ES2204187T3 - Suspensiones poliol/aceite para la liberacion sostenida de proteinas. - Google Patents
Suspensiones poliol/aceite para la liberacion sostenida de proteinas.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente biológicamente activo (BAA) incorporado en una suspensión de polialcohol biocompatible/aceite, en la que dicha suspensión contiene un espesante, y en la que dicho agente biológicamente activo es una proteína.
Description
Suspensiones poliol/aceite para la liberación
sostenida de proteínas.
La presente invención se refiere a la preparación
de suspensiones de aceite espesado/polialcohol que contienen un
agente biológicamente activo, para el suministro sostenido del
agente biológicamente activo.
Debido a los recientes avances en las tecnologías
de ingeniería genética y celular, proteínas que se sabe que exhiben
distintas acciones farmacológicas in vivo son capaces de ser
producidas en grandes cantidades para aplicaciones farmacéuticas.
Tales proteínas farmacéuticas incluyen eritropoyetina (EPO), nueva
proteína estimulante de la eritropoyesis (NESP), factor estimulante
de la colonia de granulocitos (G-CSF), interferones
(alfa, beta, gamma, consensus), proteína que se liga al factor de
necrosis tumoral (TNFbp), antagonista del receptor de
interleuquina-1 (IL-1ra), factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor de crecimiento de
queratinocitos (FGF), factor de las células madre (SCF), factor de
diferenciación del crecimiento de megacariocitos (MGDF),
osteoprotegerina (OPG), factor neurotrófico derivado de línea
celular glial (GDNF), somatotrofinas y proteína de la obesidad
(proteína OB). La proteína OB se puede denominar aquí también
leptina.
Muchas enfermedades o estados tratados con
proteínas farmacéuticas requieren concentraciones de proteína
sostenidas para conseguir el más efectivo resultado terapéutico. Sin
embargo, como con la mayoría de los productos farmacéuticos de
proteínas la generalmente corta semivida biológica requiere una
administración frecuente. Estas inyecciones repetidas se administran
a diferentes intervalos lo que da como resultado concentraciones de
medicación fluctuantes con un significativo inconveniente físico y
económico para los pacientes. Dado que muchos estados responden
mejor a concentraciones controladas de un producto farmacéutico,
existe una necesidad de un desprendimiento controlado de un
medicamento para proporcionar períodos más largos de desprendimiento
consistente. Tales medicamentos de desprendimiento sostenido
proporcionarían un medio de controlar las concentraciones en sangre
del ingrediente activo, proporcionado de este modo al paciente
efectos profilácticos, terapéuticos o de diagnóstico mejorados,
además de mayor seguridad, conveniencia para el paciente y
aceptación del paciente. También tales composiciones de
desprendimiento sostenido pueden conducir al ahorro de dosis y de
este modo rebajar el coste de la producción de proteína.
Desgraciadamente, la inestabilidad de la mayoría de las proteínas
(por ejemplo, desnaturalización y pérdida de la bioactividad al
exponerlas al calor, disolventes orgánicos, etc.) ha limitado
enormemente el desarrollo y evaluación de formulaciones de
desprendimiento sostenido.
Los intentos de desarrollar formulaciones de
desprendimiento sostenido han incluido el uso de varias
micropartículas de polímero biodegradable y no biodegradable (por
ejemplo,
poli(láctido-co-glicólico)
que contienen el ingrediente activo (véase, por ejemplo, Wise et
al., Contraception, 8, 227-234 (1973); y Hutchinson
et al., Biochem. Soc. Trans., 13: 520-523 (1985), y
se conocen varias técnicas por las que agentes activos, por ejemplo,
proteínas, se pueden incorporar en microesferas poliméricas (véase,
por ejemplo, patente de EE.UU. No. 4.675.189 y las referencias
citadas en ella). Desgraciadamente, algunos de los dispositivos de
desprendimiento sostenido que utilizan micropartículas todavía
sufren tales cosas como: baja eficiencia de atrapamiento; formación
de agregación del agente activo; altos picos iniciales de agente
activo con mínimo desprendimiento a continuación; y desprendimiento
incompleto del agente activo.
También se han investigado otros dispositivos
poliméricos cargados de fármaco para el tratamiento terapéutico de
larga duración de varias enfermedades, estando dirigida de nuevo
mucha atención a polímeros derivados de ácidos
alfa-hidroxicarboxílicos, especialmente ácido
láctico tanto en forma de su racémico como en forma ópticamente
activa, y ácido glicólico, y sus copolímeros. Estos polímeros están
disponibles comercialmente y han sido utilizados en sistemas
aprobados por la FDA, por ejemplo, el Lupron Depot^{TM}, que
consiste en micropartículas inyectables que desprenden acetato de
leuprolida durante alrededor de 30 días para el tratamiento de
cáncer de próstata.
Varios problemas identificados con el uso de
tales polímeros incluyen: la incapacidad de ciertas moléculas de
difundirse a través de la matriz; el deterioro y descomposición del
fármaco (por ejemplo, desnaturalización causada por el uso de
disolventes orgánicos); la irritación para el organismo (por
ejemplo, efectos secundarios debidos al uso de disolventes
orgánicos); la baja biodegradabilidad (tal como la que ocurre con la
policondensación de un polímero con un alcohol multifuncional o
ácido carboxílico multifuncional, es decir, pomadas); y las bajas
velocidades de degradación.
Se han descrito varias formulaciones basadas en
aceite. Welch en la patente de EE.UU. No. 2.491.537 describe el uso
de suspensiones de aceite (aceite vegetal gelificado) para
proporcionar un desprendimiento durante 24 horas de penicilina.
Buckwalter en la patente de EE.UU. No. 2.507.193 describe un
desprendimiento en conejos hasta de 11 once días usando procaína
penicilina suspendida en aceite de cacahuete gelificado con 5% de
monoestearato de aluminio (AIMS). Anschel en la patente de EE.UU:
No. 2.964.448 describe suspensiones de relaxina en un aceite vegetal
gelificado con AIMS. Anschel cita 4-7 días de
relajación y describe un efecto más largo (hasta de 23 días)
tratando térmicamente la suspensión que contiene AIMS. Yamahira et
al. en la patente de EE.UU. No. 4.855.134 describe preparaciones de
desprendimiento sostenido de yodometacina o interferón mezclados con
un vehículo biodegradable farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
gelatina. Mitchell en el documento U.S. 5.411.951 describe
composiciones en las que somatotropina asociada a un metal está
presente en un aceite biocompatible y se demuestra que las
composiciones se pueden administrar parenteralmente para el
desprendimiento prolongado de somatotropina en animales. Ferguson et
al. en el documento U.S. 4.977.140 describe formulaciones de
desprendimiento sostenido que comprenden somatotropina bovina, una
cera, y un aceite. Reichert et al. en el documento WO 96/18417
describe composiciones farmacéuticas que comprenden mezclas de
G-CSF cristalino y aceites vegetales.
También ha habido varias publicaciones que
discuten los esfuerzos para desarrollar sistemas de suministro de
fármacos que utilizan proteínas que son propensas a la agregación.
Por ejemplo, Grodsky et al., patente de EE.UU. No. 4.371.523,
describe el uso de agentes anti-agregación, por
ejemplo, ácido glutámico y/o ácido aspártico, para desarrollar
formulaciones de insulina. Blackshear et al., patente de EE.UU.
4.493.181, describe la mezcla de glicerina u otro polialcohol con
una disolución de hormona-proteína acuosa
previamente a la introducción de la disolución en el sistema de
suministro de fármaco. Wigness et al., Publicación PCT WO 85/02118
describe el uso de glicerina para prevenir la precipitación de las
proteínas dentro de los sistemas de suministro de fármaco; y Azain
et al., Publicación EP 0 374 120 A2 describe composiciones estables
de somatotropina que utilizan, entre otros, un polialcohol
estabilizante.
A pesar de los avances realizados en los
procedimientos descritos anteriormente, todavía hay una necesidad de
desarrollar formulaciones farmacéuticas que consigan un medio más
versátil y efectivo de desprendimiento sostenido para aplicaciones
clínicas. Numerosas proteínas recombinantes o naturales se podrían
beneficiar del desprendimiento constante durante largo plazo y
proporcionar con ello resultados clínicos más efectivos.
El G-CSF recombinante humano
estimula selectivamente a los neutrófilos, un tipo de célula blanca
sanguínea usada para luchar contra la infección. Actualmente,
Filgrastim®, un G-CSF recombinante, está disponible
para uso terapéutico. La estructura del G-CSF en
varias condiciones ha sido estudiada extensamente; Lu et al., J.
Biol. Chem. vol. 267, 8770-8777 (1992).
El G-CSF es lábil y muy
susceptible a los factores del medio tales como temperatura,
humedad, oxígeno y rayos ultravioleta. Y, debido a sus
características hidrófobas, el G-CSF es difícil de
formular debido a la formación de dímeros y agregados de orden más
alto (macro rango) durante el almacenamiento de largo plazo. Se ha
mostrado que el G-CSF es muy propenso a la
agregación, especialmente a pH neutro, temperaturas y sal elevadas
(es decir, condiciones de suero fisiológico). Esta inestabilidad
convierte en muy problemático el desprendimiento sostenido (de un
período de una semana o mayor) por sistemas de suministro
convencional, y de hecho, tales sistemas generalmente proporcionan
solo unos pocos días de desprendimiento como mucho.
Es un objetivo de la presente invención producir
una preparación que contiene G-CSF que
proporcionaría el desprendimiento sostenido de
G-CSF. La producción de tales preparaciones se
consigue usando suspensiones glicerina/aceite que contienen
G-CSF, y, importantemente, las composiciones
farmacéuticas que usan estas suspensiones de
G-CSF/glicerina/aceite son capaces de proporcionar
biodisponibilidad incrementada, protección de la proteína,
degradación disminuida y desprendimiento lento con estabilidad y
potencia de la proteína aumentadas. Importantemente, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan un
medio simple, rápido y barato de controlar el desprendimiento
controlado de proteína recombinante para resultados profilácticos,
terapéuticos o de diagnóstico efectivos.
La presente invención se refiere de este modo a
la preparación de una suspensión estabilizada inyectable de
desprendimiento prolongado que contiene un agente biológicamente
activo. La presente invención se basa en la observación de que el
polvo de G-CSF se estabiliza cuando se suspende en
glicerina y permanece estabilizado cuando la suspensión se suspende
adicionalmente en un aceite espesado tal como aceite de sésamo que
contiene un bajo porcentaje de monoestearato de aluminio, o cera,
proporcionando de este modo una preparación estabilizada inyectable
de desprendimiento prolongado. Importantemente, los métodos
descritos aquí son ampliamente aplicables a otras proteínas (o sus
análogos), además de al G-CSF.
En una realización, la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
efectiva de un agente biológicamente activo (BAA) incorporado en una
suspensión de polialcohol/aceite espesado, a dicho agente
biológicamente activo en forma de un polvo o de disolución acuosa, y
a dicha suspensión capaz de proporcionar el desprendimiento
sostenido del agente biológicamente activo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un método para la administración parenteral de una
suspensión de BAA/glicerina/aceite a un animal de sangre caliente,
en el que dicha suspensión se administra subcutáneamente, o
intramuscularmente y el agente biológicamente activo se desprende de
la suspensión a una velocidad controlada durante una semana o
más.
La presente invención se refiere adicionalmente a
procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas inyectables
de desprendimiento sostenido de BAA/polialcohol/aceite como
anteriormente. La realización principal comprende: (a) suspender un
BAA en un polialcohol para formar una suspensión de BAA/polialcohol;
y (b) suspender dicha suspensión de BAA/polialcohol en una mezcla
que comprende un aceite espesado, o cera, para formar una suspensión
de BAA/polialcohol/aceite.
La presente invención se refiere adicionalmente a
una jeringuilla cargada que comprende dicha formulación.
La presente invención se refiere también a
métodos de tratamiento de individuos usando las preparaciones
estabilizadas inyectables de desprendimiento prolongado descritas
aquí.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
efectiva de un agente biológicamente activo (BAA) incorporado en una
suspensión biocompatible de polialcohol/aceite, en el que dicha
suspensión contiene un espesante, y en el que dicho agente
biológicamente activo es una proteína.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para preparar composiciones
farmacéuticas de suspensiones de desprendimiento sostenido de
BAA/polialcohol/aceite que comprende (a) suspender un BAA en un
polialcohol para formar una mezcla BAA/polialcohol; (b) suspender
dicha mezcla BAA/polialcohol en una mezcla que comprende un aceite
espesado para formar una suspensión de BAA/polialcohol/aceite, en el
que dicho agente biológicamente activo es una proteína.
Proporcionada también por la presente invención
está una composición de la invención para su uso en una aplicación
de profilaxis, terapéutica o de diagnóstico, una jeringuilla cargada
que contiene una composición farmacéutica de la invención, y el uso
de una composición de la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o mejora de un estado tratable por
dicho agente biológicamente activo.
Tal como se usan aquí, los siguientes térmicos
tendrán el siguiente significado:
Se define que "Biodegradable" significa que
el vehículo polialcohol/aceite se erosionará o degradará o absorberá
o metabolizará in vivo para formar componentes más pequeños
no tóxicos.
Se define que "Biocompatible" significa que
el aceite y sus espesantes y otros excipientes no tendrán efecto
adverso intolerable sobre el polipéptido, o el ser humano
tratado.
Se define que "Administración parenteral"
significa cualquier ruta de administración distinta del canal
alimentario, que incluye, por ejemplo, subcutánea, intramuscular,
intratecal, intraorbital, intraarticular, pulmonar, nasal, rectal y
óptica.
Tal como se usa aquí, los agentes biológicamente
activos se refieren a proteínas recombinantes o naturales, humanas o
animales, útiles para la aplicación profiláctica, terapéutica o de
diagnóstico. El agente biológicamente activo puede ser natural,
sintético, semisintético o sus derivados. Además, los agentes
biológicamente activos de la presente invención se pueden PEGilar o
conjugar con aductos solubles en agua tales como carbohidratos, por
ejemplo, dextran. Se contemplan una amplia variedad de agentes
biológicamente activos. Estos incluyen pero no están limitados a
hormonas, citoquinas, factores hematopoyéticos, factores de
crecimiento, factores antibobesidad, factores tróficos, factores
anti-inflamatorios, y enzimas (véase también la
patente de EE.UU. No. 4.695.463 para ejemplos adicionales de agentes
biológicamente activos útiles). Un experto en la técnica será capaz
rápidamente de adaptar un agente biológicamente activo deseado a las
composiciones de la presente invención que pueden incluir también
pequeños compuestos orgánicos u organometálicos.
Tales proteínas incluirían pero no están
limitadas a factores estimulantes de colonias de granulocitos
(G-CSF's) (véase las patentes de EE.UU. Nos.
4.810.643, 4.999.291, 5.581.476, 5.582.823, y Publicación PCT No.
94/17185), interferones (véase, patentes de EE:UU. Nos. 5.372.808,
5.541.293, 4,897,471, y 4.695.623), interleuquinas (véase, patente
de EE.UU. No. 5.075.222), eritropoyetinas (véase, patentes de EE.UU.
Nos. 4.703.008, 5.441.868, 5.618.698, 5.547.933, y 5.621.080),
factor de células madre (Publicaciones PCT Nos. 91/05795, 92/17505 y
95/17206), osteoprotegerina (Publicación PCT No. 97/23614), nueva
proteína estimulante de la eritropoyesis (NESP) (Publicación PCT No.
94/09257) y leptina (proteína OB).
Se proporciona a continuación un ejemplo de
trabajo que usa G-CSF, que, como se describe
anteriormente, es una proteína terapéutica usada para tratar
trastornos hematopoyéticos. En general, el G-CSF
útil en la práctica de esta invención puede ser una forma aislada de
organismos mamíferos o, alternativamente, un producto de
procedimientos de síntesis química o de expresión de hospedante
procariota o eucariota de secuencias de ADN exógeno obtenido por
genómica o clonación de cADN o por síntesis de ADN. Los hospedantes
procarioticos apropiados incluyen varias bacterias (por ejemplo,
E. coli); los hospedantes eucarioticos apropiados incluyen
levaduras (por ejemplo, S. cerevisiae) y células de mamíferos (por
ejemplo, células de ovario de hámster chino, células de mono).
Dependiendo del hospedante empleado, el producto de expresión
G-CSF se puede glicosilar con carbohidratos de
mamífero u de otros eucariotas, o puede ser sin glicosilar. El
producto de expresión G-CSF puede incluir también un
resto de aminoácido metionina inicial (en la posición 1). La
presente invención contempla el uso de cualquiera de todas las
formas de G-CSF, aunque se prefiere el
G-CSF recombinante, especialmente derivado de E.
coli, para, entre otras cosas, mayor practicabilidad
comercial.
\newpage
Se ha publicado que ciertos análogos de
G-CSF son biológicamente funcionales, y estos pueden
también ser modificados químicamente, por ejemplo, por la adición de
una o más moléculas de polietilenglicol. Los análogos de
G-CSF se publican en la patente de EE.UU: No.
4.810.643. Los ejemplos de otros análogos de G-CSF
que se ha publicado que tienen actividad biológica son aquellos
descritos en los documentos
AU-A-76380/91, EP 0 459 630, EP 0
272 703, EP 0 473 268 y EP 0 335 423, aunque no se hace ninguna
representación con respecto a la actividad de cada análogo
supuestamente descrito. Véase también los documentos
AU-A-10948/92, PCT 94/00913 y EP 0
243 153. Por supuesto, si uno así lo desea cuando se trata a
mamíferos no humanos, uno puede usar G-CFS's no
humanos recombinantes, tal como recombinante murino, bovino, canino,
etc. Véase PCT WO 9105798 y PCT 8910932, por ejemplo.
El tipo de G-CSF usado para las
presentes preparaciones se puede seleccionar de los descritos en la
Publicación PCT No. 94/17185, como se cita anteriormente. La
secuencia de 174 aminoácidos para el
metionil-G-CSF humano maduro se
presenta aquí como SEQ ID NO:1, en la que el primer aminoácido de la
proteína madura es treonina (T) (en la posición 1) y un resto
metionilo está situado en la posición -1 (no incluido en la
secuencia a continuación).
SEQ ID NO: 1
Sin embargo, como con cualquiera de los presentes
restos de G-CSF, el resto metionilo en la posición
-1 puede estar ausente.
También están incluidas las proteínas tal como se
describen anteriormente con substituciones de aminoácido que son
"conservativas" según la acidez, carga, hidrofobicidad,
polaridad, tamaño o cualquier otra característica conocida por los
expertos en la técnica. Estas se describen en la Tabla 1, a
continuación. Véase generalmente, Creighton, Proteins, passim (W.H.
Freeman and Company, N.Y., 1984); Ford et al., Protein Expression
and Purification 2:95-107 (1991).
| Básica: | arginina |
| lisina | |
| histidina | |
| Acida: | ácido glutámico |
| ácido aspártico | |
| Polar: | glutamina |
| asparagina | |
| Hidrófoba | leucina |
| isoleucina | |
| valina |
| Aromática: | fenilalanina |
| triftófano | |
| tirosina | |
| Pequeña: | glicina |
| alanina | |
| serina | |
| treonina | |
| metionina |
Además, los agentes biológicamente activos pueden
incluir también pero no están limitados a insulina, gastrina,
prolactina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona estimulante
del tiroides (TSH), hormona luteinizante (LH), hormona estimulante
del folículo (FSH), gonatropina coriónica humana (HCG), motilina,
interferones (alfa, beta, gamma), interleuquinas (de
IL-1 a IL-12), factor de necrosis
tumoral (TNF), proteína que se liga al factor de necrosis tumoral
(TNF-bp), factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), factor neurotrófico derivado del glial (GDNF), factor
neurotrófico 3 (NT3), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF),
factor de crecimiento neurotrófico (NGF), factores de crecimiento
del tipo insulina (IGFs), factor estimulante de la colonia de
macrófagos (M-CSF), factor estimulante de la colonia
granulocito macrófago (GM-CSF), factor de
crecimiento derivado de megacariocitos (MGDF), factor de crecimiento
de queratinocitos (KGF), trombopoyetina, factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PGDF), factores de crecimiento que estimulan
las colonias (CSFs), proteína morfogénica ósea (BMP), superóxido
dismutasa (SOD), activador de plasminógeno tisular (TPA),
uroquinasa, somatotropinas, estreptoquinasa y calicreína. El término
proteínas, tal como se usa aquí, incluye péptidos, polipéptidos,
moléculas de consenso, análogos, derivados o sus combinaciones.
El BAA usado para preparar las composiciones de
desprendimiento sostenido de la presente invención puede estar en
disolución o en forma de polvo y se mezcla primero con un
polialcohol, por ejemplo, glicerina. El BAA puede estar en la forma
de un polvo en glicerina o disuelto o suspendido en una disolución
acuosa de glicerina. El polialcohol se añade en una cantidad
suficiente para estabilizar (por ejemplo, prevenir la agregación) el
BAA durante el almacenamiento de largo plazo del BAA en la
suspensión.
Otros polialcoholes de C-4 a
C-19 contemplados para su uso aquí incluyen pero no
están limitados a, C-4: eritritol;
C-5: arabinosa, xilosa, ribosa; C-6:
inositol, fructosa, galactosa, glucosa, manosa;
C-12: maltosa y sacarosa: Si el polialcohol usado
está en forma de sólido, se preparará primero en forma de una
disolución acuosa u orgánica o fluidizado por medio de calor o
presión, y se mezclará con el BAA. La concentración de polialcohol
usado puede variar preferentemente de 5%-90%, más preferentemente de
10%-50%, y lo más preferentemente de 10%-30% en peso. En una
realización preferida en la que el G-CSF es el
agente biológicamente activo preferido y la glicerina es el
polialcohol, se usa glicerina acuosa al 20%. En otras realizaciones
preferidas, en las que está presente poco o nada agua, el 20% de
glicerina es con respecto al volumen total de la formulación.
Los aceites usados en la presente invención son
biocompatibles, de baja acidez y esencialmente libres de ranciedad.
Tales aceites se seleccionan del grupo que consiste en, por ejemplo,
semilla de sésamo, canola, azafrán, ricino, semilla de algodón,
oliva, cacahuete, semilla de girasol, oleato de etilo, vitamina E
que incluye \alpha-tocoferol y sus derivados, y
Migliol 812.
Las suspensiones de glicerina/aceite contendrán
también un "espesante" o "agente gelificante" que sirve
para retrasar la hidratación de la suspensión, dar al cuerpo del
aceite mayor viscosidad o viscoelasticidad, y con ello disminuir la
velocidad de desprendimiento del BAA de la suspensión después de la
administración y también incrementa la estabilización del BAA, e
incrementar la estabilidad física de la suspensión como un todo (es
decir, evitar la separación de fases). Tales agentes incluyen sales
de metal polivalente de ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de
aluminio, cinc, magnesio o calcio de ácido láurico, ácido palmítico,
ácido esteárico y similares, y materiales oleaginosos tales como
ceras y aceites de alta viscosidad y cargas orgánicas o inorgánicas
tales como polímeros y sales. El monoestearato y diestearato de
aluminio y la cera blanca son agentes particularmente preferidos.
Dichos agentes están usualmente presentes a concentraciones (basadas
en el peso de aceite) entre alrededor de 0,1% y alrededor de 99%,
más típicamente entre alrededor de 0,5% y alrededor de 90% y para
sales de metal incluso más típicamente de 0,5% a 20%. Esta relación
es importante para los propósitos de asegurar que el agente no
incrementa la viscosidad de la suspensión hasta el punto en el que
la suspensión ya no es útil para inyección por medio de una
jeringuilla. Para formulaciones altamente viscosas también se
contemplan los implantes.
Las suspensiones de glicerina/aceite pueden
comprender adicionalmente agentes tensioactivos o emulsionantes para
estabilizar la suspensión de glicerina/aceite y evitar que se
separe. Este agente tensioactivo o emulsionante puede ser iónico o
no iónico y se puede seleccionar del grupo que consiste en, por
ejemplo, Span 40, Span 80, Pluronics®, y lecitina de huevo, o sus
mezclas, preferentemente con un HLB (balance
hidrófilo-lipófilo) de 1-10, más
preferentemente 2-8, e incluso más preferentemente
4-8. El tensioactivo puede también ayudar a disipar
el aceite en el medio biológico. El tensioactivo está usualmente
presente de 0,1% a 50%, preferentemente de 0,2% a 20%, y más
preferentemente de 0,5% a 10% en peso de aceite. Ciertos materiales,
tales como aceite vegetal hidrogenado pueden funcionar como
espesante tanto como estabilizante de la suspensión de
glicerina.
Las suspensiones de BAA/glicerina/aceite de la
presente invención se pueden preparar suspendiendo un agente
biológicamente activo (en forma de polvo) en disolución de glicerina
sustancialmente pura para formar una suspensión de BAA/glicerina, y
a continuación suspendiendo dicha suspensión de BAA/glicerina en una
disolución que comprende solo aceite o aceite que contiene un
"agente gelificante" suspendido o disuelto en el aceite. El
aceite (que contiene agente gelificante) puede que primero necesite
ser calentado (con agitación) para asegurar que el agente
gelificante se disuelve completamente en el aceite. La formulación
de BAA puede ser preparada también disolviendo o suspendiendo el BAA
en disolución acuosa de glicerina (que contiene preferentemente un
tensioactivo) y mezclando la disolución en un aceite (que contiene
preferentemente un tensioactivo), y en la que la glicerina acuosa
está preferentemente tamponada a un pH estable (por ejemplo, ácido
para el G-CSF). La fase acuosa preferentemente
contiene de moderado a alto HLB y la fase aceitosa preferentemente
contiene un tensioactivo de bajo HLB. En la presente invención, de
moderado a alto HLB es mayor de alrededor de 8, y bajo HLB es más
bajo de alrededor de 8.
En general, abarcadas por la invención están las
composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades efectivas de
agente biológicamente activo, o productos derivados (por ejemplo,
precipitados), junto con diluyentes farmacéuticamente aceptables,
conservantes, solubilizantes, emulsionantes, antioxidantes (por
ejemplo, ácido ascórbico y Vitamina E), adyuvantes y/o vehículos
necesarios para la administración. (Véase el documento PCT 97/01331
incorporado aquí como referencia). La formulación farmacéutica
óptima para un agente biológicamente activo deseado será determinada
por un experto en la técnica dependiendo de la ruta de
administración, dosificación deseada y duración del desprendimiento.
Las composiciones farmacéuticas ejemplares se describen en
Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., 18^{th}
Ed., Easton, PA, pag. 1435-1712 (1990)). Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención son
particularmente atractivas para la administración parenteral, por
ejemplo, por inyección intramuscularmente, subcutáneamente, o
intraperitonealmente.
Los usos terapéuticos de las composiciones de la
presente invención dependen del agente biológicamente activo usado.
Un experto en la técnica será rápidamente capaz de adaptar un agente
biológicamente activo deseado a la presente invención para sus usos
terapéuticos deseados. Los usos terapéuticos para tales agentes se
describen con mayor detalle en las siguientes publicaciones
incorporadas aquí como referencia incluyendo los dibujos.
Los usos terapéuticos incluyen, pero no están
limitados a, usos para proteínas como los factores estimulantes de
la colonia de granulocitos (véase, patentes de EE.UU. Nos.
4.999.291, 5.581.476, 5.582.823, 4.810.643 y publicación PCT No
94/17185), interferones (véase, patentes de EE.UU. Nos. 5.372.808,
5.541.293), interleuquinas (véase, patente de EE.UU. No. 5.075.222),
eritropoyetinas (véase, patentes de EE.UU. Nos. 4.703.008,
5.441.868, 5.618.698, 5.547.933, y 5.621.080I), factor de células
madre (publicaciones PCT Nos. 91/05795, 92/17505 y 95/17206),
proteína OB (véase, publicaciones PCT Nos. 96/40912, 96/05309,
97/00128, 97/01010 y 97/06916), nueva proteína estimulante de la
eritropoyesis (publicación PCT No. 94/09257), y fármacos de molécula
pequeña. Además, las presentes composiciones se pueden usar también
para la fabricación de uno o más medicamentos para el tratamiento o
mejora de los estados que se desea que trate el agente
biológicamente activo.
Como específicamente se refiere al
G-CSF, se ha mostrado que el agente terapéutico es
efectivo para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino. Por
ejemplo, se ha publicado que un niño adolescente con enfermedad de
Crohn y fístulas enterocutáneas tuvo una respuesta al tratamiento
con G-CSF (filgastrin) después de que fallaran todos
los tratamientos estándar; Vaughn and Drumm, New England Journal of
Medicine, 340(3): 239-240 (1999). También se
ha publicado que la terapia prolongada de altas dosis con
G-CSF puede tener efectos
anti-inflamatorios en la colitis; Hommes et al.,
Clin Exp. Immunol., 106: 529-533 (1996). De este
modo se prevé que las suspensiones que contienen
G-CSF serán también efectivas en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias del intestino.
Un experto en la técnica será capaz de asegurar
las dosificaciones efectivas por la administración y observación del
efecto terapéutico deseado. Preferentemente, para
G-CSF, la formulación de la suspensión será tal que
entre alrededor de 0,01 \mug de resto de G-CSF/kg
de peso corporal/día y 10 mg de resto de G-CSF/kg de
peso corporal/día producirán el deseado efecto terapéutico. Las
dosificaciones efectivas deseadas se pueden determinar usando
herramientas de diagnóstico durante un tiempo. Por ejemplo, se puede
usar primero un diagnóstico para medir la cantidad de
G-CSF en sangre (o plasma o suero) para determinar
las concentraciones endógenas de la proteína G-CSF.
Tal herramienta de diagnóstico puede ser en la forma de un ensayo de
anticuerpos, tal como un ensayo de sándwich de anticuerpo. La
cantidad de proteína G-CSF endógena se cuantifica
inicialmente, y se determina una línea base. Las dosificaciones
terapéuticas se determinan a medida que la cuantificación de resto
de proteína G-CSF endógeno y exógeno (es decir,
proteína, análogo o derivado encontrado en el cuerpo, producido por
él o administrado) continua durante el transcurso de la terapia. Las
dosificaciones, por lo tanto, pueden variar durante el transcurso de
la terapia, por ejemplo, siendo usada inicialmente una dosificación
relativamente alta, hasta que se ve beneficio terapéutico, y
dosificaciones más bajas usadas para mantener los beneficios
terapéuticos. Alternativamente, las concentraciones de neutrófilos
se determinan y controlan durante el transcurso de la terapia. La
dosificación se ajusta para mantener el nivel requerido de cuentas
de neutrófilos con la más baja frecuencia de inyecciones.
Se ofrecen los siguientes ejemplos para ilustrar
más completamente la invención, pero no se debe considerar que
limitan su alcance.
Este ejemplo describe la preparación de polvo de
G-CSF por secado por pulverización.
Una disolución de G-CSF (\sim
2,75 mg/ml, con sorbitol al 5%, en HCl 0,58 mM) se colocó en tubos
de diálisis (Spectrum Lab Inc., anchura plano 18\pm2 mm, diámetro
11,5 mm, 1,0 ml/cm), y se dializó contra agua (pH 3,25) a 4ºC
durante 24 horas. Durante la diálisis, el agua se cambia cuatro
veces. La disolución de G-CSF dializada
(\sim 1100 ml) se colocó a continuación en una celda de ultrafiltración y se aplicó aire a presión sobre la disolución. Después de dos horas, se recogieron alrededor de 300 ml de disolución de G-CSF concentrado y se filtraron a través de una unidad de filtro de 0,2 mm. La concentración de la disolución final de G-CSF es 9,134 mg/ml. El secado por pulverización se realizó en un BUCHI 190 Mini Spray Dryer (Brinkmann Institute), y todo el material de vidrio del secador de pulverización se lavó primero con agua desionizada, seguido de agua estéril, seguido de etanol. El secado por pulverización se realizó con un flujo de aire en la entrada de 450 litros normales/hora, y el caudal de alimentación de la disolución de G-CSF era de 1,0 ml/min. Se obtuvo polvo de G-CSF (2,640 gramos, 82,7% de G-CSF) de los 290 ml de disolución de G-CSF de partida.
(\sim 1100 ml) se colocó a continuación en una celda de ultrafiltración y se aplicó aire a presión sobre la disolución. Después de dos horas, se recogieron alrededor de 300 ml de disolución de G-CSF concentrado y se filtraron a través de una unidad de filtro de 0,2 mm. La concentración de la disolución final de G-CSF es 9,134 mg/ml. El secado por pulverización se realizó en un BUCHI 190 Mini Spray Dryer (Brinkmann Institute), y todo el material de vidrio del secador de pulverización se lavó primero con agua desionizada, seguido de agua estéril, seguido de etanol. El secado por pulverización se realizó con un flujo de aire en la entrada de 450 litros normales/hora, y el caudal de alimentación de la disolución de G-CSF era de 1,0 ml/min. Se obtuvo polvo de G-CSF (2,640 gramos, 82,7% de G-CSF) de los 290 ml de disolución de G-CSF de partida.
Este ejemplo describe la preparación de
suspensiones de G-CSF/glicerina y el uso de las
suspensiones de G-CSF/glicerina para preparar
formulaciones de G-CSF/glicerina/aceite.
Etapa
1
Se preparó primero una suspensión de
G-CSF/glicerina colocando 105,4 miligramos de polvo
de G-CSF secado por pulverización (preparado como se
describe en el Ejemplo 1) y 2,401 ml de glicerina en un mortero y
moliendo la mezcla hasta que no se veían partículas gruesas.
Etapa
2
Se preparó a continuación una suspensión de
aceite espesado colocando 45,67 gramos de aceite de sésamo (Croda,
Inc.) y 1,91 gramos de monoestearato de aluminio (AIMS) (Fluka) en
un matraz erlenmeyer y mezclando con un agitador magnético a
temperatura ambiente durante 20 minutos, seguido de calentamiento a
165ºC-170ºC en atmósfera de nitrógeno con agitación.
La agitación se continua durante dos horas, y la mezcla se enfría a
continuación hasta temperatura ambiente, dando como resultado un
aceite espesado del tipo gel opalescente (3% AIMS).
Etapa
3
Se colocaron 1 ml de una suspensión de
G-CSF/glicerina y 4 ml de aceite espesado en un
mortero y se molieron conjuntamente hasta que estuvieron bien
mezclados. La suspensión (G-CSF/20% glicerina/3%
AIMS/aceite) se almacenó en un vial de muestra estéril a 4ºC hasta
que se necesite.
Este ejemplo describe la preparación de una
suspensión de G-CSF/glicerina que contiene aceite
viscoso que contiene adicionalmente ácido
L-ascórbico y tensioactivo.
Se disolvió ácido L-ascórbico (50
mg) en una disolución de 1 ml de glicerina calentando y disolviendo
la mezcla. Después de ser enfriada hasta temperatura ambiente, la
disolución de ácido ascórbico/glicerina se mezcló con polvo de GCSF
(45,3 mg) y Span 80 (250 ml).
Se añadieron 3,75 ml de aceite espesado (AIMS al
3%) preparado como se describe anteriormente a la mezcla de
G-CSF/ácido ascórbico/glicerina y se molieron
conjuntamente para dar un suspensión aceitosa viscosa
(G-CSF/20% glicerina+ácido ascórbico/Span 80/3%
AIMS/aceite).
Este ejemplo muestra la preparación de un aceite
espesado con 7% de cera blanca.
El aceite espesado con 7% de cera se produjo
(usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2)
calentando una mezcla de cera blanca (4,49 gramos) y aceite de
sésamo (59,65 gramos) a 160ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2
horas.
Este ejemplo muestra la preparación de varias
formulaciones de aceite que contiene G-CSF usando 7%
de cera como espesante y con diferentes concentraciones de
glicerina.
\newpage
Preparación
1
Se mezcló polvo de G-CSF (27,6
mg) y glicerina (600 \mul) en un mortero y se molieron hasta que
no se vieron partículas gruesas observables. A continuación se
añadieron 2,4 ml del aceite espesado con 7% de cera preparado como
se describe en el Ejemplo 4 a la suspensión de GCSF/glicerina. La
mezcla se molió conjuntamente con mortero y mano de mortero para dar
una formulación de aceite viscoso (G-CSF/20%
glicerina/7% cera).
Preparación
2
Se mezcló polvo de GCSF (45,3 mg) con 1,00 ml de
disolución de ácido ascórbico/glicerina (preparada como se describe
en el Ejemplo 3), y a continuación se añadieron 4,0 ml de aceite
espesado con 7% de cera. La mezcla resultante se molió conjuntamente
para dar una formulación de aceite viscoso
(G-CSF/20% glicerina-ácido ascórbico/7% cera).
Preparación
3
Se mezcló polvo de G-CSF (27,3
mg) y glicerina (450 \mul) en un mortero y se molieron hasta que
no se veían partículas gruesas observables. a continuación se
añadieron 2,55 ml del aceite espesado con 7% de cera preparado como
se describe en el Ejemplo 4 a la suspensión de GCSF/glicerina. La
mezcla se molió conjuntamente con mortero y mano de mortero para dar
una formulación de aceite viscoso (G-CSF/15%
glicerina/7% cera).
Preparación
4
Se mezcló polvo de G-CSF (27,5
mg) y glicerina (750 \mul) en un mortero y se molieron hasta que
no se veían partículas gruesas observables. A continuación se
añadieron 2,25 ml del aceite espesado con 7% de cera preparado como
se describe en el Ejemplo 4 a la suspensión de GCSF/glicerina. La
mezcla se molió conjuntamente con mortero y mano de mortero para dar
una formulación de aceite viscoso (G-CSF/25%
glicerina/7% cera).
Este ejemplo muestra la preparación de un aceite
de G-CSF/glicerina espesado con 10% de cera
blanca.
El aceite espesado con 10% de cera blanca se
produjo (usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2)
calentando una mezcla de cera blanca (6,5 gramos) y aceite de sésamo
(58,5 gramos) a 160ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas.
El polvo de GCSF (27,4 mg) y la glicerina (600
\mul) se mezclaron conjuntamente y a continuación se añadieron
2,40 ml del aceite espesado (10% de cera) a la suspensión de
GCSF/glicerina. La mezcla se molió para dar una formulación de
aceite viscoso (G-CSF/20% glicerina/10% cera).
Este ejemplo describe el ensayo in vivo de
las suspensiones preparadas en los Ejemplos 2-6.
A ratones sin bazo (BDF1) se les inyectó una vez
(subcutáneamente) 30 mg/kg de varias suspensiones que contienen
G-CSF, y varios controles. Se analizó la sangre de
los ratones durante varios días. Se usaron como controles polvo de
G-CSF(-glicerina) en 3% de AIMS en aceite (30
mg/kg); polvo de G-CSF en glicerina (30 mg/kg);
polvo de G-CSF disuelto en agua (30 mg/kg); y 1 x
PBS. Los datos se resumen en la Tabla 1 a continuación.
| Cuentas de neutrófilo (10^{6}/ml) | |||
| Formulación | Día 3 | Día 5 | Día 7 |
| 1 x PBS | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| G-CSF en agua pH 3,25 (+5% sorbitol) | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| G-CSF en glicerina | 3,5 | 2,0 | 2,0 |
| G-CSF (-glicerina) en 3% AIMS/aceite | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| G-CSF/20% glicerina, 3% AIMS/aceite | 24 | 33 | 19 |
| G-CSF/20% glicerina, ácido ascórbico/Span 80, 3% | |||
| AIMS/aceite | 18,1 | 23,8 | 8,7 |
| Cuentas de neutrófilo (10^{6}/ml) | |||
| Formulación | Día 3 | Día 5 | Día 7 |
| G-CSF/20% glicerina, 7% cera/aceite | 27 | 40,2 | 10,3 |
| G-CSF/15% glicerina,7% cera/aceite | 32,4 | 36 | 8,1 |
| G-CSF/25% glicerina, 7% cera/aceite | 24,6 | 38,2 | 13,9 |
| G-CSF/20% glicerina,10% cera/aceite | 33,6 | 56,9 | 25,6 |
Como es evidente de los datos en la Tabla 1, las
suspensiones de polialcohol/aceite espesado son capaces de
proporcionar el desprendimiento sostenido del G-CSF
durante periodos por lo menos de una semana. Importantemente, se
debe advertir que el G-CSF no se podría suministrar
en los aceites sin la adición del polialcohol.
Este ejemplo muestra la preparación de unos
aceites espesados con estearato de glicerina.
Preparación
1
Se colocó triestearato de glicerina (1,00
gramos), monoestearato de glicerina (4,00 gramos, y aceite de sésamo
(45,00 gramos en una botella y se calentó a 160ºC en atmósfera de
nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfrió a continuación hasta
temperatura ambiente mientras se sometía a vórtice. Se obtuvo un
aceite blanco espesado.
Preparación
2
Se colocó monoestearato de glicerina (0,80
gramos) y aceite de sésamo (9,20 gramos) en una botella y se calentó
a 160ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se
enfrió a continuación hasta temperatura ambiente mientras se sometía
a vórtice. Se obtuvo un aceite blanco espesado.
Este ejemplo describe la preparación de aceite
espeso usando una mezcla de aceite de sésamo y el más viscoso aceite
vegetal hidrogenado.
Se colocó aceite de sésamo (6,00 ml) y aceite
vegetal hidrogenado (34,00 ml) en una botella y la mezcla se calentó
a 160ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de que la
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se obtuvo un aceite
espesado.
Este ejemplo muestra la preparación de
G-CSF/glicerina en suspensiones de aceite en las que
el aceite contiene una mezcla de aceite de sésamo y aceite vegetal
hidrogenado y en las que el aceite vegetal hidrogenado espesa la
mezcla.
Preparación
1
Se mezcló polvo de GCSF (10,0 mg) y glicerina
(0,20 ml) y a continuación se añadió una mezcla de aceite (aceite
hidrogenado/aceite de sésamo = 5/3, 0,80 ml). La mezcla se molió
conjuntamente con un mortero y mano de mortero para dar una
formulación de suspensión viscosa. Con esta formulación se llenó una
jeringuilla y era inyectable
Preparación
2
Se mezcló polvo de GCSF (10,3 mg) y glicerina
(0,20 ml) y a continuación se añadió una mezcla de aceite (aceite
hidrogenado/aceite de sésamo = 3/17, 0,8 ml). La mezcla se molió
conjuntamente con un mortero y mano de mortero para dar una
formulación de suspensión viscosa. Con esta formulación se llenó una
jeringuilla y era inyectable
Este ejemplo muestra la preparación de unos
aceites espesados usando ácido esteárico, alcohol estearílico, y sus
combinaciones, como espesantes \pm
G-CSF/glicerina.
\newpage
Preparación
1
Se colocó ácido esteárico (1,0 gramos) y aceite
de sésamo (9,00 gramos) en una botella y la mezcla se calentó a
160ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente con agitación la mezcla se convirtió en
un aceite espesado viscoso.
Preparación
2
Se colocó alcohol estearílico (1,00 gramos) y
aceite de sésamo (9,00 gramos) en una botella y la mezcla se calentó
a 160ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente con agitación la mezcla se
convirtió en un aceite espesado viscoso.
Preparación
3
Se colocó alcohol estearílico (0,50 gramos),
ácido esteárico (0,50 gramos), y aceite de sésamo (9,00 gramos) en
una botella y la mezcla se calentó a 160ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente con
agitación la mezcla se convirtió en un aceite espesado viscoso.
Preparación
4
Se mezcló polvo de G-CSF (9,8 mg)
y glicerina (0,20 ml) y a continuación se añadieron 0,80 ml de
aceite espesado (alcohol estearílico al 10%). La mezcla se molió
durante 10 minutos para dar una formulación de aceite con la que se
rellenó una jeringuilla de 1 ml y era inyectable.
Preparación
5
Se mezcló polvo de G-CSF (10,3
mg) y glicerina (0,20 ml) y a continuación se añadieron 0,80 ml de
aceite espesado (10% espesante, alcohol estearílico/ácido esteárico
= 3/1). La mezcla se molió durante 10 minutos para dar una
formulación de aceite con la que se llenó una jeringuilla de 1 ml y
era inyectable.
Este ejemplo muestra la preparación de glicerina
acuosa que contiene G-CSF en formulaciones de
emulsión de aceite en las que el G-CSF se mezcla en
la fase acuosa de glicerina.
La fase acuosa consistía en 1,27 mg/ml de
G-CSF, 50% de glicerina, 1% peso/v de Pluronic F68,
acetato 10 mM (pH 4,0) y HCl 0,44 mM. Una mezcla de Pluronic L101 al
1% en aceite de maíz formaba la fase aceitosa. Unas mezclas 50:50 y
70:30 de las dos fases se homogeneizaron con un homegeneizador
Virtis Handishear durante 45 segundos para formar las respectivas
formulaciones de emulsión.
Este ejemplo se prepara de una manera similar al
Ejemplo 2 excepto que la dosis de G-CSF es
aproximadamente 10 mg/kg. Después de una única inyección los
neutrófilosse elevaron por lo menos durante una semana.
Claims (22)
1. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad efectiva de un agente biológicamente activo (BAA)
incorporado en una suspensión de polialcohol biocompatible/aceite,
en la que dicha suspensión contiene un espesante, y en la que dicho
agente biológicamente activo es una proteína.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho polialcohol biocompatible se selecciona del grupo que
consiste en glicerina, eritritol, arabinosa, xilosa, ribosa,
inositol, fructosa, galactosa, maltosa y sacarosa.
3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en
la que el espesante se selecciona del grupo que consiste en sales de
metal polivalente de ácidos orgánicos, materiales oleaginosos tales
como ceras y aceites de alta viscosidad, y cargas orgánicas o
inorgánicas tales como polímeros y sales.
4. La composición de la reivindicación 3, en la
que el espesante es monoestearato de aluminio.
5. La composición de la reivindicación 3, en la
que el espesante es cera blanca.
6. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que dicho aceite se selecciona
del grupo que consiste en aceite de sésamo, ricino, semilla de
algodón, canola, azafrán, oliva, cacahuete, semilla de girasol,
\alpha-tocoferol, y oleato de etilo.
7. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que dicho agente biológicamente
activo es una proteína seleccionada del grupo que consiste en
interferón consensus, eritropoyetina, factor estimulante de la
colonia de granulocitos (GCSF), factor de células madre (CSF),
leptina (proteína OB), proteína que se liga al factor de necrosis
tumoral (TNF-bp), antagonista del receptor de
interleuquina-1 (IL-1ra), factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor neurotrófico
derivado de glial (GDNF), factor neurotrófico 3 (NT3),
osteoprotegerina (OPG), factor estimulante de la colonia de
granulocito macrófago (GM-CSF), factor de
crecimiento derivado de megacariocitos (MGDF), factor de crecimiento
de queratinocitos (KGF), trombopoyetina, y nueva proteína
estimulante de la eritropoyesis (NESP).
8. La composición de la reivindicación 7, en la
que dicho agente biológicamente activo es el factor estimulante de
la colonia de granulocitos (G-CSF).
9. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la concentración de dicho
polialcohol en dicha suspensión está en el intervalo de 10% a 30% en
peso.
10. Una composición según la reivindicación 9, en
la que la concentración de dicho polialcohol en dicha suspensión
está en el intervalo de 15% a 30% en peso.
11. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, siendo dicha composición capaz de
proporcionar el desprendimiento sostenido del agente biológicamente
activo.
12. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para su uso en una aplicación
profiláctica, terapéutica o de diagnóstico.
13. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la forma de una suspensión
inyectable.
14. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para la administración a un animal de
sangre caliente subcutáneamente o intramuscularmente, en la que el
agente biológicamente activo se desprende de la suspensión a una
velocidad controlada durante hasta una semana o más.
15. Una jeringuilla cargada que contiene la
composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes.
16. El uso de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o mejora de un estado tratable por
dicho agente biológicamente activo.
17. Un procedimiento para preparar composiciones
farmacéuticas de suspensiones de desprendimiento sostenido de
BAA/polialcohol/aceite que comprende:
(a) suspender un BAA en un polialcohol para
formar una mezcla de BAA/polialcohol.
(b) suspender dicha mezcla de BAA/polialcohol en
una mezcla que comprende un aceite espesado para formar una
suspensión de BAA/polialcohol/aceite,
en el que dicho agente biológicamente activo es
una proteína.
18. Un procedimiento para preparar composiciones
farmacéuticas de suspensiones de desprendimiento sostenido de
G-CSF/polialcohol/aceite según la reivindicación 17,
procedimiento que comprende:
(a) suspender polvo de G-CSF en
un polialcohol para formar una mezcla de
G-CSF/polialcohol.
(b) suspender dicha mezcla de
G-CSF/polialcohol en una mezcla que comprende un
aceite espesado para formar una suspensión de
G-CSF/polialcohol/aceite.
19. Un procedimiento según la reivindicación 17 ó
18, en el que la concentración de dicho polialcohol en dicha
suspensión está en el intervalo de 10% a 30% en peso.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19,
en el que la concentración de dicho polialcohol en dicha suspensión
está en el intervalo de 15% a 30% en peso.
21. Una composición farmacéutica de la
composición 1 preparada según el procedimiento de la reivindicación
17.
22. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 8 preparada según el procedimiento de la
reivindicación 18.
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