ES2204598T3 - Microgranulos gastroprotegidos, procedimiento de obtencion y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. - Google Patents

Microgranulos gastroprotegidos, procedimiento de obtencion y preparaciones farmaceuticas que los comprenden.

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ES2204598T3
ES2204598T3 ES00929640T ES00929640T ES2204598T3 ES 2204598 T3 ES2204598 T3 ES 2204598T3 ES 00929640 T ES00929640 T ES 00929640T ES 00929640 T ES00929640 T ES 00929640T ES 2204598 T3 ES2204598 T3 ES 2204598T3
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Abstract

Microgránulos que contienen un inhibidor de la bomba de protones gástrica, con excepción del Omeprazol, que comprenden cada uno una capa activa que contiene el principio activo y una capa externa de gatroprotección, caracterizados porque la capa activa de la capa de gastrorprotección contienen cada una por lo menos una sustancia hidrófoba elegida para aumentar la estabilidad de los microgránulos al almacenado, caracterizados porque los microgránulos están desprovistos de cualquier compuesto alcalino y cualquier tensioactivo iónico.

Description

Microgránulos gastroprotegidos, procedimiento de obtención y preparaciones farmacéuticas que los comprenden.
La presente invención se refiere a una formulación galénica de un inhibidor de la bomba de protones gástrica, con excepción del Omeptrazol. Esta formulación está en forma de microgránulos gastroprotegidos que tienen una estabilidad en el tiempo mejorada.
La presente invención se extiende además al procedimiento de fabricación de dichos microgránulos, y las preparaciones farmacéuticas que los contienen.
Los inhibidores de la bomba de protones gástrica que entran en el marco de la presente invención son unos derivados del bencimidazol o del tienoimidazol, con excepción del Omeprazol, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre los inhibidores de la bomba de protones que entran en el marco de la presente invención, figuran en particular el Lansoprazol, el Pantoprazol, el Perprazol, el Pariprazol, el Leminoprazol, el Timoprazol y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los inhibidores de la bomba de protones son conocidos para el tratamiento y la prevención de las enfermedades relativas a la secreción excesiva de ácido gástrico, como la esofagía, la gastritis, la duodenitis, la úlcera gástrica y la úlcera duodenal.
Estos compuestos pueden también ser utilizados en los pacientes que siguen una terapia contra el SIDA, y en los pacientes que padecen de reflujo gástroesofágico o de gastrinoma.
Finalmente, estos compuestos son útiles para el tratamiento de psoriasis y de las infecciones causadas por el Helicobacter.
Los derivados del bencimidazol de la invención son unos compuestos susceptibles de degradación en medio ácido o neutro, por lo que una formulación que los contiene debe ser:
-
entérica para el que el principio activo alcance el intestino delgado, y
-
protegida contra el calor, la humedad, los solventes orgánicos, y la luz en un menor grado.
La presente invención se refiere a una nueva formulación gastroprotegida de un inhibidor de la bomba de protones que contiene por lo menos dos substancias hidrófobas, cuya función es mejorar la estabilidad de la formulación al almacenado.
Existen ya en la técnica anterior unas formulaciones que contienen un derivado del bencimidazol y una sustancia hidrófoba pero esta sustancia no es especialmente utilizada para aumentar la estabilidad de la formulación. Además, estas formulaciones contienen unos compuestos alcalinos y/o unos tensioactivos iónicos.
El documento WO 96/01624 describe unos comprimidos de microgránulos entéricos que contienen un inhibidor de la bomba de protones. El objetivo de la invención descrita es preparar unos microgránulos compresibles sin modificar las propiedades de su capa entérica. Para obtener las propiedades mecánicas deseadas, la capa entérica debe contener unos plastificantes, como los polisorbatos, los PEG y el alcohol cetílico. La capa entérica está por ejemplo constituida por 74-80% de un copolímero metacrílico, 16-23% de trietilcitrato y de 1-3% de una mezcla monoglicéridos/diglicéridos. El documento WO 96/01624 describe la utilización de un plastificante particular de la capa entérica para mejorar la compresibilidad de los gránulos. Además, las composiciones descritas contienen un tensioactivo iónico, como el laurilsulfato de sodio o una sal alcalina, como el fosfato de calcio.
