stopniowo ftalan dietylu i następnie talk.
Mieszać zawiesinę za pomocą mieszalnika turbinowego typu Ultra-Turrax®.
Składanie na rdzeniach Neutre
Umieścić 153 g Neutres 26® w perforowanym mieszalniku turbinowym ze złożem fluidalnym lub w powlekającym mieszalniku turbinowym.
Wykonać składanie aktywnego czynnika przez ciągłe rozpylanie powyższej zawiesiny.
Powłoka ochronna
Odważyć następujące zaróbki do pojemnika z nierdzewnej stali:
Precirol® : 36,85 g talk : 14,74 g.
Wymieszać proszki razem za pomocą kubicznego lub planetarnego mieszalnika.
Nakładanie mieszaniny na granulki
- Wprowadzić aktywne granulki do kuwety wybranego urządzenia (zwykłego mieszalnika turbinowego, mieszalnika ze złożem fluidalnym, perforowanego mieszalnika turbinowego).
- Ogrzewać te mikrogranulki do uzyskania temperatury około 50°C.
- Nakładać powyższą mieszaninę przez zraszanie, a w przypadku zastosowania technologii złoża fluidalnego przez rozpylanie stopionej mieszaniny.
Pierwotna powłoka
- Odważ yć poniższe zaróbki do pojemnika z nierdzewnej stali
| Materiał | Ilość (g) | (%) |
| Endragit NE 30D® | 180,74 | 65,1 |
| talk | 5,6 | 2,0 |
| woda | 91,3 | 32,9 |
zawartość suchego ekstraktu: 21,5%
PL 193 878 B1
- Zacząć mieszanie i homogenizowanie powyższej zawiesiny za pomocą mieszalnika turbinowego typu Ultra-Turrax®,
- Powlekać powyższe granulki przez ciągłe rozpylanie powyższej zawiesiny, utrzymując w złożu granulek, niezależnie od wybranej techniki, temperaturę poniżej 23°C.
Wtórne powlekanie
- Odważyć poniższe zaróbki do pojemnika z nierdzewnej stali
| Materiał | Ilość (g) | (%) |
| Pharmacoat 603® | 14,4 | 7,4 |
| PEG 400 | 1,5 | 0,77 |
| woda | 178,1 | 91,8 |
- Kolejno do wody wprowadzić PEG i następnie, z jednoczesnym mieszaniem, Pharmacoat® i mieszać nadal do całkowitego rozpuszczenia.
- Powlekać powyższe granulki przez ciągłe rozpylanie powyższego roztworu.
Końcowy skład
| Materiał | Ilość (% masowy) |
| Neutres 26® | 30,28 |
| siarczan morfiny | 36,33 |
| ftalan dietylu | 5,46 |
| talk | 6,74 |
| Precirol® | 7,29 |
| Eudragit NE 30D® | 10,73 |
| Pharmacoat 603® | 2,85 |
| PEG 400 | 0,29 |
| teoretyczna zawartość siarczanu morfiny | 235,67 mg/g |
Następnie ściskano sferoidy na maszynie z wirującymi łopatkami typu Pette P1200. Zastosowano siły ściskania w zakresie od 10 kN do 30 kN.
Charakterystyka otrzymanych tabletek
| Dawka | Średnia masa | Wymiary l x Lxh, mm | Twardość |
| 99,8 mg/g | 423,5 mg | 12,5 x 7,5 x 5,2 | 19 |
Wyniki rozpuszczania in vitro:
Warunki:
- maszyna z wirującymi łopatkami, zgodnie ze sposobem podanym w Farmakopei (USP XXIII, <711> maszyna 2).
- środowisko: 500 ml oczyszczonej wody o temperaturze 37°C.
- szybkość mieszania 100 obrotów na minutę.
