ES2204354T1 - Polimorfos de torsemida. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar la forma 2 de la torsemida Dupont, que comprende las etapas de: (a) preparar una suspensión en agua de la torsemida; (b) alcalinizar la suspensión de torsemida de la etapa (a) con suficiente base para disolver sustancialmente la torsemida; (c) añadir un disolvente orgánico a la disolución resultante de torsemida en una cantidad suficiente para inducir la formación de la forma 2 de la torsemida Dupont; (d) añadir un ácido a la solución de torsemida de la etapa (c) hasta que comienza a precipitar la forma 2 de la torsemida Dupont; y (e) aislar la forma 2 de la torsemida Dupont.
Claims (89)
1. Un procedimiento para preparar la forma 2 de
la torsemida Dupont, que comprende las etapas de:
- (a)
- preparar una suspensión en agua de la torsemida;
- (b)
- alcalinizar la suspensión de torsemida de la etapa (a) con suficiente base para disolver sustancialmente la torsemida;
- (c)
- añadir un disolvente orgánico a la disolución resultante de torsemida en una cantidad suficiente para inducir la formación de la forma 2 de la torsemida Dupont;
- (d)
- añadir un ácido a la solución de torsemida de la etapa (c) hasta que comienza a precipitar la forma 2 de la torsemida Dupont; y
- (e)
- aislar la forma 2 de la torsemida Dupont.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el disolvente orgánico es un alcohol seleccionado del grupo
que consiste en etanol, propanol e isopropanol.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que el disolvente es isopropanol.
4. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que el disolvente es etanol.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la base es hidróxido de sodio.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el ácido es ácido acético.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la etapa de aislamiento comprende además las etapas de
separar el disolvente y secar la forma 2 de la torsemida
Dupont.
8. Una composición farmacéutica, que comprende
la forma 2 de la torsemida Dupont y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. Un método para tratar edemas, que comprende
la etapa de administrar a un paciente que necesite dicho
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma 2 de
la torsemida Dupont.
10. Un procedimiento para preparar un aducto con
disolvente de la forma 2 de la torsemida Dupont, que comprende las
etapas de:
- (a)
- preparar una suspensión en agua de torsemida;
- (b)
- alcalinizar la suspensión de torsemida de la etapa (a) con suficiente base para disolver sustancialmente la torsemida;
- (c)
- añadir un disolvente orgánico a la disolución de torsemida resultante en una cantidad suficiente para inducir la formación del aducto con disolvente de la forma 2 de la torsemida Dupont;
- (d)
- añadir un ácido a la solución de torsemida de la etapa (c) hasta que el aducto con disolvente de la forma 2 de la torsemida Dupont comienza a precipitar; y
- (e)
- aislar el aducto con disolvente de la forma 2 de la torsemida Dupont.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que el disolvente orgánico es un alcohol seleccionado del grupo
que consiste en etanol, propanol e isopropanol.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que el disolvente es isopropanol.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que el aducto con disolvente aislado es el aducto con
isopropanol de la forma 2 de la torsemida Dupont.
14. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que el disolvente es etanol.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que el aducto con disolvente aislado es el aducto con etanol de
la forma 2 de la torsemida Dupont.
16. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que la base es hidróxido de sodio.
17. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que el ácido es ácido acético.
18. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que la etapa de aislamiento comprende además las etapas de
separar el disolvente y secar el aducto con disolvente de la forma
2 de la torsemida Dupont.
19. El producto del procedimiento de la
reivindicación 11.
20. El producto del procedimiento de la
reivindicación 12.
21. El producto del procedimiento de la
reivindicación 14.
22. Aducto con etanol de la forma 2 de la
torsemida Dupont.
23. Aducto con disolvente de torsemida.
24. Aducto con disolvente de torsemida, en el
que el contenido de disolvente es hasta 2,5% en peso.