El documento WO 97/12581 describe unos gránulos de Omeprazol estables desprovistos de cualquier compuesto alcalinizante. De manera clásica, la capa entérica comprende un plastificante como el trietilcitrato. Los gránulos pueden contener unos lubrificantes, que presentan propiedades hidrófobas. Por otra parte, un tensioactivo iónico como el laurilsulfato de sodio, o la crospovidona que está dotada de carácter alcalino están asociados al principio activo.
El documento WO 98/19668 describe unos gránulos de Omeprazol cuya estabilidad es mejorada intercalando una capa de barrera entre el recubrimiento entérico y el principio activo. Esta capa de barrera sirve para proteger el principio activo de la humedad ambiente y del polímero entérico dotado de un carácter ácido. Este documento no sugiere utilizar una sustancia hidrófoba en la capa de barrera, pero puede contener Siméthicone® en una proporción masiva de 0,4% con respecto al peso del principio activo. El Myvacet® se emplea como plastificante en la capa entérica. Los gránulos están constituidos por un núcleo alcalino que puede contener unos hidróxidos o unos óxidos de magnesio, calcio, aluminio, fosfato trisódico o trisilicato de magnesio.
Los documentos de la técnica anterior, que se refieren a unas formulaciones orales sólidas de inhibidores de la bomba de protones de las cuales se busca aumentar la estabilidad, describen unas formulaciones que contienen unas sustancias hidrófobas, pero estos documentos no enseñan que las sustancias hidrófobas son útiles para aumentar la estabilidad al almacenado. Por el contrario, estos documentos, las sustancias hidrófobas son utilizadas de forma clásica, como plastificante en la capa entérica (WO 96/01624, WO 97/12581, WO 98/19668), como lubrificante (WO 97/12581) o como ligante (WO 98/19668). Por otra parte, las composiciones que describen contienen unos compuestos alcalinos o unos tensioactivos iónicos.
A fin de mejorar la duración de la estabilidad al almacenado de formulaciones gastroprotegidas que contienen un inhibidor de la bomba de protones, se ha propuesto en la técnica anterior introducir una sustancia alcalina y una sustancia hidrófoba en la formulación.
El documento WO 98/52564 describe unos gránulos de bencimidazol que comprenden un núcleo inerte recubierto por una capa que contiene el principio activo asociado a una sustancia alcalina, por una capa de barrera constituida por una sustancia hidrófoba, y por una capa entérica. La sustancia hidrófoba es un polialquilsiloxano, un aceite mineral, el miristato de isopropilo, el ácido esteárico o el alcohol cetílico. La sustancia alcalina es por ejemplo el amoníaco, el hidróxido de amonio o el carbonato de amonio.
El documento WO 98/52564 propone mejorar la estabilidad de gránulos de bencimidazol intercalando una película hidrófoba entre el principio activo y el recubrimiento entérico y asociando una sustancia alcalina al principio activo.
Existen también en la técnica anterior dos documentos que se refieren a unas formulaciones de un inhibidor de la bomba de protones que no están gastroprotegidas, que no están en forma de microgránulos y que contienen unas sustancias hidrófobas.
El documento WO 96/31213 se refiere a una formulación oral pastosa de un inhibidor de la bomba de protones para un uso veterinario o para unas personas que tienen dificultades para tragar. Esta formulación es estable al almacenado de larga duración. La misma contiene un vehículo líquido oleoso hidrófobo y un agente espesante hidrófobo. El vehículo oleoso es por ejemplo el Miglyol 810®. El agente espesante es el alcohol cetostearílico, la parafina o el aceite de ricino hidrogenado. La formulación contiene también unos agentes alcalinizantes, como el sorbato de potasio o la trietanolamina. La enseñanza de este documento es específica de una formulación semisólida.
El documento EP 769 938 describe unas cápsulas blandas de liberación prolongada que contienen unas sustancias activas inestables a la humedad, a la oxidación y el fluido gástrico.
Las cápsulas blandas clásicas están principalmente constituidas por una masa de gelatina hidratada, y por numerosos aditivos que pueden resultar incompatibles con el principio activo. El documento EP 769 938 garantiza la estabilidad de las cápsulas blandas que contienen unos principios activos sensibles a la humedad aislando el principio activo de la masa gelatinosa. Las cápsulas blandas del documento EP 769 938 están constituidas:
- por un núcleo que contiene el principio activo y 70% de silicona, recubierto
- por una primera capa constituida por gelatina, por sorbitol y glicerol, recubierta,
- por una película de silicona.