Ilość aktywnego czynnika oznaczano w sposób ciągły metodą UV przy długościach fali
285-320 nm.
| Czas, h | Sferoidy % uwolnionego siarczanu morfiny | Tabletki % uwolnionego siarczanu morfiny |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 8 | 13 |
| 2 | 32 | 30 |
| 3 | 51,4 | 46 |
| 4 | 64,5 | 65,2 |
| 6 | 79,8 | 90,2 |
| 8 | 88 | 96 |
PL 193 878 B1
Claims (17)
1. Sferoidy zawierające jeden lub kilka aktywnych czynników, z wyjątkiem tiagabiny, znamienne tym, że obejmują:
- rdzeń i/lub warstwę powłokową wymienionego rdzenia, zawierające co najmniej jedną termoplastyczną zaróbkę o pastowatej do półstałej konsystencji w temperaturze 20°C i której temperatura topnienia jest w zakresie od 25°C do 100°C, powleczony
- elastyczną i deformowalną błoną na bazie materiału polimerowego mającą procentowe wydłużenie powyżej 50%, oznaczone przy użyciu metody opisanej w normie DIN 53455, przy czym sferoidy te można ściskać bezpośrednio dodając mniej niż 5% wagowych substancji pomocniczej.
2. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że temperatura zeszklenia elastycznej i deformowalnej błony wynosi poniżej 30°C.
3. Sferoidy według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zaróbkę termoplastyczną wybiera się spośród takich substancji jak oleje częściowo uwodornione, wosk pszczeli, wosk karnauba, woski parafinowe, woski silikonowe, C12-C18-alkohole i C12-C18-kwasy tłuszczowe, stałe, półsyntetyczne glicerydy, monoestry, diestry i triestry glicerolu, glikole polioksyetylenowe i glikolizowane polioksyetylenowe glicerydy, i ich mieszaniny.
4. Sferoidy według zastrz. 2, znamienne tym, że temperatura zeszklenia elastycznej i deformowalnej błony wynosi poniżej 20°C.
5. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że materiałem polimerowym jest polimer lub mieszanina co najmniej jednego polimeru ze zmiękczaczem.
6. Sferoidy według zastrz. 5, znamienne tym, że zmiękczacz wybiera się spośród takich substancji, jak cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, cytrynian tributylu, acetylocytrynian tributylu, triacetyna, ftalan dietylu, glikole polietylenowe, polisorbiniany, glicerydy mono- i diacetylowe, i ich mieszaniny.
7. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że są powleczone zewnętrzną warstwą dyspergowalną w wodzie, która nadaje wymienionym sferoidom kohezję podczas ewentualnego etapu ściskania i zapewnia dezintegrację otrzymanej tabletki w środowisku wodnym.
8. Sferoidy według zastrz. 7, znamienne tym, że dyspergowalna w wodzie warstwa zewnętrzna zawiera polimer akrylowy, winylowy lub celulozowy.
9. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w masie rdzenia.
10. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w warstwie zawierającej co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
11. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w masie rdzenia i w warstwie zawierającej co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
12. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że aktywny czynnik lub aktywne czynniki są nanoszone na powierzchnię rdzenia i następnie powlekane warstwą zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
13. Sposób wytwarzania sferoidów określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną, błonę zawierającą materiał polimerowy i ewentualnie zewnętrzną warstwę ochronną nanosi się kolejno na rdzenie przez rozpylanie w granulującym mieszalniku turbinowym, w perforowanym mieszalniku turbinowym, w złożu fluidalnym lub dowolnym innym odpowiednim sposobem.
14. Wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne zawierające sferoidy w postaci żelatynowych kapsułek lub tabletek, znamienne tym, że zawierają sferoidy określone w zastrz. 1.
15. Sposób wytwarzania preparatów określonych w zastrz. 14, znamienny tym, że tabletki wytwarza się bez wprowadzania znacznej ilości substancji pomocniczej.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się substancję pomocniczą w ilości poniżej 5% wagowych.