25. Aducto con isopropanol de la forma 2 de la
torsemida Dupont, caracterizado por un espectro de difracción
de rayos X de polvo que comprende picos a aproximadamente
6,0\pm0,2, 9,2\pm0,2, 9,7\pm0,2, 11,3\pm0,2, 12,0\pm0,2,
15,8\pm0,2, 18,4\pm0, 19,7\pm0,2, 20,4\pm0,2, 22,6\pm0,2,
23,5\pm0,2, 25,5\pm0,2, y 27,5\pm0,2 grados
dos-theta.
26. Una composición farmacéutica que comprende
el aducto con etanol de la forma 2 de la torsemida Dupont y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición farmacéutica que comprende
el aducto con isopropanol de la forma 2 de la torsemida Dupont y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. Una composición farmacéutica que comprende
el aducto con disolvente de la forma 2 de la torsemida Dupont y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Un método para tratar edemas, que comprende
la etapa de administrar a un paciente que necesite dicho
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del aducto con
isopropanol de la forma 2 de la torsemida Dupont.
30. Un método para tratar edemas, que comprende
la etapa de administrar a un paciente que necesite dicho
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del aducto con
etanol de la forma 2 de la torsemida Dupont.
31. Un método para tratar edemas, que comprende
la etapa de administrar a un paciente que necesite dicho
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del aducto con
disolvente de la forma 2 de la torsemida Dupont.
32. Un procedimiento para preparar un aducto con
etanol de la forma 2 de la torsemida Dupont a partir de torsemida
amorfa, que comprende las etapas de:
- (a)
- preparar una suspensión en etanol de torsemida amorfa;
- (b)
- calentar la suspensión hasta 80°C; y
- (c)
- aislar el aducto con etanol de la forma 2 de la torsemida Dupont.
33. Un procedimiento para preparar la
modificación I de torsemida a partir de la forma 2 de la torsemida
Dupont, que comprende las etapas de:
- (a)
- preparar una suspensión en agua de la modificación I de la torsemida a pH 3; y
- (b)
- aislar la forma 2 de la torsemida Dupont.
34. Un procedimiento para preparar la forma V de
la torsemida, que comprende las etapas de:
- (a)
- preparar una suspensión en un disolvente de torsemida;
- (b)
- aumentar el pH de la suspensión de torsemida con suficiente base para disolver sustancialmente la torsemida;
- (c)
- precipitar la forma V de la torsemida de la solución resultante; y
- (d)
- aislar la forma V de la torsemida.
35. El procedimiento de la reivindicación 34, en
el que la precipitación de la forma V de la torsemida en la etapa
(c) se induce disminuyendo el pH de la disolución de torsemida
añadiendo una cantidad de un ácido suficiente para inducir la
precipitación.
36. El procedimiento de la reivindicación 34, en
el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua y
etanol.
37. El procedimiento de la reivindicación 36, en
el que el disolvente es agua.
38. El procedimiento de la reivindicación 36, en
el que el disolvente es etanol.
39. El procedimiento de la reivindicación 34, en
el que la base se selecciona del grupo que consiste en amoníaco e
hidróxido de amonio.
40. El procedimiento de la reivindicación 39, en
el que la base es amoníaco.
41. El procedimiento de la reivindicación 35, en
el que el ácido es ácido acético.
42. El procedimiento de la reivindicación 34, en
el que se filtra la solución de la etapa (c).
43. El procedimiento de la reivindicación 34, en
el que la precipitación de la forma V de la torsemida en la etapa
(c) se induce reduciendo la disolución resultante bajo una
corriente de gas inerte durante un tiempo suficiente para inducir
la precipitación.
44. El producto del procedimiento de la
reivindicación 34.
45. Torsemida, caracterizada por un
espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a
aproximadamente 5,9\pm0,2, 8,4\pm0,2,
12,0-10,2, 12,5-10,2,
13,30\pm0,2, 16,0\pm0,2, 17,7\pm0,2,
19,9-10,2, 21,5\pm0,2, 22,7\pm0,2,
24,0\pm0,2, 24,7\pm0,2 grados dos-theta.
46. Una composición farmacéutica, que comprende
la forma V de la torsemida y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
47. Un método para tratar edemas, que comprende
la etapa de administrar a un paciente que necesite dicho
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma V de
la torsemida.
48. Un procedimiento para preparar torsemida
amorfa, que comprende las etapas de:
- (a)
- preparar una suspensión en agua de torsemida;
- (b)
- tratar la suspensión de torsemida de la etapa (a) con hidróxido de amonio o amoníaco gaseoso suficiente para disolver completamente la torsemida;
- (c)
- enfriar la disolución de torsemida de la etapa (b); y
- (d)
- aislar la torsemida amorfa por liofilización.
49. El procedimiento de la reivindicación 48, en
el que la disolución de torsemida de la etapa (c) se enfría de
aproximadamente -50°C a aproximadamente -80°C.
50. El procedimiento de la reivindicación 48, en
el que la base es hidróxido de amonio.
51. El producto del procedimiento de la
reivindicación 48.
52. Torsemida amorfa, caracterizada por un
máximo de difracción de rayos X ancho a aproximadamente 14 a 26
grados dos-theta y un espectro de IR que comprende
bandas a 833, 899, 1044, 1080, 1125, 1146, 1236, 1267, 1489, 1516,
1585, 1644, 1700 cm^{-1}\pm2.
53. Una composición farmacéutica, que comprende
torsemida amorfa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
54. Un método para tratar edemas, que comprende
la etapa de administrar a un paciente que necesite dicho
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de torsemida
amorfa.
55. Un procedimiento para preparar la
modificación I de la torsemida, que comprende las etapas de:
- (a)
- añadir torsemida a una mezcla de disolventes que comprende acetonitrilo; y
- (b)
- aislar la modificación 1 de la torsemida.
56. El procedimiento de la reivindicación 55, en
el que se calienta la mezcla de torsemida y disolvente.
57. El procedimiento de la reivindicación 56, en
el que la mezcla se calienta hasta aproximadamente a reflujo.
58. El procedimiento de la reivindicación 55, en
el que la mezcla de disolventes que comprende acetonitrilo es
acetonitrilo y agua.
59. El procedimiento de la reivindicación 58, en
el que la mezcla de torsemida y disolvente se calienta de
aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C.
60. El procedimiento de la reivindicación 58, en
el que la mezcla de disolventes tiene una relación de acetonitrilo
a agua de aproximadamente 5:1.
61. El procedimiento de la reivindicación 55, en
el que la mezcla de disolventes que comprende acetonitrilo es
acetonitrilo y dimetilsulfóxido.
62. El procedimiento de la reivindicación 61, en
el que la mezcla de torsemida y disolvente se agita a una
temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 30°C.
63. El procedimiento de la reivindicación 61, en
el que la mezcla de disolventes tiene una relación de acetonitrilo
a dimetilsulfóxido de aproximadamente 4:1.
64. El procedimiento de la reivindicación 55, en
el que la torsemida de la etapa (a) es la modificación II de la
torsemida.
65. El procedimiento de la reivindicación 55, en
el que la torsemida de la etapa (a) es una mezcla de la
modificación I de la torsemida y la modificación II de la
torsemida.
66. El procedimiento de la reivindicación 65, en
el que la mezcla de torsemidas comprende entre aproximadamente 5% y
95% de la modificación I de la torsemida y entre aproximadamente 9%
y 5% de la modificación II de la torsemida.
67. El procedimiento de la reivindicación 66, en
el que la mezcla de torsemidas comprende entre aproximadamente 10%
y 90% de la modificación I de la torsemida y entre aproximadamente
900% y 10% de la modificación II de la torsemida.
68. El procedimiento de la reivindicación 67, en
el que la mezcla de la torsemida comprende entre aproximadamente
50% de la modificación 1 de la torsemida y aproximadamente 50% de
la modificación II de la torsemida.
69. Una composición farmacéutica, que comprende
la modificación I de la torsemida preparada de acuerdo con el
procedimiento de la reivindicación 55 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
70. Un procedimiento para preparar la
modificación 1 de la torsemida, que comprende las etapas de:
- (a)
- añadir torsemida a metanol;
- (b)
- llevar a reflujo la mezcla de torsemida y metanol; y
- (c)
- aislar la modificación I de la torsemida.
71. El procedimiento de la reivindicación 70,
que comprende además la etapa de enfriar dicha mezcla de torsemida
y metanol de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C.
72. El procedimiento de la reivindicación 70, en
el que la torsemida de la etapa (a) es la modificación II de la
torsemida.
73. El procedimiento de la reivindicación 70, en
el que la torsemida de la etapa (a) es una mezcla de la
modificación I de la torsemida y la modificación II de la
torsemida.
74. El procedimiento de la reivindicación 73, en
el que la mezcla de torsemida comprende entre aproximadamente 5% y
95% de la modificación I de la torsemida y entre aproximadamente
95% y 5% de la modificación II de la torsemida.
75. El procedimiento de la reivindicación 74, en
el que la mezcla de torsemida comprende entre aproximadamente 10% y
90% de la modificación I de la torsemida y entre aproximadamente
90% y 10% de la modificación II de la torsemida.
76. El procedimiento de la reivindicación 75, en
el que la mezcla de torsemida comprende entre aproximadamente 50%
de la modificación I de la torsemida y aproximadamente 50% de la
modificación II de la torsemida.
77. El procedimiento de la reivindicación 70, en
el que la torsemida de la etapa (a) es la forma V de la
torsemida.
78. El procedimiento de la reivindicación 70, en
el que la torsemida de la etapa (a) es torsemida amorfa.
79. El procedimiento de la reivindicación 70, en
el que la torsemida de la etapa (a) es un aducto con isopropanol de
la forma 2 de la torsemida Dupont.
80. Una composición farmacéutica, que comprende
la modificación I de la torsemida preparada de acuerdo con el
procedimiento de la reivindicación 70 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
81. Un procedimiento para preparar la
modificación II de la torsemida, que comprende las etapas de:
- (a)
- preparar una suspensión en agua de la torsemida amorfa;
- (b)
- calentar la suspensión; y
- (c)
- aislar la modificación II de la torsemida.
82. El procedimiento de la reivindicación 81, en
el que la modificación II de la torsemida se aísla por filtración
seguido por secado.
83. Un procedimiento para preparar una mezcla de
la modificación I de la torsemida y la modificación II de la
torsemida, que comprende las etapas de:
- (a)
- preparar una suspensión en agua de la forma V de la torsemida;
- (b)
- aislar una mezcla de la modificación I de la torsemida y la modificación II de la torsemida.
84. El procedimiento de la reivindicación 83, en
el que el pH del agua es aproximadamente 5.
85. Un procedimiento para preparar la
modificación II de la torsemida, que comprende las etapas de:
- (a)
- añadir torsemida amorfa a agua;
- (b)
- agitar la mezcla de agua y torsemida durante un tiempo suficiente para inducir la transformación de la torsemida amorfa en la modificación II de la torsemida; y
- (c)
- aislar la modificación II de la torsemida.
86. El procedimiento de la reivindicación 85,
que comprende además la etapa de calentar la mezcla de
torsemida.
87. El procedimiento de la reivindicación 86, en
el que la mezcla se calienta a aproximadamente 80°C.
88. Un procedimiento para preparar la
modificación I de la torsemida, que comprende las etapas de:
- (a)
- añadir la modificación II de la torsemida a etanol;
- (b)
- agitar la mezcla de etanol y torsemida durante un tiempo suficiente para inducir la transformación de la modificación II de la torsemida en la modificación I de la torsemida; y
- (c)
- aislar la modificación 1 de la torsemida.
89. Un procedimiento para preparar la
modificación I de la torsemida, que comprende las etapas de:
- (a)
- añadir la modificación II de la torsemida a dimetilformamida;
- (b)
- agitar la mezcla de la modificación II de la torsemida y dimetilformamida durante un tiempo suficiente para inducir la transformación de la modificación II de la torsemida en la modificación I de la torsemida; y
- (c)
- aislar la modificación I de la torsemida.
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