La enseñanza del documento EP 769 938 está limitada a unas cápsulas blandas que no están gastroprotegidas.
No existe en la técnica anterior una formulación gastroprotegida de microgránulos que contenga un derivado del bencimidazol estable al almacenado, desprovista de sustancias alcalinas y que contenga una sustancia hidrófoba a la vez en la capa activa y en la capa entérica.
El objetivo de la presente invención es proponer una formulación gastroprotegida de microgránulos de un inhibidor de la bomba de protones gástrica, con excepción del Omeprazol, cuya estabilidad al almacenado de larga duración está mejorada, y que presenta, además, las propiedades terapéuticas deseadas, es decir una cierta resistencia a la disolución en medio ácido, y una solubilidad rápida en medio neutro.
La presente invención se refiere a una nueva formulación gastroprotegida de un inhibidor de la bomba de protones, con excepción del Omeprazol, que contiene varias sustancias hidrófobas elegidas para aumentar la estabilidad del principio activo obteniendo al mismo tiempo el perfil de disolución deseado.
Los microgránulos objeto de la presente invención están ventajosamente desprovistos:
\bullet
de compuestos alcalinos, es decir cuyo pH es superior o igual a 7, por ejemplo, las bases aminadas como el amoníaco, la trietanolamina; las sales de ácidos carboxílicos como el citrato de sodio o el sorbato de potasio; unos carbonatos, fosfatos, hidróxidos u óxidos de sodio, aluminio, potasio, magnesio o calcio; el trisilicato de magnesio; el tris(hidroximetil) aminometano; las arcillas naturales como la montmorillonita; el glicerofosfato de sodio; el borato de sodio; los tampones orgánicos; la crospovidona,
\bullet
de agentes tensioactivos iónicos, como el laurilsulfato, y
\bullet
de trazas de solventes orgánicos.
Los microgránulos según la invención contienen un inhibidor de la bomba de protones gástrica, con excepción del Omeprazol, y comprenden cada uno una capa activa que contiene el principio activo y una capa externa de gastroprotección. Están caracterizados porque la capa activa y la capa de gastroprotección contienen cada una por lo menos una sustancia hidrófoba elegida para aumentar la estabilidad de los microgránulos al almacenado. Los microgránulos de la invención están desprovistos de cualquier compuesto alcalino y de cualquier tensioactivo iónico.
Se elegirán unas sustancias hidrófobas que no reaccionen químicamente con el principio activo, que puedan ser fácilmente utilizadas cuando tiene lugar la formulación y que serán compatibles con los excipientes utilizados.
En el marco de la presente invención, se entiende por sustancia hidrófoba, cualquier sustancia que permita obtener una ganancia de estabilidad de los microgránulos al almacenado, en particular cualquier sustancia que presente un HLB inferior a 15, o no higroscópica, o prácticamente insoluble en el agua, o que forma una película no permeable con el vapor de agua.
En la capa activa, la sustancia hidrófoba representa preferentemente entre 5 y 40% en peso del principio activo. La misma es ventajosamente elegida entre los aceites siliconados.
Puede también estar incluido en la capa activa de 5 a 15%, con respecto al peso del principio activo, de un tensioactivo no iónico elegido preferentemente entre los polisorbatos (Montanox 80® o Montane 20-60®).
La capa activa comprende ventajosamente un ligante elegido entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo la hidroxipropilmetilcelulosa cuya proporción masiva representa preferentemente 30 a 50% con respecto al peso de principio activo.
La capa externa de gastroprotección está ventajosamente constituida por un agente filmógeno gastroprotector, por una sustancia hidrófoba y por un plastificante hidrófilo.
Ventajosamente, la sustancia hidrófoba contenida en la capa de gastroprotección se elige entre las ceras, los aceites y sus mezclas a menudo utilizados en la industria farmacéutica, preferentemente los glicéridos, por ejemplo, los Gélucire®, en proporción de 5 a 20% del barniz seco del agente filmógeno.
El plastificante se elige entre los plastificantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los PEG, el alcohol cetílico o el trietilcitrato.
El plastificante representa de 5 a 20%, ventajosamente 10%, del peso de barniz seco del agente filmógeno.
El agente filmógeno gastroprotector es ventajosamente un copolímero de ácido metacrílico, como el Eudragit L30D®, a razón de 15 a 60% del depósito seco de polímero con respecto a la masa de microgránulos.
