PL180961B1 - Pochodna antybiotyku glikopeptydowego, środek farmaceutyczny do leczenia zakażeń bakteryjnych i sposób wytwarzania pochodnej antybiotyku glikopeptydowego - Google Patents

Pochodna antybiotyku glikopeptydowego, środek farmaceutyczny do leczenia zakażeń bakteryjnych i sposób wytwarzania pochodnej antybiotyku glikopeptydowego

Info

Publication number
PL180961B1
PL180961B1 PL95306976A PL30697695A PL180961B1 PL 180961 B1 PL180961 B1 PL 180961B1 PL 95306976 A PL95306976 A PL 95306976A PL 30697695 A PL30697695 A PL 30697695A PL 180961 B1 PL180961 B1 PL 180961B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
alkoxy
formula
halogen
Prior art date
Application number
PL95306976A
Other languages
English (en)
Other versions
PL306976A1 (en
Inventor
Robin D. G. Cooper
Thalia I. Nicas
Michael J. Rodriguez
Nancy J. Snyder
Richard C. Thompson
Mark J. Zweifel
Bret E. Huff
John T. Quatroche
Michael A. Staszak
Stephen C. Wilkie
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL306976A1 publication Critical patent/PL306976A1/xx
Publication of PL180961B1 publication Critical patent/PL180961B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna antybiotyku glikopeptydowego o ogólnym wzorze , w którym X oznacza atom wodoru lub chloru; R oznacza atom wodoru lub 4-epi ;-wankosaminyl; R6 oznacza 4-epi-wankosaminyl; R7 oznacza (C 2 -C 16)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, ( C 1- C 12alki lo)-R ^ 8 , ( C 1- C 12alkilo)-chlorow iec, (C 2 -C 12alkilo)-chlorow iec, (C2-C6 al kenylo)-R8, (C 2-C6alkinylo)-R8,( C 1-C 12alkilo)-O -R8 i jest przylaczony do grupy aminowej podstawnika R6; R^ 8 jest w ybrany z grupy obejmujacej:................ 12. Srodek farm aceutyczny do leczenia zakazen bakteryjnych zawierajacy co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nos- nik oraz substancje czynna, znam ienny tym, ze jako substancje czynna zaw iera zw iazek o ogólnym w zorze 1 w którym; X oznacza atom wodoru lub chloru; R oznacza atom wodoru lub 4 -ep i-wankosaminyl; R6 oznacza 4-ep i-wankosaminyl; R7 oznacza (C 2 -C 16)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, (C 1-C 12alkil o)-R8 , (C 1-C 12alkilo)-chlorowiec (C2-C6alkenylo)-R , (C2-C6al kin ylo)-R 8, ( C 1- C 12a lk ilo )-O -R ^ 8 i je s t przylaczon y do grupy aminowej podstawnika R6;................ 13. Sposób wytwarzania pochodnej antybiotyku glikopeptydo- wego o ogólnym w zorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru; R oznacza atom wodoru lub 4 -epi-wankosaminyl; R oznacza (C 2- C 160alkenyl, (C2-Ci2)alkinyl, (C 1 - C 12alki lo)-R8, (C 1-C 12alkilo)-chlorowicc (C2-C6alkenylo)-R , (C2-C6al k in ylo)-R , ( C 1- C 12a lkilo )-O -R ^ 8 i je s t przylaczon y do grupy aminowej podstawnika R6;................. 17. Pochodna antybiotyku glikoipeptydowego o wzorze 1a, w którym R6 oznacza wankosaminyl; a R7 oznacza 1-naftylometyl i lub 4-fenylobenzyl i jest przylaczony do grupy aminowej podstawnika R 6; lub sól takiego zwiazku. wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna antybiotyku glikopeptydowego, środek farmaceutyczny do leczenia zakażeń bakteryjnych i sposób wytwarzania pochodnej antybiotyku glikopeptydowego.
Nieustannie poszukuje się nowych udoskonalonych antybiotyków, zwłaszcza przeznaczonych do leczenia chorób człowieka. Celem tych poszukiwań jest opracowanie ulepszonych antybiotyków o zwiększonej sile, rozszerzonym zakresie hamowania zakażeń bakteryjnych, zwiększonej skuteczności in vivo oraz o ulepszonych właściwościach farmaceutycznych.
W poszukiwaniu nowych antybiotyków, stara się uzyskać możliwe do osięgnięcia strukturalne modyfikacje znanych antybiotyków. Antybiotyki glikopeptydowe majątak złożoną budo180 961 wę, że nawet małe zmiany są trudne do osiągnięcia. Ponadto, trudny jest do przewidzenia skutek jakie te zmiany spowodująw ich przeciwbakteryjnych i fizjologicznych właściwościach. Z tego powodu bardzo ważne są sposoby modyfikowania znanych antybiotyków i nowe aktywne pochodne otrzymane tymi sposobami.
Dotychczas zostały wytworzone N-alkilowe i N-acylowe pochodne glikopeptydydów wankomycyny A51568A, A51568B, M43A i M43D (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 4,639,433, 4,643,987 i 4,698,327). Kilka z tych związków wykazuje działanie mikrobiologiczne, wliczając w to działanie przeciwko izolatom opornym na wankomycynę, Nicas i współ., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 33(9):1477-1481 (1989). Ponadto, w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0435503, dokonanej w dniu 3 lipca 1993, opisnao pewne N-alkilowe i N-acylowe pochodne glikopeptydów A82846, czynniki A, B i C.
Związki o wzorze 1 według wynalazku są nowymi przedstawicielami glikopeptydowej grupy antybiotyków. Te nowe związki są pochodnymi znanych antybiotyków glikopeptydowych, do których zalicza się wankomycynę (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3,067,099); A82846A, A82846B i A82846C (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,312,738, publikacja europejskiego opisu patentowego nr 256,071 Al); PA-42867 czynniki A, C i D (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,946,941 i publikacja europejskiego opisu patentowego nr 231,111 A2); A83 850 (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,187,082); awoparcyna (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3,338,786 i nr 4,322,343); aktynoidyna, znany równieżjako K288 (J.Antibiotics seria A 14:141 (1961); helewekardyna(Chem.Abstracts 110:17188(1989 i japońskie zgłoszenie patentowe 86/157,394); galakardyna (Chem. Abstracts 110:17188 (1989) i japońskie zgłoszenie patentowe 89/221,320); oraz M47767 (publikacja europejskiego opisu patentowego nr 339,982). Wyżej wymienione publikacje, włączone są do niniejszego opisu jako odnośniki.
Paciorkowce jelitowe są ważnymi ludzkimi czynnikami chorobotwórczymi. Zakażenia spowodowane przez paciorkowce jelitowe są na ogół trudne do leczenia. Glikopeptydy, takie jak wankomycyna i teikoplanina stały się ważnymi terapeutykami w leczeniu zakażeń spowodowanych przez paciorkowce jelitowe. Jednakże, obecnie wyizolowane szczepy Enterococcus faecium i E. faecalis są oporne na wankomycynę i teikoplaninę, publikacje Leclercą i współ., „Plasmid Mediated Resistance to Vancomycin and Teicoplanin in Enterococcus Faecium,” The New England Journal OfMedicine, 319(3): 157-161 (1988), i Uttley i współ. „Vancomycin-Resistant Enterococci,” Lancet, 1:57-58 (1988). Stwierdzono również, że izolaty są oporne na inne antybiotyki. Ostatni przegląd stwierdził, że 7,9% paciorkowców jelitowych w szpitalach w Stanach Zjednoczonych Ameryki jest opornych na wankomycynę, publikacja „Nosocomial Enterococci Resistant to Vancomycin” Morbidity and Mortality Weekly Report 42(30):597-598 (993). Ponadto, oprócz ich szerokiej aktywności przeciw organizmom Gram-dodatnim, wiele z tych związków glikopeptydowych według wynalazku wykazuje ulepszone działanie przeciwbakteryjne przeciw izolatom opornym na wankomycynę.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna antybiotyku glikopeptydowego o ogólnym wzorze 1, w którym
X oznacza atom wodoru lub chloru;
R oznacza atom wodoru lub 4-epz-wankosaminyl;
R6 oznacza 4-e/ń-wankosaminyl;
R7 oznacza (C2-C16)alkenyl, (C2-C12)-alinyl, (CrC12alkilo)-R8, (CpC^alkiloj-chlorowiec, (C2-C6al-kenylo)-R8, (C2-C6alkinylo)-R8, (CrCI2alkilo)-O-R8 ijest przyłączony do grupy aminowej podstawnika R6;
R8 jest wybrany z grupy obejmującej:
a) nasycony lub nienasycony, 9-10 członowy skondensowany węglowodorowy układ dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony 12-14 członowy skondensowany węglowodorowy układ trój pierścieniowy lub nasycony albo nienasycony 14-16 członowy skondensowany węglowodorowy układ czteropierścienio wy; przy czym każdy z powyższych układów jest e wen
180 961 tualnie podstawiony jedną lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej:
(i) hydroksyl, (ii) atom chlorowca, (iii) grupę nitrową, (iv) (C,-C6)alkil, (v) (C2-C6)alkenyl, (vi) (C2-Cć)alkinyl, (vii) (C^CJalkoksyl, (viii) chlorowco-(C!-C6)alkil, (ix) chlorowco-(C1-C6)alkoksyl, (x) (Cj-C6)alkoksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl, (xii) benzyloksykarbonyl podstawiony (Cj-C6)alkilem, (CpCJ-alkloksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, (xiii) grupę o wzorze -S(O)n'-R9, w którym ri oznacza 0 - 2, a R9 oznacza (C]-C6)alkil, fenyl lub fenyl podstawiony (CpCJalkilem, (CJ-CJalkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową i (xiv) grupę o wzorze -C(O)N(R10)2, w który każdy podstawnik R10 oznacza niezależnie atom wodoru, (CrC6)alkiI, (C[-C6)alkoksyl, fenyl, lub fenyl podstawiony (C]-C6)alkilem, (CrC6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową
b) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1 - 2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12 -14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trójpierścieni owy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; przy czym każdy z powyższych układów jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej:
(i) atom chlorowcą (ii) (CrC6)alkil, (iii) (Cj-CJalkoksyl, (iv) chlorowco-CCJ-CJalkil, (v) chlorowco-(Cj-C6)alkoksyl, (vi) fenyl, (vii) tiofenyl, (viii) fenyl podstawiony atomem chlorowcą (C,-C6)alkilem, (CJ-CJalkenylem, (C2-C6)alkinylem, ((J-CJalkoksylem lub grupą nitrową (ix) (CrC6)alkoksykarbonyl, (x) benzyloksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl podstawiony (CrC6)alkilem, (C1-C6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową (xii) wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze -S(O)n'-R9, (xiii) wyżej zdefiniowana grupę o wzorze -C(O)N(R10)2 i (xiv) tienyl;
c) grupę o wzorze 2, w którym
A1 oznacza -OC(A2)2-C(A2)2-O-, -O-C(A2)2-O-, a podstawnik A2 oznacza atom wodoru;
d) grupę o wzorze 3, w którym p oznacza 1 - 5; a
R11 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
(i) atom wodoru, (ii) grupę nitrową (iii) hydroksyl, (iv) atom chlorowcą
180 961 (ν) (Cj-C8)alkil, (vi) (C^-Cgjalkoksyl, (vii) (C9-C12)alkil, (viii) (C2-C9)alkinyl, (ix) (C9-C12)alkoksyl, (x) (CrC3)alkoksyl podstawiony (C^^jalkoksylem, hydroksylem, chloro wco-(CrC3)alkoksylem lub grupą(CpC^alkilotio, (xi) (C2-C5)alkenyloksyl, (xii) (C2-C13)alkinyloksyl, (xiii) chlorowco-CCpCgjalkil, (xiv) chlorowco-(C1-C6)alkoksyl, (xv) grupę (C2-C6)alkilotio, (xvi) (C2-C10)alkanoiloksyl, (xvii) karboksy-(C2-C4)alkenyl, (xviii) (C! -C3)alkilosulfonyloksy 1, (xix) karboksy-(C1-C3)alkil, (xx) N- [di((C 1 -C3)-alkilo]amino-(C j-C3)alkoksyl, (xxi) cyjano-CCj-C^alkoksyl oraz (xxii) difenylo-CCj-C^alkil, z tym, że jeśli R11 oznacza (Cj-Cgjalkil, (C]-C8)alkoksyl lub atom chlorowca, to p musi oznaczać co najmniej 2, względnie jeśli R7 oznacza (CpC^alkilj-R8, to wówczas R11 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru, (CrC8)alkilu, (C]-C8)alkoksylu lub atomu chlorowca;
e) grupę o wzorze 4, w którym q oznacza 0-4;
R12 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej:
(i) atom chlorowca, (ii) grupę nitrową, (iii) (CrC6)alkil, (iv) (CrC6)alkoksyl, (v) chlorowco-CCj-Cjalkil, (vi) chlorowco^Cj-C6)alkoksyl, (vii) hydroksyl, i (viii) (Cj-C^tioalkil;
r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; z tym, że suma q i r wynosi co najwyżej 5;
Z jest wybrane z grupy obejmującej:
(i) pojedyncze wiązanie, (ii) dwuwartościową grupę (C]-C6)alkilową ewentualnie podstawioną hydroksylem, (CrC6)alkilem lub (C]-C6)alkoksylem, (iii) dwuwartościową grupą (C2-C6)alkenylową, (iv) dwuwartościową grupę (C2-C6)alkinylową, lub (v) grupę o wzorze -(C(R14)2)S-R15- lub -Rl5-(C(R14)2)S-, w którym s oznacza 0,1,2,3,4,5 lub 6; każdy podstawnik R14 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (Cj-C6)alkil lub (C4-C10)cykloalkil; a R15 jest wybrane z grupy obejmującej -0-, -S-, SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(CrC6alkil)- oraz -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N=N-;
R13 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej;
(i) (C4-C10)heterocyklil, (ii) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany zspośród S, O iN; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1-2 heteroatomów wybranych spośród S, O iN; nasycony lub nienasycony 12-14 członowy węglowodoorowy skondensowany układ trój pierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N;
180 961 (iii) (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony (C1-C6)alkilem lub (iv) fenyl ewentualnie podstawiony 1 - 5 podstawnikami niezależenie wybranymi z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, (CrCI0)alkil, (Cj-Cjjalkoksyl, chlorowco-(CrC3)alkoksyl, chlorowco-(C1-C3alkil, (CrC3)alkoksyfenyl, fenyl, fenylo-(C1-C3alkil, (CrC6)alkoksyfenyl, fenylo-(C2-C3)alkinyl, i (Cj-C6)alkilofenyl;
f) (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej:
(i) (C,-C6)alkil, (ii) (Cj-CJalkoksyl, (iii) (C2-C6)alkenyl, (iv) (C2-C6)alkinyl, (v) (C4-C10)cykloalkil, (vi) fenyl, (vii) grupę fenylotio, (viii) fenyl podstawiony grupą nitrową, atomem chlorowca, (C^CJalkanoiloksylem lub cykloalkoksykarbonylem i (ix) grupą o wzorze -Z-R13, w który Z i R13 mają wyżej podane znaczenie; i
g) grupę o wzorze 5, w którym A3 i A4 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej:
(i) wiązanie, (ii) -0-, (iii) grupę o wzorze -S(O)t-, w którym t oznacza 0-2, (iv) grupę o wzorze -C(R17)2-, w którym każdy podstawnik R17 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (CrC6)alkil, hydroksyl, (Ct-C6)alkoksyl lub obydwa podstawniki R17 wzięte razem oznaczają O, (v) grupę o wzorze -N(R18)2-, w którym każdy podstawnik R18 niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (C4-C10)cykloalkil, fenyl, fenyl podstawiony grupą nitrową, atomem chlorowca, (C^CJalkanoiloksyiem, względnie obydwa podstawniki R18 wzięte razem tworzą (C4-C10)cykloalkil’;
R16 ma takie znaczenie jak wyżej zdefiniowany R12 lub R13; a u oznacza 0-4 oraz sole takich związków.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym
X oznacza atom wodoru lub chloru;
R i R6 oznacza 4-e/7Z-wankosaminyI;
R7 oznacza -(CH2)n-R8 lub -C(CH3)CH-R8 i jest przyłączony do grupy aminowej podstawnika R6;
n oznacza 1-10;
R8 jest wybrany z grupy obejmującej:
a) nasycony lub nienasycony 9-10 członowy skondensowany węglowodorowy układ dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony 12-14 członowy skondensowany węglowodorowy układ trójpierścieniowy lub nasycony albo nienasycony 14-16 członowy skondensowany węglowodorowy układ czteropierścieniowy; przy czym każdy z powyższych układów jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej:
(i) hydroksyl, (ii) atom chlorowca, (iii) grupę nitrowa, (iv) (CrC6)alkil, (v) (C2-C6)alkenyl, (vi) (C2-C6)alkinyl, (vii) (CrC6)alkoksyl, (viii) chlorowco-(C1-C6)alkil,
180 961 (ix) chlorowco-(Cj-C6)aIkoksyl, (x) (C1-C6)alkoksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl, (xii) benzyloksykarbonyl podstawiony (CrC6)alkilem, (C1-C6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową (xiii) grupę o wzorze -S(O)n'-R9, w którym n' oznacza 0-2, a R9 oznacza (CrC6)alkil, fenyl lub fenyl podstawiony (Cj-C^alkilem, (CrC6)alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową i (xiv) grupę o wzorze -C(O)N(RI0)2, w którym każdy podstawnik R10 oznacza niezależnie atom wodoru, (Cj-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, fenyl, lub fenyl podstawiony (Cj-C^alkilem, (Cj-Cgj-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową
b) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1-2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12-14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trójpierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; przy czym każdy z powyższych układów jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej:
(i) atom chlorowca, (ii)(CrC6)alkil, (iii) (CrC6)alkoksyl, (iv) chlorowco-(C1-C6)alkil, (v) chlorowco-(C!-C6)alkoksyl, (vi) fenyl, (vii) tiofenyl, (viii) fenyl podstawiony atomem chlorowcą (Cj-C^alkilem, (C2-C6)alkenylem, (C2-C6)alkinylem, (C]-C6)alkoksylem lub grupą nitrową (ix) (C1-C6)alkoksykarbonyl, (x) benzyloksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl podstawiony (Cj-C^alkilem, (C]-C6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową (xii) wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze -S(O)n'-R9, (xiii) wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze -C(O)N(R10)2 i (c ) grupę o wzorze 2, w którym
A1 oznacza -OC(A2)2-C(A2)2-O-, -O-C(A2)2-O-, a każdy podstawnik A2 oznacza atom wodoru;
d) grupę o wzorze 3, w którym p oznacza 1 - 5; a R11 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
(i) grupę nitrową (ii) hydroksyl, (iii) (C9-C12)alkil, (iv) (C9-C12)alkoksyl, (v) (C2-C5)alkenyloksyl, (vi) chlorowco-iCj-Cgjalkil, (vii) chlorowco-(C|-C6)alkoksyl, (viii) grupę (C2-C6)alkilotio, (ix) (C2-C6)alkinyl, (x) (C2-C10)alkanoiloksyl, (xi) karboksy-(C2-C4)aIkenyl, (xii) (C1-C3)alkilosulfonyloksyl, (viii) karboksy (CrC3)alkil
180 961 (xiv) (CI-C3)alkoksyl podstawiony (CrC3)alkoksylem, hydroksylem, chlorowco-(CrC3)alkoksylem lub grupą (C^Cąjalkilotio, (xv) N-[di(C ] -C3)-alkilo]amino-(C [ -C3)alkoksyl, (xvi) cyjano-(C!-C6)alkoksyl oraz (xvii) (C]-C12)alkil, (C]-C12)alkoksyl lub atom chlorowca gdy p wynosi co najmniej 2, (xviii) difenylo-(C!-C6)alkil, . (xix) atom wodoru, (CrC6)alkil lub (CrC6)alkoksyl gdy n wynosi co najmniej 4;
e) grupę o wzorze 4, w którym q oznacza 0-4;
R12 jest niezależnie wybrane z grupy obejmujących:
(i) atom chlorowca, (ii) grupę nitrową, (iii ) (CrC6)alkil, (iv ) (Cj-C6)alkoksyl, (v) chlorowco^Cj-C6)alkil, (vi) chlorowco-(C rC6)alkoksyl, (vii) hydroksyl, i (vii i) (C]-C6)tioalkil;
r oznacza 1 - 5; z tym, ze suma q i r wynosi co najwyżej 5;
Z jest wybrane z grupy obejmującej:
(i) pojedyncze wiązanie, (ii) dwuwartościową grupę (C[-C6)alkilową ewentualnie podstawioną hydroksylem, (Cj-CJalkilem lub (Cj-C6)alkoksylem, (iii) dwuwartościową grupę (C2-C6)alkenylową, (iv) dwuwartościową grupę (C2-C6)alkinylową, lub (v) grupę o wzorze -(C(R14)2)S-R15- lub -R15-(C(RI4)2)S-, w którym s oznacza 0,1,2, 3,4, 5 lub 6; każdy podstawnik R14 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (CrC6)alkil lub (C4-C10)cykloalkil; a R15 jest wybrane z grupy obejmującej -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(CrC6alkiI)- oraz -C(O)NH-,
R13 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej;
(i) (C4-C10)heterocyklil, (ii) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1 - 2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12-14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trój pierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N;
(iii) (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony (C^CJalkilem lub (iv) fenyl ewentualnie podstawiony 1 - 5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, (CrC10)alkil, (CrC10)alkoksyl, chlorowco-(CrC3)alkoksyl, chlorowco-(C1-C3)alkil, (C!-C3)alkoksyfenyl, fenyl, fenylo-(CrC3)alkil, (CrC6)alkoksyfenyl, fenylo-(C2-C3)alkinyl i (CrC6)alkilofenyl;
i) (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej:
(i) (CrC6)alkil, (ii) (CrC6)alkoksyl, (iii) (C2-C6)alkenyl, (iv) (C2-C6)alkinyl, (v) (C4-C10)cykloalkil, (vi) fenyl, (vii) grupę fenylotio, (viii) fenyl podstawiony grupę nitrową, atomem chlorowca, (C^CJalkanoiloksylem lub cykloalkoksykarbonylem, i
180 961 (ix) grupę o wzorze -Z-R13, w który Z i R13 mają wyżej podane znaczenie; i
g) grupę o wzorze 5, w którym A3 i A4 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej:
(i) wiązanie (ii)-O-, (iii) grupę o wzorze -S(O)t-, w którym t oznacza 0-2, (iv) grupę o wzorze -C(R17)2-, w którym każdy podstawnik R17 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C]-C6)alkil, hydroksyl, (C,-C6)alkoksyl lub obydwa podstawniki R17 razem wzięte oznaczają o, (v) grupę o wzorze -N(R18)2-, w którym każdy podstawnik R18 niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (CrC6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (C4-C10)cykloalkil, fenyl, fenyl podstawiony grupą nitrowa, atomem chlorowca, (C1-C6)alkanoiloksylem, względnie obydwa podstawniki R18 razem wzięte tworzą (C4-C10)cykloalkil;
R16 ma takie znaczenie jak wyżej zdefiniowany R12 lub R13; a u oznacza 0-4 oraz sole takich związków.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, a R7 oznacza grupę o wzorze -CH2-R8, w którym R8 oznacza nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy; nasycony lub nienasycony 12-14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trójpierścieniowy lub 14 -16 członowy skondensowany węglowodorowy układ czteropierścieniowy.
Szczególnie korzystny jest także związek o wzorze 1, w którym R8 oznacza nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O iN; nasycony lub nienasycony 9 -10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1-2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12 - 14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trójpierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N.
Innym szczególnie korzystnym związkiem jest związek o wzorze 1, w którym R8 oznacza wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze 3. albo wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze 4.
Do szczególnie korzystnych związków należą:
chlorofenylobenzy Ιο-A82846B, fenylobenzylo-A82846B, benzylobenzylo-A82846B, metylofenylobenzylo-A82846B, pentylofenylobenzylo-A82846B, metoksyfenylobenzylo-A82846B, pentoksyfenylobenzylo-A82846B, nitrofenoksybenzylo-A82846B, fluorofenylobenzylo-A82846B, fenyloetynylobenzylo-A82846B, fenoksybenzylo-A82846B, benzyloksybennzylo-A82846B, nitrofenylobenzylo-A82846B, chlorofenoksybenzylo-A82846B, chlorobenzyloksybenzylo-A82846B, buty lofenoksybenzylo-A82846B, trifluorometylofenoksybenzylo-A82846B, dichlorofenoksybenzylo-A82846B, nitrobenzyloksybenzylo-A82846B, benzoiloksybenzylo-A82846B, cykloheksy loksy benzy Ιο-A82846B, cykloheksanoiloksybenzylo-A82846B, triofenylobenzylo-A82846B,
180 961 chlorofenylosulfonylobenzylo-A82846B, cykloheksylobenzylo-A82846B, cykloheksyloetoksylobenzylo-A82846B, benzylometoksybenzylo-A82846B, chlorofenoksynitrobenzylo-A82846B, fenoksymetoksybenzylo-A82846B, benzoiloksydimetoksybenzylo-A82846B, cykloheksanoiloksydimetylobenzy!o-A82846B, trifluorornetylofenylobenzylo-A82846B, butylofenylobenzylo-A82846B lub bromofenylobenzylo-A82846B.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest 4-[4-chloro-fenylo]benzylo-A82848B lub sól tego związku.
Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą związki o wzorze 1, w którym R8 oznacza (C4-C10)cykloalkil.
Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny do leczenia wrażliwych zakażeń bakteryjnych zawierający co najmniej jeden farmaceutyczny dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną który według wynalazku, jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, Rć i R7 mają wyżej zdefiniowane znaczenie lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej antybiotyku glikopeptydowego o ogólnym wzorze 1, w którym X, R, R6 i R7 mają wyżej zdefiniowane znaczenie lub soli takiego związku, który według wynalazku polega na tym, że w polarnym rozpuszczalniku, w temperaturze 25 - 100°C i obojętnej atmosferze (i) glikopeptydowy antybiotyk o wzorze 6, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru, R i R1 oznaczają 4-ąpz-wankosaminyl; poddaje się reakcji z (ii) odpowiednim aldehydem o wzorze R7 C(O)H, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie;
(iii) reakcję kontynuuje się aż do utworzenia zasady Schiffa; i (iv) otrzymaną zasadę Schiffa redukuje się dodając do mieszaniny borowodorek metalu.
W sposobie według wynalazku borowodorek metalu dodaje się w etapie (iii) podczas tworzenia się zasady Schiffa, jako środek redukujący stosuje się cyjanoborowodorek sodowy, a reakcję prowadzi się przez 20 - 28 godzin w temperaturze 60 - 70°C.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako polarny rozpuszczalnik stosuje się metanol.
Przedmiotem wynalazku jest także nowy związek, pochodna antybiotyku glikopeptydowego o wzorze 1 a, w którym R6 oznacza wankosaminy 1; a R7 oznacza 1 -naftylornety 1 lub 4-fenylobenzyl i jest przyłączony do grupy aminowej podstawnika R6; lub sól takiego związku.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia wrażliwych zakażeń bakteryjnych zawierający co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną który według wynalazku, jako substancję czynną zawiera związek o wzorze la, w którym R6 oznacza wankosaminy 1; a R7 oznacza 1 -naftylornety 1 lub 4-fenylobenzyl i jest przyłączony do grupy aminowej podstawnika R6; lub farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku.
