ES2204302A1 - Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.

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ES2204302A1 ES200201873A ES200201873A ES2204302A1 ES 2204302 A1 ES2204302 A1 ES 2204302A1 ES 200201873 A ES200201873 A ES 200201873A ES 200201873 A ES200201873 A ES 200201873A ES 2204302 A1 ES2204302 A1 ES 2204302A1
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Abstract

Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo.
En particular, zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende a) Preparación de la sal de diazonio del clorhidrato de anilina (II) seguida de reducción y acidificación para dar la hidrazina (III); b) Reacción in situ del clorhidrato de hidrazina (III) con a-ceto-d-valerolactona, para obtener la hidrazona (IV); c) Indolización de Fischer de la hidrazona (IV), para obtener la piranoindolona de fórmula (V); d) Transesterificación de la piranoindolona (V), para obtener el compuesto (VI), donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado; e) Conversión del grupo hidroxilo del compuesto (VI) en dimetilamino, para obtener el indolcarboxilato (VII), donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado; f) Saponificación del grupo 2-carboalcoxi del compuesto (VII), para obtener el ácido indolcarboxílico (VIII); g)Descarboxilación del ácido indolcarboxílico (VIII), para obtener el zolmitriptán y, eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente, activo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo. En particular, se refiere a un procedimiento para la obtención de zolmitriptán.
Antecedentes de la invención
En la patente ES 2104708 se describe una clase de compuestos con un agonismo excepcional por los receptores similares al 5-HT_1 y con una excelente absorción tras la administración oral. Estas propiedades hacen a los compuestos particularmente útiles en la profilaxis y el tratamiento de la migraña, cefalea en racimos y cefalea asociada con trastornos vasculares. Uno de los compuestos preferidos de dicha patente es el (S)-4-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-ilmetil]-1,3-oxazolidin-2-ona, conocido bajo la DCI de zolmitriptán, de fórmula (I):
1
En dicha patente se describe la obtención del zolmitriptán por indolización de Fisher de la correspondiente fenilhidrazina con un aldehido. Sin embargo, dicho procedimiento requiere una etapa de purificación por columna del producto final, además del uso de reactivos tóxicos como el cloruro de estaño para la obtención de la hidracina y presenta únicamente un rendimiento global del 18%.
Posteriormente en la patente EP 843672 se describe la obtención optimizada del intermedio (S)-4-(4- aminobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona en un procedimiento "one pot" (es decir, sin el aislamiento de los intermedios) y la obtención del zolmitriptán a partir de este intermedio en un segundo procedimiento "one pot" que comprende la formación de la sal de diazonio del intermedio, seguida de la reacción de Fischer (por adición de 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina). Sin embargo, en dicha patente no se cita el rendimiento obtenido en el procedimiento de obtención del zolmitriptán. En consecuencia, el presente solicitante ha llevado a cabo dicho procedimiento con el fin de reproducirlo y cuantificarlo. El producto final se ha obtenido con rendimientos del orden del 30% y con un elevado contenido en impurezas debido a la realización de la reacción "one pot". Por tanto se trata de un procedimiento no aplicable a escala industrial, tanto por lo que a rendimientos como a impurezas se refiere.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un nuevo procedimiento para la obtención de zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las siguientes etapas:
a)
Preparación de la sal de diazonio del clorhidrato de anilina de fórmula (II)
2
seguida de reducción y acidificación para dar la hidrazina de fórmula (III):
3
b)
Reacción in situ del clorhidrato de hidrazina de fórmula (III) con \alpha-ceto-\delta-valerolactona, para obtener la hidrazona de fórmula (IV):
4
c)
indolización de Fischer de la hidrazona de fórmula (IV), para obtener la piranoindolona de fórmula (V):
5
d)
Transesterificación de la piranoindolona de fórmula (V), para obtener el compuesto de fórmula (VI):
6
donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
e)
conversión del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (VI) en dimetilamino, para obtener el indolcarboxilato de fórmula (VII):
7
donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
f)
Saponificación del grupo 2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VII), para obtener el ácido indolcarboxílico de fórmula (VIII):
8
g)
Descarboxilación del ácido indolcarboxílico de fórmula (VIII), para obtener el zolmitriptán y, eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A continuación, se describirá con más detalle cada una de las etapas del procedimiento general para la obtención del zolmitriptán.