17. Sposób wytwarzania preparatów określonych w zastrz. 14, znamienny tym, że do sferoidów wprowadza się przed ściskaniem do 5% wagowych środka smarnego, takiego jak talk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714631A FR2771291B1 (fr) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| PCT/IB1998/001911 WO1999026608A1 (fr) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340659A1 PL340659A1 (en) | 2001-02-12 |
| PL193878B1 true PL193878B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=9513635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98340659A PL193878B1 (pl) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Sferoidy, sposób ich wytwarzania oraz wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6077544A (pl) |
| EP (1) | EP1032374B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001523706A (pl) |
| KR (1) | KR100502938B1 (pl) |
| CN (1) | CN1223341C (pl) |
| AT (1) | ATE246496T1 (pl) |
| AU (1) | AU744580B2 (pl) |
| BG (1) | BG65117B1 (pl) |
| BR (1) | BR9814672A (pl) |
| CA (1) | CA2310147C (pl) |
| CZ (1) | CZ299110B6 (pl) |
| DE (1) | DE69817010T2 (pl) |
| DK (1) | DK1032374T3 (pl) |
| EA (1) | EA003324B1 (pl) |
| ES (1) | ES2203989T3 (pl) |
| FR (1) | FR2771291B1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000323B1 (pl) |
| HU (1) | HU230053B1 (pl) |
| IL (2) | IL136215A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA00004959A (pl) |
| NO (1) | NO329728B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ504662A (pl) |
| PL (1) | PL193878B1 (pl) |
| PT (1) | PT1032374E (pl) |
| SK (1) | SK284493B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002130T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999026608A1 (pl) |
| YU (1) | YU31000A (pl) |
| ZA (1) | ZA9810631B (pl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| US6794411B1 (en) | 1999-04-06 | 2004-09-21 | Laboratoire Des Produits Ethiques Ethypharm | Drinkable ibuprofen pharmaceutical suspension |
| FR2794646B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2001-09-21 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant |
| WO2003000625A2 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Genencor International, Inc. | Highly impact-resistant granules |
| AR034813A1 (es) † | 2001-07-20 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2837100B1 (fr) * | 2002-03-18 | 2004-07-23 | Flamel Tech Sa | Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee |
| EP1492511B3 (fr) | 2002-04-09 | 2012-05-02 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| JP4698950B2 (ja) * | 2002-04-09 | 2011-06-08 | フラメル・テクノロジー | アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 |
| FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
| US20040013737A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-22 | Philippe Becourt | Taste masked oral composition of telithromycin |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| NZ523946A (en) * | 2003-01-31 | 2004-06-25 | Carl Ernest Alexander | Portable hygiene compositions comprising a semi-solid gel and active ingredients in bead form for use in personal oral, dental or skin care |
| ES2221804B1 (es) * | 2003-06-18 | 2006-04-01 | Lipofoods, S.L. | Microcapsulas para la administracion de ingredientes activos. |
| JP5171038B2 (ja) * | 2003-10-10 | 2013-03-27 | エティファルム | イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒およびそのような顆粒の製造方法 |
| FR2861990B1 (fr) | 2003-11-10 | 2006-02-10 | Nouveaux Produits Pharma | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
| RU2253464C1 (ru) * | 2004-02-25 | 2005-06-10 | Алтарёв Сергей Николаевич | Способ получения термолабильных галеновых препаратов в процессе квазикавитации и низкотемпературного растворения |
| CA2561855A1 (en) * | 2004-04-12 | 2005-10-20 | Pfizer Products Inc. | Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates |
| EP1753405A4 (en) * | 2004-06-10 | 2008-09-17 | Glatt Air Tech Inc | SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| US20100233257A1 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-16 | Ethypharm | Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US11116728B2 (en) | 2006-11-30 | 2021-09-14 | Bend Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| US10357462B2 (en) * | 2006-11-30 | 2019-07-23 | Ben Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| EP2468263A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-27 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compressed solid dosage forms |
| US11534817B2 (en) | 2018-05-11 | 2022-12-27 | Stolle Machinery Company, Llc | Infeed assembly full inspection assembly |
| CN115673132B (zh) | 2018-05-11 | 2026-04-17 | 斯多里机械有限责任公司 | 成型站和缩颈机 |
| EP3790821B1 (en) | 2018-05-11 | 2025-04-02 | Stolle Machinery Company, LLC | Infeed assembly quick change features |
| JP7312196B2 (ja) | 2018-05-11 | 2023-07-20 | ストール マシーナリ カンパニー，エルエルシー | 回転マニホールド |