A fin de reforzar la resistencia a la humedad de la capa de gastroprotección, se utiliza ventajosamente un agente lubrificante elegido entre los lubrificantes farmacéuticamente aceptables, ventajosamente el talco.
La capa de gastroprotección está ventajosamente constituida por 90 a 95% de agente filmógeno, y por una cantidad igual de plastificante y de sustancia hidrófoba.
Según un modo de realización preferido de la invención, por lo menos una capa intermedia está intercalada entre la capa activa y la capa de gastroprotección. La capa intermedia puede también contener una sustancia hidrófoba, que representa preferentemente entre 5 y 40% en peso del principio activo.
La capa intermedia puede contener una sustancia diluyente o un agente de recubrimiento asociado a un plastificante hidrófobo.
Según un modo de realización preferido, los microgránulos según la invención comprenden:
\bullet
una capa de principio activo que contiene un principio activo, un ligante elegido entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, una sustancia hidrófoba y un tensioactivo no iónico,
\bullet
una primera capa de protección que contiene una o varias sustancias diluyentes hidrófobas farmacéuticamente aceptables, y un ligante elegido entre los ligantes farmacéuticamente aceptables,
\bullet
una segunda capa de protección hidrófoba que contiene un agente de recubrimiento y un plastificante hidrófobo,
\bullet
una capa de gastroprotección que contiene un agente filmógeno entérico, un plastificante hidrófilo y una sustancia hidrófoba.
\newpage
La primera capa de protección intermedia comprende ventajosamente manitol (que no es higroscópico) en proporción masiva de 100 a 300% y, preferentemente, 200% del peso del principio activo.
Esta capa comprende también un ligante elegido entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, ventajosamente la hidroxipropilmetilcelulosa, en proporción de 10 a 30% y, preferentemente 20% en peso de manitol.
Eventualmente, puede ser incluido en esta capa de protección un lubrificante elegido entre los lubrificantes farmacéuticamente aceptables, en el ejemplo el talco (que no es higroscópico) en proporción inferior a 100% del peso del principio activo.
La segunda capa de protección está constituida por un agente de recubrimiento hidrosoluble elegido entre los agentes filmógenos farmacéuticamente aceptables, ventajosamente la hidroxipropilmetilcelulosa, en proporción de 1 a 10%, preferentemente 5% del peso de microgránulos obtenidos después de montaje de la primera capa de protección.
Se utilizará ventajosamente, en la segunda capa de protección, un plastificante hidrófobo tal como el Myvacet® en proporción de 10 a 30% del barniz seco del agente de recubrimiento considerado.
La segunda capa de protección puede contener un agente lubrificante elegido entre los lubrificantes farmacéuticamente aceptables tales como el talco, en proporción de 10 a 50%, preferentemente 15% en peso del barniz seco del agente de recubrimiento considerado.
Según un modo de realización preferido de la presente invención, la capa activa está montada sobre un núcleo neutro constituido por ejemplo por sacarosa y almidón, cuyo diámetro está comprendido entre 200 y 900 micrones.
Los microgránulos según la invención tienen, preferentemente, una granulometría comprendida entre 0,3 y 3 mm, preferentemente también entre 0,4 y 2 mm.
Según un modo de realización preferido, los microgránulos de la invención comprende:
- 35 a 45% de neutros,
- 15 a 25% de manitol,
- 5 a 15% de principio activo,
- 8 a 15% de hidroxipropilmetilcelulosa,
- 15 a 60% de un copolímero de ácido metacrílico,
- 0,5 a 1,5% de un aceite siliconado,
- 0,5 a 1,5% de un tensioactivo no iónico,
- 1 a 6% de un plastificante,
- 1 a 6% de un glicérido,
- 1 a 2% de talco,
estando los porcentajes expresados en masa.
La presente invención tiene también por objeto un procedimiento de preparación de los microgránulos según la invención. Este procedimiento está caracterizado porque se realiza en medio acuoso, sin utilización de ningún solvente orgánico.
Los microgránulos descritos en la presente invención se obtendrán por utilización de cualquier equipo adecuado para la preparación y el recubrimiento de microgránulos, bien conocido por el experto en la materia y, en particular, los equipos de tipo turbina convencional, turbina perforada o lecho de aire fluidizado.
Según un modo de realización preferido, los microgránulos según la invención se obtienen por montaje sobre el núcleo neutro, preferentemente, en lecho de aire fluidizado, por pulverizaciones sucesivas:
\bullet
de una suspensión acuosa de principio activo y de una sustancia hidrófoba,
\bullet
eventualmente de una suspensión acuosa de una sustancia diluyente,
\bullet
eventualmente de una suspensión acuosa de un agente de recubrimiento y de un plastificante hidrófobo, y
\bullet
de una suspensión acuosa del agente de gastroprotección llamado también agente filmógeno entérico.
Según un modo de realización muy particularmente apreciado, los microgránulos según la invención se montan sobre un núcleo neutro en lecho de aire fluidizado, por pulverizaciones sucesivas:
\bullet
de una suspensión acuosa de principio activo y de un aceite siliconado,
\bullet
de una suspensión acuosa de manitol;
\bullet
de una suspensión acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa, y
\bullet
de una suspensión acuosa del agente de gastroprotección.
Cada etapa de pulverización es ventajosamente seguida de un tamizado y de un secado a una temperatura inferior a la temperatura de fusión de cada uno de los compuestos que entran en la constitución de los microgránulos en dicha etapa.
Los microgránulos obtenidos según este procedimiento contienen ventajosamente menos de 1,5%, preferentemente 0,5%, en peso de agua.
La presente invención tiene finalmente por objeto las preparaciones farmacéuticas que contienen los microgránulos según la invención susceptibles de ser obtenidos por el procedimiento descrito anteriormente, estas preparaciones estarán ventajosamente en forma de cápsulas que contienen 5 a 60 mg aproximadamente de principio activo.
Otras características y ventajas de la presente invención aparecerán a la luz del ejemplo siguiente.
Ejemplo
Se preparan unos microgránulos en un aparato de aire fluidizado de tipo OHLMAN, de composición siguiente:
Composición Porcentaje masivo
Neutros 39,3
Lanzoprazole 9,2
Pharmacoat 630® 11,0
Diméthicone® 0,9
Polysorbate 80® 0,9
Manitol 18,3
Myvacet® 0,9
Talco 1,4
Eudragit L30D® 15,0
Trietilcitrato 1,5
Gélucire 50/13® 1,5
a) Montaje del principio
El agua purificada es puesta bajo agitación y se añaden sucesivamente el Pharmacoat 603® (fabricado por SEPPIC), el Polysorbate 80® (fabricado por SEPPIC), el Diméthicone® (fabricado por LAMBERT et RIVIERE) y el principio activo.
La agitación de la suspensión es mantenida durante todo el montaje de los núcleos neutros dispuestos en el lecho de aire fluidizado.
Los neutros son recubiertos a continuación tamizados, y secados durante 4 horas a 50ºC aproximadamente.
b) Premontaje Pharmacoat®/Manitol
Se prepara una suspensión de premontaje constituida por 4% en peso de Pharmacoat 603®, 20% en peso de Manitol 25®(ambos fabricados por ROQUETTE) y 76% de agua purificada.
Los neutros recubiertos y secados, obtenidos anteriormente son pulverizados con esta suspensión de premontaje.
Los neutros premontados son a continuación tamizados, después secados durante una a cuatro horas a 50ºC aproximadamente.
c) Premontaje Pharmacoat®/Myvacet®
Esta etapa de premontaje se efectúa en las mismas condiciones que la etapa de premontaje Pharmacoat®/Manitol.
En el curso de las etapas a), b) y c), la temperatura de los gránulos es mantenida entre 26 y 28ºC durante la pulverización de la suspensión.
d) Recubrimiento Eudragit L30D®/Gelucire®
Se prepara una suspensión acuosa de recubrimiento que contiene el Eudragit L30D®, el trietilcitrato y el Gélucire 50/13® añadiendo el Gélucire® (fabricado por GATTEFOSSE) fundido a 50ºC.
Los microgránulos recubiertos son a continuación tamizados y secados a aproximadamente 45ºC durante cuatro horas y después lubrificados con talco.
Las pérdidas por desecación de los microgránulos son del orden de 0,5 a 1% después de 15 minutos a 95ºC, al final de cada una de las etapas a) a d).
Los microgránulos obtenidos tienen las propiedades siguientes:
Contenido (mg/g) 91,7
Ensayos de gastroresistencia
(% masivo)
al cabo de 2 h a pH 1,2 4,14
después durante 30 min. a pH 6,8 82,70
De acuerdo con la Farmacopea Europea, los ensayos de disolución in vitro se realizan con un aparato de paleta giratoria a una velocidad de 100 vueltas/minuto, en 750 ml de agua a 37ºC \pm 0,5ºC y pH = 1,2, a los cuales se añaden al cabo de dos horas, 250 ml de una solución acuosa de Na_{3}PO_{4} a pH = 12,5 para obtener 1 l de una solución a pH = 6,8.

Claims (19)

1. Microgránulos que contienen un inhibidor de la bomba de protones gástrica, con excepción del Omeprazol, que comprenden cada uno una capa activa que contiene el principio activo y una capa externa de gatroprotección, caracterizados porque la capa activa de la capa de gastrorprotección contienen cada una por lo menos una sustancia hidrófoba elegida para aumentar la estabilidad de los microgránulos al almacenado, caracterizados porque los microgránulos están desprovistos de cualquier compuesto alcalino y cualquier tensioactivo iónico.
2. Microgránulos según la reivindicación 1, caracterizados porque la sustancia hidrófoba contenida en la capa activa representa de 5 a 40% en peso del principio activo.
3. Microgránulos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque la sustancia hidrófoba contenida en la capa activa se elige entre los aceites siliconados.
4. Microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque la capa activa contiene de 5 a 15% con respecto al peso de principio activo de un tensioactivo no iónico, por ejemplo un polisorbato.
5. Microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque la capa activa contiene un ligante como la hidroxipropilmetilcelulosa.
6. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la capa de gastroprotección está constituida por 90 a 95% de agente filmógeno, y por una cantidad igual de plastificante y de sustancia hidrófoba.
7. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la sustancia hidrófoba contenida en la capa de gastroprotección se elige entre los glicéridos.
8. Microgránulos según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizados porque el plastificante representa de 5 a 20% en peso del barniz seco del agente filmógeno.
9. Microgránulos según una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizados porque el agente filmógeno representa de 15 a 60% del depósito seco de polímero con respecto a la masa de microgránulos.
10. Microgránulos según una de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizados porque el agente filmógeno es un copolímero de ácido metacrílico, como el Eudragit L30D®.
11. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque por lo menos una capa intermedia está intercalada entre la capa activa y la capa de gastroprotección.
12. Microgránulos según la reivindicación 11, caracterizados porque cada microgránulo contiene:
\bullet
una capa de principio activo que contiene un principio activo, un ligante elegido entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, una sustancia hidrófoba y un tensioactivo no iónico,
\bullet
una primera capa de protección que contiene una o varias sustancias diluyentes hidrófobas farmacéuticamente aceptables, y un ligante,
\bullet
una segunda capa de protección hidrófoba que contiene un agente de recubrimiento y un plastificante hidrófobo,
\bullet
una capa de gastroprotección que contiene un agente filmógeno entérico, un plastificante hidrófilo y una sustancia hidrófoba.
13. Microgránulos según la reivindicación 12, caracterizados porque la primera capa de protección comprende manitol como sustancia diluyente.
14. Microgránulos según una de las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizado porque la segunda capa de protección está constituida por un agente de recubrimiento hidrosoluble como la hidroxipropilmetilcelulosa y por un plastificante hidrófobo como el Myvacet®.
15. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la capa activa está montada sobre el núcleo neutro, y porque la granulometría de los microgránulos está comprendida entre 0,3 y 3 mm.
16. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque comprenden:
- 35 a 45% de neutros,
- 15 a 25% de manitol,
- 5 a 15% de principio activo,
- 8 a 15% de hidroxipropilmetilcelulosa,
- 15 a 60% de un copolímero de ácido metacrílico,
- 0,5 a 1,5% de un aceite siliconado,
- 0,5 a 1,5% de un tensioactivo no iónico,
- 1 a 6% de un plastificante,
- 1 a 6% de un glicérido,
- 1 a 2% de talco,
estando los porcentajes expresados en masa.
17. Procedimiento de preparación de los microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se realiza el medio acuoso.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque se procede a un montaje en lecho de aire fluidizado.
19. Preparaciones farmacéuticas que contienen los microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 16, u obtenidos según el procedimiento de una de las reivindicaciones 17 ó 18 que contienen de 5 a 60 mg aproximadamente de principio activo.
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