La preparación de la sal de diazonio del clorhidrato de anilina de fórmula (II), en la etapa a), se lleva a cabo por tratamiento de dicho compuesto con nitrito sódico y ácido clorhídrico a baja temperatura. Su posterior reducción se realiza con un sulfito de un metal alcalino seguida de acidificación para obtener la hidrazina de fórmula (III).
La reacción del clorhidrato de hidrazina de fórmula (III) con \alpha-ceto-\delta-valerolactona, en la etapa b), se lleva a cabo en medio acuoso a una temperatura comprendida entre 10°C y 80°C, preferentemente a temperatura ambiente, y a un pH comprendido entre 0,1 y 4, preferentemente a pH 1. El producto se aísla por métodos convencionales.
La etapa c), para obtener el compuesto de fórmula (V), puede realizarse a temperatura ambiente en el seno de una disolución de cloruro de hidrógeno seco en ácido acético y, a continuación, puede aislarse dicho compuesto por métodos convencionales.
Seguidamente, la reacción de transesterificación, de la etapa d), puede llevarse a cabo en una solución alcohólica, preferentemente metanol, y en presencia de un ácido, preferentemente ácido metanosulfónico. El producto se aísla por métodos convencionales.
Alternativamente, la etapa c) y la etapa d) pueden llevarse a cabo como una reacción "one pot" (es decir, sin aislamiento de intermedios). En este caso, la indolización de Fischer de la hidrazona de fórmula (IV) seguida de transesterificación se llevan a cabo en condiciones similares a las descritas en la patente GB 1189064 para la obtención de carboalcoxi-indoles. Así, preferentemente, se lleva a cabo en el seno de una disolución de cloruro de hidrógeno seco en un alcohol C1-C4 lineal o ramificado (tal como metanol, etanol, etc.). La reacción puede efectuarse a una temperatura comprendida entre 0°C y 80°C, preferentemente entre 60°C y 80°C, para obtener el compuesto de fórmula (VI), que se aísla por métodos convencionales.
La conversión del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (VI) en un grupo dimetilamino, en la etapa e), se lleva a cabo, preferentemente, mediante sustitución del grupo hidroxilo por un grupo saliente X y subsiguiente reacción de sustitución del grupo saliente X con dimetilamina. Preferentemente, X es un átomo de halógeno, un grupo mesilato (OMs) o un grupo tosilato (OTs), todavía más preferentemente un grupo tosilato.
La sustitución del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (VI) por un grupo saliente X puede llevarse a cabo por reacción del mismo con cloruro de mesilo o cloruro de tosilo o bien por sustitución de dicho hidroxilo por un halógeno, mediante reactivos convencionales de halogenación. Preferentemente, se lleva a cabo por reacción con cloruro de tosilo. Así, cuando X= OTs, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o tolueno, en presencia de piridina y de 4-dimetilaminopiridina como catalizador, y cuando X= OMs, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, en presencia de trietilamina como catalizador. La reacción puede efectuarse a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, preferentemente a temperatura ambiente. El producto se aísla por métodos convencionales.
La reacción de sustitución del grupo saliente X con dimetilamina transcurre, en el caso de los tosilatos, en condiciones especialmente suaves. Se lleva a cabo en una solución alcohólica o una solución acuosa a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C, preferentemente a 50°C. El producto se aísla por métodos convencionales.
La saponificación del grupo 2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VII), de la etapa f), se lleva a cabo en medio alcalino, preferentemente en una solución alcohólica de hidróxido potásico, y a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C, preferentemente a la temperatura de reflujo. El producto se aísla por métodos convencionales.
La descarboxilación del ácido indolcarboxílico de fórmula (VIII), de la etapa g), se lleva a cabo en presencia de un disolvente inerte de elevado punto de ebullición y un catalizador adecuado, en atmósfera inerte y a una temperatura comprendida entre 180°C y 250°C. Preferentemente, el disolvente es quinoleina o una mezcla de quinoleina y un disolvente orgánico como trietilenglicol dimetiléter, difeniléter, etc. Como catalizador puede utilizarse cobre en polvo, óxido cuproso, cloruro cuproso, cromito cúprico, pentafluorofenil cobre o la sal cúprica del compuesto de fórmula (VIII) utilizado en una proporción comprendida entre 5% y 10% molar respecto al compuesto de fórmula (VIII). La atmósfera inerte puede crearse por corriente de nitrógeno seco. Preferentemente la reacción se lleva a cabo a 200°C. El producto se aísla por métodos convencionales.
Los productos de partida para la realización del procedimiento descrito anteriormente pueden obtenerse según se indica a continuación.
El clorhidrato de anilina de fórmula (II) puede obtenerse por reducción del correspondiente derivado nitro, según se describe en la patente ES 2104708, y la \alpha-ceto-\delta-valerolactona puede obtenerse por descarboxilación de \alpha-etoxalil-\gamma-butirolactona en H_{2}SO_{4} 2N a reflujo.
La presente invención también se refiere a los intermedios de síntesis útiles para la obtención del zolmitriptán.
Así, un segundo aspecto de la presente invención es el intermedio de síntesis de fórmula (IV):
9
Un tercer aspecto de la presente invención es el intermedio de síntesis de fórmula (V):
10
Un cuarto aspecto de la presente invención es un intermedio de síntesis de fórmula (VI):
11
donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
Un quinto aspecto de la presente invención es un intermedio de síntesis de fórmula (VII):
12
donde R tiene el significado definido anteriormente.
Un sexto aspecto de la presente invención es elintermedio de síntesis de fórmula (VIII):
13
Los intermedios de síntesis de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII) descritos anteriormente son útiles para la síntesis del zolmitriptán, aunque forma igualmente parte del alcance de protección de la presente invención su utilización en la síntesis de otros productos.
En consecuencia, las etapas descritas anteriormente en el procedimiento general para la obtención del zolmitriptán pueden considerarse procedimientos independientes para la obtención de los productos intermedios de síntesis llevándose a cabo el aislamiento del producto intermedio, en caso necesario.
A continuación, se describen dichas etapas como procedimientos independientes utilizados para la obtención de cada uno de los intermedios de síntesis.
-
Un primer procedimiento se refiere a la obtención del intermedio de fórmula (IV), por reacción del clorhidrato de hidrazina de fórmula (III) con \alpha-ceto-\delta- valerolactona, de acuerdo con la etapa b) del primer aspecto de la invención.
-
Un segundo procedimiento se refiere a la obtención del intermedio de fórmula (V), por indolización de Fischer de la hidrazona de fórmula (IV), de acuerdo con la etapa c) del primer aspecto de la invención.
-
Un tercer procedimiento se refiere a la obtención del intermedio de fórmula (VI), por transesterificación de la piranoindolona de fórmula (V), de acuerdo con la etapa d) del primer aspecto de la invención.
-
Un cuarto procedimiento se refiere a la obtención del intermedio de fórmula (VII), por conversión del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (VI) en dimetilamino, de acuerdo con la etapa e) del primer aspecto de la invención.
-
Un quinto procedimiento se refiere a la obtención del intermedio de fórmula (VIII), por saponificación del grupo 2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VII), de acuerdo con la etapa f) del primer aspecto de la invención.
A continuación y a título explicativo, aunque no limitativo de la presente invención, se exponen los siguientes ejemplos.
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 (S)-4-{4-[N'-(2-Oxotetrahidropiran-3-iliden)hidrazino]bencil}-1,3- oxazolidin-2- ona
Sobre una solución de 9,1 g (39,8 mmoles) de hidrocloruro de (S)-4-(4-aminobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona en 17 ml de agua y 29 ml de HCl concentrado, enfriada a 0ºC, se adiciona lentamente una solución de 2,8 g (40,6 mmoles) de nitrito sódico en 12 ml de agua, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 0ºC. La mezcla se agita a esta temperatura durante 15 minutos. Pasado este tiempo la solución de la sal de diazonio se adiciona rápidamente sobre una solución de 30 g (239 mmoles) de sulfito sódico en 106 ml de agua preenfriada a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La solución roja se agita a 0°C durante 10 minutos y seguidamente se deja llegar a 65ºC en 1 hora. Se agita a 65°C durante 30 minutos, y seguidamente se adicionan 18,2 ml de HCl concentrado. La mezcla se agita a la misma temperatura bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y después se deja enfriar a temperatura ambiente. A esta solución se añade una solución de 63,7 mmoles de \alpha-ceto-\delta-valerolactona (obtenida por descarboxilación de 11,8 g (63,7 mmoles) de \alpha-etoxalil-\gamma- butirolactona en 15,2 ml de H_{2}SO_{4}-2N a reflujo) y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Pasado este tiempo se enfría la mezcla a 0°C y se agita durante 1 hora. Se filtra el precipitado formado, se lava con agua fría y se seca en estufa de aire a 40°C, obteniéndose un sólido blanco que se cristaliza de etanol/agua para dar 10,5 g (87%) de la hidrazona del título como un sólido blanco.
P.f. 223,3-224,7ºC.
IR (KBr): 1127 cm^{-1}, 1250 cm^{-1}, 1400 cm^{-1}, 1422 cm^{-1}, 1544 cm^{-1}, 1694 cm^{-1}, 1755 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 1,99 (m, 2H, \gamma-lactona); 2,59 (m, 4H, (\beta-lactona y CH_{2}-benc,); 3,98 (m, 2H, OCH_{2}); 4,27 (m, 3H, \delta-lactona y NHCH); 7,14 (d, 2H, J=8,4 Hz, ar); 7,24 (d, 2H, J=8,4 Hz, ar); 7,77 (s, 1H, CONH); 10,03 (s, 1H, NH-hidrazona).
^{13}C-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 21,3; 24,5; 52,8; 67,5; 68,2; 114,3; 129,5; 130,2; 130,4; 143,0; 158,8; 162,3.
Ejemplo 2 (S)-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-4, 9-dihidro-3H-pirano-[3,4- b]indol-1-ona
3,8 g (12,5 mmoles) de (S)-4-{4-[N'-(2- oxotetrahidropiran-3-iliden)hidrazino]bencil}-1,3- oxazolidin-2-ona se suspenden sobre 32 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en ácido acético. A la mezcla de reacción se añaden 10 ml de agua/hielo y se agita a 0°C durante 20 min. Se filtra el precipitado, se lava con agua fría y se seca en estufa de aire a 40°C. El residuo se cristaliza con metanol, para proporcionar 3,3 g (92%) del indol del título un sólido cristalino amarillo.
P.f. 215-217°C.
IR (KBr): 1400, 1705, 1733, 3355 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 2,85 (t, J=4,8 Hz, 2H, CH_{2}-benc,); 3,09 (t, J=6,4 Hz, 2H, \delta-lactona); 4,04 (m, 2H, OCH_{2}); 4,26 (m, 1H, NHCH); 4,62 (t, J=6,4 Hz, 2H, \gamma-lactona); 7,21 (d, J=8,6 Hz, 1H, ar); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 1H, ar); 7,55 (s, ar), 7,81 (s, 1H, CONH); 11,88 (s, 1H, NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz, DMSO): 21,0; 53,0; 68,2; 69,2; 112,9; 121,3; 122,2; 122,6; 124,4; 127,9; 128,3; 137,3; 158,8; 160,5.
Ejemplo 3 (S)-3-(2-Hidroxietil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-1H-indol-2- carboxilato de metilo
A una suspensión de 500 mg (1,74 mmoles) del de (S)-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-4,9-dihidro-3H- pirano-[3,4-b]indol-1-ona en 10 ml de metanol se adicionan 0,12 ml (1,9 mmoles) de ácido metanosulfónico. La mezcla se deja en agitación a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Se evapora el disolvente a sequedad bajo presión reducida, el residuo se disuelve con 10 ml de una solución saturada de bicarbonato y se extrae 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan y se evaporan a sequedad, el sólido evaporado se recristaliza de etanol obteniéndose 517 mg (93%) del éster del título como un sólido amarillo cristalino.
P. f. 178-180 °C.
IR (KBr): 1427, 1555, 1695, 1738, 3354 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 2,85 (m, 2H, CH_{2}-benc,); 3,21 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}OH); 3,60 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}OH); 3,87 (s, 3H, CH_{3}); 4,03 (m, 2H, OCH_{2}); 4,26 (m, 1H, NHCH); 4,67 (t, J=5,2 Hz, 1H, OH); 7,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H, ar); 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,54 (s, 1H, ar); 7,82 (s, 1H, CONH); 11,47 (s, 1H, NH-indol).
Ejemplo 4 (S)-3-(2-Hidroxietil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-1H-indol-2- carboxilato de etilo
Se suspenden 9,5 g (31,3 mmoles) de (S)-4-{4-[N'- (2-oxotetrahidropiran-3-iliden)hidrazino]bencil}-1,3- oxazolidin-2-ona sobre 76 ml de una solución 2N de cloruro de hidrógeno en etanol absoluto. La mezcla se deja en agitación a 75°C durante 30 min. Se evapora el disolvente a sequedad bajo presión reducida, se adicionan 50 ml de una solución saturada de carbonato potásico y se extrae 3 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a sequedad. El residuo se recristaliza de alcohol isopropílico/heptano, para proporcionar 9,25 g (89%) del indol del título. El producto se recristaliza de metanol para dar un sólido cristalino amarillo.
p.f. 154-156 °C.
IR (KBr): 1244 cm^{-1}, 1688 cm^{-1}, 1744 cm^{-1}, 3300 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,84 (m, 2H, CH_{2}-benc,); 3,20 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}OH); 3,58 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}OH); 4,02 (m, 2H, OCH_{2}); 4,31 (m, 3H, OCH_{2}CH_{3} y NHCH); 4,65 (t, J=5,4 Hz, 1H, OH); 7,12 (dd, J=0,8 y 8,4 Hz, 1H, ar); 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,52 (s, 1H, ar); 7,81 (s, 1H, CONH); 11,41 (s, 1H, NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 15,0; 29,2; 41,2; 53,7; 60,8; 62,4; 68,8; 113,1; 120,6; 121,5; 124,3; 127,4; 128,1; 128,5; 136,0; 159,4; 162,4.
Ejemplo 5 (S)-5-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-3-[(2-toluen-4-sulfoniloxi)etil]- 1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una suspensión en agitación de 4,6 g (13,8 mmoles) del (S)-3-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin- 4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 42 ml de diclorometano se añaden 4,2 ml de piridina, 3,9 g (20,7 mmoles) de cloruro de tosilo, y 170 mg (1,38 mmoles) de dimetilaminopiridina y se continua la agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre 20 ml de HCl-3N preenfriado a 0°C y se extrae dos veces con 40 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico anhidro y se evapora el disolvente a sequedad. El sólido evaporado se cristaliza con alcohol isopropílico para dar 6,4 g (95%) del compuesto del título, como un sólido cristalino blanco.
P.f. 166,4-168,2°C.
IR (KBr): 1154 cm^{-1}, 1238 cm^{-1}, 1312 cm^{-1}, 1705 cm^{-1}, 1722 cm^{-1}, 1766 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,37 (s, 3H, CH_{3}); 2,82 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}OTs); 3,32 (t, J=6,4 Hz, 2H, CH_{2}-benc,); 4,00 (m, 3H, CH_{2}CH_{2}OTs y NHCH); 4,25 (4H, m, OCH_{2}CH_{3} y OCH_{2}); 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,38 (m, 6H, ar); 7,82 (s, 1H, CONH); 11,56 (s, 1H, NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 14,3; 21,2; 24,3; 40,6; 53,11; 60,4; 68,2; 70,4; 112,6; 116,5; 120,4; 126,9; 127,3; 127,6; 127,8; 129,9; 132,2; 135,2; 144,7; 158,8; 161,4.
Ejemplo 6 (S)-3-(2-Dimetilaminoetil)-5-[2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil]-1H-indol-2- carboxilato de etilo
Una suspensión en agitación de 5 g (10,3 mmoles)de (S)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-3-[(2-toluen-4- sulfoniloxi)etil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 30 ml de una solución 2N de dimetilamina en etanol se agita a 50°C durante 20 horas en un reactor cerrado. Se evapora el disolvente a sequedad, el residuo se disuelve en 20 ml de HCl-2N y se lava tres veces con 15 ml de diclorometano. La fase acuosa lavada se enfría y se ajusta el pH a 12 con una solución de hidróxido sódico al 40% y se extrae tres veces con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato sódico anhidro. Se evapora el disolvente a sequedad y el residuo se recristaliza de acetato de etilo, obteniendose 3,4 g (91%) de la dimetilamina del título, como un sólido amarillo.
P.f. 67-70°C.
IR (KBr): 1333 cm^{-1}, 1711 cm^{-1}, 1745 cm^{-1}.
^{1}H-RMN(200 MHz, DMSO-d_{6}): 1,35 (t, J=7,0 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,23 (S, 6H, N (CH_{3})_{2}); 2,45 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N); 2,86 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N); 3,18 (m, 2H, CH_{2}-benc,); 4,05 (m, 2H, OCH_{2}); 4,34 (m, 3H, OCH_{2}CH_{3} y NHCH); 7,14 (dd, J=1,2 y 8,4 Hz, 1H, ar); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,52 (s, 1H, ar); 7,82 (s, 1H, CONH); 11,47 (s, 1H, NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 14,5; 22,5; 40,9; 45,2; 53,1; 60,2; 60,3; 68,1; 112,5; 120,7; 121,1; 123,5; 126,9; 127,5; 127,6; 135,5; 158,8; 161,9.
Ejemplo 7 Acido (S)-3-(2-dimetilaminoetil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)- 1H-indol- 2-carboxílico
Sobre una solución de 1,4 g (24,9 mmoles) de KOH en 30 ml de etanol se adicionan 2,8 g (7,8 mmoles) de (S)-3-(2-dimetilaminoetil)-5-[2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil]- 1H-indol-2-carboxilato de etilo. La solución resultante se calienta a la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se enfría y se evapora el disolvente a sequedad. El residuo se disuelve en 6 ml de agua y se lava tres veces con 10 ml de diclorometano. La solución acuosa se enfría a 5°C, se ajusta a pH 6 con ácido acético glacial, se agita durante 30 minutos a esta temperatura y se evapora el agua a sequedad. Se redisuelve el residuo con 30 ml de agua y se adicionan 5g de resina de intercambio iónico (Dowex 50WX8-400). La mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante 24. Se filtra la resina y se lava con agua. Para la desorción se suspende la resina con 20 ml de una solución acuosa al 10% de amoniaco y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Pasado este tiempo se filtra y se lava con agua. Se evapora el agua a sequedad bajo presión reducida obteniéndose 7,75 g (94%) del ácido del titulo, como un sólido cristalino amarillo.
P.f. 230°C.
IR (KBr): 1342 cm^{-1}, 1403 cm^{-1}, 1587 cm^{-1}, 1739 cm^{-1}, 3430 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 2,47 (s, 6H, N (CH_{3}) _{2}), 2,87 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}N), 3,27 (m, 2H, CH_{2}-benc,); 4,03 (m, 2H, OCH_{2}); 4,27 (m, 1H, NHCH), 6,98 (d, J=8,0 Hz, 1H, ar), 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1H, ar), 7,41 (s, 1H, ar); 7,83 (s, 1H, CONH), 10,95 (s, 1H, NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 21,15; 43,7; 53,3; 59,7; 68,2; 112,1; 113,2; 119,7; 124,4; 126,4; 128,1; 132,2; 134,0; 158,9; 166,2.
Ejemplo 8 (S)-4-[3-(2-Dimetilaminoetil)-1H-indol-5-ilmetil]-1,3-oxazolidin-2-ona
1 g (3,02 mmoles) del ácido (S) -3- (2- dimetilaminoetil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)- 1H-indol-2-carboxílico se suspenden en 10 ml de quinoleina seca. Se añaden 20 mg de óxido cuproso y se calienta la suspensión agitada, bajo corriente de nitrógeno seco, hasta 200°C. Se mantiene la mezcla de reacción a esta temperatura hasta que cesa el desprendimiento de CO_{2} (15-20 min.). Se deja enfriar hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se filtra a través de decalite. El filtrado se concentra por destilación a vacío del disolvente, proporcionando un residuo que se disuelve con una solución de ácido succínico y se lava tres veces con 15 ml de diclorometano. La fase acuosa lavada se enfría, se ajusta el pH a 12 con una solución de hidróxido sódico al 40% y se extrae tres veces con 20 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico anhidro y se evapora el disolvente a sequedad. El residuo se recristaliza con alcohol isopropílico, obteniéndose 780 mg (90%) del zolmitriptán como un sólido blanco.
P.f. 138-140°C.
IR (KBr): 1237 cm^{-1}, 1443 cm^{-1}, 1743 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 2,34 (s, 6H, N (CH_{3})_{2}), 2,67 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 2,93 (t, 4H, CH_{2}CH_{2}N y CH_{2}- benc,), 4,14 (m, 2H, OCH_{2}), 4,43 (m, 1H, NHCH); 5,60 (ba, 1H, NH-indol); 6,94 (dd, J=1,2 y 8,6 Hz, 1H, ar); 7,01 (d, J=1,2 Hz, 1H, ar); 7,28 (d, J=8,6 Hz, 1H, ar), 7,37 (s, 1H, ar), 8,49 (s, 1H, CONH).
^{13}C-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 23,5; 41,6; 45,3; 54,3; 60,1; 67,7; 111,6; 113,8; 118,8; 122,4; 122,7; 126,4; 127,8; 135,4; 159,3.

Claims (11)

1. Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo, zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado por el hecho de que comprende las siguientes etapas:
a)
Preparación de la sal de diazonio del clorhidrato de anilina de fórmula (II)
14
seguida de reducción y acidificación para dar la hidrazina de fórmula (III):
15
b)
Reacción in situ del clorhidrato de hidrazina de fórmula (III) con \alpha-ceto-\delta-valerolactona, para obtener la hidrazona de fórmula (IV):
16
c)
indolización de Fischer de la hidrazona de Fórmula (IV), para obtener la piranoindolona de fórmula (V):
17
d)
Transesterificación de la piranoindolona de fórmula (V), para obtener el compuesto de fórmula (VI):
18
donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
e)
conversión del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (VI) en dimetilamino, para obtener el indolcarboxilato de fórmula (VII):
19
donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
f)
Saponificación del grupo 2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VII), para obtener el ácido indolcarboxílico de fórmula (VIII):
20
g)
Descarboxilación del ácido indolcarboxílico de fórmula (VIII), para obtener el zolmitriptán y,
eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicha etapa c) se lleva a cabo en el seno de una disolución de cloruro de hidrógeno seco en ácido acético.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dichas etapas c) y d) se llevan a cabo en una reacción "one pot".
4. Procedimiento según la reivindicación 1 y 3, caracterizado por el hecho de que dichas etapas c) y d) se llevan a cabo en el seno de una disolución de cloruro de hidrógeno seco en un alcohol C1-C4 lineal o ramificado.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicha etapa e) se lleva a cabo en dos pasos:
e-i)
sustitución del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (VI) por un grupo saliente X; y
e-ii)
subsiguiente, reacción de sustitución del grupo saliente X con dimetilamina para obtener el compuesto de fórmula (VII).
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que dicho grupo saliente X se selecciona entre un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato.
7. Intermedio de síntesis de fórmula (IV):
21
8. Intermedio de síntesis de fórmula (V):
22
9. Intermedio de síntesis de fórmula (VI):
23
donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
10. Intermedio de síntesis de fórmula (VII):
24
donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
11. Intermedio de síntesis de fórmula (VIII):
25 
\relax
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