| US11208271B2 (en) | 2018-05-11 | 2021-12-28 | Stolle Machinery Company, Llc | Quick change transfer assembly |
| US11117180B2 (en) | 2018-05-11 | 2021-09-14 | Stolle Machinery Company, Llc | Quick change tooling assembly |
| JP7331017B2 (ja) | 2018-05-11 | 2023-08-22 | ストール マシーナリ カンパニー，エルエルシー | 駆動アセンブリ |
| US11420242B2 (en) | 2019-08-16 | 2022-08-23 | Stolle Machinery Company, Llc | Reformer assembly |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684516A (en) * | 1983-08-01 | 1987-08-04 | Alra Laboratories, Inc. | Sustained release tablets and method of making same |
| NZ230763A (en) * | 1988-09-27 | 1991-10-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production of granules having a core by spraying the cores with a dispersion of hydroxypropylcellulose, optionally incorporating an active ingredient |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| JP2572673B2 (ja) * | 1990-07-25 | 1997-01-16 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性錠剤 |
| FR2679451B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| ES2107235T3 (es) * | 1993-06-14 | 1997-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tableta de liberacion prolongada, revestida con pelicula, de astemizol y pseudoefedrina. |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| FR2771292B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-18 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
-
1997
- 1997-11-21 FR FR9714631A patent/FR2771291B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-19 TR TR2000/02130T patent/TR200002130T2/xx unknown
- 1998-11-19 DE DE69817010T patent/DE69817010T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 WO PCT/IB1998/001911 patent/WO1999026608A1/fr not_active Ceased
- 1998-11-19 PL PL98340659A patent/PL193878B1/pl unknown
- 1998-11-19 ES ES98954683T patent/ES2203989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 AU AU11704/99A patent/AU744580B2/en not_active Expired
- 1998-11-19 SK SK756-2000A patent/SK284493B6/sk unknown
- 1998-11-19 HU HU0100562A patent/HU230053B1/hu unknown
- 1998-11-19 EA EA200000548A patent/EA003324B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 MX MXPA00004959A patent/MXPA00004959A/es unknown
- 1998-11-19 JP JP2000521810A patent/JP2001523706A/ja active Pending
- 1998-11-19 CZ CZ20001849A patent/CZ299110B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CN CNB988124270A patent/CN1223341C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 KR KR10-2000-7005544A patent/KR100502938B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 DK DK98954683T patent/DK1032374T3/da active
- 1998-11-19 YU YU31000A patent/YU31000A/sh unknown
- 1998-11-19 IL IL13621598A patent/IL136215A0/xx active IP Right Grant
- 1998-11-19 PT PT98954683T patent/PT1032374E/pt unknown
- 1998-11-19 BR BR9814672-6A patent/BR9814672A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 AT AT98954683T patent/ATE246496T1/de active
- 1998-11-19 CA CA2310147A patent/CA2310147C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 EP EP98954683A patent/EP1032374B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 HR HR20000323A patent/HRP20000323B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 NZ NZ504662A patent/NZ504662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-20 ZA ZA9810631A patent/ZA9810631B/xx unknown
- 1998-11-23 US US09/197,466 patent/US6077544A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-18 IL IL136215A patent/IL136215A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 NO NO20002605A patent/NO329728B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-06 BG BG104511A patent/BG65117B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193878B1 (pl) | Sferoidy, sposób ich wytwarzania oraz wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania | |
| KR100618234B1 (ko) | 다공성 입자를 포함하는 제형 | |
| EP1771157B1 (de) | Multipartikuläre arzneiform für wenig lösliche wirkstoffe sowie ein verfahren zur herstellung der arzneiform | |
| EP1032391B1 (en) | Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions | |
| MXPA04006163A (es) | Formas de dosis de liberacion sostenida del orden-cero y metodo de fabricacion de las mismas. | |
| CN1713896B (zh) | 球形体、其制备方法以及药物组合物 | |
| JP2004505034A (ja) | 制御された放出のシグモイドパターンを示すエレトリプタンの粒状組成物 | |
| KR20020031338A (ko) | 모르핀술페이트 마이크로그래뉼, 이의 제조방법 및 이를함유하는 조성물 | |
| US20140178484A1 (en) | Multi-particulate pharmaceutical composition | |
| JPH0530810B2 (pl) | ||
| JP4840793B2 (ja) | 撥水性成分を配合することを特徴とする難水溶性薬物の腸溶顆粒製剤 | |
| JPWO2001070201A1 (ja) | 撥水性成分を配合することを特徴とする難水溶性薬物の腸溶顆粒製剤 | |
| Nguyen et al. | Development of Hot-Melt Pan-Coating: Application to Sustained-Release Capsules and Tamper Resistant-Coating | |
| CN101132782A (zh) | 氯沙坦的口服药物剂型 | |
| MXPA01005935A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| MXPA00004573A (en) | Novel oral dosage form for carvedilol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |