ES2204444T3 - Derivados de antibioticos glicopeptidicos. - Google Patents

Derivados de antibioticos glicopeptidicos.

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ES2204444T3
ES2204444T3 ES00200988T ES00200988T ES2204444T3 ES 2204444 T3 ES2204444 T3 ES 2204444T3 ES 00200988 T ES00200988 T ES 00200988T ES 00200988 T ES00200988 T ES 00200988T ES 2204444 T3 ES2204444 T3 ES 2204444T3
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Bret Eugene Huff
Thalia Ioanna Nicas
John Thomas Quatroche
Michael John Rodriguez
Nancy June Snyder
Michael Alexander Staszak
Richard Craig Thompson
Stephen Charles Wilkie
Mark James Zweifel
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que X es hidrógeno o cloro, R y R6 son 4-epi-vancosaminilo, R7 es (alquilo C1-12)-R8 y está unido al grupo amino de R6 y R8 es un grupo de fórmula **(Fórmula)** en la que: - q es de 0 a 4; - R12 se selecciona, independientemente, del grupo constituido por (i) halo, (ii) nitro, (iii) alquilo (C1-6), (iv) alcoxi (C1-6), (v) haloalquilo (C1-6), (vi) haloalcoxi (C1-6), (vii) hidroxi, y (viii) tioalquilo (C1-6); -r es de 1 a 5; con tal que la suma de q y r no sea mayor de 5, - Z se selecciona del grupo constituido por: (i) un enlace sencillo, (ii) alquilo (C1-C6) divalente, no sustituido o sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C6), o alcoxi (C1-C6), (iii) alquenilo (C2-C6) divalente, (iv) alquinilo (C2-C6) divalente, y (v) un grupo de fórmula -(C(R 14 )2)s-(R 15 )- o -(R 15 )-(C(R 14 )2)s-, en las que s es 0-6, cada sustituyente R 14 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C4-C10) y R 15 se selecciona entre -O-, -S-, -SO-,-SO2-, -SO2O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, NH-, -N(alquilo (C1-C6))-, C(O)NH-, NHC(C)- y -N = N-; - R 13 se selecciona, independientemente, del grupo constituido por: (i) heterociclilo (C4-C10), (ii) heteroarilo, (iii) cicloalquilo (C4-C10), no sustituido o sustituido con alquilo (C1-C6), y (iv) fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), haloalcoxi (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) fenilo, fenilo, fenilalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6) fenilo, fenilalquinilo (C2-C3) y alquil (C1-C6) fenilo; o una sal de los mismos.

Description

Derivados de antibióticos glicopeptídicos.
Continuamente se demandan nuevos antibióticos mejorados, particularmente para el tratamiento de enfermedades humanas. Algunas de las metas de los antibióticos mejorados son un aumento de potencia, expansión del espectro de inhibición bacteriana, aumento de la eficacia in vivo y mejora de las propiedades farmacéuticas.
En la búsqueda de nuevos antibióticos, se intenta la modificación estructural de antibióticos conocidos cuando es posible. Los antibióticos glicopeptídicos tienen unas estructuras tan complejas que son difíciles hasta los cambios pequeños. Además, es difícil predecir el efecto que tendrán estos cambios en las propiedades antimicrobianas y fisiológicas. Continúan siendo muy importantes los procedimientos de modificación de antibióticos conocidos y, por lo tanto, los nuevos derivados activos preparados mediante dichos procedimientos.
Anteriormente, se han preparado derivados N-alquilo y N-acilo de los glicopéptidos vancomicina A51568A, A51568B, M43A y M43D (patentes de los Estados Unidos nº 4.639.433, 4.643.987 y 4.698.327). Varios de estos compuestos presentan actividad microbiológica, incluyendo actividad contra aislados resistentes a vancomicina. Nicas et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33(9): 1477-1481 (1989). Además, la publicación europea de patente nº 0435503, publicada el 3 de julio de 1993, describe ciertos derivados N-alquilo y N-acilo de los factores A, B y C de los glicopéptidos A82846.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención son miembros nuevos del grupo de antibióticos glicopeptídicos. Estos nuevos compuestos son derivados de antibióticos glicopeptídicos conocidos.
Los enterococos son patógenos humanos importantes. Las infecciones provocadas por los enterococos son, en general, difíciles de tratar. Los glicopéptidos, como por ejemplo vancomicina y teicoplanina, se han convertido en terapias importantes en el tratamiento de las infecciones debidas a enterococos. Sin embargo, recientemente se han aislado cepas de Enterococcus faecium y E. faecalis que son resistentes a la vancomicina y la teicoplanina. Laclercq et al., "Plasmid Mediated Resistance to Vancomycin and Teicoplanin in Enterococcus faecium", The New England Journal of Medicine, 319(3): 157- 161 (1988) y Uttley et al., "Vancomycin-Resistant Enterococci", Lancet, 1: 57-58 (1988). También se encontró que los aislados eran resistentes a otros antibióticos. Un estudio reciente encontró que el 7,9% de los enterococos en los hospitales de Estados Unidos son ahora resistentes a la vancomicina. "Nosocomial Enterococci Resistant to Vancomycin" Morbidity and Mortality Weekly Report 42 (30): 597-598 (1993). Junto con su amplia actividad contra organismos gram-positivos, la mayoría de compuestos glicopeptídicos de esta invención presentan también una actividad antimicrobiana mejorada contra aislados resistentes a vancomicina.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
1
en la que X es hidrógeno o cloro, R y R^{6} son 4-epi-vancosaminilo, R^{7} es (alquilo C_{1}-C_{12})-R^{8} y está unido al grupo amino de R^{6} y R^{8} es un grupo de fórmula
2
en la que:
- q es de 0 a 4;
- R^{12} se selecciona, independientemente, del grupo constituido por
(i)
halo,
(ii)
nitro,
(iii)
alquilo (C_{1}-C_{6}),
(iv)
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
(v)
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
(vi)
haloalcoxi(C_{1}-C_{6}),
(vii)
hidroxi, y
(viii)
tioalquilo(C_{1}-C_{6});
- r es de 1 a 5; con tal que la suma de q y r no sea mayor de 5,
- Z se selecciona del grupo constituido por:
(i)
un enlace sencillo,
(ii)
alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente, no sustituido o sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6}),
(iii)
alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente,
(iv)
alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente, y
(v)
un grupo de fórmula -(C(R^{14})_{2})_{s}-(R^{15})- o -(R^{15})-(C(R^{14})_{2})_{s}-, en las que s es 0-6, cada sustituyente R^{14} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{4}-C_{10}) y R^{15} se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}O-, -C(O)-, -OC(O) -, -C(O)O-, NH-, -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-, C(O)NH-, NHC(C)- y -N = N-;
- R^{13} se selecciona, independientemente, del grupo constituido por:
(i)
heterociclilo (C_{4}-C_{10}),
(ii)
heteroarilo,
(iii)
cicloalquilo (C_{4}-C_{10}), no sustituido o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), y
(iv)
fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), haloalcoxi (C_{1}-C_{3}), haloalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo, fenilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) fenilo, fenilalquinilo (C_{2}-C_{3}) y alquil (C_{1}-C_{6}) fenilo; o una sal de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de infecciones susceptibles a bacterias que comprenden un compuesto de fórmula I junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los sustituyentes alquilo citados en la presente memoria descriptiva se refieren a hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena lineal o ramificada, de la longitud especificada. El término "alquenilo" se refiere a una cadena alquenílica sustituida o insustituida, lineal o ramificada, de la longitud especificada. El término "alquinilo" se refiere a una cadena alquinílica sustituida o insustituida, lineal o ramificada, de la longitud especificada.
Los sustituyentes alcoxi citados en la presente memoria descriptiva representan un grupo alquilo unido mediante un puente de oxígeno.
El término "heteroarilo" representa un anillo monocíclico orgánico estable, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 4 a 7 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado entre S, O y N; un anillo bicíclico orgánico condensado estable, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 9 a 10 miembros, que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre S, O y N; o un anillo tricíclico orgánico condensado estable, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 12 a 14 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado entre S, O y N. Los átomos de nitrógeno y azufre de estos anillos están opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El anillo monocíclico puede tener de 0 a 5 sustituyentes. El anillo bicíclico puede tener de 0 a 7 sustituyentes y el anillo tricíclico puede tener de 0 a 9 sustituyentes. Los heteroarilos típicos incluyen quinililo, piperidilo, tienilo, piperonilo, oxafluorenilo, piridilo y benzotienilo y similares.
El término "cicloalquilo (C_{4}-C_{10})" engloba sustituyentes que tienen de cuatro a diez átomos de carbono, como por ejemplo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con sustituyentes como por ejemplo alquilo y fenilo. Este término engloba también grupos cicloalquenilo C_{5} a C_{10} como por ejemplo ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "cicloalquilo (C_{4}-C_{10})" engloba también cicloalquilo bicíclicos y tricíclicos como por ejemplo biciclopentilo, biciclohexilo, bicicloheptilo y adamantilo.
El término "alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente" representa una cadena alquílica divalente insustituida o sustituida, lineal o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente típicos incluyen, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, t-butileno, pentileno, neopentileno y hexileno. Dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente pueden estar sustituidos con sustituyentes como por ejemplo alquilo, alcoxi e hidroxi.
El término "alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente" representa una cadena alquenílica divalente lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono. Los alquenilo (C_{1}-C_{6}) divalentes típicos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.
El término "alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente" representa una cadena alquinílica divalente lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono. Los alquinilo (C_{1}-C_{6}) divalentes típicos incluyen etinileno, 1-propinileno, 2-propinileno, 1-butinileno, 2-butinileno y similares.
El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "haloalquilo (C_{1}-C_{6})" representa una cadena alquílica lineal o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono con de 0 a 3 átomos de halógeno unidos a cada carbono. Los grupos haloalquilo (C_{1}-C_{6}) típicos incluyen clorometilo, 2-bromoetilo, 1-cloroisopropilo, 3-fluoropropilo, 2,3-dibromobutilo, 3-cloroisobutilo, yodo-t-tutilo, trifluorometilo y similares.
El término "haloalcoxi (C_{1}-C_{6})" representa una cadena alcoxi lineal o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono con de 0 a 3 átomos de halógeno unidos a cada carbono. Los grupos haloalcoxi (C_{1}-C_{6}) típicos incluyen clorometoxi, 2-bromoetoxi, 1-cloroisopropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,3-dibromobutoxi, 3-cloroisobutoxi, yodo-t-butoxi, trifluorometoxi y similares.
El término "heterociclilo" engloba grupos saturados que tienen de tres a diez miembros en el anillo y dicho anillo heterocíclico contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos del mismo son piperaziniloo, morfolino, piperidilo, metilpiperidilo, azetidinilo y aziridinilo.
La invención incluye sales de los compuestos definidos por la fórmula I. Aunque generalmente son neutros, un compuesto de esta invención puede poseer grupos funcionales suficientemente ácidos, básicos o ambos y, según esto, reaccionar con un gran número de bases inorgánicas y ácidos orgánicos e inorgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a sales de los compuestos con la fórmula I anterior que son sustancialmente inocuos para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o con una base inorgánica farmacéuticamente aceptables. Dichas sales se conocen como sales de adición de ácido y sales de adición de base.
Los ácidos que se utilizan habitualmente para formar las sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos como por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, g-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácidos minerales como por ejemplo ácido clorhídrico y ácido bromhídrico y las formadas con ácidos orgánicos como por ejemplo ácido maleico, ácido acético y ácido metanosulfónico.
Las sales de adición de base incluyen las provenientes de bases inorgánicas, como por ejemplo amonio o hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, y similares. Dichas bases útiles en la preparación de sales de esta invención incluyen, por lo tanto, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de amonio, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico y similares. Las sales de sodio y potasio son particularmente preferidas.
Debe reconocerse que el contraión que forma parte de cualquier sal de esta invención no tiene una naturaleza crítica, mientras que la sal en su conjunto sea farmacológicamente aceptable y mientras que el contraión no contribuya con cualidades indeseables al conjunto de la sal.
Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de compuestos de fórmula:
3
Los compuestos de fórmula II se definen en la Tabla 1.
TABLA 1 Compuestos de fórmula IIª
Antibiótico R R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} R^{6} X Y
A82846A 4-epi 4-epi H NHCH_{3} CH_{2}CH(CH_{3})_{2} CH_{2}(CO)NH_{2} H H Cl
A82846B 4-epi 4-epi H NHCH_{3} CH_{2}CH(CH_{3})_{2} CH_{2}(CO)NH_{2} H Cl Cl
ªLas abreviaturas para los compuestos de fórmula II: 4-epi = 4-epi-vancosaminilo.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula I se preparan a partir de antibióticos A82846 (A82846A y A82846B). En una realización más preferida, los compuestos de la presente invención se preparan a partir de A82846B ("derivados A82846B"). A82846B está representado por los compuestos de fórmula I en los que R es 4-epi-vancosaminilo, R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NHCH_{3}, R^{3} es CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, R^{4} es CH_{2}(CO)NH_{2}, R^{5} es hidrógeno, R^{6} es 4-epi-vancosaminilo, y X e Y son Cl. Los derivados A82846B de la presente invención que tienen sustituyentes en la posición R^{7} de la fórmula I se enumeran en la presente memoria descriptiva de la siguiente manera: "R^{7}-A82846B". Por ejemplo, el compuesto "fenilbencil-A82846B" tiene un sustituyente fenilbencilo en la posición R^{7} de la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen los derivados A82846B en los que R^{7} es -(alquilo C_{1}-C_{12})-R^{8}, siendo más preferido -CH_{2}-R^{8}, y R^{8} es un grupo de fórmula
4 
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en la que q es de 0 a 4; r es 1; z se selecciona entre un enlace sencillo, alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente, alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente y -R^{15}-(C(R^{14})_{2})_{s}-, seleccionándose R^{15} entre -O-, -S-, -SO_{2}- y -OC(O)-, cada sustituyente R^{14} es hidrógeno y s es 0 ó 1; y R^{13} se selecciona de: cicloalquilo (C_{4}-C_{10}), fenilo, y fenilo sustituido por nitro, halo, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}) o haloalquilo (C_{1}-C_{3}). De este grupo, los más preferidos son clorofenilbencil-A82846B,
fenilbencil-A82846B, bencilbencil-A82846B, metilfenilbencil-A82846B, pentilfenilbencil-A82846B, metoxifenil-
bencil-A82846B, pentoxifenilbencil-A82846B, nitrofenoxibencil-A82846B, fluorofenilbencil-A82846B, feniletinilbencil-A82846B, fenoxibencil-A82846B, benciloxibenil-A82846B, nitrofenilbencil-A82846B, clorofenoxibencil-
A82846B, clorobenciloxibencil-A82846B, butilfenoxibencil-A82846B, trifluorometilfenoxibencil-A82846B, diclorofenoxibencil-A82846B, nitrobenciloxibencil-A82846B, benzoiloxibencil-A82846B, ciclohexiloxibencil-A82846B, ciclohexanoiloxibencil-A82846B, tiofenilbencil-A82846B, clorofenilsulfonilbencil-A82846B y ciclohexilbencil-
A82846B, ciclohexiletoxibencil-A82846B, clorofenoxinitro-bencil-A82846B, bencilmetoxibencil-A82846B, clorofenoxinitro-bencil-A82846B, y fenoximetoxibencil-A82846B, benzoiloxi-dimetoxibencil-A82846B, ciclohexanoiloxi-dimetil-A82846B, trifluorometilfenilbencil-A82846B, butilfeniltiobencil-A82846B y bromofenilbencil-A82846B.
Los compuestos de esta invención se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un aldehído para formar un intermedio de tipo base de Schiff, que posteriormente se reduce con un borohidruro metálico dando la N-alquilamina deseada.
En el primer procedimiento de preparación de compuestos de esta invención, en lo sucesivo Procedimiento A (descrito en los Ejemplos 1 y 2), la reacción de formación de la base de Schiff se lleva a cabo en una atmósfera inerte, por ejemplo de nitrógeno o argón, en un disolvente polar, como por ejemplo dimetilformamida (DMF) o metanol (MeOH), o una mezcla de disolventes polares, como por ejemplo una mezcla de dimetilformamida y metanol, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC. La reacción se lleva a cabo, preferiblemente, a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC durante 30 minutos a 2 horas en una mezcla de dimetilformamida y metanol, o en metanol. Entonces se reduce el intermedio de tipo base de Schiff, preferiblemente sin aislamiento, para producir el(los) derivado(s) de N-alquilo correspondientes. La reducción de la base de Schiff se puede llevar a cabo usando un agente químico reductor como por ejemplo un borohidruro metálico, por ejemplo, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico. La reacción de reducción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico polar, como por ejemplo dimetilformamida, metanol o una mezcla de disolventes polares, como por ejemplo una mezcla de dimetilformamida y metanol. La reacción de reducción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC durante 1 a 5 horas. La reacción de reducción se lleva a cabo, preferiblemente, usando un exceso de cianoborohidruro sódico en una mezcla de dimetilformamida y metanol o en metanol a aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC durante 1 a 2 horas. El Procedimiento A es preferible para aldehídos bencílicos.
En un segundo procedimiento de preparación de los compuestos de esta invención, en lo sucesivo Procedimiento B (descrito en el Ejemplo 3), la formación de la base de Schiff se lleva a cabo en una atmósfera inerte, por ejemplo de nitrógeno o argón, en presencia de un agente reductor, cianoborohidruro sódico, en un disolvente polar, como por ejemplo dimetilformamida o metanol, o una mezcla de disolventes polares, como por ejemplo una mezcla de dimetilformamida y metanol, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC durante 1 a 5 horas. La reacción se lleva a cabo, preferiblemente, a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC, durante 1 a 2 horas en una mezcla de dimetilformamida y metanol. El procedimiento B es preferible para aldehídos no bencílicos.
En un tercer procedimiento de preparación de los compuestos de esta invención, en lo sucesivo Procedimiento C (descrito en el Ejemplo 4), la formación de la base de Schiff se lleva a cabo a) en una atmósfera inerte, por ejemplo de nitrógeno o argón, b) en presencia de un agente reductor, como por ejemplo un borohidruro metálico, siendo el cianoborohidruro sódico el más preferido, o uno o más agentes de hidrogenación catalítica homogéneos o heterogéneos, como por ejemplo catalizador de Crabtree, catalizador de Wilkinson, paladio sobre carbono, platino sobre carbono o rodio sobre carbono, c) en un disolvente polar, como por ejemplo dimetilformamida, metanol o una mezcla de disolventes polares, como por ejemplo una mezcla de dimetilformamida y metanol y d) a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC. La reacción se lleva a cabo, preferiblemente, a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC en metanol. La reacción se dejó continuar durante aproximadamente 20 a aproximadamente 28 horas, momento en el que la mezcla de reacción se ajusto a un pH de aproximadamente 7,5 a aproximadamente pH 10, siendo preferido un pH de 9,0. El ajuste de pH interrumpe la reacción. Como el producto es ligeramente soluble en disolventes polares, el disolvente de la reacción se puede cambiar a un alcohol como por ejemplo etanol, butanol o isopropanol, siendo preferido el isopropanol, para permitir la precipitación del producto. El Procedimiento C es un procedimiento preferido de esta invención a la vista del aumento del rendimiento del producto proporcionado por este procedimiento. Otra ventaja de este esquema de reacción es el aumento de la proporción del producto preferido (productos sustituidos en el grupo amino del azúcar denominado como R^{1} en los compuestos de fórmula II) con respecto a otros productos (productos que están sustituidos en los grupos amino de los sustituyentes denominados como R y/o R^{3} de los compuestos de fórmula II). Dejando transcurrir la reacción durante un buen periodo de tiempo, por ejemplo de 20 a 28 horas, los productos que están monosustituidos en las posiciones denominadas como R y R^{3} en los compuestos de fórmula II se transforman en formas disustituidas, haciendo que el derivado monosustituido preferido sea más fácil de aislar.
Los productos de la reacción, obtenidos por cualquiera de los Procedimientos A, B o C se pueden purificar por HPLC preparativa en fase inversa utilizando columnas Waters C18 Nova-Pak con detección por luz ultravioleta (UV; 235 nm o 280 nm). Típicamente se usa un sistema de gradiente de disolvente de 30 minutos, que consiste en 95% tampón acuoso/5% CH_{3}CN a tiempo = 0 minutos hasta 20% tampón acuoso/80% CH_{3}CN a tiempo = 30 minutos, siendo el tampón acuoso TEAP (trietilamina acuosa al 0,5% con pH = 3 ajustado con ácido fosfórico) o TFA (0,1% concentración global del ácido trifluoroacético).
El análisis por HPLC de las mezclas de reacción y los productos finales purificados se puede llevar a cabo utilizando una columna Waters C18 MicroBonda-Pak (típicamente de 3,9 x 300 mm de acero) o una columna Waters Nova-Pak C18 RCM (8 x 100 mm) con detección UV (235 nm o 280 nm). Típicamente se usa un sistema de gradiente de disolvente de 30 minutos, que consiste en 95% tampón acuoso/5% CH_{3}CN a tiempo = 0 minutos hasta 20% tampón acuoso/80% CH_{3}CN a tiempo = 30 minutos, siendo el tampón acuoso TEAP (trietilamina acuosa al 0,5% con pH = 3 ajustado con ácido fosfórico) o TFA (0,1% concentración global del ácido trifluoroacético).
La proporción de aldehído al compuesto de fórmula II y las condiciones de reacción determinan los productos de la reacción. Los derivados monosustituidos son aquellos derivados en los que un átomo de hidrógeno del grupo amino en la posición R^{1} en la fórmula II está sustituido por uno de los sustituyentes enumerados anteriormente para la fórmula I. Cuando se usan los Procedimientos A o B, descritos anteriormente, los derivados monosustituidos sustituidos en el grupo amino del aminoazúcar en la posición R^{1} en los compuestos de fórmula II está favorecidos usando un ligero exceso de aldehído, un tiempo de reacción menor y una temperatura más baja. Como se ha indicado anteriormente, el Procedimiento C favorece la formación del derivado monosustituido. El derivado monosustituido es el preferido. Un gran exceso de aldehído favorece la formación de derivados disustituidos y trisustituidos de los compuestos de fórmula II. Los derivados disustituidos son los derivados en los que un átomo de hidrógeno en dos de las localizaciones seleccionadas del grupo amino en la posición R^{3}, y el grupo amino de los aminoazúcares denominados como R o R^{1} en la fórmula II, se sustituyen por el resto aldehído reducido. Los derivados trisustituidos son los derivados en los que un átomo de hidrógeno en tres de las localizaciones seleccionadas del grupo amino en la posición R^{3} y el grupo amino de los aminoazúcares denominados como R o R^{1} en la fórmula II, se sustituyen por el resto aldehído reducido.
En las Tablas 2A y 2B se enumeran ejemplos de compuestos que se han preparado y son ilustrativos de los compuestos de fórmula I. En la Tabla 2A se enumeran compuestos preparados haciendo reaccionar un aldehído con el glicopéptido A82846B. La Tabla 2A enumera las sustituciones laterales sobre el grupo amino del azúcar 4-epi-vancosaminilo del disacárido 4-epi-vancosaminil-O-glicosilo del compuesto A82846B. Todos los compuestos enumerados son derivados monosustituidos.
En la Tabla 2B se enumeran los compuestos preparados haciendo reaccionar un aldehído con una variedad de antibióticos glicopeptídicos denominados como R^{1} en la fórmula II con las cadenas laterales mostradas. Todos los compuestos enumerados son derivados monosustituidos.
TABLA 2A
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TABLA 2B
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Los compuestos de fórmula I tienen actividad in vitro e in vivo contra bacterias patógenas Gram positivas. Las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) a las que los compuestos de fórmula I inhiben ciertas bacterias se dan en la Tabla 3. Las MIC se determinaron usando un ensayo de microdilución de caldo patrón.
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Los compuestos de fórmula I han mostrado también una actividad in vitro contra infecciones inducidas experimentalmente en animales de laboratorio. Cuando se administraron dos dosis del compuesto de ensayo a ratones infectados experimentalmente con el organismo de ensayo, la actividad observada se midió como el valor de DE_{50} (dosis eficaz en mg/kg para proteger al 50% de los animales de ensayo: véase W. Wick et al., J. Bacteriol. 81, 233-235 (1961)). En la Tabla 4 se dan los valores de DE_{50} observados para compuestos ilustrativos.
TABLA 4
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Un aspecto importante de la actividad antimicrobiana de la mayoría de los compuestos de fórmula I es su actividad contra los enterococos resistentes a vancomicina. Esta actividad se ilustra en la Tabla 5, que resume una comparación de la actividad de compuestos ilustrativos contra enterococos resistentes a vancomicina y susceptibles a vancomicina representativos (Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis, MIC media geométrica (mcg/ml)), según se determinó usando el ensayo microdilución de caldo patrón. Los puntos finales se leyeron después de 24 horas de incubación. La modificación del aminoazúcar del resto disacárido proporciona una mejora de la actividad contra las cepas resistentes a vancomicina con respecto al antibiótico glicopeptídico de partida.
TABLA 5
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Algunas de las bacterias del ácido láctico, incluyendo todas las Leuconostocs, todos los Pediococos y algunos Lactobacilos, son intrínsecamente resistentes a vancomicina. Con el aumento del uso de vancomicina, las infecciones debidas a estas bacterias se han presentado con una frecuencia en aumento en pacientes inmunocomprometidos (Handwerger et al., Reviews of Infectious Disease 12:602-610 (1990); Ruoff et al., Journal of Clinical Microbiology 26:2064-2068 (1988)). Un aspecto importante de la actividad antimicrobiana de los compuestos de fórmula I es su actividad contra las bacterias del ácido láctico resistentes a vancomicina. Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir el crecimiento de las bacterias resistentes a vancomicina como por ejemplo Leuconostoc, Pedicocos y Lactobacilos y, por lo tanto, para controlar las infecciones oportunísticas causadas por este grupo de bacterias. Esta actividad se ilustra en la Tabla 6, que resume una comparación de la actividad de compuestos ilustrativos contra bacterias de ácido láctico resistentes a vancomicina representativas (Pedicoccus acidilacti Pedicoccus pentosaceus, Leuconostoc lactis, Leuconostoc mesenteroides, Leuconostoc pseudomesenteroides, Leuconostoc citreum, y Lactobacillus confusus, MIC media geométrica (mcg/ml)), según se determinó usando un ensayo estándar de dilución de agar en una infusión agar cerebrocardiaca.
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Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I también forman parte de esta invención. Por lo tanto, el compuesto, preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, se puede formular para administración oral o parenteral para el tratamiento terapéutico o profiláctico de infecciones bacterianas. Por ejemplo, el compuesto se puede mezclar con vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales y usar en forma de comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula I contienen de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 90% en peso del compuesto activo y, más generalmente, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30%. Las composiciones pueden contener vehículos y excipientes comunes, como por ejemplo almidón de maíz o gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro sódico y ácido algínico.
Los disgregantes usados habitualmente en las formulaciones de esta invención incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón glicolato sódico y ácido algínico.
Los aglutinantes para comprimidos que se pueden incluir son goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxipropilmetilcelulsoa, sacarosa, almidón y etilcelulosa.
Los lubricantes que se pueden usar incluyen estearato de magnesio u otros estearatos metálicos, ácido esteárico, silicona fluida, talco, ceras, aceites y sílice coloidal.
También se pueden usar agentes aromatizantes como por ejemplo menta, aceite de gaulteria, aroma de cereza o similares.
Sería deseable añadir un agente colorante para preparar la forma de dosificación de manera que tenga una apariencia más atractiva o que ayude a identificar el producto.
Para uso intravenoso (IV), se puede disolver una forma hidrosoluble del antibiótico en uno de los fluidos intravenosos usados habitualmente y administrar por infusión. Pueden usarse dichos fluidos, como por ejemplo suero fisiológico, disolución de Ringer o disolución de dextrosa al 5%.
Para preparaciones intramusculares, se puede disolver una formulación estéril de una sal soluble adecuada del compuesto, por ejemplo la sal clorhidrato, y administrar en un diluyente farmacéutico como por ejemplo agua exenta de pirógenos (destilada), suero fisiológico o disolución de glucosa al 5%. Se puede preparar una forma insoluble adecuada del compuesto y administrarla como suspensión en una base acuosa o una base oleosa farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un éster de un ácido graso de cadena larga como por ejemplo oleato de etilo.
Para uso oral, es particularmente útil una formulación estéril de una sal adecuada del antibiótico, por ejemplo, la sal clorhidrato, formulada en un diluyente como por ejemplo agua destilada o desionizada.
Alternativamente, la forma de dosificación unitaria del antibiótico puede ser una disolución del antibiótico, preferiblemente en su forma de sal, en un disolvente adecuado en ampollas estériles cerradas herméticamente. La concentración del antibiótico en la dosificación unitaria puede variar, por ejemplo, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50%, dependiendo de la forma particular del antibiótico y su solubilidad y la dosis que desee el médico.
En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento de tratamiento de enfermedades infecciosas, especialmente las provocadas por microorganismos Gram positivos, en animales. Los compuestos de esta invención son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones provocadas por estafilococos resistentes a meticilina. Los compuestos son útiles también en el tratamiento de infecciones debidas a enterococos. Ejemplos de dichas enfermedades son infecciones estafilococócicas graves, por ejemplo, endocarditis estafilocócica y septicemia estafilocócica. El animal puede ser susceptible a, o puede ser infectado por, el microorganismo. El procedimiento comprende administrar al animal una cantidad de un compuesto de fórmula I que es eficaz para este propósito. En general, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I es una dosis entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 mg/kg. Una dosis preferida es de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg/kg de compuesto activo. Una dosis diaria típica para un ser humano adulto es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5 g.
Al llevar a la práctica este procedimiento, el antibiótico se puede administrar en una sola dosis diaria o en dosis múltiples por día. El régimen de tratamiento puede requerir la administración durante largos periodos de tiempo, por ejemplo, durante varios días o de una a seis semanas. La cantidad por dosis administrada o la cantidad total dependerá de dichos factores como la naturaleza y severidad de la infección, la edad y la salud general del paciente, la tolerancia del paciente al antibiótico y el microorganismo o microorganismos implicados en la infección.
Una manera conveniente de llevar a cabo el procedimiento de tratamiento es administrar el antibiótico por infusión intravenosa. En este procedimiento, una formulación estéril de una sal soluble adecuada del antibiótico se incorpora en un fluido fisiológico, como por ejemplo disolución de dextrosa al 5% y la disolución resultante se infunde lentamente por vía intravenosa. Alternativamente, se puede usar también el procedimiento de infusión IV concatenada.
Para ilustrar más completamente el funcionamiento de esta invención, se proporcionan los siguientes ejemplos, aunque no se debe entender que limiten el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Procedimiento A
Preparación del compuesto 2
Se trató una mezcla de triacetato de A82846B (2,25 g, 1,27 mmol, 1,0 esquivalentes (eq)) en DMF/metanol 1:1 (140 ml) en una atmósfera de argón, con 4-bifenilcarboxialdehído (331 mg, 2,12 mmol, 1,7 eq). La mezcla resultante se calentó a 70ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 1,75-2 horas. La disolución se trató entonces con cianoborohidruro sódico (554 mg, 8,83 mmol, 6,9 eq). Se continuó calentando a 70ºC durante 1,75-2 horas más, después de las cuales la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío, se diluyó con agua (150 ml) y se liofilizó dando un sólido.
El sólido se purificó por cromatografía líquida preparativa de alta resolución en fase inversa (HPLC) usando un cartucho Waters 3 x (40 x 100 mm) C18 Nova-Pak introduciendo una precolumna Waters C18 Nova-Pak y utilizando un sistema de tampón TEAP. El procedimiento analítico para el análisis fue: TEA al 2%/ácido fosfórico (TEAP), pH = 3, el sistema de gradiente a tiempo 0 fue de 5% CH_{3}CN/94,8% H_{2}O con 0,2% de TEAP, se mantuvo constante y a los 20 minutos fue de 60% CH_{3}CN/39,8% H_{2}O con un 0,2% de TEAP y se mantuvo constante. La longitud de onda UV usada fue de 235 nm y la velocidad de flujo fue de 2 ml/minuto. El análisis se realizó usando una columna Waters Nova-pak C18 RCM (8 x 100 mm) con Nova-Pak introduciendo una precolumna. Es necesario desalar el producto después de la purificación en fase inversa cuando se usa este procedimiento de HPLC.
La desalación se llevó a cabo añadiendo el producto purificado a 5-10 ml de H_{2}O. Se añadió HCl 1 N, gota a gota, con agitación, para disolver la muestra. El pH en este punto era de aproximadamente 1-3. el pH de la disolución se aumentó a 8,2 con NaOH 1 N. Precipitó un sólido blanco en la disolución. La mezcla se enfrió, filtró y secó a vacío a temperatura ambiente durante 8-15 horas, dando el zwitterión (o compuesto neutro) del producto deseado, el compuesto 2 (p-fenilbencil-A82846B), (1,02 g, 45%)
Ejemplo 2 Preparación del compuesto 4
Se trató una mezcla de triacetato de A82846B (1,5 g, 0,848 mmol, 1,0 eq) en metanol (100 ml) en una atmósfera de argón, con p-fenoxibenzaldeído (298 mg, 1,51 mmol, 1,8 eq). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se mantuvo a dicha temperatura durante 2 horas. La disolución se trató entonces con cianoborohidruro sódico (326 mg, 5,18 mmol, 6,1 eq). Se continuó calentando a reflujo durante 2 horas más, después de las cuales la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad a vacío.
El producto se purificó por HPLC en fase inversa con un tampón TFA. El procedimiento analítico para el análisis se llevó a cabo usando una columna Waters Nova-pak C18 Nova-Pak C18 RCM (8 x 100 mm) introduciendo una precolumna Nova-Pak, eluyendo con un gradiente lineal de 2 ml/minuto de 15% acetonitrilo/0,1% TFA a tiempo cero hasta 80% acetonitrilo/o, 1% TFA a los 15 minutos. Las fracciones que contenían los productos se detectaron por exploración ultravioleta a 235 nm. Se eliminó el disolvente orgánico de las fracciones deseadas y la mezcla se liofilizó hasta un sólido blanco, dando 0,618 mg de la sal 4 tris(trifluoeroacetato) del compuesto p-fenoxibencil A82846B (rendimiento del 20%). No fue necesario la desalación ni purificación adicional. Este procedimiento es especialmente útil, también, en la preparación del Compuesto 2 en el que el fenilbenzaldehído es uno de los materiales de partida.
Ejemplo de referencia 3
Procedimiento B
Preparación de 8-feniloctil-A82846B
Se trató una mezcla de triacetato de A82846B (280 g, 0,157 mmol, 1,0 eq) en DMF/metanol 1:1 (30 ml) con 8-feniloctanal (59 mg, 0,29 mmol, 1,8 eq) y cianoborohidruro sódico /60 mg, 0,95 mmol, 6,1 eq). La mezcla resultante se calentó en una atmósfera de nitrógeno, hasta 70ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío dando un residuo. La purificación del producto se llevó a cabo por HPLC en fase inversa usando un cartucho Waters 2 x (40 x 100 mm) C18 Nova-Pak introduciendo una precolumna Waters C18 Nova-Pak. La elusión se realizó con un gradiente lineal de 30 minutos (tiempo = 0, 95% TEAP (0,5% trietilamina acuosa con pH ajustado a 3 con ácido fosfórico) / 5% CH_{3}CN hasta t = 30 minutos 20% TEAP / 80% CH_{3}CN) con una velocidad de flujo de 40 ml/minuto y detección UV a 280 nm. La fracción deseada se concentró a vacío y después se desaló con un cartucho Waters Sep-Pak tal y como se describe a continuación. Esto dio el compuesto 176 con un rendimiento del 22% (60 mg).
El compuesto resultante se desaló de la siguiente manera. Se humedeció previamente un cartucho Waters Sep-Pak con metanol (2-3 veces el volumen de la columna) y después se acondicionó con agua (2-3 veces el volumen de la columna). La muestra se disolvió en un volumen mínimo de agua, se cargó en la columna Sep-Pak que se lavó entonces con agua (2-3 veces el volumen de la columna) para eliminar las sales no deseadas. El producto se eluyó entonces con el sistema disolvente adecuado, típicamente CH_{3}CN/H_{2}O 1:1, CH_{3}CN y/o metanol. Se eliminó el componente orgánico del disolvente a vacío y la disolución acuosa resultante se liofilizó dando el producto final.
Ejemplo 4 Preparación del compuesto 229
Se equipó un matraz de tres litros de 3 bocas con un condensador, entrada de nitrógeno y un aparato de agitación mecánica en la parte superior. El matraz se cargó con sal pulverizada de acetato de A82846B (20,0 g, 1,21 x 10^{-3} mol) y metanol (1000 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4'-clorobifenilcarboxaldehído (2,88 g, 1,33 x 10^{-2} mol, 1,1 eq) a esta mezcla agitada, seguido de metanol (500 ml). Finalmente, se añadió cianoborohidruro sódico (0,84 g, 1,33 x 10^{-2} mol, 1,1 eq) seguido de metanol (500 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo (aproximadamente 65ºC).
Después de 1 hora a reflujo, la mezcla de reacción alcanzó la homogenicidad. Después de 25 horas a reflujo, la fuente de calor se eliminó y la mezcla de reacción transparente se midió con un peachímetro (6,95 a 58,0ºC). Se añadió NaOH 1 N (22,8 ml) gota a gota para ajustar el pH a 9,0 (a 54,7ºC). El matraz se equipó con una cabezal de destilación y la mezcla se concentró a un vacío parcial hasta un peso de 322,3 gramos, manteniendo la temperatura a 40-45ºC.
El cabezal de destilación se sustituyó por un embudo de adición que contenía 500 ml de isopropanol (IPA). El IPA se añadió gota a gota a la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de haber añadido aproximadamente 1/3 del IPA, se formó un precipitado granular. Se añadió el IPA restante a una velocidad más rápida después de que comenzó la precipitación. El matraz se pesó y resultaron 714,4 gramos de la suspensión IPA/metanol.
El matraz se reequipó con un cabezal de destilación y se destiló a un vacío parcial para eliminar el metanol restante. La suspensión resultante (377,8 g) se dejó enfriar en un congelador. Durante toda la noche. El producto bruto se filtró a través de una almohadilla de polipropileno y se enjuagó dos veces con 25 ml de IPA frío. Después de secarse en el embudo durante 5 minutos, el material se puso a secar en un horno de vacío a 40ºC. Se recuperó un sólido rosa claro (22,87 g (teórico = 22,43)). El análisis por HPLC frente a un patrón indicó un 68,0% en peso del Compuesto 229 (4-[4-clorofenil]bencil -A82846B) en el sólido bruto, que se tradujo en un rendimiento corregido de producto bruto del 69,3%.
Los productos de reacción se analizaron por HPLC inversa utilizando una columna Zorbax SB-C18 con detección por luz ultravioleta (UV; 230 nm). Se usó un sistema disolvente en gradiente de 20 minutos que consistió en, para tiempo = 0 minutos, 95% de tampón acuoso / 5% CH_{3}CN hasta t = 20 minutos 40% de tampón acuoso / 60% CH_{3}CN), siendo el tampón acuoso TEAP (5 ml de CH_{3}CN, 3 ml de ácido fosfórico en 1000 ml de agua).
Ejemplo 5
La Tabla 7 resume la preparación y ciertas características físicas de los compuestos ejemplares. El rendimiento del producto se calculó usando la cantidad de compuesto de fórmula II como reactivo limitante. Los siguientes términos se encuentran en la Tabla 6 y se definen en el presente documento. "Procedimiento" se refiere al procedimiento de síntesis tal y como se describe en los Ejemplos 1 y 2 ó 3. "Equivalentes de Reactivo" se refiere a los equivalentes molares del aldehído y del agente reductor con respecto al compuesto de fórmula II. "FAB-EM (M+3H)" se refiere a bombardeo atómico rápido-espectrometría de masas.
TABLA 7
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Ejemplo 6 Formulación de cápsulas
Las cápsulas que contienen 250 mg del Compuesto 2 se prepararon usando los siguientes ingredientes:
Ingrediente Peso
Sal HCl del compuesto 2 255,4 mg
Polvo fluido de almidón de maíz 150 mg
Almidón de maíz 144,6 mg
El compuesto 2 (en forma de sal HCl, 255,4 mg), polvo fluido de almidón de maíz (150 mg) y almidón de maíz (144,6 mg) se mezclaron en un mezclador adecuado hasta que se hizo homogéneo. La mezcla se usó para llenar una cápsula dura de gelatina hasta un peso neto de llenado de 550 mg.
Ejemplo 7 Formulación de cápsulas
Las cápsulas que contienen 250 mg del Compuesto 229 se prepararon usando los siguientes ingredientes:
Ingrediente Peso
Sal HCl del compuesto 229 255,4 mg
Polvo fluido de almidón de maíz 150 mg
Almidón de maíz 144,6 mg
El compuesto 2 (en forma de sal HCl, 255,4 mg), polvo de almidón de maíz que puede fluir (150 mg) y almidón de maíz (144,6 mg) se mezclaron en un mezclador adecuado hasta que se hizo homogéneo. La mezcla se usó para llenar una cápsula de gelatina dura hasta un peso neto de llenado de 550 mg.
Ejemplo 8 Formulación de suspensiones
Se molió o cribó una forma insoluble estéril del compuesto 2 hasta un tamaño de partícula adecuado para la suspensión. Este material en forma de partículas se suspendió en el siguiente vehículo:
Ingrediente Peso
Lecitina 1%
Citrato sódico 2%
Propilparaben 0,015%
Agua destilada c.s. hasta el volumen deseado
Ejemplo 9 Formulación de suspensiones
Se molió o cribó una forma insoluble estéril del compuesto 229 hasta un tamaño de partícula adecuado para la suspensión. Este material en forma de partículas se suspendió en el siguiente vehículo:
Ingrediente Peso
Lecitina 1%
Citrato sódico 2%
Propilparaben 0,015%
Agua destilada c.s. hasta el volumen deseado
Ejemplo 10 Formulación de comprimidos
Los comprimidos que contienen 250 mg del Compuesto 2 se prepararon con la siguiente composición:
Ingrediente Peso
Lecitina 1%
Citrato sódico 2%
Propilparaben 0,015%
Agua destilada c.s. hasta el volumen deseado
Ejemplo 11 Formulación de comprimidos
Los comprimidos que contienen 250 mg del Compuesto 229 se prepararon con la siguiente composición:
Ingrediente Peso
Lecitina 1%
Citrato sódico 2%
Propilparaben 0,015%
Agua destilada c.s. hasta el volumen deseado
Ejemplo 12 Formulación de comprimidos
Los comprimidos que contienen 250 mg del Compuesto 2 se prepararon con la siguiente composición:
Ingrediente Peso
Sal HCl del Compuesto 2 255,4 mg
Celulosa microcristalina 101,1 mg
Croscarmelosa sódica 12,0 mg
Povidona 12,0 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Ácido esteárico 4,0 mg
Agua purificada 0,16 ml
Ejemplo 13 Formulación de comprimidos
Los comprimidos que contienen 250 mg del Compuesto 229 se prepararon con la siguiente composición:
Ingrediente Peso
Sal HCl del Compuesto 2 255,4 mg
Celulosa microcristalina 101,1 mg
Croscarmelosa sódica 12,0 mg
Povidona 12,0 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Ácido esteárico 4,0 mg
Agua purificada 0,16 ml

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula (I)
31
en la que X es hidrógeno o cloro, R y R^{6} son 4-epi-vancosaminilo, R^{7} es (alquilo C_{1}-C_{12})-R^{8} y está unido al grupo amino de R^{6} y R^{8} es un grupo de fórmula
32
en la que:
- q es de 0 a 4;
- R^{12} se selecciona, independientemente, del grupo constituido por
(i)
halo,
(ii)
nitro,
(iii)
alquilo (C_{1}-C_{6}),
(iv)
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
(v)
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
(vi)
haloalcoxi(C_{1}-C_{6}),
(vii)
hidroxi, y
(viii)
tioalquilo(C_{1}-C_{6});
- r es de 1 a 5; con tal que la suma de q y r no sea mayor de 5,
- Z se selecciona del grupo constituido por:
(i)
un enlace sencillo,
(ii)
alquilo (C_{1}-C_{6}) divalente, no sustituido o sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6}),
(iii)
alquenilo (C_{2}-C_{6}) divalente,
(iv)
alquinilo (C_{2}-C_{6}) divalente, y
(v)
un grupo de fórmula -(C(R^{14})_{2})_{s}-(R^{15})- o -(R^{15})-(C(R^{14})_{2})_{s}-, en las que s es 0-6, cada sustituyente R^{14} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{4}-C_{10}) y R^{15} se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, NH-, -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))-, C(O)NH-, NHC(C)- y -N = N-;
- R^{13} se selecciona, independientemente, del grupo constituido por:
(i)
heterociclilo (C_{4}-C_{10}),
(ii)
heteroarilo,
(iii)
cicloalquilo (C_{4}-C_{10}), no sustituido o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), y
(iv)
fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), haloalcoxi (C_{1}-C_{3}), haloalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo, fenilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) fenilo, fenilalquinilo (C_{2}-C_{3}) y alquil (C_{1}-C_{6}) fenilo;
o una sal de los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{7} es -CH_{2} -R^{8}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{13} es heteroarilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, que es 4-tiofenilbencil A82846B o una sal del mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{13} es fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), haloalcoxi (C_{1}-C_{3}), haloalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo, fenilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) fenilo, fenilalquinilo (C_{2}-C_{3}) y alquil (C_{1}-C_{6}) fenilo.
6. Un compuesto de las reivindicaciones 2 ó 5, en el que r es 1.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R^{8} es para-(R^{13}-Z)-fenilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que Z es un enlace sencillo.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que R^{13} es halofenilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que R^{13} es 4-halofenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R^{13} es 4-bifenilo.
12. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Z es -O- y R^{13} es fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), haloalcoxi (C_{1}-C_{3}), haloalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo, fenilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) fenilo, fenilalquinilo (C_{2}-C_{3}) y alquil (C_{1}-C_{6}) fenilo.
13. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Z es -CH_{2}O- y R^{13} es fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), haloalcoxi (C_{1}-C_{3}), haloalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo, fenilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) fenilo, fenilalquinilo(C_{2}-C_{3}) y alquil (C_{1}-C_{6}) fenilo.
14. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Z es -sulfonil- y R^{13} es fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), haloalcoxi (C_{1}-C_{3}), haloalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo, fenilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) fenilo, fenilalquinilo (C_{2}-C_{3}) y alquil (C_{1}-C_{6}) fenilo.
15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{12} es halo.
16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que q es 0.
\newpage
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
18. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacterina.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que la infección bacteriana está provocada por enterococos resistentes a vancomicina.
20. Uso según la reivindicación 18, en el que la infección bacteriana está provocada por estafilococos resistentes a meticilina.
21. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1; el procedimiento comprende:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
33
en la que X es hidrógeno o cloro y R y R^{1} son 4-epi-vancosaminilo, con un aldehído correspondiente al grupo R^{7} tal y como se ha definido en la reivindicación 1, en metanol de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.
(b)
continuar la reacción hasta la formación de una base de Schiff; y
(c)
reducir la base de Schiff añadiendo un borohidruro metálico a la mezcla de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC.
22. El procedimiento de la reivindicación 21, en el que el aldehído es p-fenoxibenzaldehído.
23. El procedimiento de la reivindicación 21, en el que el aldehído es p-fenilbenzaldehído.
24. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 1; el procedimiento comprende hacer reaccionar en un disolvente polar de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC;
(i)
un antibiótico glicopeptídico de fórmula:
34
en la que X es hidrógeno o cloro y R y R^{1} son 4-epi-vancosaminilo, con
(ii)
un aldehído correspondiente al grupo R^{7} tal y como se ha definido en la reivindicación 1, en presencia de
(iii)
un agente reductor seleccionado entre un borohidruro metálico y un agente o agentes de hidrogenación catalítica homogénea o heterogénea;
durante un tiempo suficiente para que se produzca un compuesto de fórmula 1.
25. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que la reacción se lleva a cabo durante aproximadamente 20 a 28 horas a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC, y el agente reductor es cianoborohidruro sódico.
26. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que el antibiótico glicopeptídico es A82846B.
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