W powyższych definicjach podstawniki alkilowe oznaczająproste lub rozgałęzione łańcuchy węglowodorów o określonej długości. Określenie „alkeny 1” dotyczy łańcucha alkenylowego o określonej długości. Określenie „alkinyl” dotyczy prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkinylowego o określonej długości.
W powyższych definicjach podstawniki alkoksylowe oznaczają grupę alkilową przyłączoną przez mostek tlenowy. Określenie „alkenyloksyl” oznacza łańcuch alkenylowy o określonej długości przyłączony do atomu tlenu.
Określenie „wielopierścieniowy aryl” oznacza trwały, ewentualnie nasycony, 9-10 członowy skondensowany organiczny układ dwupierścieniowy trwały, ewentualnie nasycony,
180 961
12-14 członowy skondensowany organiczny układ trójpierścieniowy; lub trwały, ewentualnie nasycony, 14 - 16 członowy skondensowany organiczny układ czteropierścieniowy. Układ dwupierścieniowy może zawierać 0-4 podstawników, układ trójpierścieniowy może zawierać 0-6 podstawników, a układ czteropierścieniowy może zawierać 0-8 podstawników. Typowe wielopierścieniowe aryle obejmują flu-orenyl, naftyl, antranyl, fenantranyl, bifenylen i pirenyl.
Określenie „heteroaryl” oznacza trwały, ewentualnie nasycony, 5-6 członowy organiczny układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O iN; trwały, ewentualnie nasycony, 9-10-członowy organiczny, skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1-2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; lub trwały, ewentualnie nasycony, 12 - 14-członowy organiczny, skondensowany układ trój cykliczny zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N. Atomy azotu i siarki w tych pierścieniach ewentualnie są utlenione i heteroatomy azotu ewentualnie sączwartorzędowane. Układ jednopierścieniowy może zawierać 0 - 5 pod-stawników. Układ dwupierścieniowy może zawierać 0 - 7 pod-stawników, a układ trójpierścieniowy może zawierać 0-9 pod-stawników. Typowe heteroaryle obejmują chinolil, piperydyl, tienyl, piperonyl, oksafluorenyl, pirydyl i benzotienyl, itp.
Określenie ,,(C4-C10)cykloalkil” dotyczy podstawników zawierających od czterech do dziesięciu atomów węgla, takich jak cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl, które mogą być ewentualnie podstawione takimi podstawnikami jak alkil i fenyl. Określenie to dotyczy również grup C5 do C10 cykloalkenylowych, takich jak cyklopentenyl i cykloheksenyl. Określenie ,,(C4-C10)cykloalkil” dotyczy także bicyklicznych lub tricyklicznych grup cykloalkilowych, takich jak bicyklopentyl, bicykloheksyl, bicykloheptyl i adamantyl.
Określenie „alkanoiloksyl” dotyczy grupy alkanoilowej przyłączonej przez mostek tlenowy. Podstawniki te mogą być ewentualnie podstawione, o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych o określonej długości.
Określenie „cyjano-CCpC^alkoksyl” dotyczy prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkoksylowego zawierającego od jednego do sześciu atomów węgla z przyłączonądo niego grupą cyjanową.
Określenie „dwuwartościowy (Cl-C6)alkil” dotyczy prostych lub rozgałęzionych dwuwartościowych łańcuchów alkilowych zawierających od jednego do sześciu atomów węgla. Typowe dwuwartościowe grupy (Cj-C^jalkilowe obejmują metylen, etylen, propylen, izopropylen, butylen, izobutylen, secbutylen, tert-butylen, pentylen, neo-pentylen, lub heksylen. Takie dwuwartościowe grupy (CpC^alkilowe mogą być podstawione takimi podstawnikami jak alkil, alkoksyl i hydroksyl.
Określenie „dwuwartościowy (C2-C6)alkenyl” dotyczy prostych lub rozgałęzionych dwuwartościowych łańcuchów alkenylowych zawierających dwa do sześciu atomów węgla. Typowe dwuwartościowe grupy (C2-C6)alkenylowe obejmują etanyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, itp.
Określenie „dwuwartościowy (C2-C6)alkinyl” dotyczy prostych lub rozgałęzionych dwuwartościowych łańcuchów alkinylowych zawierających od dwóch do sześciu atomów węgla. Typowe dwuwartościowe grupy (C2-C6)alkinylowe obejmują etynylen, 1-propynylen, 2-propynylen, 1 -butynylen, itp.
Określenie „chlorowco” oznacza atom chlorku, fluoru lub jodu.
Określenie „chlorowco-C j-C6)alkil” dotyczy prostych lub rozgałęzionych łańcuchów alkilowych zawierających od jednego do sześciu atomów węgla, przy czym do każdego węgla przyłączonych jest 0-3 atomów chlorowca. Typowe grupy chlorowco-CCpC^alkilowe obejmują chlorometyl, 2-bromoetyl, 1-chloroizopropyl, 3-fluoropropyl, 2,3-dibromobutyl, 3-chloroizobutyl, jodo-t-butyl, trifluorometyl, itp.
Określenie „chlorowco^Cj-C6)alkoksyl” dotyczy prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkoksylowgo zawierającego odjednego do sześciu atomów węgla, przy czym do każdego węgla
180 961 przyłączonych jest 0-3 atomów chlorowca. Typowe grupy chlorowco^Cj-C6)alkoksylowe obejmują chlorometoksyl, 2-bromoetoksyl, 1-chloroizopropoksyl, 3-fluoropropoksyl, 2,3-dibromobutoksyl, 3-chloroizobutoksyl, jodo-/-butoksyl, trifluorometoksyl, itp.
Określenie „heterocyklil” dotyczy nasyconych grup zawierających trzy do dzisięciu członowe pierścienie i w których pierścień heterocykliczny zawiera heteroatom wybrany spośród atomu tlenu, atomu siarki i atomu azotu, przykładami takich grup sąpiperazynyl, grupa morfolino, piperydyl, metylopiperydyl, azetydynyl i azyrydynyl.
Wynalazek obejmuje również sole związków zdefiniowanych wzorem 1. Chociaż ogólnie obojętny, związek według wynalazku może zawierać wystarczająco kwasowe, wystarczająco zasadowe, lub obydwie grupy funkcyjne i odpowiednio reagować z wieloma zasadami nieorganicznymi i kwasami nieorganicznymi lub organicznymi z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
W powyższych definicjach określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza sole związków o wzorze 1, które zasadniczo są nietoksyczne dla żywych organizmów. Typowe farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole wytworzone za pomocą reakcji związków według wynalazku z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem mineralnym lub organicznym lub nieorganiczną zasadą. Takie sole znane sąjako sole addycyjne z kwasami i sole addycyjne z zasadami.
Zwykle do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami stosuje się kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromo wodorowy, kwas j odo wodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwas /?-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas p-bromofenylosulfonowy, kwas węglowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas octowy, itp. Przykładami takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli są siarczan, pirosiarczan, dwusiarczan, siarczyn, dwusiarczyn, fosforan, kwaśny siarczan, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, kaprynian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, kapronian, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, butyno-l,4-dionian, heksyno-l,6-dionian, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, mleczan, g-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, sól kwasu migdałowego, itp. Korzystnymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami są sole utworzone z takimi kwasami jak kwas chlorowodorowy i kwas bromo wodorowy, oraz sole utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas maleinowy, kwas octowy i kwas metanosulfonowy.
Sole addycyjne z zasadami obejmują sole pochodzące od nieorganicznych zasad, takich jak wodorotlenek amonowy, alkaliczny lub metalu ziem alkalicznych, itp. zasady. W wytwarzaniu soli według wynalazku użyteczne są zasady takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek amonowy, węglan potasowy, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy, wodorotlenek wapniowy, węglan wapniowy, itp. Szczególnie korzystne są sole potasowe i sodowe.
Należy uznać, że szczególny przeciwjon tworzący część soli według wynalazku nie jest krytyczny tak długo jak całość soli jest dopuszczalna farmakologicznie i tak długo jak przeciwjon nie powoduje niepożądanych właściwości całości soli.
Związki według wynalazku wytwarza się ze związków o wzorze 6.
Związki o wzorze 6 zdefiniowano w tabeli 1.
180 961
Tabela 1
Związki o wzorze 6a)
Antybiotyk R R1 X Y
Wankomycyna H van Cl Cl
A82846A 4-epi 4-epi H Cl
A82846B 4-epi 4-epi Cl Cl
Skróty dla związków o wzorze 6 są następujące: 4-epi = 4-epi-wankosaminyl; van = wankosaminyl.
W korzystnym wykonaniu wynalazku, związki o wzorze 1 wytwarza się z antybiotyków A82846 (A82846A i A82846B). W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku, związki według niniejszego wynalazku wytwarza się z A82846B („pochodne A82846B”). A82846B przedstawiony jest wzorem 1, w którym R oznacza 4-epi-wankosaminyl, R6 oznacza 4-epi-wankosaminyl, a X oznaczają Cl. Pochodne A82846B według wynalazku, zawierające podstawniki w pozycji R7 w związku o wzorze 1 wymieniane są w niniejszym opisie w następujący sposób „R7-A82846B”. Przykładowo, związek „fenylobenzylo-A82846B” zawiera podstawnik fenylobenzylowy w pozycji R7 w związku o wzorze 1.
Korzystne związki o wzorze 1 obejmują te pochodne A82846B w których R7 oznacza -(C [-C^-alkilj-R8. przy czym bardziej korzystny jest -CH2-R8, a R8 oznacza niepodstawiony aryl wielopierścieniowy. Z tej grupy bardziej korzystne są naftylometylo-A82846B, acenaftenylometylo-A82846B i fluorenylometylo-A82846B.
Korzystne związki o wzorze 1 również obejmują te pochodne A82846B, w których R7 oznacza -(C^C^-alkilj-R8, przy czym bardziej korzystny jest -CH2-R8. a R8 oznacza niepodstawiony heteroaryl lub heteroaryl podstawiony chlorowcofenylem. Z tej grupy bardziej korzystne są [l-oksa]fluorenylometylo-A82846B, chlorofenylobenzoksazolometylo-A81846B i feny lotienylometylo-A82846B.
Dalsze korzystne związki o wzorze 1 obejmująte pochodne A82846B, w których R7 oznacza -(C pC^-alkilj-R8, przy czym bardziej korzystny jest -CH2R8, a R8 oznacza grupę o wzorze 3, w którym p oznacza 1, a R11 jest wybrane z grupy obejmującej (C2-C5)alkenyloksyl, chlorowco-(CrC6)alkoksyl, (C2-C10)-alkanoiloksyl, (CrC3)alkoksyl podstawiony grupą (CrC4)alkilotio i difenylo-CCj-Cgjalkilem. Z grupy tej bardziej korzystnymi są trifluorometoksybenzylo-A82846B, difenylometylobenzylo-A82846B, acetoksybenzylo-A82846B, nonanoiloksybenzylo-A82846B i tetrafluoroetoksybenzylo-A82846B.
Dalsze korzystne związki o wzorze 1 obejmująte pochodne A82846B w których R7 oznacza -(C^C^-alkilj-R8, przy czym bardziej korzystny jest -CH2-R8, a R8 oznacza grupę o wzorze 4, w której q oznacza 1 -5; roznacza l;Zjest wybrane z grupy obejmującej pojedyncze wiązanie, dwuwartościowy (CrC6)alkil, dwuwartościowy (C2-C6)alkenyl i -R15-(C(R14)2)-m w którym R15 jest wybrany spośród -0-, -S-, -SO2- i -OC(O)-, każdy R14 oznacza atom wodoru, a s oznacza 0 lub 1; R13 oznacza grupę wybraną spośród (C4-C10)cykloalkil; fenyl; i fenyl podstawiony grupą nitrową atomem chlorowca, (CpC^jalkilem, (CrC10)alkoksylem, lub chlorowco-(CrC3)alkilem. Z tej grupy bardziej korzystnymi są chlorofenylobenzylo-A82846B, fenylobenzylo-A82846B, benzylobenzylo-A82846B, metylofenylobenzylo-A82846B, pentylofenylobenzylo-A82846B, metoksyfenylobenzylo-A82846B, pentoksyfenylobenzylo-A82846B, nitrofenoksybenzylo-A82846B, fluorofenylobenzylo-A82846B, fenyloetynylobenzylo-A82846B, fenoksybenzylo-A82846B, benzyloksybenzylo-A82846B, nitrofenylobenzylo-A82846B, chlorofenoksybenzylo-A82846B, chlorobenzyloksybenzylo-A82846B, butylofenoksybenzylo-A82846B, trifluorometylofenoksybenzylo-A82846B, dichlorofenoksybenzylo-A82846B, nitrobenzyloksybenzylo-A82846B, benzoiloksybenzylo-A82846B, cykloheksyloksybenzylo-A82846B, cykloheksanoiloksybenzylo-A82846B, tiofenylobenzylo-A82846B, chlorofenylosulfonylobenzylo-A82846B i cykloheksylobenzylo-A82846B, cykloheksyloetoksylobenzylo-A82846B,chlorofenoksynitro-benzylo-A82846B,benzylometoksybenzylo-A82846B,
180 961 fenoksymetoksybenzyło-A82846B, benzoiloksy-dimetoksybenzylo-A82846B, cykloheksanoiloksydi-metylobenzylo-A82846B,trifluorometylofenylobenzylo-A82846B,butylofenylobenzylo-A82846B i bromofenylobenzylo-A82846B.
Dalsze korzystne związki o wzorze 1 obejmują te pochodne A82846B w których R7 oznacza -(CrC12-alkil)-R8, przy czym bardziej korzystny jest -CH2-R8, aR8 oznacza (C4-C10)cykloalkil podstawiony (C4-C10)cykloalkilem. Z tej grupy związków bardziej korzystny jest cykloheksylo-cykloheksylometylo-A82846B i butyIocykloheksylometylo-A82846B.
Związki o wzorze 1, które wytwarza się z A83850A lub A83850B można wytwarzać ze zredukowanych postaci tych związków. Zredukowane postacie związków A83850A lub A83850B wytwarza się zgodnie ze sposobem przedstawionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5187082.
Związki według wynalazku wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze 6 z aldehydem w wyniku czego wytwarza się związek pośredni, którym jest zasada Schiffa i który następnie redukuje się za pomocą borowodorku metalu z wytworzeniem pożądanej N-alkiloaminy.
W pierwszym sposobie wytwarzania związków według wynalazku, a dalszej części nazywanym Metodą A (przedstawioną w przykładach I i II), reakcję wytwarzania zasady Schiffa prowadzi się w obojętnej atmosferze, takie jak azot lub argon, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub metanol (MeOH), lub mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takich jak mieszanina dimetyloformamidu i metanolu, w temperaturze 25 - 100°C. Reakcję korzystnie prowadzi się w atmosferze 60 - 70°C przez 30 minut do 2 godzin w mieszaninie dimetyloformamidu i metanolu, lub metanolu. Związek pośredni, którym jest zasada Schiffa następnie redukuje się, korzystnie bez wyodrębniania, z wytworzeniem odpowiedniej N-alkilo-pochodnej(-ych). Redukcję zasady Schiffa można przeprowadzić stosując chemiczny środek redukujący, taki jak borowodorek metalu, na przykład borowodorek sodowy lub cyjanoborowodorek sodowy. Reakcj ę redukcj i można prowadzić w polarnym rozpuszczalniku, takim j ak dimetyloformamid, metanol lub mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takich jak mieszanina dimetyloformamidu i metanolu. Reakcję redukcji można prowadzić w temperaturze 25 - 100°C przez 1-5 godzin. Reakcję redukcji prowadzi się stosując nadmiar cyjanoborowodorku sodowego w mieszaninie dimetyloformamidu i metanolu w temperaturze 60 - 70°C przez 1 - 2 godzin. Metoda A jest korzystna w przypadku aldehydów benzylowych.
W drugim sposobie wytwarzania związków według wynalazku, w dalszej części nazywanego Metodą B (przedstawioną w przykładzie III), wytwarzanie zasady Schiffa prowadzi się w obojętnej atmosferze, takiej jak azot lub argon, w obecności środka redukującego, cyjanoborowodorku sodowego, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, metanol lub mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takich jak mieszanina dimetyloformamidu i metanolu, w temperaturze 25 - 100°Ć przez 1-5 godzin. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze około 60 - 70°C, przez 1-2 godzin, w mieszaninie dimetyloformamidu i metanolu. Metoda B jest korzystna w przypadku aldehydów niebenzylowych.
W trzecim sposobie wytwarzania związków według wynalazku, w dalszej części nazywanym MetodąC (przedstawioną w przykładzie IV), wytwarzanie zasady Schiffa prowadzi się a) w obojętnej atmosferze, takiej jak azot lub argon, b) w obecności środka redukującego, takiego jak borowodorek metalu, a najkorzystniej cyjanoborowodorka sodowego, względnie homogenicznego lub heterogenicznego katalitycznego środka (-ów) uwodornienia, takiego jak katalizator Crabtree'a, katalizator Wilkinsona, palladu na węglu, platyny na węglu lub rodu na węglu, c) w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, metanol lub mieszanina polarnych rozpuszczalników, takich jak mieszanina dimetyloformamidu i metanolu oraz d) w temperaturze około 25 - 100°C. Reakcję korzystnie prowadzi się w metanolu w temperaturze około 60 - 70°C. Reakcję prowadzi się przez 20 - 28 godzin i w tym czasie mieszaninę reakcyjną doprowadza się do pH 7,5 -10, przy czym korzystne jest pH 9. Reakcję zatrzymuje się przez nastawianie pH. Ponieważ produkt jest nieznacznie rozpuszczalny w polarnych rozpuszczalnikach, rozpuszczalnik reakcji można zmienić na alkohol, taki jak etanol, butanol lub izopropanol, przy czym preferuje się izopropanol i pozwala się na wytrącenie produktu. Metoda C jest korzystnym sposobem według wynalazku ze względu na wzrost wydajności, który zapewnia ten sposób. Inną korzyścią
180 961 tej reakcji jest wzrost proporcji korzystnego produktu (produkty podstawione przy grupie aminowej cukru oznaczonej R1 w związkach o wzorze 6) w stosunku do innych produktów (produkty, które sąpodstawione przy grupach aminowych podstawników oznaczonych R i/lub R3 w związkach o wzorze 6). Przez dopuszczenie do przedłużenia czasu reakcji np. 20 - 28 godzin, produkty, które sąjednopodstawione w pozycjach oznaczonych R i R3 w związkach o wzorze 6, przeprowadza się w postacie dwupodstawione, co czyni, że korzystna jednopodstawioną pochodna łatwiej się wyodrębnia.
Produkty reakcji, otrzymane według Metody A, B lub C można oczyszczać za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą stosując kolumny Waters Cl 8 Nova-Pak z wywoływaniem za pomocą światła ultrafioletowego (UV; 235 nm lub 280). Na ogół stosowano układ 30 minutowego gradientu rozpuszczalnika składającego się z 95% wodnego bufora/5% CH3CN w czasie = 0 minut do 20% wodnego bufora/80% CH3CN w czasie = 30 minut, przy czym jako wodny bufor stosowano albo TEAP (0,5% wodny roztwór trójetyloaminy nastawiony na pH=3 za pomocą kwasu fosforowego) lub TFA (0,1% kwasu trifluorooctowego stężenia trifluorooctowego).
Analizę HPLC mieszanin reakcyjnych i końcowe oczyszczanie produktów można przeprowadzać stosując kolumnę Waters Cl8 MicroBonda-Pak (typowa stal, 3,9 x 300 mm) lub kolumny Waters Nova-Pac C18 RCM (8 χ 100 mm) z wywoływaniem UV (235 nm lub 280 nm). Na ogół stosowano układ 30 minutowego gradientu rozpuszczalnika składającego się z 95% wodnego bufora/5% CH3CN w czasie = 0 minut do 20% wodnego bufora/80% CH3CN w czasie = 30 minut, przy czym jako wodny bufor stosowano albo TEAP (0,5% wodny roztwór trójetyloaminy nastawiony na pH=3 za pomocą kwasu fosforowego) lub TFA (0,1% kwasu trifluorooctowego stężenia trifluorooctowego).
Stosunek aldehydu do związków o wzorze 6 i warunki reakcji decydują o produktach reakcji. Jednopodstawione pochodne są to pochodne w których atom wodoru grupy aminowej w pozycj i R1 we wzorze 6 jest zastąpiony przez jeden z podstawników wymienionych dla wzoru 1. Gdy stosuje się wyżej opisaną Metodę A lub B, wytwarzanie jednopodstawionych pochodnych podstawionych przy grupie aminowej aminocukru w pozycji R1 w związkach o wzorze 6 faworyzuje się przez stosowanie nieznacznego nadmiaru aldehydu, krótszego czasu reakcji i niższej temperatury. Jak wyżej zauważono, Metoda C faworyzuje tworzenie się pochodnej jednopodstawionej. Korzystne są pochodne jednopodstawione. Duży nadmiar aldehydu faworyzuje tworzenie się dwupodstawionych i trójpodstawionych pochodnych związków o wzorze 6. Dwupodstawione pochodne są to pochodne w których atom wodoru w dwóch położeniach wybranych z grupy aminowej w pozycji R3 i grupy aminowej aminocukrów oznaczonej jak R lub R1 we wzorze 6, zastąpiony jest przez zredukowane ugrupowanie aldehydu. Trój podstawione pochodne są to pochodne w których atom wodoru w trzech pozycjach wybranych spośród grupy aminowej w pozycji R3 i grupy aminowej w pozycji R3 i grupy aminowej grupy aminocukrów, oznaczonej jako R lub R1 we wzorze 6, jest zastąpiony przez zredukowane ugrupowanie aldehydu.
W tabelach 2A i 2B wyszczególniono przykłady związków, które wytworzono oraz które ilustrują związki o wzorze 1. W tabeli 2A wyszczególniono związki, które wytworzono poddając reakcji aldehyd z glikopeptydem A82846B. W tabeli 2A wymieniono boczne łańcuchy podstawników na grupie aminowej 4-epz-wankosaminylo-cukru z 4-e/ń-wankosaminylo-Oglikozylo-dwucukru związku A82846B. Wszystkie wymienione związki są pochodnymi jednopodstawionymi.
W tabeli 2B wymieniono związki, które wytworzono poddając reakcji aldehyd z różnymi antybiotykami glikopeptydowymi innymi niż A82846B. Związki z tabeli 2B są jednopodstawione przy grupie aminowej aminocukru oznaczonej jako R1 we wzorze 6, z wyszczególnionym łańcuchem bocznym. Wszystkie wyszczególnione związki są pochodnymi jednopodstawionymi.
180 961
Tabela 2A
Związek nr Łańcuch boczny
I 2
1 2-naftylometyl
2 4-fenylobenzyl
3 1-naftylometyl
4 4-fenoksybenzyl
5 4-benzyloksybenzyl
6 4-trifluorometoksybenzyl
7 4-alliloksybenzyl
8 4-nonyloksybenzyl
9 2-metoksy-1 -nafty lornety 1
10 4-dodecyloksybenzyl
11 9-fenantranylometyl
12 4-dodecyloksybenzyl
13 9-antranylometyl
14 4-[fenyloetynylo]-4-fenylobenzyl
15 4-metoksy-1 -naftylometyl
16 1-pirenylometyl
17 9-[ 10-metylo]antranylometyl
18 9-[10-chloro]antranylometylo
19 2-benztienylometyl
20 4-[4-hydroksyfenyl]benzyl
21 4-[4-oktylofenylo]benzyl
22 4-[4-pentylofenylo]benzyl
23 4- [4-okty loksy ]benzy 1
24 3-pirydylometyl
25 5-nitro-1 -naftylometyl
26 4-pirydylometyl
27 4-chinolilometyl
28 3-chnolilometyl
29 4-stilbenzyl
30 2-chinolilometyl
180 961
Tabela 1 - ciąg dalszy
1 2
31 2-pirydylometyl
32 2-fluorenylometyl
. 33 4-fenoksyfenetyl
34 4-[4-pentylocykloheksylo]benzyl
35 4-benzylofenetyl
. 36 4- [4-bifenylo]benzy 1
37 4-trifluorometylobenzyl
38 trans-cinamyl
39 4-[l-oksa]fluorenylometyl
40 4-[4-pentoksyfenylo]benzyl
41 4-tiometylobenzyl
42 2,3-[2-metylo-3-[4-t-butylofenylo]propenyl
43 9-(l-metylo)-akrydynylometyl
44 2-hydroksy-1 -nafty lornety 1
45 4-[2-fenylo-6-metoksy]chinoilometyl
46 4-difenylometylobenzyl
47 3,4-cykloheksenylomety 1
48 3,4-mety lenodioksy lobenzy 1
49 3-fenoksybenzyl
50 4-benzylobenzyl
51 3-benzyloksy-6-metoksy-benzyl
52 4-benzyloksy-3-metoksybenzyl
53 3,4-dibenzyloksybenzyl
54 4-[4-metoksyfenylo]benzyl
55 4-[3-cyjanopropoksy]benzyl
56 3,4-etylenodioksybenzyl
57 4-[4-nitrofenylo]benzyl
58 2,3-metylenodioksybenzyl
59 2-benzyloksyfenetyl
60 2-etoksy-1 -nefty lometyl
61 2-benzyloftirylometyl
180 961
Tabela 2A - ciąg dalszy
1 2
62 3-fenoksyfenetyl
63 4-fenoksyfenetyl
64 4-[4-netrofenylo]benzyl
65 6-metoksy-2-naftylometyl
66 3-metylo-5-tienylometyl
67 5-fenylo-2-tienylometyl
68 4-benzyloksyfenetyl
69 3-benzyloksyfenetyl
70 4-[2-nitrofenoksy]benzyl
71 5-[4-metoksyfenylo]-2-tienylometyl
72 4-difluorometoksybenzyl
73 2,3,4,5,6-pentametylobenzyl
74 5-jodo-tienylometyl
75 4-[2-[2-chloroetoksy]etoksy]benzyl
. 76 3,4-dimety lobenzy 1
77 3-acetoksybenzyl
78 4-nitrobenzyl
79 4-fenyloetynylobenzyl
80 4-[2-chloro-6-fluorobenyloksy]benzyl
81 4-[3,4-dichlorofenoksy]benzyl
82 5-[2,3-dihydrobenzofurylo]metyl
83 4-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]benzyl
84 2-bicyklo[2.1.2]heptylometyl
85 2-hydroksy-5-fenylobenzyl
86 3-[4-chlorofenoksy]benzyl
87 4-[3-chlorofenoksy]3-nitrobenzyl
88 4-[2-chlorofenoksy]-3-nitrobenzyl
89 3,5-dimetylobenzyl
90 4-[4-etylofenylo]benzyl
91 3-fenylobenzyl
92 4- [3 -fluorofeny lo] benzyl
93 4-[4-chlorobenzyloksy]benzyl
180 961
Tabela 2A- ciąg dalszy
1 2
94 4-[4-chlorofenoksy]-3-nitrobenzyl
95 4-[4-metylofenoksy]benzyl
. 96 4-[4-t-butylofenoksy]benzyl
97 4- [4-mety lofeny lo]benzy 1
98 4- [4-metoksy fenoksy]benzy 1
99 4-acetoksy-3 -metoksybenzy 1
100 4-[(2-fenylo)etylo]benzyl
101 3-[5-fenylo]pirydynylometyl
102 4-[2-nitrofenylo]benzyl
103 2- [ 1 -hydroksy] fluorenylomety 1
104 4-benzylo-3-metoksybenzyl
105 4- [cykloheksy lometoksy ]-3 -etoksybenzy 1
106 3-[3,3 '-dichlorofenoksy]benzyl
107 4-[4-proylofenylo]benzyl
108 4-tiofenylobenzyl
109 4-[a -hydroksybenzylo]benzyl
110 2,2-dinitro-4-tiofenobenzyl
111 3-[3-trifluorometylofenoksy]benzyl
112 4-[t-butyloetynylo]benzyl
113 4-fenoksy-3-metoksy-benzyl
114 4-[3-trifluorometylofenoksy]-3-nitrobenzyl
115 2-fenylotiobenzyl
116 2-[4-chlorofenylo]-6-benzoksazolometyl
117 4-[a -metoksybenzylo]benzyl
118 4-cykloheksylobenzyl
119 3-[3,4-dichlorofenoksy]benzyl
120 acenaftenylometyl
121 4-[ 1,1,2,2-tetrafluoroetoksy]benzyl
122 , 4-benzy loksy-3,3 '-dimetoksybenzy 1
123 3-[cykloheksylometoksy]benzyl
124 4-cykloheksyloksybenzyl
125 3-[2-chinoilometoksy]benzyl
180 961
Tabela 2A - ciąg dalszy
1 2
126 4-[a -etoksybenzylo]benzyl
127 4- [cykloheksy loetoksy]benzyl
128 4-[a-propoksybenzylo]benzyl
129 4-[4-mety lo-1 -piperydyno]benzy 1
130 2-tiofeno-1,2-cyklohekseny lornety 1
131 4-[4-nitrobenzyloksy]benzyl
132 3 - [4-trifluoromety lofenoksy ]benzy 1
133 3-benzoilo-2,4-dichlorobenzyl
134 4-[2-(2-tiopropylo)etoksy]benzyl
135 4-[2-mety lo-1 -piperydyno]benzy 1
136 4-hydroksybenzyl
137 4- [2-pirydy lo]benzy 1
138 4-acetoksybenzyl
139 5,6-benzonorbomy lornety 1
140 3 -feny locyklopentylomety 1
141 1 -adamantylometyl
142 3-[cykloheksylometoksy]4-metoksybenzyl
143 2-[2-glukozylo]benzyl
144 4-[4-pentoksybifenylo]benzyl
145 3,4-dihydroksybenzyl
146 4-[4-metylopiperazyno]benzyl
147 4-morfolinobenzyl
148 4-[4-chlorofenylosulfonylo]benzyl
149 4-metylosulfonyloksybenzyl
150 4-benzoiloksybenzyl
151 5 -feny 1-3 -p iry dyny lornety 1
152 4-N,N-bis(2-chloroetylo)amino]benzyl
153 3-cykloheksyloksybenzyl
154 4-[2-t-butoksyetoksy]benzyl
155 3,3 '-dichloro-4-hydroksy-benzy 1
156 1,2,3,4-tetrahydro-9-antranylometyl
180 961
Tabela 2A - ciąg dalszy
1 2
157 4-cykloheksanoiloksybenzyl
158 4-nonanoiloksybenzyl
159 4- [feny losulfiny lo]benzy 1
160 4-anilinobenzyl
161 cykloheksylometyl
162 3-benzoiloksybenzyl
163 3-nonanoiloksybenzyl
164 4-[cykloheksylo]cykloheksylometyl
165 3-cykloheksanoiloksybenzyl
166 4-[cykloheksanoiloksy]-3,3'-[dimetoksy]benzyl
167 4-[nonanoiloksy]-3,3'-[dimetoksy]benzyl
168 l,2,3,4-tetrahydro-6-naftylometyl
169 2-hydroksybenzyl
170 2-[6,6-dimetylo-bicyklo[3.1.1 ]hept-2-eny lo]mety 1
171 l-cykloheksenylo-4-izopropylometyl
172 4-[4-metoksyfenylo]butyl
173 4-[[2,3,4,5,6-pentametylo]fenylosulfonyloksy]benzyl
174 4-[ 1 -pirolidynosulfonylo]benzyl
175 3-[4-metoksyfenylo]propyl
176 8-fenylooktyl
177 4-[2,3-dihydroksypropoksy]benzyl
178 4-[N-metyloanilino]benzyl
179 2-[2-naftylo]etyl
189 6-metylo-2-naftylometyl
190 cż5-bicyklo[3.3.0]aktano-2-metyl
191 2-tridecynyl
192 4-butylo-2 -cykloheksylometyl
193 4-[(4-fluorobenzoilo)amino]benzyl
194 4-[(3-fluorobenzoilo)amino]benzyl
195 8-fenoksyoktyl
196 6-fenyloheksyl
197 10-fenylodecyl
180 961
Tabela 2A - ciąg dalszy
1 2
198 8-bromooktyl
199 11-tridecynyl
200 8-[4-metoksyfenoksy]oktyl
201 8-[4-fenylofenoksy]oktyl
202 8-[4-fenoksyfenoksy]oktyl
203 3-[3-trifluorometylofenoksy]benzyl
204 10-undecenyl
205 4-cykloheksylobutyl
206 4-fenylo-2-fluorobenzyl
207 7-heksadecynyl
208 3 - [cyklopenty lo]propy 1
209 4-[2-metylofenylo]benzyl
210 4- [feny loazo]benzy 1
211 4-[4-fluorofenylo]benzyl
212 3-nitro-4,-[4-nitrofenylo]benzyl
213 3-nitro-4-[2-nitrofenylo]benzyl
214 9-decenyl
215 4-[3,4-dimetoksyfenylo]benzyl
216 4-[4-trifluorometylofenylo]benzyl
217 5-heksenyl
218 4-[2-tienylo]benzyl
219 4-[6-fenyloheksyloksy]benzyl
220 9,10-dihy dro-2-fenantreno-mety 1
221 4-[3,4-dimetylofenylo]benzyl
222 4-[4-metylofenylo]-2-metylobenzyl
223 4-[3-fenylopropyloksy]benzyl
224 4-[3-metylofenylo]benzyl
225 4-[4-metylofenylo]-3-metylobenzyl
226 4-[4-pentenyloksy]benzyl
227 4- [ 1 -heptyny lo]benzy 1
228 3-[4-t-butylo-fenylotio]benzyl
229 4-[4-chlorofenylo]benzyl
180 961
Tabela 2A - ciąg dalszy
1 2
230 4-[4-bromofenylo]benzyl
231 4-[4-cyjanofenylo]benzyl
232 4-[ 1 -nonynylo]benzyl
233 4-[ 1 l-tridecynyloksy]benzyl
234 12-fenylododecyl
235 6-fenylo-5-heksynyl
236 11-fenyl-10-undecynyl
237 4- [2-mety lofeny lo]-3 -mety lobenzy 1
238 3 - [2 '-tienylo]-2-tienylometyl
239 4-[benzyloksymetylo]cykloheksylometyl
240 4-[4-chlorofenoksy]benzyl
241 4-[benzylo]cykloheksylometyl
242 4-benzoilobenzyl
243 4-[fenoksymetylo]benzyl
244 4- [4-chlorobenzylo]benzy 1
Tabela 2B
Związek nr Rdzeń glikopeptydu Łańcuch boczny
180 wankomycyna 1 -nafty lometyl
181 wankomycyna 4-fenylobenzyl
182 A82846A 4-fenylobenzyl
186 zredukowany A838450A 4-fenylobenzyl
Związki o wzorze 1 wykazują aktywność in vitro i in vivo przeciw chorobotwórczym bakteriom Gram-dodatnim. W poniższej tabeli 3 podano minimalne stężenie hamujące (MIC), przy którym związki o wzorze 1 hamują pewne bakterie. MIC oznaczano stosując test na mikro-rozcieńczonej odżywce standardowej.
180 961
Tabela 3
Aktywność in vitro związków o wzorze 1 MIC (gg/ml) Związek
io 92' LO _______92' ,125 ,25 ,25 ,06 LO LO LO CN LO CN ,06 kD O ,06 ,06 .06 ______90
o O O O O O O O vl O O O O O vl O vl O \/l O n1 O vl O V1
LO LO LO LO kD O kO o LO CN kD O kD O kD O kO O kD O kD O kD O
lo ł—1 o O o o rd O ν' o vl CN rd O O vi O vl O vl O vi O vl kD K O v· O vi
kD o ω o LO CN kD o kD O kD O kD O kD O kD O kD O LO LO kD O LO CN kD O kD O kD O kD O kD O kD O
o v> o VI O O vl O vi O VI O Vl O vi O vl O O O vi O O VI O V' O vi O vl kD A O V1 O v>
kO o kD O kD O kD O kD O LO kD O LO CN kD O kD O LO kD O kD O kD O kD O kD O kD O
co o V1 O V1 O vi O vl O ν' O O vl O O vl O vl 'χΓ 00 CO o O vl O ν' O VJ O vl kD O V1 O V'
kD o LO CN kD o kD kD O kO o LO kD O kD O LO CN kD O LO CN LO kD O kD O kD O
(N o ν' O o vi O vi O vl o vl O O vi O ν' CN rd co O O vl O o O vi kD O v । O Vl
t-I kD o o V1 kD o o kD O O ν' kD O O V1 LO CN O CN LO CN O kD O O V । kD O O vl co LO O kD O O vi LO CN O kD O O V1 kD Λ kD Λ kD O O V' kD O O Vl
A82846C LO O kD o Vl LO O LO CN O LO O t—1 LO CN O LO CN O LO CN O kD O VI i—1 CN LO CN O kD LO CN O LO O LO O LO o kD kD LO CN O kD O vl
A82846B lo CN o kD O vl io CN o LO CN O LO CN O LO CN O LO CN O LO CN O kD O 71 LO CN O rd IO CN O 00 LO CN O LO CN O LO CN O LO CN O kD Λ kD
A82846A LO CN O LO O LO CN o LO CN O LO CN O LO CN O LO CN O LO CN O kD O V' kD O VI LO O rd LO CN O kD LO CN O LO CN O LO CN O LO CN O kD Λ kD
c >1 U g O C LO o LO CN O LO o LO O LO O r—1 LO O LO O LO CN O LO O kD CO kD kO LO O CN rd kD Λ kD LO o LO CN O
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E______ Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae Pl
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
17 CM t—1 CO 0,5 9'0 CM τ-Η 4 0,6 rH CO CO CM kO O O V 1 0,25 9'0 0,5 32 >64 £0,06 90'0Z
16 ’ΤΓ 0,5 LO O CM τ—1 tH CM kO o V1 t-i co CM t-H ul CM O 0,5 CM rH >64 <0,06 1 £0,06
15 90'0? CM 0,25 0,25 0,25 LO O 0,25 kO o o Vl 0,25 0,5 CM T—I 0,5 90'0 > <0,06 90'0> kD O O ni > 64 MD O O V1 kO o o Nl
sr sr CM CO sr sr t-l sr 00 0,5 co CO rH t—1 rH 0,25 > 64 £0,06 90'0Z
13 CM t~ł CO rH CM CM 0,25 0,5 MD o V1 co Γ—ł co CM kO o o Χ/Ι CM O m o 0,25 32 >64 £0,06 £0,06
12 32 CO 32 co co co 00 co 9T 32 0,125 sr 16 32 MD Z 64 0,25 | £0,06
LO 25 LO 90' 90' m MD O MD ,06
11 rH O O t-l o CM O vl CM CM CM t—1 O Yl o t—1 '0 z 3 A. O γΐ O vi
10 16 >64 MD Λ kO /\ 16 16 co co 00 A >64 >64 co 16 18 00 3 A 0,5 0,125
LO LO 25 ŁO LO LO CM ,06 ,25 90' ,25 ,26 ,25 90' ,06 ,06
σι CM O o O O o O θι O t-l O γΐ O O O O Μ 1 >6^ O x/l O vl
00 CM co co co sr co CM CM co co t—1 0,5 ’φ 00 ? 64 >64 1 £0,06 £0,06
00 CM tH 0,25 CM CM 90'0 > t-l 00 16 CM £0,06 0,125 t-l 0,5 16 64 MD O O V1 £0,06
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae PI
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
28 0,25 o o \ll £0,06 £0,06 0,25 90'0? 0,125 £0,06 .. OJ o 00 90'0? ------------------1 0,25 o o V i 0,25 ’ ..... sr A i 1 i i LO i i • j i
27 OJ LO O o V1 CO LO O m o T~1 LO O] O LO O LO O o vi rH LO co ST co LO O 11} OJ o LO O LO O LO sT LO LO o o N1 LO o o V1
26 LO OJ O lO O vl OJ LO Ol O LO OJ o LO O LO OJ o } LO O o LO O co 10 OJ o LO OJ o LO O o VI LO OJ ·* o LO LO A LO O o V1 LO O o V1
25 LO LO o o vl LO OJ o LO o o ν' LO o V I LO OJ o LO o o VI LO o o yi LO o vi LO OJ O r—1 OJ co LO LO o LO o o VI LO OJ O LO Ol O LO VI Oi LO N LO O v> LO O V1
1 24 m o LO O o Χ/Ι r—1 LO OJ O LO OJ O LO o LO o o yi LO o LO Vl Ol LO o o vl rH LO o o \J LO O O V1 LO OJ O LO OJ LO LO LO O \i LO O o vi
23 00 CO sr LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO oi co Ol co Ol co co LO Δ LO \ rd m o
22 LO co LO CO CO co LO LO LO LO LO rd LO O O VI OJ rd LO LO -\ LO O o \Ί LO OJ o
21 LO OJ CO LO OJ co OJ co LO LO LO LO LO A LO OJ CO CO CO OJ CO LO co LO Λ Ol to o
m LO LO LO OJ LO LO O LO LO o LO O LO Ol LO OJ LO o LO o
OJ o o o o r—1 O VI OJ o vl o 00 OJ rd o VI O yi O o co LO vl o yi
19 LO o LO OJ o rH LO OJ O LO OJ o OJ LO O vl LO O LO O o Vl rd co Ol i~d LO O o V 1 LO O o yi LO o o v । LO o o Nl OJ co LO LO V1 LO O o V1
18 OJ i—1 CO rd LO o Ol T—ł Ol LO O o vl Ol LO co co Ol LO O o LO Ol o r-J t-H LO LO LO O O vi vO O yi
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae PI
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
o CO 0,125 νΏ o o vl 0,25 kO O O VI i 0,06 in o' kO o Ml 90'0? kD o o' M1 90'0? CN LO CN o LO * o _____90'07 ________90'0? kO o o Ml j^o O o V 1 kD Λ ............90'0? <0,06
LO kD o LO CN LO LO kD o kD O CN LO kD o kD o kD O LO U·} CN kD O kD O
co O o vl O t-l O O o VI γΗ O mI O t-l t-l o o VI o vi O vi O O kD A O vi O Ml
10 LO CN LO CN LO CN kD o LO CN ω o LO CN kD o kD O LO CN LO CN iO CN kD O TO— CN LO CN kD O kD O
en o O O O o vl O o VI O Ml O, v< O t-i o O O VI O r^ O kO A O \i O N<
kD co co CN CN CN t—1 CN kD o o VI 00 CN LO CN O kO o o Vl t—1 CN LO CN O kD
lo kD O LO CN LO CN kO o LO CN kD O LO CN kD o LO CN kO o kD O kD O kD O
co o O ' Ni O O o Ml O O vl O o VI o CN Γ-1 r4 o vl O V1 O Ml VI kD Λ
m CN co CO co CN CO ω 00 kD kO CN kO CN CO kD Λ kD CN 00 kD kD N
CO o LO CN LO CN LO LO CN kD o kD O lO CN kD O kD O kD O LO CN
cn o vi O O o O o Ni t-l O Vi O CN 00 CN CN O ν' O Ml O VI O kD A
CN co rH LO O LO o LO o LO CN O t-l T-l o o VI LO CN O vr t-l LO CN O kD O O VI LO CN O LO CN O LO CN O kD /\ CN CO
co 10 o kD O o >ł 1 LO O U) CN O U) CN LO O LO CN O LO CN O kD o o VI LO CN O kO t-l kO o o Ml LO CN O LO CN O LO CN O xr kD kD
O co r-i in CN O CN kD o o vi kD o o Nl LO O CN O LO o kD o o Nl U) CN O kD CN CN kD O o V1 kD O O VI LO CN O kD O V1 kD kD A
σ» CN t-l t~1 LO CN O LO CN O kD o o Nl LO CN O t—1 LO CN O kD o o vl LO CN O r4 LO O LO CN O kD O Ml to CN O LO CN O LO CN O kD kD
Organizm kD cn 3 0 <0 σι 3 o o O o o >1 43 CU Φ +J cn 03 co cn 5 Φ 54 cd cn □ o o o Q 0 >1 Λ CU Cd 4J cn 5* U) 5 Φ 14 3 Φ 01 o o o o C) X? Ot <d 43 cn. O O X cn 3 Φ <4 3 <d σι 3 o o 0 □ 0 >f X Oi cd -U cn 00 X cn Φ <d cn 3 ϋ o o o 0 33 -U cn CD cn 2 Φ 54 (d cn 2 0 o o o 0 > 33 <d -U cn Cd cn cn cn Φ J4 <d cn a o CJ o u o >1 33 CU <d cn σι CD cn cn φ M □ <d cn □ o o o 0 J? CU cd -P cn σι CD cn cn Φ Cl 3 td cn o o o Q o >1 33 CU <d +J cn CQ CD CD cn cn a u m <d cn υ o 0 o 0 > 33 CU (d 43 cn LO o cn Z □ 43 >1 O H Φ <d 33 cn a o o CJ o >1 33 CU φ 43 cn LO NT cn 5 0 43 >1 0 £ O) d 33 cn 3 0 0 0 o 0 >1 33 CU id 43 cn o CN cn TJ c £ Φ TJ CU Φ cn □ o u o o o X CU (d 43 cn O co ε 3 υ φ cd 4-1 cn 3 O O o u 14 Φ 43 c w τ' o co ε 3 O Φ <d 4-1 cn 3 O O 0 o u Φ 43 a w o CN cn (d o Φ (d Ψ4 cn 3 O O o o Φ 43 c w kD CN cn td o Φ <d 4-1 cn 3 Q U O O Φ c ca to CN ε 3 54 (d c cd σ» cn 3 O O o o 54 Φ 43 C ca Q C3 Φ id N C Φ 3 4-1 3 cn 3 33 CU 0 ε φ <d X O M O U rd 33 U Φ 33 O cn ca co o CN O cn Φ 3 Φ tn O >1 CU cn 3 Q O O ϋ O 43 CU Φ 43 cn i Φ Φ c 0 ε 3 Φ C cn 3 0 O 0 CJ o CU Φ 43 cn
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
o ΙΌ - o <0,06 0,5 LO CM O 0,125 0,5 0,125 kD O O VI CM 0,5 i i I o 0,25 <0,06 <0,06 0,25 i i i ! 1 i1-1 >64 i I i kD IX i i i i 1 i ° o
49 LO o ω o o VI i—1 CM O kD o o vl CM O kD o o Vl CM kD o o Ml «Η rH rH LO CM O kD O O Ml kD O O VI ŁO CM O rH kD A kD A kD O O V1
--—..... 48 LO CM O kD o o x/l CM kD O O vi kO o o Ml io CM o kD O O Ml LO CM O kD O O vl F-1 CM CO rH rH kD O vl kD O o VI kD O O V1 kD A kD f <0,06
47 LO CM O kD o o vi CM kO O O Ml kD o o Vl lO o kD O O vi LO O LO CM O LO 04 O kD rH CM kD O O vi kD O O Ni kD o o Nl kD kD A M1 kD A kD O O V1
46 rH rH CM 04 CM CM OJ CM LO o CM 04 04 CM LO O kD O O Ml Fł LO O LO CM O kD A M* kD N lD O O V1
45 rH LO o kD LO CM O m CM o Fł lo o CM kD o o v< rH kD CO CO rH kD O O VI in CM O LO CM O LO _ o kD A kD A kO o o N1
44 m CM O kD O O VI rH kD o o vl kD o o wl m CM O in CM O in C4 O kD O O Ml LO 04 O 04 LO O CO kD o o Ni kD O O Vl LO CM O LO o kD A kD A
43 LO O kD o o \i CM LO CM O kO o o Ml <—i m CM O m o kD O O Ml LO O co CM M1 kD O O wl LO O LO O LO o kO kO o o V» kD O O yl
42 rH m o in o r~4 rH lo o LO O rH kD O O Ml OJ CM rH LO LO CM O kD O O VI CM O CO rH kD A kD O O vl kD o o Ni
41 CM kD o o Ml LO CM O kO o o VI CM o lo o kO o o Ml 90'0 7 kD O O Ml LO CM O CM LO CM O LO CM O kD O O VI kD O o Nl 90'0 7 kD O O N1 kO A • 90'0 > kD o o N1
40 ’Μ1 CM LO O CO CM CM r-1 rH CM rH CM rH M1 kD A kD O O V1 kD O O N1
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae PI
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
61____________ LO in 25 LO 64 £0,06 LO O o Ml LO 1 ! 1 kO N
LO · 04 LO ! <O ! <0 ; o
! : O ; rH τ-d ’ Ol , O : OJ CO i 04 >64
t O I O O CO o
O Ol 0 ? O O O o xi 1 OJ
O kO rH 0,5 04 0,5 0,25 rd 0,25 i 0,5 1 90'0 > 0,5 >64 LO Ol LO O o Ml 0,25 LO O LO >64 7 64 O O V1
59 LO O 0,125 rd 0,25 £0,06 0,125 kD o o N1 £0,06 LO O CO co rd co 90'0 7 0,5 0,125 rd xo N 7 64 £0,06 90'07
58 1 0,25 £0,06 rd 90'07 LO o o Ml 0,125 90'0 7 iH £0,06 0,125: co 00 0,25 0,5 0,5 0,5 kO N kO N 90'0 7 90'0>
LO OJ LO LO LO OJ kO o LO O kO o ,125 LO LO lD O LD O LO kO o kO o
LO o O O O o Ml o Ml τ-d o VI O co rd O o O vl O V1 O OJ kO A LO '0 7 o Ml
56 0,5 ~rd OJ 90'07 0,125 0,5 0,125 0,5 kD o o vl 0,5 kO rd OJ £0,06 0,25 0,25 kO >64 764 <D O O v> 90'0 7
55 0,5 rH 90'07 | 0,5 0,5 0,5 0,5 kD o o vl 0,5 LO rd Ol LO O o V1 0,125 LO O kO >64 764 LO O o Ml £0,06
kD O LO OJ kD O ld o LO LO LO o LO OJ kO o LO O LO LO O LO O
LO rd O mI O O nI o v 1 O O o Ml i-d OJ t-d O rd '07 o Ml r-d o LO K o Ml o Ml
53 OJ OJ 'tr Ol Ol OJ OJ rd Ol OJ OJ OJ rd OJ rd CO OJ LD LO LD o o xj 1 <0,06
52 | kO O o Nl 0,5 90'0 7 kO o o 0,5 0,5 Ol ^0,06| — 1 OJ 0,5 rd 0,5 OJ £0,06 0,5 0,125 rd Δ 7 64 90'0> kO o o Χ/Ι
LO 04 LO o IO <0 o LO LO Ol LO lO kO O LO LO LO kO o LO O LO O <0 o
m O o Ml o o Ml O o O o Ό > rd O rd O O o N1 o Ml o Ml rd kO lO o Ml
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 4Θ9 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 . Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae PI
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
l ’ < 1 i ‘ ‘
! i KO 1 1 i
in i i i i : i
i CN j LO ! LO LO ? KO : KO ; i 1 :
72 Ol ' t—1 : CM ! CN O i O ; O i CN · LO o O : O ; : : i
- i - * ! * o. yi (___I - o yl 1 1 1 CM 1 KO
O i rH x > 1 ! O j o ° O O rH o ; o oi;oi j : co
. 1 V1 I
N 1 V » V
LO CN O ΊΓ rH CM CN T—1 rH LO CM O ST LO CO t—1 LO CM O rH CN co KO A ’χΓ KO
o LO CN o 90'0 > LO o KO O O Nl KO O O Μ l LO O LO O o VI KO o o vi 90'0 7 KO O O V1 Ol CM LO CN O LO O kO O O vi KO O O vi KO O O Ml CN KO ^r KO !
1 69 < rH LO CM O rH LO O LO CN O rH LO CN O rH Ό O yl CN CO CN KO O O V1 LO CM O LO co KO Λ sr KO
89 LO CN O LO CM O LO CN O 90'0 Z KO O O vl LO CM O Ό O O Vi 90'0 > Ό O O V1 LO O CN CN CN KO O o KO O o Ml KO O o Ml sr KO ’χΓ KO
67 LO CN O KO O O N1 <-1 rH LO CN O rH LO CN O i-i Z 0,06 r-1 ΈΓ LO CN LO O LO CN O KO O O V1 KO O O Ml KO O o Nl CN Nr ' KO A KO A KO O O Nl
66 LO CN O rH <-1 LO CM O KO O O •vl LO CM O KO O O Ni LO CN O KO O O N1 LO CN O LO CO rH CM KO O O V 1 KO O O V1 90'0 > co ^r A KO A KO O O yi
65 CM LO CN O rH LO CN O LO o LO O LO O LO o LO O o wl CN LO rH LO O ko o o Ml KO O O Ψ LO O UD LO A KO O O x/l
64 LO CM O iO CN O LO O lO CM CN in CN O CM rH LO O o W 1 lO CM O KO CN LO O LO CN O KO O M> KO O o Ml LO O CN KO A LO lO O O Nl
63 LO O CO <-1 KO O O yi lA CN O LO o in CN O LO CN O CM O LO O ST co rH KO KO O O Ni LO CM O LO O CO ^r KO KO N KO O O Ml kO O o Μ'
62 CM CN LO o 90'0 ? LO O LO CN O LO O ID CM O LO O o v i <-1 CM rH KO O O N1 KO O o Ml LO o KO A kO A KO O O Μ' KO O O y ।
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae Pl
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
83 • i i LO Cd i J i ; I I i I 1 lO
en Cd CM £ ° I 1 1 i LO
ir> : ' : cm ! : 1 I
; CM LO rd : ' Cd ; Cd CN ? i—1 in LO · • O i O
rd O o O CM O rd co O - ° O LO A LO r o ^1
82 CM lH Cd O ID Cd O LO O rd kO O O Vl LO Cd O LO O rd CO co Cd U I <N O LO O LO O o Ml U 1 CN O LO LO LO O o V1 90'0 7
I1—· 81 Cd Cd cd rd rd <—1 LO o Cd LO O rd rd ’χί* rd LO O o Ml LO CM O LO O o Ml <0,06 LO CN O LO > 90'0 7 LO V1
80 Cd Cd in o rd rd Cd rd rd sr CN LO Cd O £0,06 LO O o NI £0,06 LO O O Μ 1 LO LO <0 o o Ml LO O o Ml
79 cn Cd Cd LO Cd O Cd t-H lH Cd O rd LO O LO o o V । £0,06 LO O Ml £0,06 LO O o Ml LO LO N lO O O Ml LO O o Ml
78 cn LO o o d1 ld o o d1 LO O O V1 kO O o N1 LO Cd O LO Cd O lO o o Ml £0,06 CN LO LO o rd LO O o Ml LO O o Ml LO Cd O LO CN O ’Μ*’ LO Λ LO O o dl 90'07
' LL LO O O V1 90'0 7 1—i LO o o Nl lO o o VI LO Cd O £0,06 90'0 7 LO Cd O Cd co lO O CO LO Cd O LO CN O LO CN O LO CN O LO LO Λ LO O o Ml LO O o Μ I
76 in cd o lO o o vl in o LT) Cd O LO Cd O LO Cd O £0,06 - LO cd O LO CN O Cd LO CN O LO O LO O O Ml LO O o· Ml O O Ml LO Λ LO LO O o Ml LO O o Ml
75 cd lO O rd LO o o Ml lO O O vl LO Cd O O cn kO O O Ml LO o CN LO o LO O LO O o Ml lO O O Ml LO O o M/I CN LO N LO O o Ml LO O o' Ml
74 Z 0,06 rd £0,06 kO o o vl Cd O o LO O o N1 LO o o Ml rd •χΓ lO O LO O LO O O Ml LO O o Ml LO O O Ml LO O LO N £0,06 £0,06
73 m cd O LT) cd O LO Cd O LO O rd LO Cd O LO O LO Cd O 90'0 7 LO O CN LO CN O LO o 90'0 7 LO CN O LO CN O CM LO CM O s Λ 90'0 7 90'0 7
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 . __________1 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 \ Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae PI
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
σ> ί ; lo o CM 1 i 1 ! i · :
LO O kD O o' Ni I 1 kD O O Nl 1 10 I CM 5 1 i I i i i i ΐ
CM ! !
LO ° CM CM CM LO CM O kD O O X/1 i ™ ! k© K i 1 ° 1 i o Nl i kD i o o Ml
CO σϊ CM LO CM O LO CM O <0,06 rH m CM o rH CM kD O O Nl rH rH rH rH kO O O Ml kD O O Ml kD O O Ml LO o rH kD N kD O O N1 kD O O Nl
92 CM kD O ?| LO O LO LO CM O ID CM O rH kO o * o VI LO * O CM CM rH LO CM O kO o o Nl LO CM O LO CM O CM kD kD O O Nl kD O O M1
’ 1 91 m o ko o o V1 iO O LO O kD O O \i kD O O Ml kD O V1 kD O O N1 LO o CM CM LO O LO O <0,06 kO O O Ml kD O O Ml CM kD K kD O O Nl kD O O nI
1 90 CM CM rH rH rH CM rH CM LO O rH CM CM rH LO CM O kD O O Ml LO CM O CM CM kD Λ. kD N kD O O Nl <0,06
89 1 ID O in CM o rH LO CM O LO CM O rH LO CM O LO O kD O O Μ 1 rH rH CM rH LO CM O kD O O \| kD O O N1 kD O O Nl kD O O Ml kD Λ kO o o Nl kD O O Nl
CO co LO CM O lo o LO CM O 90'07 LO o LO O rH rH k© o o Nl rH rH CM rH LO CM O kD o o Nl kD O O Ml 90'07 kD O O MI -Φ kD N <0,06 kD O O Ml
87 rH LO O m o rH CM CM LO O CM kD o o χ/1 LO O rH CM rH kD O O Nl kD O O Nl kD O O gi kD O O Ml CM kD K kD O O Ml kD O O \ji
86 rH rH LO o rH rH rH rH iO O kD O O Ml rH rH rH rH kD o o mI kD O Μ । kD O O vl kD O O Ml rH k© kD O O Μ 1 D O O 1
85 U 1 CM O LO CM O LO CM O LO CM O LO CM O m CM O LO O LO O kD o o Ml rH rH CM LO O kD o o Nl kD O O Nl ' 90'0 7 LO CM O CM kO A kD O O Nl kD O O Ml
84 LO O kD o o Ψ kD o o N1 Z 0,06 rH IO CM O LO CM O kD o o μ I LO O CO kD rH <0,06 kD O O Ml LO CM O kD Λ kO o o \i kO o o Nl
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778______1 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 _________i Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae Pl
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
; i : i LO O ; ; i 1 ; i Mi!
105___ LO ΙΓ) i LO
i 10 ; I i ; io LO UD O Vl LO A i i ! : ί kO i md CD ! CD i
OJ · LO ; LO ; LO LO : Ol . cm m ! ! CM ; CM Μ , M i
o O O o o rd o O rd O O o o o W1 ! o ; vi
o MD o o MD o o VI LO CM O £0,06 MD O O N< £0,06 MD O O VI CM MD o o VI CM O CM CM LO CM O £0,06 MD O O VI MD O O \J| MD O O Ml Ol CM CO ur MD — o ul MD O O vi
103 10 o MD o o \| rd £0,06 LO - O rd rd rd kO o o VI CN CO rd £0,06 MD o o VI LO CM O co MD Λ MD O O vi MD o o VI
102 rd kP o o M । rd £0,06 <0,06 rd rd CN O MD o o Vl rd Ol rd MD O O \/l £0,06 LO CM O MD h. <0,06 £0,06
101 10 o 90'0^ rd MD o o NI LO CM O LO O LO CM O LO CM O LO O rd rd CO LO O MD O O vl £0,06 LO CM O 00 MD Λ MD tp o o vl £0,06
100 rd in o m o rd rd MD O O VI rd LO O U | CM O LO O rd CM LO O £0,06 MD O O vl LO CM O CM MD A kp MD O O yi £0,06
σ» στ ID o LO CM O CM in CM o LO) O rd LO O LO o LO O LO O CO CM CO rd MD o o vi LO CM O ID CM O CM CO MD A MD Λ LO CM O LO CM O
98 lo o 90'0> LO CM O MD o o N> MD O o vi in CM o LO O LO o MD O O VI rd rd rd MD O O vl MD O VI MD O O Ml LO CM O r-1 MD N MD O O VI MD O O yi
97 rd LO CM O rd rd LO CM LO A CM MD o o VI rd CM CM rd MD O O VI MD O O vl kP O O vl CM MD Λ MD O O vi MD O O VI
96 rd rd rd CM rd rd rd CM MD O O vl rd CM CM CM LO O LO CM O rd LO O CM MD £0,06 kP o o vi
95 LO O CM m O rd rd rd CM LO O MD o o VI rd rd rd rd LO o MD O O u1 MD O o V1 LO CM O rd MD MD O O N । 90 O>
Organizm \ . ........ ....... Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 1 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae PI
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
I kO i k0 o : o 1 i ; ; i | i i
116 1 : : i kD O O 1 1 i i i !
lo o
i i ! t ' Ϊ
CM o 1 O ; LO CM U ) , cm ; K0 X i kD X ; k<j · vD O : O
rd o v| O o λ/1 o. wi o 1 i O yl o T 1
115 lo CM o u1) CM O LO O rd t-d LO o lT) CM O U) CM O kD o o VI LO CM O rd CM LO O kP o o vi 90'07 in Cd O CM kP Λ kD kD O O vi kD O O vl
114 LH O r-l lo o CM CM t-d CM CM kO O VI rd CM CM rd kP o o vi kP o o V1 LO CM O rd CN r kD N kO kP o o Vl kD o N1
113 10 O O ©i LO CM O m CM o LO CM «-d ŁD CM O kP yl rd v0 o vl kP O O y| rd LO CM O kP o o y| kP o o ni KP O O nI LO CM O rd kO IX KD kP o o yl <0,06
112 Cd m CM o rd rd rd rd l-d CM LO CM O lo o CM CM rd k0 o o yl kO o o yi kO o o \J LO o CM kO kD Λ kD O O N1 | 90'0 7
τττ cm 1—1 rd t-d CM CM r-l CM LO O rd rd rd kO o o yl kP o o v> 90'0 7 LO o kD kD N kD O O nI 90'0 7
110 in o rd M t-d m o LO Cd O rd LO CM O kP O o LO O CM CM LO CM O kD o o ni kD o o yl LO o CM kO y* KD X kD O O nI kD O O yl
109 r—ł 10 O O <—i <0 O O Xf 1 10 o O VI LD CM O in CM o KP O O yl 10 O O Nl LO o rd LO CM O LO CM O kP o o nI kP o o _uL kO o o vl kO o o vl CM ΓΟ
i----------------------------------------------- 108 CM lo CM o LO O CM Tfj— CM O m CM o rd CM k0 O O x/l CM CM rd U} CM O U i CM O kD O O vl kP o o yl LO o kP o o yl KD kO X kD O vi kD O O yl
1 107 CM rd rd rd ΙΓ) O t-d CM rd kP o o Nl CM CM CM LO O CM O K0 o o yl m o rd (N kD Λ kD K kD o o yl KD O \i
106 CM CM m CM o rd <-d LO o rd rd k0 O O vi CM rd rd m CM o 90'07 kD o o yl m CM o m o rd y1 kO /\ kD kD O \1 kD O nI
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B 1 Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae PI
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
i ΐ i : i CM i i <0,06 i ' ! i
i i 1 1 ί ί
CM CM i । i !
• LO i i 1 kO kO O . O kO i kO o i o kO Λ i Λ ki) 1 kD
r-4 Ol T-Η Ή CM CM : O CM o yi O Μ1 o VI O vi O V1 O
126 CM LO CM O i-4 LO O LO CM O LO O U) CM i-4 o LO tN O iH LO O CM kD o o M< ki) o o M1 CM S Λ ki> o o Mi 90'0 >
10 CN - CM CM r-ł CM <-1 i—1 LO O LO CM O CM CM tH 1—1 <0,06 90'0 7 CM CM ki) A k0 o * o vi ki) o o V1
124 LO CM O LO CM O LO O LO CM O ki) O O VI t—i kO O O Vi 90'0 ? CM i-i LO CM O kO o o vl kO o o Ν' kD o o M> 90'0 ? i-i ki) kO Λ kO o o M । kD O O V1
123 CM CM i-4 i—1 t—1 k£> O o Ml kO o o VI CM LO CM O IO o CM 1-1 ι-H LO CM O kD o o Ml kO o o M1 lO CM O iH kO kO k0 O O V1 90'0>
122 <—1 <0',06 in OJ o kO O O V1 kO o o mI kO o o mI kO O O Ml kO o o vi kO o o vl kO o o Ml t—1 r4 kO O O M I kO o o Ml kO o o Ml kO o o M> <0,06 ι-H kO ’ kO Λ kO o o Vl kO o o Ml
121 CM χ-4 LO O LO CM O LO o k£) o o Vl kO O O vl t—1 ki) o o yi LO CM O CM CM iH ko o o Ml ki) o o M1 kO o o vi ki) o o Ml CM kO kO kO o o V । ki) o o yi
120 CM CM rH LO CM O LO CM O kD O mI o o Ml 1-1 kO O Ml LO CM O CM CM CM kO o o Μ 1 kO o o Ml kD o o Ml kO o o Μ 1 CM kO kO A kO O O vl ki) o o yl
119 CM LO O CM <-1 CM kO o o NI LO CM O CM LO CM O ŁO O CM CM CM CM o kO o o Ml kO o o V« CM O CM kO kO Λ ki) o o Ml kO o o Ml
' 1 118 i-d LO CM O LO CM O LO CM O LO O ko o o X, 1 LO CM O CM kO O O yi kO o o Ml <-4 i—l t—1 CM O kO O O M 1 kO o o Ml kO O O N> i-4 kO kO kO o o Ml ki) o o Ml
1 117 in o m CM O LO O 90'0^ LO CM O LO O k£> O O V1 ki) O O M 1 kO o o yl LO O 1—1 CM LO O i—1 kO o o Ml kO o o Ml LO CM O CM kO kO o o Ml kO o o m·
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 ! Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae PI
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
i t I i i t 1 i 1
OD 2 ID OJ 90'0/ <N kD o 1 O \4 LO OJ o in i! - o o o \/l md o o vl kD o o vl LO O CO Ol kD O O V1 <x> o o \/1 kD O O vl L OJ o i kD kD O O vi 1 ! ! <0 ! ° i o Ml
137 LT) OJ o ; 90'0Z 1 .. _________ kO o o V1 kD O O vl LO O kD O o vl 90'0 > 90'0 > kD O O V1 OJ OD 10 o OJ O kD o o vi kD O O VI <0,06 co kD b kD O O V1 kO o o V1
1------; 136 , ω o o \J 1 ω o o x/l OJ Z 0,06 kD o o ν 1 LO OJ o <0,06 kO o o vi <0,06 kD O O vi OJ sr rd OJ kD O O VI kD O O V1 kD O O vi kD b 90'0> ______________1 ω o o M 1
135 rH m Ol o rd 90'0> rd LO Ol o rd rd kD O o VI LO OJ O LO O OJ LO O rd <0,06 LO OJ O LO o OJ sr kD kD O O Ml kD O O Μ'
134 O] in o rd LD OJ o rd LO o OJ io OJ O LO Ol o OJ OJ Ol LO O 90'0 Z LO OJ O rd kD <0,06 kO o o V1
133 Ol rd rd LO O O] LO Ol o rd LO Ol O LO OJ O OJ OJ OJ rd rd kD O O V LO OJ O rd OJ kD kD O O Ml kD O O yi
132 rd rd OJ rd OJ LO o Ol rd LO OJ O OJ rd Ol OJ LO OJ O kD O O V1 rd rd OJ kD kD O O Ψ <0,06 -
i------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 131 O] rd rd rd LO O LO O] o rd LO Ol o kD O O Ψ rd rd OJ rd kD O O v« kD O O v> kD O O V1 LO OJ O Ol kD kD o o VI kD O O V1
O LT) LD LO LO kD O kD O u I OJ kD O kO o
rd O rd O rd o O rd O V 1 OJ rd OJ rd rd O vl O rd OJ kD O V1 o yl
129 OJ 90'0 > «Η in OJ o LO OJ O LO o LO OJ O LO Ol o kD O O v 1 LO OJ O rd 90'0Z kD O O Vi LO OJ O LO OJ o kD kD kD O O V kD O O yi
120 ST «Η rd rd rd OJ rd LO o LO O OJ rd OJ rd rd LO OJ O LO o rd OJ kD kO o o \| 90'oz
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 409_______ Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C2O3 Streptococcus pneumoniae Pl
ISO 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
o ! 3 lO i i 1 m tn L0 LD LD lD O o Ml 16 i I - LO : LD
tn · o o · m : in OJ CM O J ; · O i o I
*. * o O Ml 1-1 LD rH O VI O vl LO
° o M> o o o O o ^1 O Ml
\/1'
148 i-l in CM o i—1 L0 O O mI CM CM O i-l CM kO o o \J 1 tn o i—1 <N Ul o m CM O LD O O Ml LO O O Ml LO O o Μ1 CM LO lD O O V1 LD O O vi
Z. W m o in OJ O m CM O <0 O O Ml i-l tn o tn CM O lo o ?> <—1 ω LD CM CM LD O O Ml m CM o in OJ O tF LO K LO O o VI LD o o Ml
146 m o ui OJ O CM LO O ld o o V1 iH tn o ω o o vl LO O O vl lO O O vl OJ CM CO LD O O Ml tn o rH tn o X LD LD O O VI L0 O O Ml
1 145 tn o Z 0,06 tn CM o tn CJ o LD O in OJ O LO OJ O LD O O Ml LD O O V1 CM co i-l LO O O yl m CM O Ul CM O tn CM o LD LD O O V1 L0 O O Vl
144 md ^T LD CD co co co 00 Ol co ω LO LD rH CO CE CO LD tn o LD O VI
m Lfl *o o tn (N \O o tn m CM in OJ lD O tn CM lD O m CM tn CM LO o LD O
O o M* O o M1 o o o o \jl o CD m rH o Μ’ O o rn o Ml O Ψ
142 cm LO CM <-l m o CM I—1 LD O O Mi CM i—1 i-l in CM O tn o LD O O VI kD O O mi iH i—ł ’Φ LD Λ LD O O & a o vi
ŁO CM tn OJ tn tn tn CM Ul Ol LO O ΙΓ) LD O LD O m LD O tO Q
OJ O rH o o o o O O Ml CM t—1 Μ o O Ml O V» o JD O V’ O Ml
O in CM kD O m OJ LD O m OJ LD OJ ω o ω o O o LD o m CM lO O LD O m LO O <D Q
O O vi O O \J o o Ml o VI o Ml o VI OJ CD O 1—1 o Ml O vl CJ CD A O Ml O Ml
ch m in CM in OJ m OJ tn LD O m CM to o to o LD O LD O LO o
i—l o o r-1 o o o O o o Ml CM 00 i—! CM o N1 O Ml i—1 CD LO O Μ' o M1
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ77Θ Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haeniolyticus 415 ___ ____ . _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C2O3 Streptococcus pneumoniae PI
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
o UD (N x> i i : 1 : ί | i i < • ; UD i > ° o
kO o o i UD Ϊ
; i
• IN . ° i LO O : ;
Ol o - o O o CO co t—1 ° c. CO 1 1 i Z\ ! o Μ 1
159 LO O LO CM O CM CM t-i U ) CM O kO O O N1 UD O O N1 UD oo LO O CM LO o o V1 UJ CM O UJ CM O 00 1 UD A UD O O N1 kO o o M1
CO LO CM CM zr t—1 CM rH co sr LO CM O LO CM O rH <N co UD K kO o o \J1 UD : \/1
157 IO O LO O LO CM O LO o LO CM O O o LO CM O t-l UD O O U 1 t—1 r—1 F-1 LO CM O 90'0 7 UD O mi UD O O M 1 UD O o Ml t-ł £> N UD O N1 90'0 7
156 CM <-1 rH CM r-1 t—1 t—ł rH UD O O V1 LO O CM tH t—1 kD o o N 1 LO O CM CM CM sf lO N UD O O Ml 90'0 7
1 155 CM LO o CO rH UD o o V1 t—! t-l t—i 90'0 7 t—1 UD UD t-l kD o o Ml LO CM O LO CM O LO ' 2 UD 90'0 U UD O O Mi
154 Ol <—1 CM CM m o LO O LO CM O CM LO CM O LO CM O LO o t-l UD O O M1 LO CM O LO O lD N UD O O vi LO O o N1
152 153 10 o CM LO o in o co LO O 0,5 0,5 LO CM O 0,5 0,125 LO O 0,25 £0,06 0,5 0,25 CM UD kD LO o LO CM O kO o o Ml U I CM O kD O O M 1 ' UJ CM O 0,25 0,5 UD t9< UD O O Ml UD O O Ml UD O -Χ41 UD O vl
151 CM k© o o Ml t—1 UD O O M l· t-l LO o LO CM O CM O UD O O V1 LO CM O rH LO o LO CM O kD O O w । LO O o \1 UD O O LD A 90'0 > 90'0 7
150 t-H LO O LO O UD O O CM 90'0 Z LO CM O t—1 | 90'0 7 in o t-l CM LO CM O LO CM O kO CD O 90'0 7 t—1 CM UD A UD o o Ml kD O O V1
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus'aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae PI
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
Ej ID o kO o LO CN ° LO CN kO o __92 ' I kO ° ! । i kO O LO CN i 1 i i 1 i i kO o ! i I lP
i rd o | o o V1 ;Vl O O N । o o Nl O co rd o \j । vl O co MD Λ £ o Nl o N 1
170 CN 0,25 0,5 9'0 rd 0,5 0,25 rd kO o o N1 0,25 rd CN kO O O Nl ω o o Nl 0,5 kO A >64 <0,06 kO o o N1
σι LO CN KO o kO o kO o to CN kO o kO O kO o , 125 LO CN kO o kO o ω o kO o kO o
2 o o \l CN o yi o Nl ci o yi O yi o Nl O CN O rd o N1 o V1 o vi kO K o Nl
co <0 o .125 kO O kO o LO LO CO LO k£ O LO LO CN LO CN ω o kO o LO CN kO o kC o
o yi O O vi o N1 O O O γι O O N1 rd o CN O O o Nl o Nl O CN k0 K o V1 o V
167 γ—1 <0 sT rd kO CN CN CN co L0 00 CN k0 O O V1 co kO kO Λ 0,25 kO o o N1
166 CN CN CN rd rd 0,5 CN 0,125 CN CN CN 0,5 0,25 kO o o V1 <0,06 lO O CN 7 64 <0,06 kO o o Nl
lO LO 1O 125 LO kO o LO CN kO o LO kC o kO o LO kO o kO O
kO rd CN O O O O o VI O o Nl rd rd O o vi o V1 O 3 A o vl O N1
kC tO LO LO kO o s ω o kO
N1 N Nl vl
rn tO LO kO o LO kO o LO o kO O
Ό rd CO O O CN o VI rd CN O rd CO co rd o Vl rd rd co kO o V 1 O VI
CN KO LO LO CN kO o kO o kO O LO CN . kC o kO O kO O kO O LO CN kO o kO O kO c kO O kO o sr kO o kO o
yi N1 V1 Nl vi VI Nl V1 V1 vl Nl Nl Λ VI vi
LO kO O LO LO LO ,125 LO CN kO O LO CN kO o kO O ,125 kO o kO
kO O o \1 rd O O O O O O yl O co rd CN o V1 O Nl O co kO A o vl O yI
3 aureus 446 3 aureus 489 3 aureus 447 3 aureus Χ400 ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1 3 aureus Χ778 3 aureus 491 3 aureus S13E ________1 3 aureus SA1199 3 aureus SA1199A 3 aureus SA1199B 3 haemolyticus 105 3 haemolyticus 415 3 epidermidis 270 iecium 180 iecium 180-1 lecalis 2041 lecalis 276 illinarum 245 OH eszuenigi lii EC14 pyogenes C203 pneumoniae PI |
Organizm iphyIococcue iphylococcui iphylococcuE iphylococcui iphyIococcue iphyIococcue iphyIococcue aphyIococcue 3 □ o o o 0 ί>Ί cii iphylococcus iphylococcuE 5 0 0 0 0 0 x: CU iphyIococcue :ercoccus fć sercoccus fć sercoccus fć lercoccus fć :ercoccus gć jmophilus ir iherichia cc reptococcus reptococcus
cn -U cn P cn P cn p cn P cn cn P cn cn P cn P cn P cn P cn c w c w c 04 c w te X cn w P cn P cn
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
i cn CO CM CM ir> CM O CN CM in Cd O CN kO o o x/1 CM ΙΌ CM o' CM s o d' ΓΗ 1-1 i 1 i rd LD /\ i i 1 I kO n 1 i 1 LO i θ lo dl < LD ι i O o ; <_di
ω LO O o Ml < d* LO O o Mi LO o o dl L0 O O V1 lD O O vi lO O O Ml LO O O dl LD o o dl LO CM O rd U} CN O kt LD O O dl *ΠΤ CN Ο CN lD O O dl Cd co CO K LD O O d1 LD O O V1
o co LT1) CN O LO O o Ml m CM o LO O o di L0 O O Ml ŁO O lO O O d' LO CN O LO O o d' LD O O vl CN CN LO CN O co LO CM O LO CN O CM LO CN O X) /\ LD O d । VD O o, v ।
Cri LO CN O LO O o Mł to CN o LO O o vi lO O O Mi LO CN O m CM o rd LO O o Ml LO CM O LO O rd LO CM O LD o o Ml LD O O ν' LD O O d 1 LD O O Ml rd ND LD O O Ml LD O O dl
co rd in CN o m o lO CN O rd lO CN O m o rd LO O o d । rd rd CN LO CM O in CM O LO O o ν' LD O O dl D O CM LD Λ LO o o dl iD O O di
rd lO O LO o O d1 LO O o dl CM ŁD O ID Cd O ID CN O cn o lO CM O LD rd LO O o Mi LO CN O D CN O LO ' LO Λ ND IX LO co
LD CN LO O rd rd rd CN CM CN LD rd CM LO O CM LD O O dl ŁO CN O CN CN co LO JM LO CN O LO CN O
LO rd m CM O rd LO CM O LO O LO O LO CN O LD O O yi LO O LD O O Ml CM LO O rd LD O O Ml LD O O Ml LD O O Ml LO lD LO O m o
m O LO O O Ml LD O O Ml LO o o di rd LD O O vi LD O O dl LO o o dl CM o LD CN CN LO O o dl LD O O Ml LD O O di LO sr LO ’χΤ LO Λ LD O O vl LO o Ml
CO CN cd CM LQ O CN CN LO O LO O LO O CN LO LD LD O O v । ND O O dl
Cd ŁO O m o LO O CM ŁD O LD o o dl rd LD O O d । LO o o Ml LO CM O Cd LO O LO o LD O O di LD O O V> D CN O CN CN co lO N LD O O dl LO O o d1
Organizm LO cn P Φ μ «J cn 3 o o 0 o o i? Oi 01 P cn σ» co cn a φ μ tri cn 3 O U o o o >1 x: λ aj -U ca cn Φ μ 3 aj cn □ O o o o o >1 x: Qi aj cn O O x cn Φ μ al cn O o O o o >1 Oi al -O cn CO X cn φ μ ai cn o o o υ o Ol OJ μ cn cn 2 Φ μ 2 al cn Z O o 0 o 0 'Ol aj 4J cn Cd ro cn cn 3 Φ μ 3 al cn 3 O o o o o >1 x: Oi ni -P cn cn cn cn cn i Φ μ 3 al cn □ o o o o o >1 Qi al -P CQ cn cn < cn ca φ 54 z Φ cn 0 o υ o o o > x: Oi al -P cn CQ cn cn cn cn φ μ 3 al cn O o o 0 o o Λ Ol aj cn LO O cn 0 4-) >1 0 £ Φ al x: cn OJ υ o o o 0 Oi al μ cn LO cn □ 0 μ > O £ Φ al & cn 0 o o 0 o o Oi al -μ cn O CN cn 8 φ τι Oi <D cn □ o o 0 o o χ: Oi al μ cn o 00 £ P CJ Φ al Md cn μ o o o o μ φ μ C M Ύ o co £ (J Φ al Md CD 2 O O 0 o μ Φ -μ W o CM ca al O Φ al Md cn □ o o u u Φ a w LO CN ω al O Φ 01 M4 ca □ o o o o μ φ a M LO CN £ μ al C al σ> cn 2 o u 0 u μ φ -μ c w Q Φ al N c Φ 3 M4 c cn O Ή χ: Οι o ε D ίύ X o pa o o al 75 μ Φ X o cn ca ro O CN O cn Φ C. Φ cn 0 Oi cn 3 ϋ u 0 o o -μ 01 Φ μ μ ω 2 Φ ai 0 £ □ CD C Oi cn Z3 O 0 o o 0 -μ Oi <D μ -μ cn
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
ΟΊ 04 lO LO CM (O kD O O VI LO LO o kD VI kD VI lO CM O 3Γ CM en kO UD O O VI UD O VJ
MD kD UD kD MD
kD LO O O O O io O kD kO LO kD kD
A CM χ». X. CM o <23 CM O O
•zr X. t—1 lO <23 LO C3 ¢3 LO O ł LO O X.
Cn X. X» Xw X. <F3 < ) X O O
rH VI O O VI o VI VI CD VI O rH CM CD VI VI VI O 04 kD UD VI VI
kD MD MD MD ω
LO UD O <23 O LO O lO o kD UD kD UD UD
CM o to w 04 X. CM LO ¢23 O O O
CO iO rH CM O O O v—| O t—l LO CM o w
cn K. χ». X, X» X. X. (3 O O (3 ¢3
«—< O o VI O VI VI VI CD VI o o t—1 O VI VI VI VI rH UD UD VI VI
LO LO kD MD
to LO 04 CM CD O
CM LO lO 04 lO CM rH ,—| iO .t.
cn X. •K X. X. Xk X. X, O
rH o rH 04 rH rH o rH CM o o rH CM rH o o O o 04 UD UD VI VI
kD UD
to O O
r—| LO 04 X.
en X Xk (-) CD
t-1 CM CM CM t—4 CM r-1 OM CM CD CM CM CO CM 'śj’ o rH CO UD UD VI VI
kD UD kD
lO <23 LO LO LO O CD kD lO kD UD
lD 04 CM CM 04 LO X. <. O CM Γ3 CD
<3> CM r—| <23 rH j—I rH CM o LO O X j—I X.
en X. X. X. X, X. <23) X» tr o CD
r-ł O O rH VI CD O O O VI CD 00 00 CM co VI VI O CO UD kD VI VI
MD kD kD
to O O LO O kD kD UD
04 LO X. tO 04 K. c23 LO O O
en LO LO j—| CM O LO LO CD CM t—| CD CM X.
co X, X. X. <*3 X CM O o
rH o rH CD O O VI O o VI rH rH rH O O VI VI O rH CO UD VI VI
kD
UD MD kD kD MD kD UD kD MD UD «o CD
O O O o CD O CD O O O 04 X. kD UD UD UD
UD V. w. X. X. X X. X. X LO f—| C3 CD CD O O
co X. w
rH VI VI VI VI VI VI VI VI VI VI O rH CD 04 VI VI VI CM UD VI VI
LT) LO
o rH O
03 r-4
en en en CM
en en en en en en f—|
o 00 ω t—i r—| t—i 3 3 en LO o a
MD en [-x o p>x J—{ co rH U U -r—| ] rH Q CM
co ’χΐ* px en t—I Ή •^H Ό 1 UD CM Λ <J Φ
3Γ :*: X en en en co 4J | 1 *rH O o CD px
>1 g CO co CM CM e Φ en •rH
en en en en en en en en en en i-h ,—| (—I 3 <0 Φ 3
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 o o Φ en en M CM ,—| 3 O
Φ (U Φ Φ Φ (U Φ Φ Φ Φ e & Ό e s -H Φ 3 u Φ S
3 u P P 3 P 3 3 3 3 φ (U -1—I 3 3 rH 1—I C Φ ω Cd 3
□ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 en <0 a -rH **H Φ Φ •rH 3 o Φ
Φ <ϋ <a (0 <0 <0 co <0 <0 Φ χ: xi OJ U ej u υ r-H *rH > 3
Φ φ CU φ j—| P rH a a
en en en en en en en en CO en en en en <0 Φ Φ φ Φ 3 O
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 MH UH MH UH CD •^H u en U)
U υ U υ U U U U CJ U O υ U 3 3
u υ U u υ u U υ ϋ υ U o U en en en en en Ul Φ U CJ
o o O o o o O o O o O o O 3 3 3 3 3 3 -Η U CJ
u o U υ u υ CJ u υ u U u u U U O υ U JC O o
g o o o o o o o o o o O o o U u CJ o υ iH υ υ u
CM rH ,—| >~H t—| ,—| r-H *~H 0 o O o o X •^H o o
>1 >1 > >< > >1 > > > > U (J U υ u a 3 | 1 P
c χ: x: XI X! XI Jd χ: x: χ: X xi F4 M 3 o Φ a a
<e5 a a a a a a a a a a a a a Φ OJ Φ Φ φ fa XI φ φ
tr <0 Φ φ Φ oj (0 t0 <0 <0 co 05 φ φ ]_> -P | .1 -P -P Φ U 3 i-i
P 4J P -P -P p 4-J 4-J 4_) | > 3 3 3 3 3 Φ en P P
o en en <n en en en en en en en en en en ω W ω W ω CC Ή en en
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
in o Ol OJ LD O 0,5 LD o LO) o lO) o LO o LD o o Ml LO o 0,125 LD o 1 LD O O M 1 0,25 ________S'0 i i L0 i LD N __ 90'0 7 1 l ! ! i j LD O O M 1
o Ol LD OJ O lT) Ol O LO O o vi m Ol o LD o' lo o o' V1 LO o LD OJ o LO OJ o LO o LO OJ o LD O O V1 LD OJ o LO) OJ o LD O o Ml LD O 10) OJ o OJ KD r LO O o SJ 1 LD O o 1 p|
CO o Ol m o in o rd rd rd rd OJ OJ LO O rd rd OJ LO O LO OJ O ID O O \| LO OJ O LO) O OJ LD KD /\ LD O O Ml LO O o M1
202 CO CO co OJ CO co p* in o LO) O rd p co Ol co KD LO O o M ' LD O O Ml
O OJ co LO P8 sr CO co OJ LD CO co p1 LD O 10) o rd p co OJ co £ LD O O Μ 1 LD O O M1
o o 04 rd LO) OJ o lO) O rd Li) O LO OJ o LO o rd lO O O Ml rd rd Ol LO OJ o LO OJ o LD o O \i LO O O Ψ LO) O OJ OJ co KD Λ LD O O Ml LD O O Ml
σ> o LD O OJ t-H Ol i—| LO o LO rd LO Ol o rd OJ M1 LO o LO) O KD O O Ml LO o o Ml rd p OJ co £ LD O O Μ 1 lD O O ψ
198 r—1 Li) OJ O Li) Ol O m o lA OJ O LO o o Ml dl. OJ o LO O LD O O >1 LO O LO O rd m OJ o LO O vi LO O O Ml LO O 4 i LD OJ O rd OJ co LD N LD O O Ml LD O O M1
rd OJ Ol Ol Ol rd OJ OJ rd Ol rd LO o LO) O 10) OJ o LO Ol rd P OJ co 3 /X LO O o M । LD O O Ml
196 LO O rd LO O ID o rd LO OJ O rd LO O LD O O SI1 LO O LO O rd LO) OJ o LO O LO O O ν' LO O O s/1 10) OJ O rd OJ co P* KD LD O O NI kO O O Ml
Organizm LO □7 Z Φ P □ cd 0} p o u 0 u o x: 04 p CO σ> co ui 2 φ p □ (TJ U) 3 O o o o 0 i? CU cd P en 0) <u P o Cd σι o o 0 o 0 JZ CU ro P en o o x <n Φ p 0 cd to p o ϋ 0 o o i? CU cd P en co X Ul 3 Φ S4 Cd to □ o o o o o i? CU cd -u cn o en <D P 0 cd en Z 0 o 0 o 0 JZ CU cd P en M en en 07 <y ρ 3 cd Ul z o o o o o CU cd P en σι en < en ui □ φ P □ cd en 3 O U 0 o o et cd P en σ> σ» en en Φ P Z <d en □ □ o 0 u o et cd -P en ca σ» σ» en en φ P z rd en Z O o o o o Jz CU cd P en in o to 3 0 P >1 O £ Φ cd 4Z to 3 o o o o o CU cd P en LD to □ o P 0 £ Φ cd P Ul □ o o o υ o >1 ^z CU <d P en OJ to £ P φ Tj Ή CU Φ to Z o o o o o >1 04 cd P en o co £ Z o Φ cd P to 0 O o o o P Φ P P ca V o co £ o Φ <d P to Z o o 0 u P Φ P c M P1 o Ol en cd o Φ cd P en Z O o o o P Φ P c w LD OJ en nj o Φ <d P en P o o o o P Φ P c ca LO P OJ £ P P rd C cd Cn to P □ □ O υ P φ P C W Q 04 tu cO N C tu 2 U-l C tn 2 Λ ft 0 ε <u X O ca 0 o cd P o P Φ f^·· o en ca en O OJ O to Φ C Φ Cn O ·> CU to P o o 0 o o CU Φ P P en CU Φ cd a 0 £ P φ a CU 07 P o O 0 o o P CU Φ P P en
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
215 1 - -- , 0,5 CN 0,5 0,5 90'0 7 0,25 CM UD O O Nl 0,5 J-] CN 0,125 UD O O V 1 UD O O Ml 1 0,25 CM 64 KO i A 90'07 i i O O V1
214 ' rH rH CN IT) o rH rH rH LO O iO O rH rH CN UD CD O y । LO CN O UD O O Ml U } CM O LO CM O CN CM cn ’χΓ UD UD CD o yl
cn UD O UD O m CM UD O UD O UD O UD UD O UD O UD O LO LO U) CM UD o UD O UD O UD O
CM O Nl O Nl o O V1 O y । O \| O y1 O yi O Ν 1 CD yl O CN O O o \i O V1 O yi CM cn LO A O V1
CM UD o UD O m CN UD o UD O ud o UD o UD O UD o UD O UD O UD O UD O UD O UD O UD O
CM o Nl O yl O o yi O N1 o N 1 o XI 1 O V1 o M । O yi rH rH CD N1 O yi O yi O N1 CD yi rH UD A UD O yi
211 rH LO CN O LO O LO O i—1 LO CN O LO O LO O LO CN O rH LO O LO CD LO O UD O CD V1 UD O O ν' UD O Ό yi UD O O yi £0,06 UD A N1 UD A UD O O yi UD O O yi
O 10 UD O UD O u? o LO UD O LO CM LO CN UD O UD O UD O UD O UD O UD O
CN CN rH o O yi rH O M1 o Nl O O N । O rH rH O O yi O yl O Nl O yi rH s A 3 A O vi O yi
209 t-H i—I rH t—I rH LO CM LO O LO CN O UD O O Nl LO O LO O rH LO CN O UD O O Μ 1 UD O O Ml UD O O Nl LO CM O rH UD UD A UD CD O Arl U) o o ^1
208 rH LO O rH LO CM O Ul CN O LO O LO CN O LO O UD o o yl LO o LO CN O CN LO O LO CM O UD O O Ml LO O o VI U) CN O CN CN cn UD O CD V UD O O M ।
207 CO sr CO co co rH co co UD co rH co rH UD O O yi CM O LO CM CD rH UD A UD O O Nl
LO LO LO LO UD o ŁO lO o LO LO CM UD O UD CD LO CN UD O UD O
CM O rH O O O o v । rH o o yi rH CD rH CD O N1 O V1 O O V1 rH UD A O ν ।
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199____j Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 _____ ________1 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae Pl
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
' 225 rd CN rd 0,5 0,25 CN 0,5 kD O O V 1 £0,06 CN O 0,25 M4 y 64 s A 90'0 7 90'0 τ’
224 LO O LO CN O LO O lO CN O LO CN O lO CN O LO CN O LO CN O kD O O Ψ LO O rd LO O LO CN O 90'0 7 90'0 7 90'0 7 kD O O \i LO O CN CO kD A kD O O yi kD O O V1
223 m CN O rd LO O rd rd LO CN O LO O CN kD o o Ml rd rd rd LO O £0,06 £0,06 kD O O Ml LO CN O rd kD A M4 kD A kD O O \ji kD O O Ψ
222 m CN O LO o LO CN O kD o o vl ŁO CN O kO O O vl rd LO CN O LO CN O rd rd LO O 90'0 7 ^0,06 ; — ! 90'07 90'0 7 rd CN co M4 kD A 90'0 7 kD O O \|
221 rd lo -CN O LO o LO O LO O LO CN O LO o rd 90'0 7 rd rd CN LO CN O kD O O Ml £0,06 £0,06 LO CN O CN CN co M4 kD A kD O O Ml kD O O V1
220 rd m o LO o LO o LO o kD O O Ν' LO o rd kD O O V1 LO O LO O LO O rd LO CN O kD O O x/l £0,06 LO CN O LO O M4 kD Λ M4 kD A £0,06 kD O O V1
219 CO co co 00 co m4 co M4 rd 00 CN CN M* rd rd rd CN CN CN CO M4 kD £0,06 kD O O pi
218 M4 rd rd LO CN O rd LO o CN co kD O O vi LO CN O LO O M4 rd kD O o V1 kD O O Ml LO CN O £0,06 kD O O Ml M4 kD N, M4 kD N kD O Ml 90'0?
217 io CN O kO o o \i I rd £0,06 kO O o Ml LO CN o 90'0 7 kD O O m! kD O O V1 CN O CN CO LO O CN £0,06 £0,06 kD O yl CD M4 kD Λ M4 kD A £0,06 kD O O pl
216 rd rd rd rd LO CN o rd rd kD O O rd LO O LO o LO CN O LO CN O kD O O V1 £0,06 LO CN O LO O kD M4 kD A M4 kD A kD O O Μ 1 90'0 7
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae Pl
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
i lD CM O i 1 ! j i -------------------------:------------------------:-------------------------
235 0,125 ' 0,5 1_________ ID CM O LT) CM O <0,06 0,5 0,5 0,5 s'o £0,06
0,5 0,5 0,25 <0,06 <0,06 0,125 co £ kD O O Nl
234 CO CO CO 00 CO CM CO CO 16 rH rH 0,5 16 >64 kD 0,25
233 16 co co CO CO 32 16 >64 kD Λ co CM CM 00 >64 >64 kD 0,5
232 co 16 co co CO 16 04 32 CM 32 co 0,5 rH CM co 32 16 t9< 90'0 > 90'0 7
231 0,25 kD o o Nl 0,25 90'07 90'07 90'07 <0,06 <0 O O Ν' 90'0 7 kD O O Ml 90'0 7 0,5 0,125 90'0 7 90'07 i £0,06 £0,06 0,5 32 1 I kD O O Ml 90'0 7
230 0,25 0,25 0,5 0,5 0,25 0,125 0,5 ! 0,25 <0,06 0,25 rH CM 0,5 90'0 7 1 _ 90'0 £0,06 <0,06 CM 32 kD <0,06 £0,06
229 rH t—1 CM rH t—1 0,5 rH τ—1 kD O O Ml rH rH CM 0,5 90'07 £0,06 kD o o vi 0,25 CM CM kD h kD Ό O M| kD O O Nl
228 CM rH rH CO 'śT £0,06 CM CM rH £0,06 0,25 rH 7 64 kD 0,125 kD O O Nl
227 CM CM CM rH CM 0,6 CM CM 0,25 <0,06 0,25 0,5 sr kD Λ 764 £0,06 kD O O \J
226 rH 1© O LO O 0,25 0,25 0,25 0,5 rH 0,125 rH CM rH rH 90'07 kD O O Ml kD O O Nl 0,25 rH 32 kO kD O O Ml ' 90'07
Organizm Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus Χ400 Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae Pl
180 961
Tabela 3 - ciąg dalszy
241 0,5 tn o • 0,25 0,25 90'0 7 rH x—l t kD O O yi 90'0^ kO O O Ml
m o rH <-1 ! m o 90'0? j 90'0?- <0 o o Ml k0 O O Ml <x» A kO A
O Ol T—1 LO O LO CM o LO LO OJ O LO O ŁO O O o o V1 OJ o Ol lO 04 O ω o o M 1 kO o o V1 k£) O O Ml iO O OJ kD Λ k0 o o M1
239 <—1 ID O LO O LO Ol o LO OJ O ŁO OJ O m o LO o k0 O o V1 LO o i-4 i-4 Ul Ol o ω o o Ml k£) O O V1 90'0 ? LO Ol o rH kO A kO A kD O O M1
238 i-4 m o LO o 1-4 in o LO OJ O ŁO OJ o LO o k0 o o ŁO O LO O OJ LO o LO OJ O k£) O <0,06 L0 O O M1 90'0? O Λ kD ω o o SI । kO O O M1
237 04 LO o i—l 1-4 LO O m OJ o LO OJ o ω o o N । in 04 O 1-4 1-4 LO o ΙΠ Ol o kD O O Ml LO O| o iH <-4 co 3 '0 O o M1 V0 O O yi
236 i-4 M* Ol Ol ST d' Ol Ol i-4 i-4 i-4 Ol OJ co kO A kO O O Ml 90'0 ?
Organizm — Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 Staphylococcus aureus 447 _________________________________~______1 Staphylococcus aureus X4Q0______ Staphylococcus aureus Χ778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E I Staphylococcus aureus SA1199 Staphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolyticus 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus epidermidis 270 Entercoccus faecium 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallinarum 245 Haemophilus influenzae RD Escherichia coli EC14 Streptococcus pyogenes C2O3 | Streptococcus pneumoniae PI j
180 961
Związki o wzorze 1 wykazują również przeciwbakteryjne działanie in vivo przeciw doświadczalnie wywołanym zakażeniom u zwierząt labaratoryjnych. Gdy doświadczalnie zakażonej testowanym organizmem myszy podano dwie dawki badanego związku, zaobserwowane działanie oznaczono jako wartość ED50 (średnia dawka terapeutyczna podana w mg/kg dla ochrony 50% badanych zwierząt: patrz publikacja W.Wick i współpr., J.Bacteriol. 81,233-235 (1961)). W tabeli 4 podano wartości ED50 zaobserwowane dla zilustrowanych związków.
Tabela 4
ED5- Aktywność in vitro związków o wzorze 1 (mg/kg/2)
Związek nr Stapylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae
1 2 3 4
Wankomycina 1,2 0,8 1,1
A82846A 0,19 0,084 0,39
A82846B 0,25 0,12 0,18
A82846C 1,3 1,5 4,6
1 0,086 0,052 0,025
2 0,27 0,014 0,025
4 0,36 0,012 0,036
5 0,13 0,039 0,036
6 0,15 0,013 0,021
8 0,12 >0,5 0,273
12 0,13 >0,5 >0,5
14 0,43 0,37 >0,5
22 0,049 >0,5 >0,5
25 0,16 0,087 0,088
29 0,088 0,1 0,054
32 0,055 0,034 0,039
36 0,19 0,28 0,31
39 0,1 0,045 <0,031
41 n.o. 0,082 0,087
46 n.o. 0,378 0,156
49 0,053 0,045 <0,031
50 0,1 0,047 0,057
51 0,16 0,057 0,036
52 0,052 0,046 0,074
180 961
Tabela 4 - ciąg dalszy
1 2 3 4
53 0,077 0,16 0,071
57 0,041 0,054 0,046
64 n.o. 0,044 <0,031
87 n.o. 0,054 0,027
90 n.o. 0,058 0,049
93 n.o. 0,074 0,012
94 n.o. 0,16 0,049
97 n.o. 0,066 0,038
100 n.o. 0,062 0,046
104 n.o. 0,12 0,041
105 n.o. 0,12 0,041
106 n.o. 0,2 0,036
107 n.o. 0,27 0,092
108 n.o. 0,046 0,041
111 n.o. 0,099 0,084
114 n.o. 0,091 0,76
116 n.o. 0,89 0,058
118 n.o. 0,91 0,046
119 n.o. 0,16 0,08
120 n.o. 0,058 0,005
121 n.o. 0,041 0,047
122 n.o. 0,23 0,31
123 n.o. 0,076 0,039
124 n.o. 0,092 0,041
131 n.o. <0,031 0,077
204 n.o. <0,031 0,046
211 n.o. <0,031 0,041
223 n.o. <0,031 <0,031
229 n.o. 0,058 0,078
230 n.o. 0,046 0,078
n.o. = nie oznaczano
180 961
Ważnym aspektem przeciwbakteryjnego działania wielu związków o wzorze 1 jest ich działanie przeciw opornym na wankomycynę bakteriom paciorkowca jelitowego. Działanie to przedstawiono w tabeli 5, w której podsumowano porównanie działania przykładowych związków przeciw reprezentantom opornym na wankomycynę i wrażliwym na wankomycynę bakteriom paciorkowca jelitowego (Enterococcus faecium i Enterococcus faecalis, średnia geometryczna MIC (pg/ml), oznaczenie wykonano stosując test przeprowadzony na mikro-rozcieńczonej odżywce standardowej. Końcowe wyniki odczytywano po 24-godzinnym inkubowaniu. Modyfikacja aminocukru w ugrupowaniu dwucukru zapewnia ulepszoną aktywność przeciw szczepom opornym na wankomycynę w porównaniu z macierzystym antybiotykiem glikopeptydowym.
Tabela 5
Związek nr Szczepy oporne na wankomycynę Szczepy wrażliwe na wankomycynę
l 2 3
wankomycyna 282 3,9
A8284A 64 1,7
A82846B 29 0,22
A82846C 353 1,3
1 0,25 0,0061
2 0,044 0,00038
3 2,8 0,11
4 0,50 0,062
5 0,50 0,072
6 1,2 0,14
7 2,8 0,43
8 1,0 0,57
9 11 0,38
10 3,4 3,5
11 6,7 0,22
12 1,7 1,1
13 19 0,76
14 0,50 0,76
15 6,7 0,14
16 9,5 0,67
17 9,5 0,38
18 6,7 0,38
19 4,8 0,22
180 961
Tabela 5 - ciąg dalszy
1 2 3
20 4,8 0,38
21 5,7 4,3
22 1,0 1,5
23 5,7 2,0
24 54 0,67
25 4,0 0,22
26 54 0,66
27 45 1,5
28 4,7 0,71
29 0,21 0,031
30 4,7 0,071
31 9,5 1,2
32 0,50 0,089
33 2,8 0,18
34 4,0 3,4
35 5,6 0,25
36 0,25 0,21
37 2,4 0,25
38 4,0 0,42
39 1,2 0,09
40 0,50 0,31
41 0,84 0,21
42 1,7 0,089
43 13 1,1
44 13 0,50
45 2,0 0,50
46 0,71 0,50
47 4,7 0,57
48 4,8 0,50
49 0,71 0,083
50 0,12 0,054
51 0,84 0,22
180 961
Tabela 5 - ciąg dalszy
1 2 3
52 0,59 0,11
53 0,35 0,25
54 1,7 0,56
55 13 1,7
56 19 1,0
57 0,35 0,041
58 5,7 0,76
59 51 0,42
60 19 3,0
61 16 0,65
62 9,5 0,22
63 54 0,66
64 0,71 0,077
65 2,4 0,20
66 16 0,76
67 1,7 0,16
68 6,7 0,25
69 13 0,44
70 2,0 0,092
71 11 0,57
72 4,7 0,28
73 11 0,25
74 11 0,33
75 16 0,50
76 8,0 0,29
78 16 0,76
79 0,84 0,042
80 1,7 0,25
81 1,0 0,042
82 22 0,50
83 54 1,7
84 23 0,66
180 961
Tabela 5 - ciąg dalszy
1 2 3
85 3,4 0,11
86 1,4 0,036
87 0,71 0,047
88 1,7 0,055
89 11 0,44
90 0,71 0,041
91 2,8 0,11
92 1,7 0,082
93 0,42 0,042
94 0,50 0,041
95 1,7 0,054
96 1,4 0,11
97 0,71 0,054
98 2,4 0,095
99 72 0,76
100 0,71 0,042
101 4,0 0,25
102 2,0 0,13
103 4,0 0,33
104 1,2 0,062
105 0,84 0,062
106 0,71 0,034
107 0,59 0,082
108 0,84 0,04
109 72 0,22
110 1,7 0,047
111 0,71 0,031
112 1,4 0,072
113 0,84 0,054
114 0,59 0,031
115 8,0 0,19
116 0,42 0,031
180 961
Tabela 5 - ciąg dalszy
1 2 3
117 4,8 0,14
118 0,84 0,048
119 0,59 0,048
120 1,0 0,072
121 1,0 0,063
122 1,0 0,054
123 1,0 0,041
124 0,84 0,047
125 3,4 0,14
126 2,4 0,11
127 1,2 0,33
128 2,0 0,11
129 27 1,52
130 4,8 0,22
131 0,84 0,028
132 1,2 0,048
133 4,0 0,13
134 2,0 0,13
135 4,8 0,22
136 23 0,76
137 6,7 0,38
138 38 0,87
139 23 0,38
140 6,7 0,19
141 8,0 0,25
142 45 1,5
143 2,0 0,048
144 11 9,2
145 64 1,3
146 64 1,5
147 25 1,3
148 0,15 0,052
180 961
Tabela 5 - ciąg dalszy
1 2 3
149 45 0,66
150 1,7 0,25
151 4,5 0,14
152 27 1,2
153 1,4 0,083
154 2,8 0,072
155 128 1,3
156 5,7 0,17
157 2,0 0,054
158 1,7 1,0
159 27 0,50
160 9,5 0,22
161 23 0,44
162 4,8 0,12
163 2,0 0,87
164 1,7 0,11
165 4,0 0,062
166 1,7 0,055
167 1,0 0,055
168 3,4 0,10
169 19 0,50
170 8,0 0,22
171 9,5 0,22
172 3,4 0,13
173 2,0 0,12
174 19 0,76
175 9,5 0,22
176 1,2 0,13
178 2,8 0,13
179 1,7 0,060
180 128 0,71
181 8,0 0,060
180 961
Tabela 5 - ciąg dalszy
1 2 3
182 13 0,250
186 11 0,290
189 2,4 0,10
190 6,7 0,29
191 6,7 0,57
192 0,84 0,035
193 2 0,072
194 2,4 0,083
195 2,0 0,042
196 1,7 0,027
197 1,2 0,16
198 3,4 0,062
199 1,4 0,036
200 1,4 0,041
201 1,2 0,44
202 1,4 0,76
203 1,0 0,036
204 0,71 0,031
205 1 0,036
206 1,7 0,095
207 1,2 0,50
208 2,8 0,17
209 1,2 0,136
210 0,84 0,041
211 0,35 0,024
212 0,50 0,036
213 1,0 0,55
214 0,71 0,024
215 2,8 0,25
216 0,35 0,032
217 13 0,57
218 1,0 0,11
180 961
Tabela 5 - ciąg dalszy
1 2 3
219 0,71 0,044
220 0,71 0,05
221 0,71 0,041
222 0,84 0,072
223 0,79 0,055
224 0,63 0,055
225 0,63 0,072
226 1,6 0,041
227 0,71 0,11
228 1,0 0,14
229 0,50 0,024
230 0,35 0,031
231 1,7 0,11
232 0,71 0,29
233 1,7 1,7
234 2 2
235 2,4 0,25
236 1,4 0,5
237 1,0 0,048
238 1,4 0,14
239 2,8 0,095
240 1,19 0,055
241 1,4 0,048
Szereg bakterii kwasu mlekowego, wliczając w to wszystkie rodzaje bakterii kwasu mlekowego, wszystkie Pediococci oraz niektóre pałeczki mlekowe jest wewnętrznie opornych na wankomycynę.Wraz ze wzrostem zastosowania wankomycyny, donoszono, że u pacjentów o obniżonej odporności często wzrastają infekcje spowodowane tymi bakteriami (Handwerger i współprac., Reviews oflnfections Disease 12:602-610 (1990); Ruoff i współpr., Journal of Clinical Microbiology 26:2064-2068 (1988). Ważnym aspektem przeciwbakteryjnego działania związków o wzorze 1 jest ich aktywność przeciw opornym na wankomycynę bakteriom kwasu mlekowego. Związki według wynalazku sąużyteczne w hamowaniu wzrostu opornych na wankomycynę bakterii kwasu mlekowego, takich jak Leuconostoc, Pedicocci i Lactobacilli, a więc zwalczają zakażenia spowodowane przez tę grupę bakterii. Aktywność tę zilustrowano w tabeli 6, w której przedstawiono porównanie aktywności przykładowych związków przeciwko reprezentatywnym bakteriom kwasu mlekowego opornym na wankomycynę (Pedicoccus acidilacti, Pedicoccus pentosaceus, Leuconostoc lactis, Leuconostoc
180 961 confusus, średnia geometryczna MIC (pg/ml)), którą oznaczono metodę rozcieńczeniową na agarze, stosując agar z naparem z mózgu i serca.
Tabela 6
Aktywność in vitro związków o wzorze 1 MIC (pg/ml)/Związek
Lactobacillus confusus 1024 > 256 64 16 CM cn 16 16 1 32 co 16 32 CM 64 64 64 64 64 64 16 1 16 i to 16
Leuconostoc citreum CM o /X > 256 >128 kO 128 kO kO kO CM co kO CM CO _ > 128 CO CM 128 CO CM Λ CO CM Λ CO CM tO to to kO
Leuconostoc pseudomesenteroides CM O > 256 > 128 CM en CM CO kO kO CM CO Ό CM CO CM CO kO >128 128 128 co CM Λ LO 128 CM CO CM co CM co kO
Leuconostoc mesemteroides (średnia z 4) 1024 kO LO CM LD LO LO CO LO σ» to kO kO CM co σί kO kO LO LO OT LO O CO kO tO
Leuconostoc lactis (średnia z 2) 1024 tD en CM O kO o co 0'8 o CO m kO kO CM co σ! kO kO kO kO to o co kO kO
Pediococcus pentosaceus (średnia z 2) 1024 LO LO CM /X CM KO 8,0 O CO m 8,0 kO kO CM CO σ! kO kO σί kO kO co CM kO to kO
Pediococcus acidilacti (średnia z 2) σί co CO 5,9 tn CO CM CO 'ΧΓ CO O 12,1 CM ch kO CM Η LO LO LO co LO m to m CM LO CM o CM
wankomycyna A82846B rH CM LD tO ch CM CM CO LO CO Ch σ» o LO m CM LD co LD CO O co CM CM CM
180 961
Przedmiotem wynalazku są także środki farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1. A więc, ze związku według wynalazku, korzystnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ma sporządzać środki farmaceutyczne do podawania doustnego i pozajelitowego, przeznaczone do leczenia lub profilaktyki zakażeń bakteryjnych.
Na przykład, związek można mieszać ze zwykłymi nośnikami i zarobkami farmaceutycznymi i stosować w postaci tabletek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, itp. Środki zawierające związek o wzorze 1 będzie zawierał 0,1-90% wagowych substancji czynnej, korzystnie 10-30%. Środki te mogą zawierać znane nośniki i zarobki, takie jak skrobia kukurydziana lub żelatyna, laktoza, sacharoza, celuloza mikrokrystaliczna, kaolin, mannitol, fosforan dwuwapniowy, chlorek sodowy i kwas alginowy.
Powszechnie stosowane w środkach według wynalazku dezyntegratory obejmuj ąkroskarmelozę, celulozę mikrokrystaliczną skrobie kukurydzianą, glikolan sodowo-skrobiowy i kwas alginowy.
Stosowane w tabletkach środki wiążące obejmują gumę arabską metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, poliwinylopirolidon (Povidone), hydroksypropylometyloceluloza, sacharazę, skrobia i etyloceluloza.
Środki poślizgowe, które można stosować obejmują stearynian magnezu lub inne stearyniany metali, olej silikonowy, talk, woski, oleje i koloidalną krzemionkę.
Można także stosować środki zapachowe, takie jak olejek miętowy, olej starzęśla, zapach wiśniowy, itp.
Może okazać się także pożądane dodawanie środka barwiącego w celu uczynienia postaci dawkowanej bardziej atrakcyjną w wyglądzie lub w celu ułatwienia identyfikacji produktu.
Dla stosowania dożylnego (IV), rozpuszczalną w wodzie postać antybiotyku roztwarza się w jednym z powszechnie stosowanych płynów dożylnych i podaje przez wlew. W tym przypadku można stosować takie płyny jak np. solankę fizjologiczną, roztwór Ringera lub 5% roztwór dekstrozy.
W celu sporządzania preparatów do podawania domięśniowego, jałowąpostać odpowiedniej, rozpuszczalnej soli tego związku, np. chlorowodorek, można roztwarzać w farmaceutycznym rozcieńczalniku, takim jak wolna od pirogenów woda (destylowana), fizjologiczna solanka lub 5% roztwór glukozy. Odpowiedniąnierozpuszczalnąpostać związku można sporządzać i podawać w postaci zawiesiny w wodnym podłożu lub farmaceutycznie dopuszczalnym podłożu oleju, np. estru kwasu tłuszczowego o długim łańcuchu, takim jak oleinian etylu.
Do podawania doustnego na ogół stosuje się jałowe preparaty, które sporządza się z odpowiedniej soli antybiotyku, np. w postaci chlorowodorku, w rozcieńczalniku, takim jak destylowana lub zdemineralizowana woda.
Alternatywnie, postać dawki jednostkowej antybiotyku może stanowić roztwór antybiotyku, korzystnie w postaci jego soli, w odpowiednim rozcieńczeniu, umieszczony w hermetycznych, szczelnych ampułkach. Stężenie antybiotyku w postaci dawki jednostkowej może zmieniać się, np. 1 - 50% w zależności od poszczególnej postaci antybiotyku i jego rozpuszczalności oraz dawki zalecanej przez lekarza.
Środki według wynalazku stosuje się do leczenia chorób zakaźnych, zwłaszcza tych chorób spowodowanych przez drobnoustroje Gram-dodatnie u zwierząt. Związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu zakażeń spowodowanych przez oporne na metycylinę gronkowce. Związki te sąużyteczne również w leczeniu zakażeń spowodowanych przez bakterie paciorkowca jelitowego. Przykładami takich chorób są ciężkie zakażenia gronkowcem, np. gronkowcowe zapalenie wsierdzia i posocznica gronkowcowa. Zwierzę może być albo podatne względnie zakażone drobnoustrojem. Sposób leczenia polega na podawaniu zwierzęciu takiej ilości związku o wzorze 1, która jest skuteczna w tym celu. Na ogół, skuteczna ilość związku o wzorze 1 stanowi dawka wynosząca 0,5 -100 mg/kg. Korzystna dawka wynosi około 1 - 60 mg substancji czynnej. Typowa dawka dzienna dla dorosłego człowieka wynosi od 50 mg do 5 g.
Realizując tę metodę leczenia, antybiotyk można podawać w postaci pojedynczej dawki dziennej lub w postaci wielu dawek na dzień. Tryb leczenia może wymagać podawania przez długi czas, np. przez kilka dni, np. 1 - 6 tygodni. Ilość podawanej dawki lub całkowita podawana ilość będzie zależeć od takich czynników jak natura i przebieg zakażenia, wiek i ogólny stan
180 961 zdrowia pacjenta, tolerancja pacjenta na antybiotyki i drobnoustroje lub drobnoustroje wywołujące zakażenia.
Dogodny sposób leczenia polega na podawaniu antybiotyku przez wlew dożylny. W tym sposobie postępowania jałowy preparat odpowiedniej, rozpuszczalnej postaci soli antybiotyku wprowadza się do fizjologicznego płynu, takiegojak 5% roztwór dekstrozy, i otrzymany roztwór podaje się powoli IV. Alternatywnie, można stosować metodę IV wlewu doodbytniczego.
Poniższe przykłady pełniej ilustrują sposób według wynalazku, ale nie stanowią ograniczenia jego zakresu.
Przykład I.
Metoda A
Wytwarzanie związku nr 2
W atmosferze argonu, mieszaninę trój octanu A82846B (2,25 g, 1,27 mmola, 1,0 równoważnika (eq) w DMF/metanol 1:1 (140 ml) poddano działaniu 4-bifenylilometanalu (331 mg, 2,12 mmola, 1,7 eq). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do 70°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 1,75 - 2 godzin. Następnie roztwór poddano działaniu cyjanoborowodorku sodowego (554 mg, 8,83 mmola, 6,9 eq). Ogrzewanie w 70°C kontynuowano przez dodatkowe 1,75-2 godzin, po których mieszaninę reakcyjna ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią, rozcieńczono wodą(150 ml), i liofilizowano do otrzymania substancji stałej.
Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii cieczowej (HPLC) stosując ładunek Waters 3 x (40 x 100 mm) C18 Nova-Pak z zabezpieczoną wkładką Waters C18 Nova-pak i z wykorzystaniem układu buforowego TEAP. Zastosowano następującą metodę analityczną: 0,2% TEA/kwas fosforowy (TEAP), pH=3, układ gradientu w czasie 0 wynosił 5% CH3CN/94,8% H2O z utrzymywaniem stałego 0,2% TEAP, a w czasie 20 minut wynosił 60% CH3CN/39,8% H2O z utrzymywaniem stałego 0,2% TEAP. Stosowano długość fali UV 235 nm, a szybkość przepływu wynosiła 2 ml/minutę. Analizę wykonano stosując kolumnę Waters Nova-pak Cl 8 RCM (8 x 100 mm) z zabezpieczonąwkładkąNova-pak C18. Gdy stosuje się metodę HPLC to po oczyszczaniu z odwróconą konieczne staje się odsolenie produktu.
Odsolenie zrealizowano przez dodanie oczyszczonego produktu do 5 -10 ml wody. Podczas mieszania do rozpuszczonej próbki kroplami dodano 1 N HC1. W tym czasie pH doprowadzono do wartości 1 - 3. Następnie pH roztworu podniesiono do 8,2 za pomocą IN NaOH. Z roztworu wytrąciła się biała substancja stała. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej przez 8-15 godzin. Otrzymano dwubiegunowy jon (lub obojętny związek) pożądanego produktu, związek nr 2 (p-feny!obenzylo-A82846B, (1,02 g wydajność 45%).
Przykład II
Wytwarzanie związku nr 4
W atmosferze argonu, mieszaninę trójoctanu A82846B (1,5 g, 0,848 mmola, 1,0 eg) w metanolu (100 ml) poddano działaniu />-fenoksybenzaldehydu (298 mg, 1,51 mmola, 1,8 eq). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano tak przez 2 godziny. Roztwór następnie poddano działaniu cyjanoborowodorku sodowego (326 mg, 5,18 mmola, 6,1 eq). Ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez dalsze 2 godziny po których mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i pod próżnią odparowano do sucha.
Produkt oczyszczono HPLC z odwróconą faza stosując bufor TFA. Analityczną metodę analizy przeprowadzono z zastosowaniem kolumny Waters Nova-pak C18 RCM (8x100 mm), zabezpieczonej wkładkiNova-pak Cl8, eluując2,0 ml/minutę liniowym gradientem 15% acetonitryl/0,1 % TFA w czasie zero do 80% acetonitryl/0,1% TFA w 15 minutach. Frakcje zawierające produkty oznaczono ultrafioletem o długości fali 235 nm. Organiczny rozpuszczalnik z pożądanych frakcji usunięto i mieszaninę zliofilizowano uzyskując białą substancję stałąw ilości 0,618 ng /2-fenoksybenzylo-A82846B, związek o wzorze 4 4-tris(trifluorooctan)sól (wydajność 20%). Nie było potrzebne dalsze odsalanie lub oczyszczanie. Sposób ten jest szczególnie użyteczny w wytwarzaniu związku nr 2, w którym fenylobenzaldehyd jest jedną z substancji wyjściowych.
180 961
Przykład III
Metoda B
Wytwarzanie związku nr 176
Mieszaninę trioctanu A82846B (280 mg, 0,157 mmola, 1,0 eq) w 1:1 mieszaninie DMF/metanoI (30 ml) poddano działaniu 8-fenylooktanalu (59 mg, 0,29 mmola, 1,8 eq) i cyjanoborowodorku sodowego (60 mg, 0,95 mmola, 6,1 eq). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu do temperatury 70°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią do uzyskania pozostałości. Oczyszczanie produktu zrealizowano za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą, stosując ładunek Waters 2 x (40 x 100 mm) Cl 8 Nova-pak z zabezpieczoną wkładką Waters Cl8 Nova-pak. Elucję przeprowadzono z 30 minutowym liniowym gradientem (czas^O minut, 95% TEAP (0,05% wodny roztwór trietyloaminy nastawionej na pH=3 z kwasem fosforowym/5% CH3CN do t=30 minut 20% TEAP/80% CH3CN) z natężeniem przepływu 40 m/minutę i wykrywanie UV przy 280 nm. Pożądaną frakcje zatężono pod próżniąi następnie odsolono za pomocą niżej opisanego ładunku Waters Sep-Pak. W ten sposób uzyskano związek nr 176 z wydajnością 22% (60 mg).
Otrzymany związek odsolono w następujący sposób. Ładunek Sep-Pak zwilżono metanolem (2-3 objętości kolumny) i następnie kondycjonowano wodą(2-3 objętości kolumny). Próbkę roztworzono w minimalnej objętości wody, załadowano do kolumny Sep-Pak, którą następnie przemyto wodą(2-3 objętości kolumny) w celu usunięcia niepożądanej soli. Następnie produkt eluowano odpowiednim układem rozpuszczalników, na ogół 1:1 CH3CN/H2O, CH3CN i/lub metanol. Organiczny rozpuszczalnik usunięto pod próżniąi otrzymany wodny roztwór liofilizowano do uzyskania końcowego produktu.
Przykład IV
Wytwarzanie związku nr 229
Kolbę trójszyjnąo pojemności trzech litrów wyposażono w skraplacz, doprowadzenie azotu i mechaniczne mieszadło. W atmosferze azotu do kolby wprowadzono sproszkowany octan A82846 (20,0 g, 1,21 χ 10'3 mola) i metanol (1000 ml). Do poddawanej mieszaniu mieszaniny dodano 4'-chlorobifenylilometanolu (2,88 g, 1,33 χ 10'2 mola, 1,1 eq), a następnie metanol (500 ml). Na zakończenie dodano cyjanoborowodorek sodowy (0,84 g, 1,33 χ 10'2 mola, 1,1 eq) po czym dodano metanol (500 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia (około 65°C) w warunkach powrotu skroplin.
Po 1 godzinie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszanina reakcyjna osiągnęła homogeniczność. Po 25 godzinach takiego ogrzewania źródło ciepła usunięto i klarowną mieszaninę reakcyjną mierzono pH-metrem (6,97 w 58,0°C). Wkroplono IN NaOH (22,8 ml) w celu doprowadzenia pH do 9,0 (w 54,7°C0. Kolbę wyposażono w głowicę destylacyjna i mieszaninę zatężono pod częściową próżnią do wagi 322,3 g, utrzymując temperaturę 40-45°.
Głowicę destylacyjną zastąpiono dodatkowym lejkiem zawierającym 500 ml izopropanolu (IPA). Do roztworu w temperaturze pokojowej wkroplono IPA w ciągu 1 godziny. W momencie, gdy dodano w przybliżeniu około 1/3 IPA utworzył się osad w postaci granulek. Po pojawieniu się osadu pozostały IPA dodano ze zwiększoną szybkością. Kolbę zważono i stwierdzono wagę 714,4 g zawiesiny IPA/metanol.
Kolbę ponownie wyposażono w głowicę destylacyjnąpod częściowąpróżniąw celu usunięcia pozostałego metanolu. Otrzymaną zawiesinę (37,8 g) chłodzono przez całą noc. Surowy produkt przesączono przez poduszeczkę polipropylenu i przemyto dwa razy 25 ml zimnego IPA. Po wysuszeniu przez 5 minut substancję umieszczono w piecu próżniowym i wysuszono w 40°C. Uzyskano jasno różową substancję stałą (22,87 g, (teoretycznie = 22,43 g)). Analiza HPLC z odwróconą fazą standardowo wykazała 68% wagowych związku nr 229 (4-[4-chlorofenylo]benzylo-A82846], W postaci surowego produktu, który przeliczono na skorygowaną surową wydajność 69,3%.
Produkty reakcji poddano analizie za pomocą HPLC z odwróconą fazą stosując kolumnę Zorbax SB-C18 z detekcją światłem ultrafioletowym (UV 230 nm). Dwudziestominutowy układ gradientu rozpuszczalnika wynosił 95% wodnego buforu/5% CH3CN w czasie=0 minut do 40%
180 961 73 wodnego buforu/60% CH3CN w czasie 20 minut, a wodnym buforem był TEAP (5 ml CH3CN, 3 ml kwasu fosforowego w 1000 ml wody).
Przykład V
W tabeli 7 przedstawiono dane fizyczne przykładowych związków. Wydajność produktu obliczono stosując ilość związku o wzorze 6 jako reagenta odniesienia. W tabeli 7 użyto następujących określeń. „Metoda” dotyczy syntezy opisanej w przykładach I i II lub III. Określenie „Równoważniki reagentów” dotyczy molowych równoważników aldehydu i środka redukującego w odniesieniu do związku o wzorze 6. Skrót „FAB-MB” dotyczy masowej spektrometrii bombardowania szybkimi atomami.
180 961
Tabela 7
Związek nr Wydajność (%) Metoda DMF: MeOH Równoważn iki reagentów (aldehyd/ NaBH CN) FAB-MS (M+3H)
1 2 3 4 5
1 28 A/l: 1 1,7/6,9 1733* .
2 45 A/l:l 1,7/6,9 1760
3 28 A/l:l 1,8/7,6 1732**
4 20 A/0:l 1,8/6,1 1776***
5 30 A/0:l 1,8/6,1 1790
6 10 A/0:l 1,8/6,1 1768***
7 55 A/0:l 1,8/6,1 1740***
8 16 A/0:l 1,8/6,1 1826
9 32 A/0:l 1,8/6,1 1764***
10 6 A/0:l 1,8/6,1 1868
11 38 A/0.-1 1,8/6,1 1784
12 46 A/0:l 1,8/6,1 1940
13 32 A/0:l 1,8/6,1 1783**
14 5,4 A/l:l 1,9/4,2 1859
15 42 A/0:l 1,8/6,1 1763
16 39 A/0:l 1,8/6,1 1807**
17 41 A/0:l 1,8/6,1 1798
18 27 A/0:l 1,8/6,1 1817
19 30 A/0:l 1,8/6,1 1739
20 5 A/l: 1 1,8/1,8 1775*
21 11 A/l:l 1,8/1,8 1872*
22 8 A/l:l 1,8/1,8 1829**
23 N.O. A/0:l 1,8/3,6 1888***
24 34 A/0:l 1,7/2,5 1685
25 31 A/0:l 1,8/1,6 1779
26 30 A/0:l 1,7/2,5 1685
27 19 A/0:l 1,8/2,5 1734**
28 35 A/0:l 1,6/1,6 1735
29 39 A/0:l 1,6/1,6 1785**
30 29 A/0:1 1,6/1,6 1734**
31 11 A/0:l 1,7/2,5 1684**
32 28 A/0:l 1,5/1,6 1771**
33 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1789
180 961
Tabela 7 - ciąg dalszy
1 1 2 3 4 5
34 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1836
35 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1785
36 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1835
37 31 A/0:l 1,5/1,5 1752***
38 16 A/0:l 1,5/1,6 1709
39 46 A/0:l 1,5/1,5 1773
40 29 A/l:l 1,8/1,8 1846*
41 46 A/0:l 1,5/1,5 1729
42 53 A/0:l 1,5/1,5 1780
43 22 A/0:l 1,1/1,5 1.799***
44 42 A/0:l 1,5/1,5 1749
45 50 A/0:l 1,1/1,5 1841
46 38 A/0:l 1,1/1,5 1850
47 40 A/0:l 1,5/1,5 1687
48 22 A/0:l 1,5/1,5 1728***
49 44 A/0:l 1,5/1,5 1776***
50 32 A/l:10 2,0/1,5 1774
51 32 A/0:l 1,5/1,5 1820
52 31 A/0:l 1,5/1,5 1819**
53 43 A/0:l 1,5/1,5 1896
54 4 A/l:l 1,8/1,8 1789
55 21 A/0:l 1,5/1,5 1767
56 20 A/0:l 1,1/1,5 1741
57 29 A/0:l 1,5/1,5 1820**
58 22 A/0:l 1,5/1,5 1727
59 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1803
60 33 A/0:l 1,1/1,5 1777**
61 24 A/0:l 1,1/1,5 1723
62 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1789**
63 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1789**
64 30 A/0:1 1,5/1,5 1805
65 24 A/0:l 1,1/1,5 1763
66 17 A/0:l 1,1/1,5 1704***
67 22 A/0:l 1,1/1,5 1766***
68 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1802
69 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1803
180 961
Tabela 7 - ciąg dalszy
1 2 ’ ' 3 4 5
70 44 A/0:l 1,1/1,5 1821
71 4 A/ 0 :1- 1,1/1,5 1796***
72 32 A/0:l 1,5/1,5 1750***
73 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1753
74 17 A/O:l 1,1/1,5 1815
75 23 A/0:l 1,5/1,5 1806***
76 16 A/l:l 1,8/1,8 1711
77 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1742
78 5 A/l:l 1,8/1,8 1728
79 N.O. A/l: 1 1,8/1,8 1783**
80 46 A/0:l 1,5/1,5 1843****
81 52 A/0:l 1,5/1,5 1844***
82 29 A/0:1 1,5/1,5 1726***
83 7 A/0:1 1,5/1,5 1798**
84 8 A/0:1 1,5/1,5 1700
85 30 A/0:1 1,5/1,5 1775
86 45 A/0:l 1,5/1,5 1809
87 42 A/0:1 1,1/1,5 1854**
88 36 A/0:l 1,1/1,5 1854**
89 43 A/l: 1 1,8/1,8 1711
90 13 A/l:l 1,8/1,8 1787
91 20 A/l:10 1,5/1,5 1759**
92 23 A/l:10 1,5/1,5 1777
93 42 A/O:l 1,5/1,5 1823
94 41 A/0:l 1,1/1,5 1854**
95 49 A/0:1 1,1/1,5 1789**
96 34 A/0:l 1,1/1,5 1832
97 42 A/l:10 1,5/1,5 1773**
98 31 A/O:l 1/1,5 1805
99 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1770**
100 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1787
101 34 A/l:l 1,19/1,8 1761
102 41 A/0:l 1,5/1,5 1805
103 37 A/0:l 1/1,5 1788***
104 34 A/O:l 1,1/1,5 1819**
105 N.O. A/l:l 1,7/2,0 1838*
106 N.O. A/l:l 1,7/2,0 1844
180 961 77
Tabela 7 - ciąg dalszy
1 ' 2 3 ' 4 5
107 N.O. A/l:l 1,1/1,1 1802
108 N.O. A/0:l 1,8/1,8 1791**
109 N.O. A/0:l 1,8/1,8 1789
110 15 A/0:l 1,1/1,5 1881
111 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1843
112 16 A/l:l 1,8/1,8 1764
113 45 A/0:l 1,1/1,5 1805**
114 52 A/0:l 1,1/1,5 1888**
115 39 A/0:l 1,1/1,5 1791
116 N.O. A/l:l 1,8/2,0 1834
117 29 A/0:l 1,5/1,7 1803**
118 28 A/0:l 2/1,5 1765**
119 41 A/0:l 1/1,5 1843
120 38 A/0:1 1,1/1,5 1757
121 41 A/0:l 1,1/1,5 1799
122 24 A/l:l 1,8/2,6 1863
123 55 A/0:l 1,1/1,5 1795**
124 17 A/l:10 3/1,5 1781**
125 36 A/0:l 1,5/1,8 1841
126 26 A/0:l 1,6/1,8 1818
127 54 A/0:l 1,1/1,5 1810
128 34 A/0:l 1,4/1,8 1831
129 N.O. A/l:l 1,4/1,8 1780
130 4 A/0:l 1,1/1,5 1795**
131 42 A/0:l 1,1/1,5 1834**
132 49 A/0:l 1,1/1,5 1843
133 41 A/0:l 1,1/1,5 1855
134 30 A/0:l 1,1/1,5 1801**
135 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1779
136 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1699
137 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1760
138 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1741
139 13 A/l:10 2,4/1,5 1749**
140 11 A/l:10 2,9/1,5 1750*
141 N.O. A/l: 1 2,3/5,3 1742
142 N.O. A/l:l 2,5/5,4 1826
143 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1861
180 961
Tabela 7 - ciąg dalszy
' 1 2 3 4 5
144 N.O. A/l:l 1,5/1,5 1922
145 N.O. A/l:l 1,1/1,1 1716
146 N.O. A/l:l 1,35/1,8 1780*
147 N.O. A/l.-1 1,5/1,8 1769
148 31 A/l:10 3/1,5 1857
149 18 A/0:l 1,1/1,5 1777
150 22 A/l: 1 2/4,8 1803
151 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1760
152 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1826****
153 22 A/l:10 2,5/1,6 1782
154 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1780
155 13 A/0:l 1,6/1,6 1768
156 41 A/l: 9 1,2/1,6 1788
157 9 A/l:l 2,7/5,4 1810
158 N.O. A/l:l 1,8/4,1 1854
159 13 A/l: 9 1/1,6 1807
160 13 A/l: 9 0,95/1,6 1774
161 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1690
162 N.O. A/l:l 3,1/6,9 1804
163 N.O. A/l:l 1,9/5,3 1854
164 N.O. A/l:l 1,8/1,8 1772
165 21 A/l: 1 2,0/4,9 1810
166 20 A/l:l 2,0/6,2 1870
167 23 A/l: 1 1,8/4,1 1914
168 N.O. A/l: 1 1,8/1,8 1737
169 15 A/l: 1 1,8/4,1 1700
170 39 A/0:l 1,2/1,1 1728
171 32 A/0:l 1,2/1,5 1729**
172 11 B/l:l 2,2/4,8 1755**
173 51 A/l: 9 1,3/1,7 1909
174 35 A/l: 9 1,5/1,6 1816
175 22 B/l:l 1,9/6,2 1742
176 21 B/l:l 1,8/6,1 1782
177 N.O. A/l:l 3,6/1,8 1774
178 33 A/l: 9 1,4/1,7 1788**
179 22 B/l:l 1,8/3,8 1748
180 961
Tabela 7 - ciąg dalszy
1 2 3 4 5
180 16 A/l: 1 1,1/1,3 1591***
181 14 A/l: 1 1,1/1,3 1617
182 17 A/0 :1 1, 6/6, 3 1725
186 8 A/l: 1 1,1/3,0 1630**
189. 20 A/1:10 1/1,2 1747**
190. 9 A/1:10 1,5/1,5 1716
191 18 B/l: 1 1,8/4,1 1771**
192 11 A/0:l N.O./l,8 1738
193 24 A/1:10 2,0/1,5 1820**
194 27 A/1:10 2,0/1,5 1821
195 18 B/l: 1 1,6/3,6 1798
196 18 B/l: 1 1,8/3,9 1754
197 35 B/l: 1 1,5/3,5 1810
198 14 B/l: 1 1,5/3,7 1784
199 N.O. B/l: 1 1,5/2,8 1772
200 11 B/l: 1 1,5/3,7 1828
201 14 B/l:l 1,8/6, 3 1873**
202 7 B/l: 1 1,3/5, 9 1889**
203 15 A/0 :1 1,1/1,1 1843
204 16 B/l:l 2,0/5,6 1746
205 23 B/l:l 1,8/3,7 1732
206 11 A/0:1 1,1/1,1 1777
207 11 B/l: 1 1,6/4,2 1813**
208 26 B/l: 1 1,9/3,9 1703
209 20 A/1:1 1,0/1,6 1774
210 35 A/0:1 1,0/1,0 1788
211 26 A/0:1 1,3/1, 8 1777
212 48 A/l: 1 1,1/3,1 1849**
213 56 A/l:l 1,0/3,6 1849**
214 9 B/l: 1 1,9/1,9 1732
215 35 A/0:l 1,3/1, 8 1820***
216 31 A/) :1 1,3/1,8 1828***
180 961
Tabela 7 - ciąg dalszy
1 2 3 4 5
217 12 B/l:l 2,0/2,1 1676
218 24 A/l:10 1,2/1,5 1766***
219 24 A/l:l 1,4/3,5 1860
220 21 A/0:l 1,3/1,8 1785
221 42 A/0:l 1,3/1,8 1787
222 20 A/0:l 1,1/1,1 1787
223 32 A/l:l 2,4/4,5 1817**
224 36 A/l:l 1,6/5,6 1773**
225 N.O. A/0:l 1,1/1,1 1787
226 28 A/l:l 1,5/3,0 1766*
227 22 A/l:l 1,2/3,7 1777**
228 21 A/0:l 1/1,1 1848**
229 16 A/0:l 1/1,2 1793
230 27 A/0:l 1,3/1,8 1838***
231 36 A/0:l 1,3/1,8 1785*
232 32 A/l: 1 1,8/4,6 1806
233 5 A/l:l 1,1/7,3 1878
234 7 B/l:l 1,5/3,5 1836*
235 15 B/l:l 1,4/4,8 1750
236 4 B/l:l 1,4/6,3 1819**
237 14 A/0:l 1,1/1,1 1787
238 25 B/0:l 1,1/1,1 1771
239 22 B/l:l 1,6/1,5 1810
240 4,7 A/l:60 1,2/1,2 1810***
241 24 B/l:l 1,1/2,5 1779**
242 N.O. A/l:50 1,1/1,2 1787
243 20 A/0:l 1,1/1,1 1790
244 24 C/0:l 1,1/1,1 1808
N.O. = nie oznaczano
*M+H
**M+2H
***M+4H
****M+6H
180 961
Przykład VI
Kapsułka
Wytworzono kapsułki zawierające 250 mg związku nr 2 stosując następujące składniki:
Składniki Ciężar
Chlorowodorek związku nr 2 255,4 mg
Sproszkowana skrobia kukurydziana 150 mg
Skrobia kukurydziana 144,6 mg
W odpowiedniej mieszarce zmieszano związek nr 2 (w postaci chlorowodorku, 255,4 mg), sproszkowaną skrobię kukurydzianą (150 mg) i skrobię kukurydziana (144,6 mg) aż do uzyskania homogenicznej mieszaniny. Mieszaninę użyto do wypełnienia twardej żelatynowej kapsułki o ciężarze 550 mg wagi netto.
Przykład VII
Kapsułka
Wytworzono kapsułki zawieraj ące 250 mg związku nr 229 stosuj ąc następuj ące składniki:
Składniki Ciężar
Chlorowodorek związku nr 229 255,4 mg
Sproszkowana skrobia kukurydziana 150,0 mg
Skrobia kukurydziana 144,6 mg
W odpowiedniej mieszarce zmieszano związek nr 229 (w postaci chlorowodorku, 255,4 mg), sproszkowaną skrobię kukurydzianą (150 mg) i skrobię kukurydzianą(144,6 mg) aż do uzyskania homogenicznej mieszaniny. Mieszaninę użyto do wypełnienia twardej żelatynowej kapsułki o ciężarze 550 mg wagi netto.
Przykład VIII
Zawiesina
Jałową nierozpuszczalną postać związku nr 2 zmielono lub przesiano w celu uzyskania cząstek o wymiarze odpowiednim do sporządzania zawiesiny. Tak sporządzony materiał przeprowadzono w stan zawiesiny w następującym podłożu:
Składnik Ciężar
Lecytyna 1 %
Cytrynian sodowy 2%
Propyloparaben 0,015%
Destylowana woda q.s. do pożąd. obj.
Przykład IX
Zawiesina
Jałową nierozpuszczalną postać związku nr 229 zmielono lub przesiano w celu uzyskania cząstki o wymiarze odpowiedniej do sporządzania zawiesiny. Tak sporządzony materiał przeprowadzono w stan zawiesiny w następującym podłożu:
Składnik Lecytyna Cytrynian sodowy Propyloparaben Destylowana woda Przykład X Tabletki Ciężar 1% 2% 0,015% q.s. do pożąd. obj.
Sporządzono tabletki o następującym składzie, zawierające 250 mg związku nr 2:
Składnik Lecytyna Cytrynian sodowy Propyloparaben Destylowana woda Ciężar 1% 2% 0,015% q.s. do pożąd.obj.
180 961
Przykład XI
Tabletki Sporządzono tabletki Składnik Lecytyna Cytrynian sodowy Propyloparaben Destylowana woda o następującym składzie, zawierające 250 mg związku o nr 229: Ciężar 1% 2% 0,015% q.s. do pożąd. obj.
P r z y k ł a d XII Tabletki
Sporządzono tabletki o następującym składzie, zawierające 250 mg związku nr 2:
Składnik Ciężar
Chlorowodorek związku nr 2 255,4 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 101,1 mg
Kroskarmeloza sodowa 12,0 mg
Powidon 12,0 mg
Stearynian magnezu 3,0 mg
Kwas stearynowy 4,0 mg
Oczyszczona woda 0,16 ml
Przykład XIII
Tabletki
Sporządzono tabletki o następującym składzie, zawierające 250 mg związku nr 229:
Składnik Ciężar
Chlorowodorek związku nr 229 255,4 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 101,1 mg
Kroskarmeloza sodowa 12,0 mg
Powidon 12,0 mg
Stearynian magnezu 3,0 mg
Kwas stearynowy 4,0 mg
Oczyszczona woda 0,16 ml
180 961
wzór 1
180 961
wzór 1 a
180 961
Wzór 2
Wzór 4
Wzór 5
180 961
wzór 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna antybiotyku glikopeptydowego o ogólnym wzorze 1, w którym
    X oznacza atom wodoru lub chloru;
    R oznacza atom wodoru lub 4-epz-wankosaminyl;
    R6 oznacza 4-epi-wankosaminyl;
    R7 oznacza (C2-C16)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, (CpC^alkiloj-R8, (C1-C12alkilo)-chlorowiec, (C2-C6alkenylo)-R8, (C2-C6alkinylo)-R8, (CrC12alkilo)-O-R8 i jest przyłączony do grupy aminowej podstawnika R6;
    R8 jest wybrany z grupy obejmującej:
    a) nasycony lub nienasycony, 9-10 członowy skondensowany węglowodorowy układ dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony 12-14 członowy skondensowany węglowodorowy układ trój pierścieniowy lub nasycony albo nienasycony 14-16 członowy skondensowany węglowodorowy układ czteropierścieniowy; przy czym każdy z powyższych układów jest ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej:
    (i) hydroksyl, (ii) atom chlorowca, (iii) grupę nitrową (iv)(CrC6)alkil, (v) (C2-C6)alkenyl, (vi) (C2-C6)alkinyl, (vii) (CrC6)alkoksyl, (viii) chlorowco-(CrC6)alkil, (ix) chlorowco-(C!-C6)alkoksyl, (x) (CrC6)alkoksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl, (xii) benzyloksykarbonyl podstawiony (Cj-C6)alkilem, (CpCgj-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową.
    (xiii) grupę o wzorze -S(O)n'-R9, w którym n' oznacza 0 - 2, aR9 oznacza (C^Cgjalkil, fenyl lub fenyl podstawiony (CpCgjalkilem, (CpCJalkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową i (xiv) grupę o wzorze -C(O)N(R10)2, w którym każdy podstawnik R10 oznacza niezależnie atom wodoru, (CrC6)alkil, (CrC6)alkoksyl, fenyl, lub fenyl podstawiony (C1-C6)alkilem, (CrC6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową
    b) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1 - 2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12 -14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trój pierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; przy czym każdy z powyższych układów jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej:
    (i) atom chlorowca, (ii) (CrC6)alkil, (iii) (Cj-Cgjalkosyl, (iv) chlorowco-iCpC^alkil,
    180 961 (v) chlorowco-(C1-C6)alkoksyl, (vi) fenyl, (vii) tiofenyl, (viii) fenyl podstawiony atomem chlorowca, (CpCJalkilem, (C2-C6)alkenylem, (C2-C6)alkinylem, (C1-C6)alkoksylem lub grupą nitrową, (ix) (CpCgjalkoksykarbonyl, (x) benzyloksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl podstawiony (C^Cgjalkilem, (Cj-CJ-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, (xii) wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze -S(O)n'-R9, (xiii) wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze -C(O)N(R10)2 i (xiv) tienyl;
    c) grupę o wzorze 2, w którym
    A1 oznacza -OC(A2)2-C(A2)2-O-, -O-C(A2)2-O-, a podstawnik A2 oznacza atom wodoru;
    d) grupę o wzorze 3, w którym p oznacza 1 - 5; a
    R11 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
    (i) atom wodoru, (ii) grupę nitrową, (iii) hydroksyl, (iv) atom chlorowca, (v) (C,-C8)alkil, (vi) (Cj-Cjjalkoksyl, (vii) (C9-C12)alkil, (viii) (C2-C9)alkinyl, (ix) (C9-C12)alkoksyl, (x) (Cj-C3)alkoksyl podstawiony (Cj-Cjjalkoksylem, hydroksylem, chloro wco-(Cj-C3)alkoksylem lub grupą (CrC4)alkilotio, (xi) (C2-C5)alkenyloksyl, (xii) (C2-C13)alkinyloksyl, (xiii) chlorowco-(C]-C6)alkil, (xiv) chlorowco-(C j -C6)alkoksy 1, (xv) grupę (C2-C6)alkilotio, (xvi) (C2-Cw)alkanoiloksyl, (xvii) karboksy-(C2-C4)alkenyl, (xiii) (C j-C3)alkilosulfonyloksyl, (xix) karboksy-(C!-C3)alkil, (xx) N- [di ((C, -C3)-alkilo]amino-(C rC3)alkoksy 1, (xxi) cyjano-(CrĆ6)alkoksyl oraz (xxii) difenylo-ic^C^alkil, z tym, że jeśli R11 oznacza (CrC8)alkil, (Cj-Cgjalkoksyl lub atom chlorowca, to p musi oznaczać co najmniej 2, względnie jeśli R7 oznacza (CrC3alkil)-R8, to wówczas R11 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru, (C1-C8)alkilu, (C^C^alkoksylu lub atomu chlorowca;
    e) grupę o wzorze 4, w którym q oznacza 0-4;
    R12 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej;
    (i) atom chlorowca, (ii) grupę nitrową, (iii) (CrC6)alkil, (iv) (Ct-C6)alkoksyl, (v) chlorowco-(C!-C6)alkil, (vi) chIorowco-(C|-C6)alkoksyl,
    180 961 (vii) hydroksyl, i (viii) (Cj-CJtioalkil;
    r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; z tym, że suma q i r wynosi co najwyżej 5;
    Z jest wybrane z grupy obejmującej:
    (i) pojedyncze wiązanie, (ii) dwuwartościową grupę (Cj-CJalkilową ewentualnie podstawioną hydroksylem, (Cj-CJalkilem lub (C[-C6)alkoksylem, (iii) dwuwartościową grupą (C2-C6) alkeny Iową (iv) dwuwartościową grupę (C2-C6)alkinylową lub (v) grupę o wzorze -(C(R14)2)S-R15- lub -R15-(C(R14)2)S-, w którym s oznacza 0, 1,2, 3,4, 5 lub 6; każdy podstawnik R14 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (CrC6)alkil lub (C4-C10)cykloalkil; a R15 jest wybrane z grupy obejmującej -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(C1-C6alkil)- oraz -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N=N-;
    R13 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej;
    (i) (C4-C10)heterocyklil, (ii) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany zspośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1 - 2 heteroatomów wybranych spośrod S, O i N; nasycony lub nienasycony 12-14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trój pierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N;
    (iii) (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony (C]-C6)alkilem lub (iv) fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową (CrC10)alkil, (Cj-C10)alkoksyl, chlorowco-(C1-C3)alkoksyl, chlorowco-(C!-C3alkil, (C,-C3)alkoksyfenyl, fenyl, fenylo-(C1-C3)alkil, (CpCJalkoksyfenyl, fenylo-(C2-C3)alkinyl, i (C1-C6)alkilofenyl;
    f) (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej:
    (i) (CrC6)alkil, (ii) (CrC6)alkoksyl, (iii) (C2-C6)alkenyl, (iv) (C2-C6)alkinyl, (v) (C4-C10)cykloalkil, (vi) fenyl, (vii) grupę fenylotio, (viii) fenyl podstawiony grupą nitrową atomem chlorowca, (CpCJalkanoiloksylem lub cykloalkoksykarbonylem i (ix) grupą o wzorze -Z-R13, w który Z i R13 mają wyżej podane znaczenie; i
    g) grupę o wzorze 5, w którym A3 i A4 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej:
    (i) wiązanie, (ii) -0-, (iii) grupę o wzorze -S(O)t-, w którym t oznacza 0 - 2, (iv) grupę o wzorze -C(R17)2-, w którym każdy podstawnik R17 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C^CJalkil, hydroksyl, (CpCJalkoksyl lub obydwa podstawniki R17 wzięte razem oznaczają O, (v) grupę o wzorze -N(R18)2-, w którym każdy podstawnik R18 niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (CrC6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (C4-C10)cykloalkil, fenyl, fenyl podstawiony grupą nitrową atomem chlorowca, (Cj-C6)alkanoiloksylem, względnie obydwa podstawniki R18 wzięte razem tworzą (C4-C10)cykloakil;
    R16 ma takie znaczenie jak wyżej zdefiniowany R12 lub R13; a u oznacza 0-4 oraz sole takich związków.
    180 961
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym
    X oznacza atom wodoru lub chloru;
    R i R6 oznacza 4-ej>ż-wankosaminyl;
    R7 oznacza -(CH2)n-R8 lub -C(CH3)CH-R8 i jest przyłączony do grupy aminowej podstawniku R6;
    n oznacza 1-10;
    R8 jest wybrany z grupy obejmującej:
    a) nasycony lub nienasycony 9-10 członowy skondensowany węglowodorowy układ dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony 12-14 członowy skondensowany węglowodorowy układ trójpierścieniowy lub nasycony albo nienasycony 14-16 członowy skondensowany węglowodorowy układ czteropierścieniowy; przy czym każdy z powyższych układów j est ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej:
    (i) hydroksyl, (ii) atom chlorowca, (iii) grupę nitrową, (iv) (CrC6)alkil, (v) (C2-C6)alkenyl, (vi) (C2-C6)alkinyl, (vii) (CrC6)alkoksyl, (viii) chlorowco-^pC^alkil, (ix) chlorowco-(C!-C6)alkoksyl, (x) (C1-C6)alkoksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl, (xii) benzyloksykarbonyl podstawiony (CpC^alkilem, (CpC^j-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, (xiii) grupę o wzorze -S(O)n-R9, w którym n' oznacza 0 - 2, a R9 oznacza (Cj-C6)alkil, fenyl lub fenyl podstawiony (CpC^alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, i (xiv) grupę o wzorze -C(O)N(R10)2, w którym każdy podstawnik R10 oznacza niezależnie atom wodoru, (CrC6)alkil, (CrC6)alkoksyl, fenyl, lub fenyl podstawiony (CrC6)alkilem, (Cj-C6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową;
    b) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1-2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12 - 14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trójpierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; przy czym każdy z powyższych układów jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczba podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej:
    (i) atom chlorowca, (ii) (Cj-C6)alkil, (iii) (CrC6)alkoksyl, (iv) chlorowco-(C1-C6)alkil, (v) chlorowco-(C1-C6)alkoksyl, (vi) fenyl, (vii) tiofenyl, (viii) fenyl podstawiony atomem chlorowca, (Cj-C^alkilem, (C^-C^alkenylem, (C2-C6)alkinylem, (Cj-Cjalkoksylem lub grupą nitrową.
    (ix) (CrC6)alkoksykarbonyl, (x) benzyloksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl podstawiony (C^C^alkilem, (CpC^-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, (xii) wyżej zdefiniowana grupę o wzorze -S(O)n'-R9,
    180 961 (xiii) wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze -C(O)N(RI0)2 i
    c) grupę o wzorze 2, w którym
    A1 oznacza -OC(A2)2-C(A2)2-O-, -O-C(A2)2-O-, a każdy podstawnik A2 oznacza atom wodoru;
    d) grupę o wzorze 3, w którym p oznacza 1 - 5; a R11 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
    (i) grupę nitrową, (ii) hydroksyl, (iii) (C9-C12)alkil, (iv) (C9-C12)alkoksyl, (v) (C2-C5)alkenyloksyl, (vi) chlorowco-(Cj-C6)alkil, (vii) chlorowco-iC^CJalkoksyl, (viii) grupę (C2-C6)alkilotio, (ix) (C2-C6)alkinyl, (x) (C2-C10)alkanoiloksyl, (xi) karboksy-(C2-C4)alkenyl, (xii) (C1-C3)alkilosulfonyloksyl, (xiii) karboksy-(C[-C3)alkil, (xiv) (CrC3)alkoksyl podstawiony (CrC3)alkoksylem, hydroksylem, chlorowco-(C1-C3)alkoksylem lub grupą (Cj-C^alkilotio, (xv) N- [di(C !-C3)-alkilo]amino-(C 1 -C3)alkoksyl, (xvi) cyjano-(C,-C6)alkoksyl oraz (xvii) (C1-C12)alkil, (C^C^jalkoksyl lub atom chlorowca gdy p wynosi co najmniej 2, (xviii) difenylo-(C!-C6)alkil, (xix) atom wodoru, (C^C^alkil lub (CpCJalkloksyl gdy n wynosi co najmniej 4;
    e) grupę o wzorze 4, w którym q oznacza 0-4;
    R12 jest niezależnie wybrane z grupy obejmujących:
    (i) atom chlorowca, (ii) grupę nitrową, (iii ) (Cj-C6)alkil, (iv ) (CrC6)alkoksyl, (v) chlorowco-iCj-C^alkil, (vi) chlorowco-(Cj-C6)alkoksyl, (vii) hydroksyl, i (vii i) (Cj-C^tioalkil;
    r oznacza 1 - 5; z tym, że suma q i r wynosi co najwyżej 5;
    Z jest wybrane z grupy obejmującej:
    (i) pojedyncze wiązanie, (ii) dwuwartościową grupę (CrC6)alkilową ewentualnie podstawioną hydroksylem, (CrC6)alkilem lub (CrC6)alkoksylem, (iii) dwuwartościową grupę (C2-C6)alkenylową, (iv) dwuwartościową grupę (C2-C6)alkinylową, lub (v) grupę o wzorze -(C(R14)2)S-R15- lub -R15-(C(R14)2)S-, w którym s oznacza 0,1,2,3,4, 5 lub 6; każdy podstawnik R14 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (CrC6)alkil lub (C4-C10)cykloalkil; aR15 jest wybrane z grupy obejmującej -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(CrC6alkil)- oraz -C(O)NH-,
    R13 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej;
    (i) (C4-C10)heterocyklil, (ii) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy
    180 961 węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1-2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12-14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trój pierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N;
    (iii) (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony (Cj-CJalkilem lub (iv) fenyl ewentualnie podstawiony 1 - 5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, (Cj-C10)alkil, (C^CiJalkoksyl, chlorowco-(C1-C3)alkoksyl, chlorowco-(C1-C3)alkil, (Cj-CJalkoksyfenyl, fenyl, fenylo-(C1-C3)alkil, (Cj-CJalkoksyfenyl, fenylo-(C2-C3)alkinyl i (Cj-C^alkilofenyl;
    f) (Ć4-C10)cykloąlkil ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej:
    (i) (CrC6)alkil, (ii) (CrC6)alkoksyl, (iii) (C2-C6)alkenyl, (iv) (C2-C6)alkinyl, (v) (C4-Cl0)cykloalkil, (vi) fenyl, (vii) grupę fenylotio, (viii) fenyl podstawiony grupę nitrową, atomem chlorowca, (C!-C6)alkanoiloksylem lub cykloalkoksykarbonylem, i (ix) grupę o wzorze -Z-R13, w którym Z i R13 mają wyżej podane znaczenie; i
    g) grupę o wzorze 5, w którym A3 i A4 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej:
    (i) wiązanie, (ii) -0-, (iii) grupę o wzorze -S(O)t-, w którym t oznacza 0-2, (iv) grupę o wzorze -C(RI7)2-, w którym każdy podstawnik R17 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C6)alkil, hydroksyl, (C^CJalkoksyl lub obydwa podstawniki R17 razem wzięte oznaczają O, (v) grupę o wzorze -N(R18)2-, w którym każdy podstawnik R18 niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (C4-C10)cykloalkil, fenyl, fenyl podstawiony grupą nitrową, atomem chlorowca, (Cj-CJalkanoiloksylcm, względnie obydwa podstawniki R18 razem wzięte tworzą (C4-C10)cykloalkil;
    R16 ma takie znaczenie jak wyżej zdefiniowany R12 lub R13; a u oznacza 0-4 oraz sole takich związków.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza atom chloru.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R7 oznacza grupę o wzorze -CH2-R8.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R8 oznacza nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy; nasycony lub nienasycony 12 - 14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trój pierścieniowy lub 14-16 członowy skondensowany węglowodorowy układ czteropierścieniowy.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R8 oznacza nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1 - 2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12-14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trójpierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N.
  7. 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R8 oznacza wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze 3.
  8. 8. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R8 oznacza wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze 4.
  9. 9. Związek według zastrz. 1 albo 2, którym jest chlorofenylobenznylo-A82846B,
    180 961 fenylobenzylo-A82846B, benzylobenzylo-A82846B, metylofenylobenzylo-A82846B, pentylofenylobenzylo-A82846B, metoksyfenylobenzylo-A82846B, pentoksyfenylobenzylo-A82846B, nitrofenoksybenzy lo-A82846B, fluorofenylobenzylo-A82846B, fenyloetynylobenznylo-A82846B, fenoksybenzylo-A82846B, benzyloksybenzylo-A82846B, nitrofenylobenzylo-A82846B, chlorofenoksybenznylo-A82846B, chlorobenzyloksybenzylo-A82846B, buty lofenoksybenzylo-A82846B, trifluorometylofenoksybenzylo-A82846B, dichlorofenoksybenzylo-A82846B, nitrobenzyloksybenzylo-A82846B, benzoiloksybenzylo-A82846B, cykloheksyloksybenzylo-A82846B, cykloheksanoiloksybenzylo-A82846B, tiofenylobenzylo-A82846B, chlorofenylosulfonylobenzylo-A82846B, cykloheksy lobenzy lo-A82846B, cykloheksyloetoksylobenzylo-A82846B, benzylometoksybenzylo-A82846B, chlorofenoksynitrobenzylo-A82846B, fenoksymetoksybenzylo-A82846B, benzoiloksydimetoksybenzylo-A82846B, cykloheksanoiloksydimetylobenzylo-A82846B, trifluorometylofenylobenzylo-A82846B, butylofenylobenzylo-A82846B lub bromofenylobenzylo-A82846B.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, którym jest 4-[4-chlorofenylo]benzylo-A82848B lub sól tego związku.
  11. 11. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R8 oznacza (C4-C10)cykloalkil.
  12. 12. Środek farmaceutyczny do leczenia zakażeń bakteryjnych zawierający co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynna, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1 w którym;
    X oznacza atom wodoru lub chloru;
    R oznacza atom wodoru lub 4-epz-wankosaminyl;
    Rć oznacza 4-e/zi-wankosaminyl;
    R7 oznacza (C2-C16)alkenyl, (C2-CI2)alkinyl, (C^C^alkiloj-R8, (C]-C12alkilo)-chlorowiec, (C2-C6alkenylo)-R8, (C2-C6alkinylo)-R8, (Cj-C^alkiloj-O-R8 i jest przyłączony do grupy aminowej podstawnika R6;
    R8 jest wybrany z grupy obejmującej:
    a) nasycony lub nienasycony, 9-10 członowy skondensowany węglowodorowy układ dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony 12-14 członowy skondensowany węglowodorowy układ trójpierścieniowy lub nasycony albo nienasycony 14-16 członowy skondensowany węglowodorowy układ czteropierścieniowy; przy czym każdy z powyższych układów jest ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej:
    180 961 (i) hydroksyl, (ii) atom chlorowca, (iii) grupę nitrową, (iv) (CrC6)alkil, (v)(C2-C6)alkenyl, (vi) (C2-C6)alkinyl, (vii) (CpCgjalkoksyl, (viii) chlorowco-(C]-C6)alkil, (ix) chlorowco-iCj-C^alkoksyl, (x) (C]-C6)alkoksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl, (xii) benzyloksykarbonyl podstawiony (Cj-Cgjalkilem, (CrC6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, (xiii) grupę o wzorze -S(O)n'-R9, w którym n' oznacza 0 - 2,a R9 oznacza (CrC6)alkil, fenyl lub fenyl podstawiony (C1-C6)alkilem, (CrC6)alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, i (xiv) grupę o wzorze -C(O)-N(R10)2, w którym każdy podstawnik R10 oznacza niezależnie atom wodoru, (CrC6)alkil, (C]-C6)alkoksyl, fenyl, lub fenyl podstawiony (C^Cgjalkilem, (C[-C6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową;
    b) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1-2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12-14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trójpierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; przy czym każdy z powyższych układów jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej:
    (i) atom chlorowca, (ii) (CrC6)alkil, (iii) (Cj-C^alkoksyl, (iv) chlorowco-fC^Cgjalkil, (v) chlorowco-iCj-Cgjalkoksyl, (vi) fenyl, (vii) tiofenyl, (viii) fenyl podstawiony atomem chlorowca, (C]-C6)alkilem, (C2-C6)alkenylem, (C2-C6)alkinylem, (C, -C6)alkoksy lem lub grupą nitrowa, (ix) (C]-C6)alkoksykarbonyl, (x) benzyloksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl podstawiony (CpC^alkilem, (CpC^-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową, (xii) wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze -S(O)n'-R9, (xiii) wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze -C(O)N(R10)2 i (xiv) tienyl;
    c) grupę o wzorze 2, w którym A1 oznacza -OC(A2)2-C(A2)2-O-, -O-C(A2)2-O-, a podstawnik A2 oznacza atom wodoru;
    d) grupę o wzorze 3, w którym p oznacza 1 - 5; a
    R11 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
    (i) atom wodoru, (ii) grupę nitrową, (iii) hydroksyl, (iv) atom chlorowca, (v) (CrC8)alkil, (vi) (CrC8)alkoksyl,
    180 961 (vii) (C9-CI2)alkil, (viii) (C2-C9)alkinyl, (ix) (C9-C12)alkoksyl, (x) (CrC3)alkoksyl podstawiony (CrC3)alkoksylem, hydroksylem, chloro wco-(CrC3)alkoksylem lub grupą (CpC^alkilotio, (xi) (C2-C5)alkenyloksyl, (xii) (C2-C13)alkinyloksyl, (xiii) chlorowco-CCj-C^alkil, (xiv) chlorowco-(C!-C6)alkoksyl, (xv) grupę (C2-C6)alkilotio, (xvi) (C2-C10)alkanoiloksyl, (xvii) karboksy-(C2-C4)alkenyl, (xviii) (C j-C3)alkilosulfonyloksyl, (xix) karboksy-(C1-C3)alkil, (xx) N-tdiCCCj-C^-alkilojamino-CCpC^alkoksyl, (xxi) cyjano-(CrC6)alkoksyl oraz (xxii) difenylo-(C!-C6)alkil, z tym, że jeśli R11 oznacza (CpCgjalkil, (C]-C8)alkoksyl lub atom chlorowca, to p musi oznaczać co najmniej 2, względniej eśli R7 oznacza (Cj -C3alkil)-R8, to wówczas R11 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru, (C|-C8)alkilu, (Cj-C8)alkoksylu lub atom chlorowca;
    e) grupę o wzorze 4, w którym q oznacza 0-4;
    R12 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej:
    (i) atom chlorowca, (ii) grupę nitrową (ii i) (C]-C6)alkil, (iv) (CrC6)alkoksyl, (v) chlorowco-(C!-C6)alkil, (vi) chlorowco-(C!-C6)alkoksyl, (vii) hydroksyl, i (viii) (Cj-C^tioalkil;
    r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; z tym, że suma q i r wynosi co najwyżej 5;
    Z jest wybrane z grupy obejmującej:
    (i) pojedyncze wiązanie, (ii) dwuwartościową grupę (CpCgjalkilową ewentualnie podstawioną hydroksylem, (Ci-C6)alkilem lub (Cj-C^alkoksylem, (iii) dwuwartościową grupą (C2-C6)alklenylową (iv) dwuwartościową grupę (C2-C6)alkinylową lub (v) grupę o wzorze -(C(R14)2)S-R15- lub -R15-(C(R14)2)S-, w którym s oznacza 0,1,2,3,4,5, lub 6; każdy podstawnik R14 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (Cj-C6)alkil lub (C4-C10) cykloalkil; a R15 jest wybrane z grupy obejmującej -0-, -S-, -SO-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(CrC6alkil)- oraz -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N=N-;
    R13 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej;
    (i) (C4-C10)heterocyklil, (ii) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1-2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12-14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trójpierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N;
    (iii) (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony (CpC^alkilem lub (iv) fenyl ewentualnie podstawiony 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową (Cl-C10)alkil, (C1-C10)alkoksyl, chlo
    180 961 rowco-(CI-C3)alkoksyl, chlorowco-(C1-C3)alkil, (CrC3)alkoksyfenyl, fenyl, fenylo-CC^Cjjalkil, (CrC6)alkoksyfenyl, fenylo-(C2-C3)alkinyI, i (CrC6)alakilofenyl;
    Ą (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej:
    (i) (CrC6)alkil, (ii) (Cj-C6)alkoksyl, (iii) (C2-C6)alkenyl, (iv) (C2-C6)alkinyl, (v) (C4-C10) cykloalkil, (vi) fenyl, (vii) grupę fenylotio, (viii) fenyl podstawiony grupą nitrową, atomem chlorowca, (C1-C6)alkanoiloksylem lub cykloalkoksykarbonylem i (ix) grupą o wzorze -Z-R13, w który Z i R13 mają wyżej podane znaczenie; i
    g) grupę o wzorze 5, w którym A3 i A4 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej :
    (i) wiązanie, (ii) -0-, (iii) grupę o wzorze -S(O)t-, w którym t oznacza 0-2, (iv) grupę o wzorze -C(R17)2-, w którym każdy podstawnik R17 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (Cj-C6)alkil, hydroksyl, (CrC6)alkoksyl lub obydwa podstawniki R17 wzięte razem oznaczają O, (v) grupę o wzorze -V(R18)2-, w którym każdy podstawnik R18 niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (CrC6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (C4-C10)cykloalkil, fenyl, fenyl podstawiony grupą nitrową atomem chlorowca, (C1-C6)alkanoiloksylem, względnie obydwa podstawniki R18 wzięte razem tworzą (C4-C10)cykloalkil;
    R16 ma takie znaczenie jak wyżej zdefiniowany R12 lub R13; a u oznacza 0-4 lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku.
  13. 13. Sposób wytwarzania pochodnej antybiotyku glikopeptydowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru; R oznacza atom wodoru lub 4-e/?z-wankosaminyl; R6 oznacza 4-epi wankosaminyl;
    R7 oznacza (C2-C16)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, (CrC12alkilo)-R8, (C^C^alkiloj-chlorowiec, (C2-C6alkenylo)-R8, (C2-C6alkinylo)-R8, (CpC^alkiloj-O-R8 i jest przyłączony do grupy aminowej podstawnika R6;
    R8 jest wybrany z grupy obejmującej:
    a) nasycony lub nienasycony, 9-10 członowy skondensowany węglowodorowy układ dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony 12-14 członowy skondensowany węglowodorowy układ trój pierścieniowy lub nasycony albo nienasycony 14-16 członowy skondensowany węglowodorowy układ czteropierścieniowy; przy czym każdy z powyższych układówjest ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej:
    (i) hydroksyl, (ii) atom chlorowca, (iii) grupę nitrową, (iv) (CrCć)alkil, (v) (C2-C6)alkenyl, (vi) (C2-C6)alkinyl, (vii) (CrC6)alkoksyl, (viii) chlorowco-iCpC^alkil, (ix) chlorowco-(C[-C6)aIkoksyI, (x) (CpCgjalkoksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl,
    180 961 (xii) benzyloksykarbonyl podstawiony (Cj-C^alkilem, (Cj-C^-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową (xiii) grupę o wzorze -S-(O)ń-R9 w którym n' oznacza 0 - 2,aR9 oznacza (Cj-Cgjalkil, fenyl lub fenyl podstawiony (Cj-Cgjalkilem, (Cj-Cgalkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową i (xiv) grupę o wzorze -C(O)N(R10)2, w którym każdy podstawnik R10 oznacza niezależnie atom wodoru, (Cj-CJalkil, (CrC6)alkoksyl, fenyl, lub fenyl podstawiony (Cj-C^alkilem, (Cj-C^-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową
    b) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1-2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12 - 14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trój pierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; przy czym każdy z powyższych układów jest ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej:
    (i) atom chlorowcą (ii) (Cj-CJalkil, (iii) (CrC6)alkoksyl, (iv) chlorowcowej-C6)alkil, (v) chlorowcorfCj-C^alkoksyl, (vi) fenyl, (vii) tiofenyl, (viii) fenyl podstawiony atomem chlorowcą (CrC6)alkilem, (C2-C6)alkenylem, (C2-C6)alkinylem, (C1-C6)alkoksylem lub grupą nitrową (ix) (Cj-Cgjalkoksykarbonyl, (x) benzyloksykarbonyl, (xi) benzyloksykarbonyl podstawiony (CrC6)alkilem, (CrC6)-alkoksylem, atomem chlorowca lub grupą nitrową (xii) wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze -S(O)n'-R9, (xiii) wyżej zdefiniowaną grupę o wzorze -C(O)N(R10)2 i (xiv) tienyl;
    c) grupę o wzorze 2, w którym A1 oznacza -OC(A2)2-C(A2)2-O-, -O-C(A2)2-O-, a podstawnik A2 oznacza atom wodoru;
    d) grupę o wzorze 3, w którym p oznacza 1 - 5; a R11 j est niezależnie wybrany z grupy obej mującej:
    (i) atom wodoru, (ii) grupę nitrową (iii) hydroksyl, (iv) atom chlorowca, (v) (CrC8)alkil, (vi) (CpCgjalkoksyl, (vii) (C9-C12)alkil, (viii) (C2-C9)alkinyl, (ix) (C9-C12)alkoksyl, (x) (CrC3)alkoksyl podstawiony (CrC3)alkoksylem, hydroksylem, chloro wco-(CrC3)alkoksylem lub grupą (CrC4)alkilotio, (xi) (C2-C5)alkenyloksył, (xii) (C2-C13)alkinyloksyl, (xiii) chlorowcowej-C6)alkil, (xiv) chlorowco-(C!-C6)alkosyl, (xv) grupę (C2-C6)alkilotio, (xvi) (C2-C10)alkanoiloksyl,
    180 961 (xvii) karboksy-(C2-C4)alkenyl, (xviii) (C 1-C3)alkilosulfonyloksyl, (xix) karboksy-(C!-C3)alkil, (xx) N- [di((C j -C3)-alkilo]amino-(C rC3)alkoksy I, (xxi) cyjano-(C!-C6)alkoksyl oraz (xxii) difenyloĄCj-C^alkil, z tym, że jeśli R11 oznacza (C 1-C8)alkil, (CLCgjalkoksyl lub atom chlorowca, to p musi oznaczać co najmniej 2, względnie jeśli R7 oznacza (C^C-jalkilj-R8, to wówczas R11 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru, (CrC8)alkilu, (Cj-Cgjalkoksylu lub atomu chlorowca;
    e) grupę o wzorze 4, w którym q oznacza 0-4;
    R12 jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej:
    (i) atom chlorowca, (ii) grupę nitrową (ii i) (CrC6)alkiI, (iv) (CrC6)alkoksyl, (v) chlorowco-^-Cgjalkil, (vi) chlorowco^C!-C6)alkoksyl, (vii ) hydroksyl, i (vi ii) (C!-C6)tioalkil;
    r oznacza 1, 2, 3, 4 lub 5; z tym, że suma q i r wynosi co najwyżej 5;
    Z jest wybrane z grupy obejmującej:
    (i) pojedyncze wiązanie, (ii) dwuwartościową grupę (CrC6)alkilową ewentualnie podstawioną hydroksylem, (C!-C6)alkilem lub (CrC6)alkoksylem, (iii) dwuwartościową grupą (C2-C6)alkenylową (iv) dwuwartościową grupę (C2-C6)alkinylową lub (v) grupę o wzorze -(C(RI4)2)S-R15- lub -RI5-(C(R14)2)S-, w którym s oznacza 0,1,2, 3,4,5 lub 6; każdy podstawnik R14 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (CrC6)alkil lub (C4-C10)cykloalkil; a R15 jest wybrane z grupy obejmującej -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(CrC6alkil)- oraz -C(O)-NH-> -NHC(O)-, -N=N-;
    R13 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej;
    (i) (C4-C10)heterocyklil, (ii) nasycony lub nienasycony 5-6 członowy węglowodorowy układ jednopierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 9-10 członowy węglowodorowy skondensowany układ dwupierścieniowy zawierający 1-2 heteroatomów wybranych spośród S, O i N; nasycony lub nienasycony 12-14 członowy węglowodorowy skondensowany układ trójpierścieniowy zawierający heteroatom wybrany spośród S, O i N;
    (iii) (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony (Cj-CJalkilem lub (iv) fenyl ewentualnie podstawiony 1 - 5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową (C!-C10)alkil, (CpC^jalkoksyl, chlorowco-(CrC3)alkoksyl, chlorowco-(CrC3alkil, (CrC3)alkoksyfenyl, fenyl, fenylo-(C!-C3)alkil, (C!-C6)alkoksyfenyl, fenylo-(C2-C3)alkinyl, i (C!-C6)alkilofenyl;
    f) (C4-C10)cykloalkil ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej:
    (i) (CrC6)alkil, (ii) (C!-C6)alkoksyl, (iii) (C2-C6)alkenyl, (iv) (C2-C6)alkinyl, (v) (C4-C10)cykloalkil, (vi) fenyl,
    180 961 (vii) grupę fenylotio, (viii) fenyl podstawiony grupą nitrową, atomem chlorowca, (C]-C6)alkanoiloksylem lub cykloalkoksykarbonylem i (ix) grupą o wzorze -Z-R13, w który Z i R13 mają wyżej podane znaczenie; i
    g) grupę o wzorze 5, w którym A3 i A4 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej:
    (i) wiązanie, (ii) -0-, (iii) grupę o wzorze -S(O)t-, w którym t oznacza 0-2, (iv) grupę o wzorze -C(R17)2-, w którym każdy podstawnik R17 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (CpC^alkil, hydroksyl, (Cj-C6)alkoksyl lub obydwa podstawniki R17 wzięte razem oznaczają O, (v) grupę o wzorze -N(RI8)2-, w którym każdy podstawnik R18 niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (Cj-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (C4-C10)cykloalkil, fenyl, fenyl podstawiony grupą nitrową, atomem chlorowca, (CpC^alkanoiloksylem, względnie obydwa podstawniki R18 wzięte razem tworzą (C4-C10)cykloalkil;
    R16 ma takie znaczenie jak wyżej zdefiniowany R12 lub R13; a u oznacza 0 - 4 lub soli takiego związku, znamienny tym, że w polarnym rozpuszczalniku, w temperaturze 25 -100°C i obojętnej atmosferze (i) glikopeptydowy antybiotyk o wzorze 6, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru, R i R1 oznaczają 4-epz-wankosaminyl; poddaje się reakcji z (ii) odpowiednim aldehydem o wzorze R7 C(O)H, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie;
    (iii) reakcję kontynuuje się aż do utworzenia zasady Schiffa; i (iv) otrzymaną zasadę Schiffa redukuje się dodając do mieszaniny borowodorek metalu.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że borowodorek metalu dodaje się w etapie (iii) podczas tworzenia się zasady Schiffa.
  15. 15. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się cyjanoborowodorek sodowy, a reakcję prowadzi się przez 20 - 28 godzin w temperaturze 60 - 70°C.
  16. 16. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik stosuje się metanol.
  17. 17. Pochodna antybiotyku glikoipeptydowego o wzorze la, w któiym R6 oznacza wankosaminyl; a R7 oznacza 1-naftylometyl lub 4-fenylobenzyl i jest przyłączony do grupy aminowej podstawnika R6; lub sól takiego związku.
  18. 18. Środek farmaceutyczny do leczenia wrażliwych zakażeń bakteryjnych zawierający co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze la, w którym R6 oznacza wankosaminyl; a R7 oznacza 1-naftylometyl lub 4-fenylobenzyl i jest przyłączony do grupy aminowej podstawnika R6; lub farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku.
    * * *
PL95306976A 1994-01-28 1995-01-27 Pochodna antybiotyku glikopeptydowego, środek farmaceutyczny do leczenia zakażeń bakteryjnych i sposób wytwarzania pochodnej antybiotyku glikopeptydowego PL180961B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18939394A 1994-01-28 1994-01-28
US35641394A 1994-12-15 1994-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL306976A1 PL306976A1 (en) 1995-08-07
PL180961B1 true PL180961B1 (pl) 2001-05-31

Family

ID=26885101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95306976A PL180961B1 (pl) 1994-01-28 1995-01-27 Pochodna antybiotyku glikopeptydowego, środek farmaceutyczny do leczenia zakażeń bakteryjnych i sposób wytwarzania pochodnej antybiotyku glikopeptydowego

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5843889A (pl)
EP (3) EP1031576B1 (pl)
JP (1) JP3756539B2 (pl)
KR (1) KR100388867B1 (pl)
CN (1) CN1071334C (pl)
AT (3) ATE266042T1 (pl)
AU (1) AU703106B2 (pl)
BR (1) BR9500365A (pl)
CA (3) CA2546625C (pl)
CO (1) CO4600679A1 (pl)
CZ (2) CZ292895B6 (pl)
DE (3) DE69532013T2 (pl)
DK (3) DK1016670T3 (pl)
EG (1) EG25884A (pl)
ES (3) ES2210274T3 (pl)
FI (3) FI117095B (pl)
HU (1) HU225164B1 (pl)
IL (1) IL112457A (pl)
MY (1) MY128335A (pl)
NO (1) NO323103B1 (pl)
NZ (1) NZ270387A (pl)
PE (1) PE40996A1 (pl)
PL (1) PL180961B1 (pl)
PT (3) PT667353E (pl)
RU (1) RU2145609C1 (pl)
SG (1) SG52719A1 (pl)
SI (2) SI1016670T1 (pl)
TW (1) TW457248B (pl)
UA (1) UA43323C2 (pl)
YU (1) YU4995A (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
US5919756A (en) * 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
US5952466A (en) * 1997-11-12 1999-09-14 Eli Lilly And Company Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics
ID18900A (id) * 1996-11-21 1998-05-20 Lilly Co Eli Alkilasi menurun dari gliko peptida anti biotik
US5939382A (en) * 1996-11-21 1999-08-17 Eli Lilly And Company Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics
US5977063A (en) * 1997-05-20 1999-11-02 Eli Lilly And Company Alkylated hexapeptides
US5919771A (en) * 1997-05-20 1999-07-06 Eli Lilly And Company Urea and thiourea derivatives of glycopeptides
US5952310A (en) * 1997-05-20 1999-09-14 Eli Lilly And Company Glycopeptide hexapeptides
US5994297A (en) * 1997-08-22 1999-11-30 Eli Lilly And Company Therapy for Staphylococcus aureus
US6518242B1 (en) 1998-02-20 2003-02-11 Theravance, Inc. Derivatives of glycopeptide antibacterial agents
WO1999056760A1 (en) 1998-05-01 1999-11-11 Eli Lilly And Company N1-modified glycopeptides
US6710168B1 (en) * 1999-05-19 2004-03-23 The Trustees Of The University Of Princeton Glycopeptide antibiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same
CA2337103A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Robert Kerns Glycopeptide antibiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same
PT1140993E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Theravance Inc Derivados de glicopeptidos e composicoes farmaceuticas contendo os mesmos
CA2726789A1 (en) 2000-02-05 2001-11-08 Theravance, Inc. Cyclodextrin containing glycopeptide antibiotic compositions
WO2001081373A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Merck & Co., Inc. Glycopeptide antibacterial compounds and methods of using same
AU2001259298A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
JP4713810B2 (ja) * 2000-05-02 2011-06-29 セラヴァンス， インコーポレーテッド グリコペプチドに対する還元的アルキル化プロセス
WO2001098329A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
ES2302733T3 (es) 2000-06-22 2008-08-01 Theravance, Inc. Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido.
UA75083C2 (uk) 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
TWI312785B (en) 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
CA2497159A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 K.U. Leuven Research And Development Glycopeptide antibiotic and semisynthetic derivatives thereof and their use as antiviral agents
WO2004091578A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biodelivery Sciences International, Inc. Novel encochleation methods, cochleates and methods of use
JP2006528704A (ja) 2003-05-27 2006-12-21 セラヴァンス インコーポレーテッド グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせたポリエンマクロライド抗真菌剤の使用
DE602004010915T2 (de) * 2003-07-22 2008-12-11 Theravance, Inc., South San Francisco Verwendung eines antimykotischen echinocandin-mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel
US8778874B2 (en) 2004-11-29 2014-07-15 National University Corporation Nagoya University Glycopeptide antibiotic monomer derivatives
US7632918B2 (en) 2005-02-28 2009-12-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Semi-synthetic glycopeptides with antibiotic activity
CA2603421C (en) 2005-04-01 2013-05-21 James R. Gross Nonwoven material for acoustic insulation, and process for manufacture
JP5178520B2 (ja) 2005-09-22 2013-04-10 メディバス エルエルシー 固体ポリマー送達組成物およびその使用法
CA2623198C (en) 2005-09-22 2014-08-05 Medivas, Llc Bis-(a-amino)-diol-diester-containing poly(ester amide) and poly(ester urethane) compositions and methods of use
TW200808818A (en) * 2006-05-26 2008-02-16 Shionogi & Co Glycopeptide antibiotic derivatives
CN101959900A (zh) * 2007-12-26 2011-01-26 盐野义制药株式会社 糖肽类抗生素糖基化衍生物
EP2260060A4 (en) 2008-04-01 2013-01-16 Univ Cornell ORGANIC SOLUBLE CHITOSA SALT AND CHITOSAN DERIVED BIOMATERIALS MANUFACTURED THEREFROM
CN101343313B (zh) * 2008-09-03 2011-11-16 南京农业大学 一种葡萄糖二肽类化合物及其制备方法和用途
EP2704688B1 (en) 2011-05-05 2019-07-10 Matinas BioPharma Nanotechnologies, Inc. Cochleate compositions and methods of making and using same
KR102237887B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-07 멜린타 서브시디어리 코프. 항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법
CN107759672A (zh) * 2013-08-19 2018-03-06 南京爱斯药业有限公司 万古霉素衍生物、制备方法及其应用
AU2014322817A1 (en) 2013-09-23 2016-04-21 Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research (JNCASR) Vancomycin-sugar conjugates and uses thereof
EP3169345B1 (en) * 2014-07-17 2025-01-29 Melinta Therapeutics, LLC High purity oritavancin and method of producing same
HRP20200101T1 (hr) 2014-11-06 2020-04-03 Xellia Pharmaceuticals Aps Glikopeptidni pripravci
WO2016103284A1 (en) * 2014-12-25 2016-06-30 Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research (JNCASR) Glycopeptides and uses thereof
CN106188243B (zh) * 2015-05-05 2020-06-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种奥利万星的制备方法
CN106467570B (zh) * 2015-08-14 2020-04-07 正大天晴药业集团股份有限公司 糖肽类抗生素的还原烷基化方法
CN107434823B (zh) * 2016-05-26 2021-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种奥利万星中间体a82846b的纯化方法
CN108409837B (zh) * 2018-03-06 2021-09-24 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
CN109053864B (zh) * 2018-07-10 2021-08-24 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种制备奥利万星的方法
CN109053865B (zh) * 2018-07-20 2021-04-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种羧基保护制备奥利万星的方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067099A (en) * 1955-09-16 1962-12-04 Lilly Co Eli Vancomycin and method for its preparation
US3338786A (en) * 1966-07-29 1967-08-29 American Cyanamid Co Antibiotic av290 and production thereof
US4552886A (en) * 1982-06-07 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal pyridylmethyl-amines
IT1173329B (it) * 1984-02-21 1987-06-24 Lepetit Spa Procedimento per la trasformazione quantitativa di teicoplanina a2 fattore 1 in teicoplanina a2 fattore 3
GB8415093D0 (en) * 1984-06-13 1984-07-18 Lepetit Spa Antibiotic l 17392
US4698327A (en) * 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
IL78597A0 (en) * 1985-04-25 1986-08-31 Lilly Co Eli Novel glycopeptide derivatives
US4648327A (en) * 1985-07-01 1987-03-10 Cubic Western Data Safe locking mechanism
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
US4643987A (en) * 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4946941A (en) * 1986-01-24 1990-08-07 Shionogi & Co., Ltd. Novel glycopeptide antibiotics
EG18377A (en) * 1986-09-19 1993-04-30 Lilly Co Eli Process for preparing glycopeptide antibiotics
GB8701872D0 (en) * 1987-01-28 1987-03-04 Lepetit Spa N15-alkyl & n15,n15-dialkyl derivatives
US5071749A (en) * 1987-04-16 1991-12-10 Shionogi & Co., Ltd. Glycopetide antibiotic pa-45052-b
GB8726859D0 (en) * 1987-11-17 1987-12-23 Lepetit Spa 22-dechlorotei-coplanins
EP0339982A1 (en) * 1988-04-28 1989-11-02 Beecham Group Plc Antibiotic compounds
CA1339808C (en) * 1988-10-19 1998-04-07 Manuel Debono Glycopeptide antibiotics
US5194424A (en) * 1988-12-27 1993-03-16 Gruppo Lepetit Spa C63 -amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics
US5185320A (en) * 1989-04-03 1993-02-09 Gruppo Lepetit S.P.A. O56 -alkyl derivatives of aglycone and pseudo aglycones of teicoplanin
US5186725A (en) * 1989-12-11 1993-02-16 Martell Trevor J Abrasive products
ZA909847B (en) * 1989-12-13 1992-08-26 Lilly Co Eli Glycopeptide derivatives
US5187082A (en) * 1990-08-16 1993-02-16 Eli Lilly And Company Process for producing A83850 antibiotics
EP0596929B1 (en) * 1991-07-29 1995-07-26 GRUPPO LEPETIT S.p.A. Amide derivatives of antibiotic a 40926

Also Published As

Publication number Publication date
AU1138995A (en) 1995-08-10
MY128335A (en) 2007-01-31
AU703106B2 (en) 1999-03-18
HU9500230D0 (en) 1995-03-28
HU225164B1 (en) 2006-07-28
DE69532013D1 (de) 2003-12-04
DK1016670T3 (da) 2004-01-05
PT1031576E (pt) 2004-08-31
ES2204444T3 (es) 2004-05-01
FI950374L (fi) 1995-07-29
FI20050512L (fi) 2005-05-13
DK0667353T3 (da) 2004-03-22
US5843889A (en) 1998-12-01
EP1031576A2 (en) 2000-08-30
KR950032274A (ko) 1995-12-20
CN1119649A (zh) 1996-04-03
CA2546910C (en) 2010-09-14
UA43323C2 (uk) 2001-12-17
PT667353E (pt) 2004-03-31
DK1031576T3 (da) 2004-08-16
SG52719A1 (en) 1998-09-28
JPH07258289A (ja) 1995-10-09
FI950374A0 (fi) 1995-01-27
EP1016670B1 (en) 2003-09-03
CZ292895B6 (cs) 2003-12-17
EP0667353A1 (en) 1995-08-16
NZ270387A (en) 1996-11-26
PT1016670E (pt) 2003-12-31
CO4600679A1 (es) 1998-05-08
CA2546625A1 (en) 1995-07-29
CZ18495A3 (en) 1995-08-16
NO950298L (no) 1995-07-31
ATE248856T1 (de) 2003-09-15
DE69531709D1 (de) 2003-10-09
JP3756539B2 (ja) 2006-03-15
ATE266042T1 (de) 2004-05-15
SI0667353T1 (en) 2004-04-30
RU2145609C1 (ru) 2000-02-20
CA2141106A1 (en) 1995-07-29
EP1031576A3 (en) 2000-12-27
FI117097B (fi) 2006-06-15
EP0667353B1 (en) 2003-10-29
ATE253077T1 (de) 2003-11-15
NO950298D0 (no) 1995-01-26
IL112457A0 (en) 1995-03-30
FI20050513L (fi) 2005-05-13
ES2220335T3 (es) 2004-12-16
ES2210274T3 (es) 2004-07-01
CZ292921B6 (cs) 2004-01-14
CA2546910A1 (en) 1995-07-29
YU4995A (sh) 1998-07-10
DE69533004D1 (de) 2004-06-09
EP1031576B1 (en) 2004-05-06
KR100388867B1 (ko) 2003-10-08
CA2141106C (en) 2007-01-23
EG25884A (en) 2012-09-24
FI117096B (fi) 2006-06-15
TW457248B (en) 2001-10-01
PL306976A1 (en) 1995-08-07
DE69533004T2 (de) 2005-04-07
RU95101039A (ru) 1996-10-27
EP1016670A1 (en) 2000-07-05
IL112457A (en) 2004-06-20
HUT68715A (en) 1995-07-28
DE69531709T2 (de) 2004-07-15
CA2546625C (en) 2008-09-09
SI1016670T1 (en) 2004-02-29
DE69532013T2 (de) 2004-07-08
FI117095B (fi) 2006-06-15
CN1071334C (zh) 2001-09-19
BR9500365A (pt) 1995-10-17
NO323103B1 (no) 2007-01-02
PE40996A1 (es) 1996-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180961B1 (pl) Pochodna antybiotyku glikopeptydowego, środek farmaceutyczny do leczenia zakażeń bakteryjnych i sposób wytwarzania pochodnej antybiotyku glikopeptydowego
US5977062A (en) Glycopeptide antibiotic derivatives
US4698327A (en) Novel glycopeptide derivatives
EP0435503B1 (en) Improvements in or relating to gylcopeptide derivatives
US4643987A (en) Modified glycopeptides
US4639433A (en) Glycopeptide derivatives
CZ301184B6 (cs) Glykopeptidový derivát a farmaceutické prostredky, které jej obsahují
EA005953B1 (ru) Гликопептидфосфонатные производные
US6699836B2 (en) Vancomycin analogs
CA2216167C (en) Glycopeptide antibiotic derivatives
RU2751334C1 (ru) Новые производные амида эремомицина и их применение для лечения бактериальных инфекций

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification