RS50241B - Mikrogranule nerastvorljive u želudačnim sokovima, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati - Google Patents
Mikrogranule nerastvorljive u želudačnim sokovima, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparatiInfo
- Publication number
- RS50241B RS50241B YU82301A YUP82301A RS50241B RS 50241 B RS50241 B RS 50241B YU 82301 A YU82301 A YU 82301A YU P82301 A YUP82301 A YU P82301A RS 50241 B RS50241 B RS 50241B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- layer
- microgranules
- active
- hydrophobic
- substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Mikrogranula koja sadrži jedan želudačni inhibitor protonske pumpe, izuzev omeprazola, koji sadrži jedan aktivan sloj koji sadrži aktivnu materiju i jedan spoljni sloj za zaštitu u želudačnom soku, naznačena time, što i aktivni sloj i sloj za zaštitu u želudačnom soku sadrže bar jednu hidrofobnu supstancu biranu tako da poveća stabilnost mikrogranule na skladištu, i što mikrogranula ne sadrži neko alkalno jedinjenje ni neko jonsko površinski aktivno sredstvo.Prijava sadrži 18 patentnih zahteva.
Description
Ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutske formulacije jednog ihibitora želudačne protonske pumpe, sa izuzetkom omeprazola. Ova je formulacija u obliku mikrogranula nerastvorljivih u želudačnom soku a koje imaju poboljšanu stabilnost na duže vreme.
Ovaj se pronalazak dalje odnosi na postupke za proizvodnju pomenutih mikrogranula i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.
Inhibitori gastričke protonske pumpe koji spadaju u opseg ovog pronalaska jesu derivati benzimidazaola ili tienoimidazola, sa izuzetkom omeprazola, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Inhibitori protonske pumpe koji spadaju u opseg ovog pronalaska posebno obuhvataju lansoprazoL pantoprazol, perprazol, pariprazol, leminoprazoL, timoprazol i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Inhibitori protonske pumpe poznati su po lečenju i sprečavanju bolesti povezanih sa preteranim lučenjem želudačne kiseline, kao što su zapaljenje jednjaka, gastritis, zapaljenje dvanaestopalačnog creva, čir na želucu i čir na dvanaestopalačnom crevu.
Ova se jedinjenja takođe mogu koristiti kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji protiv AIDS-a i kod pacijenata koji pate od želudačno-jednjačkog refluksa ili gastrinoma.
Najzad, ova se jedinjenja koriste kod Iečenja psorijaze i infekcija izazvanih Helicobacter-om.
Derivati benzimidazola prema pronalasku jedinjenja su koja mogu da se razlazu u kiselim ili neutralnim sredinama, pri čemu formulacija koja ih sadrži mora biti:
- enterična da bi aktivni sastojak dostigao do tankog creva, i
- zaštićena protiv toplote, vlage, organskih rastvarača i svetlosti, u manjoj meri
Ovaj se pronalazak odnosi na jednu novu formulaciju nerastvorljivu u želudačnom soku jednog inhibitora protonske pumpe, koja sadrži bar dve hidrofobne supstance čija je uloga da poboljšaju stabilnost formulacije na skladištu.
Formulacije koje sadrže jedan derivat benzimidazola ijednu hidrofobnu supstancu već postoje u poznatom stanju tehnike ali ta se supstanca ne koristi posebno za povećanje stabilnosti formulacije. Pored toga, te formulacije sadrže alkalna jedinjenja i/ili jonska površinski aktivna sredsva.
WO 96/01624 opisuje tablete obrazovane od enteričnih mikrogranula koje sadrže inhibitor protonske pumpe.Cilj je tog opisanog pronalaska da se pripreme mikrogranule od kojih se mogu pripremiti tablete bez modifikovanja svojstava njihovog enteričnog sloja. Da bi se ostvarila željena mehanička svojstva, enterični sloj mora sadržati plastifikatore kao što su polisorbati, PEG-i i cetil alkohol Enterični se sloj sastoji od, na primer, od 74-80% nekog metakrilnog kopolimera, 16-23% trietil citrata i 1-3% mešavine monoglicerida i diglicerida. WO 96/01624 opisuje korišćenje jednog specifičnog plastifikatora u enteri-čnom sloju radi poboljšanja sposobnosti granula da obrazuju tablete. Pored toga, objavljena jedinjenja sadrže jedno jonsko površinski aktivno sredstvo kao što je natrijum lauril sulfat, ili neku alkalnu so kao što je kalcijum fosfat.
WO 97/12581 opisuje stabilne granule omeprazola bez nekog sredstva za pojačanje baznostL Na uobičajen način enterični sloj sadrži neki plastifikator kao što je trietil citrat. Granule mogu sadržati maziva koja imaju hidrofobna svojstva. Pored toga, neko jonsko površinski aktivno sredstvo, kao što je natrjum lauril sulfat ili krospovidon, a koje ima alkalnu prirodu, kombinuje se sa aktivnim sastojkom.
WO 98/19668 opisuje granule omeprazola čija je stabilnost poboljšana umetanjem pregradnog sloja između enteriČne obloge i aktivne materije. Ovaj pregradni sloj služi da zaštitu aktivnu materiju od okolne vlage i od enteričnog polimera koji ima kiselinsku priro'du. Ovaj dokument ne ukazuje na primenu neke hidrofobne supstanc u pregradnom sloju, ali on može sadržati Simethicone<®>u količini od0,4%mas. u odnosu na masu aktivne materije. Myvacet<®>se koristi kao plastifikator u enteričnom sloju. Granule se sastoje od jednog alkalnog jezgra koje sadrži hidrokside ili okside magnezijuma, kalcijuma ili aluminijuma, trinatrijum fosfat ili magnezijum trisilikat.
Dokumenti iz poznatog stanja tehnike koji se odnose na čvrste oralne formulacije inhibitora protonske pumpe za koje se želi da im se poveća stabilnost opisuju formulacije koje sadrže hidrofobne supstance, ah ti dokumenti ne ukazuju da se hidrofobne supstance koriste za povećanje stabilnosti na skladištu. Naprotiv, u tim se dokumentima hidrofobne supstance koriste konvencionalno kao plastifikatori u enteričnom sloju (WO 96/01624, WO 97/12581 iWO98/19668), kao mazivo(WO97/12581) ili kao vezivo (WO 98/19668). Pored toga, kompozicije koje su prikazane sadrže alkalna jedinjenja ili jonska površinski aktivna sredstva.
Da bi se poboljšalo trajanje stabilnosti na skladištu formulacija nerastvorljivih u želudačnom soku koje sadrže neki inhibitor protonske pumpe, predloženo je u poznatom stanju tehnike da se unese neka alkalna supstanca i neka hidrofobna supstanca u formulaciju.
WO 98/52564 opisuje granule benzimidazola koje obuhvataju jedno inertno jezgro obloženo slojem koji sadrži aktivnu materiju u kombinaciji sa jednom alkamom supstancom, sa pregradnim slojem koji se sastojiod jednehidrofobne supstance i sa jednim enteričnim slojem. Hidrofobna je supstanca jedan poliaJkilsiloksan, neko mineralno ulje, izopropil miristat, stearinska kiselina ili cetilalkohol Alkalnaje supstanca, na primer, amonijak, amonijum hidroksid ih amonijum karbonat.
WO 98/52564 obezbeđuje poboljšanje stabilnosti granula benzimidazola umetanjem jednog hidrofobnog sloja između aktivne materije i enterične obloge i korišćenjem jedne alkalne supstance u kombinaciji sa aktivnom materijom.
U poznatom stanju tehnike postoje i dva dokumenta koji se odnose na formulacije inhibitora protonske pumpe koje nisu nerastvorljive u želudačnom soku, a koje nisu u obliku mikrogranula i koje sadrže hidrofobne supstance.
WO 96/31213 odnosi se na jednu pastastu oralnu formulaciju jednog inhibitora pn-otonske pumpe za veterinarsku primenu ih za ljude koji imaju teškoće kod gutanja. Ta je formulacija stabilna kod dugotrajnog skladištenja. Ona obuhvata jedan hidrofobni uljni tečni nosač ijedno hidrofobno sredstvo za zgušnjavanje. Uljni je nosač, na primer Miglyol 810<*>. Sredstvo za zgušnjavanje je ceterarilalkohol tečanparafin ih hidrogenovano ricinu-sovo ulje. Formulacija takođe ima sredstva za pojačanje bazičnosti kao što je kalijum sorbat ili trietanolamin. Sadržaj ovog dokumenta posebno se odnosi na jednu polutvrdu formulaciju. ;EP 769 938 opisuje meke kapsule za produženim ispuštanjem koje sadrže aktivne supstance koje su nestabilne u odnosu na vlagu, oksidisanje i želudačne sokove. ;Konvencionalne meke kapsule uglavnom se sastoje od mase hidratizovanog žela-tina i brojnih aditiva koji se mogu pokazati kao nekompatibilni sa aktivnom materijom. EP 769 938 garantuje stabilnost mekih kapsula koje sadrže aktivne materije osetljive na vlagu izolovanjem aktivne materije od želatinskog tela. Meke se kapsule prema EP 769 938 sastoje ;- od jezgra koje sadrži aktivnu materiju i 70% silikona, obloženog ;- prvim slojem koji se sastoji od želatina, sorbitola i glicerola, obloženim ;-jednim tankim shkonskim slojem. ;Suština EP 769 938 ograničena je na meke kapsule koje nisu nerastvorljive u želudačnom soku. ;U poznatom stanju tehnike ne postoji formulacija nerastvorljiva u želudačnom soku, obrazovana od mikrogranula koja sadrži derivat benzimidazola i koja je stabilna na skladištu, koja nema alkahuh supstanci i koja sadrži jednu hidrofobnu supstancu i u aktivnom sloju i u enteričnom sloju. ;Cilj je ovog pronalaska da obezbedi jednu formulaciju nerastvorljivu u želudačnom soku obrazovanu od od mikrogranula jednog želudačnog ihibitora protonske pumpe, izuzev omeprazola, koja ima poboljšanu dugotrajnu stabilnost na skladištu i koja pored toga ima željena terpeutska svojstva, to jest, izvestan stepen otpornosti na razlaganje u kiseloj sredini i brzu rastvorljivost u neutralnoj sredini ;Ovaj se pronalazak odnosi na jednu novu formulaciju nerastvorljivu u želudačnom soku jednog inhibitora protonske pumpe, osim omeprazola, koja sadrži nekoliko hidro-fobnih supstanci izabranih da se poveća stabilnost aktivne materija uz dobijanje željenog profila razlaganja. ;Mikrogranule koje su predmet ovog pronalaska ;- ne sadrže alkama jedinjenja, tj. ona čije je pH veće ih jednako 7, na primer amino baze kao što su amonijum ih trietanolamin, soli karboksilnih kiselina kao što su natrijum citrat ih kahjum sorbat, karbonati, fosfati, hidrosidi ih oksidi natrijuma, aluminijuma, kahjuma, magnezijuma ih kalcijuma, magnezijum trisilikat, tris(Wdroksimaitl)ammometan, prirodne gline kao što je montmorilonit, natrijumghcerofosfat, natrijum borat, organski puferi ih krospovidon, ;- ne sadrže jonska površinski aktivna sredstva kao što je lauril sulfat, i ;- ne sadrže ni tragove organskih rastvarača. ;Mikrogranule prema pronalasku sadrže jedan žehidačni inhibitor protonske pumpe, osim omeprazola, i svaka sadrži jedan aktivni sloj koji sadrži aktivnu materiju i jedan spoljni sloj za zaštitu u želudačnom soku. Karakteristične su po tome što i aktivni sloj i sloj za zaštitu u želudačnom soku sadrže bar po jednu hidrofobnu supstancu biranu tako da poveća stabilnost mikrogranula u skladištu. Mikrogranule prema ovom pronalasku nemaju alkahuh jedinjenja niti jonskih površinski aktivnih sredstava. ;Biraju se hidrofobne supstance koje neće hemijski reagovati sa aktivnom materijom, koje se mogu lako obrađivati tokom formulisanja i koje su kompatibilne sa upotre-bljenim dodacima. ;U kontekstu ovog pronalaska, izraz "hidrofobna supstanca" podrazumeva se da označava svaku supstancu koja omogućuje da se poveća stabilnost mikrogranula u skladištu, posebno svaka supstanca koja ima HLB manje od 15, ih koja nije higroskopna, ih koja je nerastvorljiva u vodi, ili koja obrazuje sloj koji je nepropustljiv za vodenu paru. ;U aktivnom sloju hidrofobna supstanca predstavlja između 5 i 40% mas. aktivne materije. Pogodno je da se bira od silikonskih ulja. ;Takođe se u aktivan sloj može uključiti 5 do 15%, u odnosu na masu aktivne supstance, nekog nejonskog powšinski aktivnog sredstva, najbolje biranog od polisorbata ;(Montanox 80<®>ili Motane 20-60<®>).;Pogodno je da aktivni sloj sadrži neko vezivo birano od farmaceutski prihvatljivih veziva, na primer hidroksipropil metilceluloze, čiji je udeo 30 do 50% mas, u odnosu na masu aktivne supstance. ;Spoljni sloj za zaštitu u želudačnom soku sastoji se, najbolje, od nekog sredstva za obrazovanje tankog sloja za zaštitu u želudačnom soku, neke hidrofobne supstance i od ;nekog hidrofilnog plastifikatora.;Pogodno je da se hidrofobna supstanca koja se nalazi u sloju za zaštitu u želudačnom soku bira od voskova, ulja i njihovih mešavina koje se često koriste u farmaceutskoj mdusrriji, naročito gliceridi, na primer Gelucire<®>u količini od 5 do 20% mase suve glazure sredstva za obrazovanje tankog sloja. ;Plastifikator se bira od farmaceutski prfrvađjrvih plastifikatora, na primer PEG-a, cetil alkohola ih trietil citrata. ;Plastifikator predstavlja 5 do 20%, najbolje 10%, mase suve glazure sredstva za obrazovanje tankog sloja. ;Sredstvo za obrazovanje tanskog sloja nerastvorljivog u želudačnom soku, kao što je neki kopolimer metakrilne kiseline, na primer Eudragit L30D<*>, sadrži se u odnosu od 15
do 60% mase suvog sloja polimera prema masi mikrogranula.
Da bi se pojačala otpornost na vlagu sloja za zaštitu u želudačnom soku, pogodno
je da se koristi neko sredstvo za podmazivanje birano od farmaceutski prihvatljivih maziva,
najbolje talk.
Sloj za zaštitu u želudačnom soku sastoji se od 90 do 95% sredstva za obrazovanje
tankog sloja i jednakih količina plastifikatora i hidrofobne supstance.
Prema jednom preporučljivom izvođenju pronalaska, bar je jedan međusloj umetnut između aktivnog sloja i sloja za zaštitu u želudačnom soku. Međusloj takođe može sadržati jednu hidrofobnu supstancu koja poželjno ima masu jednaku 5 do 40% mase aktivne materije.
Međusloj može sadržati neki razređivač ih neko sredstvo za oblaganje kombi-novano sa nekim hidrofobnim plastifikatorom.
Prema jednom pogodnom izvođenju, mikrogranule prema pronalasku sadrže:
- sloj aktivne materije koji obuhvata jednu aktivnu materiju, vezivo birano od farmaceutsski prihvatljivih veziva, jednu hidrofobnu supstancu i jedno nejonsko površinski aktivno sredstvo, - prvi zaštitni sloj koji obuhvata jedan ih više farmaceutskih prihvatljivih hidro-fobnih razređivača ijedno vezivo birano od farmaceutski prihvatljivih veziva, -drugi hidrofobni zaštitni sloj koji obuhvata neko sredstvo za oblaganje i jedan
hidrofobni plastifikator,
- sloj za zaštitu u želudačnom soku koji obuhvata sredstvo za obrazovanje enteri-čnog sloja, jedan Mdrofilni plastifikator ijednu hidrofobnu supstancu.
Prvi zaštitni međusloj sadrži, poželjno, manitol (koji je nebigroskopan) u količini koja je jednaka 100 do 300%, najbolje 200%, mase aktivne materije.
Taj sloj takođe sadrži jedno vezivo birano od farmaceutski prihvatljivih veziva, najpogodnije Mdrolsipropilmetilcelulozu, u iznosu koji je jednak 10 do 30%, najbolje 20%, mase manitola.
Po želji se u taj zaštitni sloj može uključiti neko mazivo birano od farmaceutski prihvatljivih maziva, u ovom slučaju talk (koji je nehigroskopan), a u količini koja je manja od 100% mase aktivne materije.
Drugi zaštitni sloj sastoji se od vodorastvorljivog sredstva za oblaganje biranog od farmaceutski prihvatljivih sredstava za obrazovanje tankog sloja, najbolje hidroksipropil-metilceluloze, u količini koja je jednaka 1 do 10%, najbolje 5%, mase mikrogranula dobijenih posle nanošenja prvog zaštitnog sloja.
U drugom će se zaštitnom sloju koristiti jedan hidrofobni plastifikator, na primer Mvvacef<®>, u količini koja iznosi od 10 do 30% mase suve glazure primenjenog sredstva za oblaganje.
Drugi zaštitni sloj može sadržati neko sredstvo za podmazivanje birano od farmaceutski prihvatljivih maziva, na primer talk, u količini koja iznosi od 10 do 50%, najbolje 15%, mase suve glazure primenjenog sredstva za oblaganje.
Prema jednom preporučljivom izvođenju ovog pronalaska, aktivni se sloj nanosi na jedno neutralno jezgro sačinjeno od, na primer, saharoze i škroba, a čiji je prečnik između 200 i 900 um
Mikrogranule prema pronalasku imaju čestice veličine između 0,3 i 3 mm, najbolje između 0,4 i 2 mm.
Prema jednom preporučljivom izvođenju mikrogranule prema pronalasku sadrže: 34 do 45% neutralnih materijala,
15 do 25% rnanitola,
5 do 15% aktivne materije,
8 do 15% hidrokapropilmetilceliiloze,
15 do 60% nekog kopolimera metakrilne kiseline,
0,5 do 1,5% nekog silikonskog ulja,
0,5 do 1,5% nekog nejonskog powšinski aktivnog sredstva.
1 do 6% nekog plastifikatora,
1 do 6% nekog glicerida,
1 do 2% talka,
pri čemu su svi procenti maseni
Drugi je predmet ovog pronalaska postupak za pripremanje mikrogranula prema pronalasku. Ovaj je postupak naznačen time, što se izvodi u vodenoj sredini, bez upotrebe bilo kog organskog rastvarača.
Mikrogranule prikazane u ovom pronalasku dobiće se primenom bilo koje opreme pogodne za pripremanje i oblaganje mikrogranula poznate stručnjkau, a posebno opreme sa konventionalnim loncem za oblaganje, perforiranim loncem za oblaganje ih sa fluidiztranim slojem.
Prema jednom preporučljivom izvođenju, mikrogranule prema pronalasku dobijaju se nanošenjem na jedno neutralno jezgro, najbolje u nekom flmdiziranom sloju, uzastopnim prskanjem:
-jedne vodene suspenzije aktivne materije ijedne hidrofobne supstance,
- eventualno vodene suspenzije nekog razređivača,
- eventualno vodene suspenzije nekog sredstva za oblaganje i nekog hidrofognog plastifikatora, i - vodene suspenzije sredstva za zaštitu u želudačnom soku, takođe poznatog kao sredstvo za obrazovanje enteričnog sloja.
Prema jednom posebno cenjenom izvođenju, mikrogranule prema pronalasku nanose se na neutralno jezgro u nekom fluidiziranom sloju, uzastopnim prskanjem:
- vodene suspenzije aktivne materije i nekog silikonskog ulja,
- vodene suspenzije manitola,
- vodene suspenzije mdroksipropilmeulceluloze, i
- vodene suspenzije sredstva za zaštitu u želudačnom soku.
Posle svakog stepena prskanja pogodno je da se vrši ceđenje i sušenje na temperaturi ispod tačke topljenja svakog od jedinjenja koje učestvuje u tom stepenu.
Mikrogranule dobijene prema ovom postupku poželjno sadrže manje od 1,5, najbolje 0,5% mas. vode.
Posledeni predmet ovog pronalaska jesu farmaceutski preparati koji sadrže mikrogranule dobijene napred opisanim prostupcima, Ovi su preparati najpogodniji u obnku tvrduh želatinskih kapsula koje sadrže približno 5 do 60 mg aktivne materije.
Druge karakteristike i prednosti ovo pronalaska biće sagledane u sledećem primeru.
PRIMER
Mikrogranule se pripremaju u uređaju sa fhiidizaraiiim slojem tipa Obiman, a imaju sledeći sastav:
a) Primena principa
Prečišćena se voda meša pa se dodaju jedan po jedan Pharmacoat 603<®>(proizvodi
Seppic), Poh/sorbate 80<®>(proizvodi Seppic), Dimelhicone<®>(proizvode Lambert et Rrviere) i aktivna materija.
Mešanje se suspenzije vrši tokom celog vremena nanošenja na neutralna jezgra stavljena u fluidizirani sloj.
Obloženi neutralni materijali se potom cede i suše četiri časa na oko 50°C.
b) Prethodno nanošenje Pharmacoat<®>/Mannitola
Priprema se suspenzija za prethodno nanošenje koju sačinjavaju. Pharmacoat 603<®>,
4% mas, Mannitol 25®,20% mas. (oba proizvodi Roquette) i 76% prečišćene vode.
Napred dobijem' obloženi i sušeni neutralni materijali preprskaju se ovom suspenzijom za prethodno nanošenje.
Prethodno obloženi neutralni materijali potom se ocede i suše od jedan do četiri časa na oko 50°C.
c) Prethodno nanošenje Pharmacoat<®>/Myvacet<®>
Ovaj se stepen prethodnog nanošenja izvodi pod istim udovima kao i stepen
prethodnog nanošenja Pharmacoat<®>/Mannitola.
U toku izvođenja stepena a), b) i c) temperatura granula održava se između 26 i 28°C pri nanošenju suspenzija prskanjem.
d) Obloga Eudragit L30D<®>/Gelucire<®>
Pripremljena je vodena suspenzija za oblogu koja sadrži Eudragit L30D<®>, trietil
citrat i Gelucire 50/13<®>, pri čemu se Gelucire<®>(proizvodi Gattefosse) dodaje rastopljen na 50°C.
Obložene mikrogranule se potom ocede i suše četiri časa na oko 45°C a potom se podmažu talkom.
Gubici na sušenju mikrogranula su reda veličine od 0,5 do 1% posle 15 minuta na 95 °C, a na kraju svakog od stepena a) do d).
Dobijene mikrogranule imaju sledeća svojstva:
Prema Evropskoj Farmakopeji, in vitro ispitivanja se izvode pomoću mešafice sa lopaticama koje se obrću brzinom od 100 min'1, u 750 ml vode na 37°C ± 0,5°C i pH = 1,2, čemu se posle 2 časa dodaje 250 ml vodenog rastvora Na3P04na pH = 12,5 da bi se dobio 11 rastvora na pH = 6,8.
Claims (19)
1. Mikrogranula koja sadrži jedan želudačni inhibitor protonske pumpe, izuzev omeprazola, koji sadrži jedan aktivan sloj koji sadrži aktivnu materiju ijedan spoljni sloj za zaštitu u želudačnom soku,naznačena time,što i aktivni sloj i sloj za zaštitu u želudačnom soku sadrže bar jednu hidrofobnu supstancu biranu tako da poveća stabilnost mikrogranule na skladištu, i što mikrogranula ne sadrži neko alkalno jedinjenje ni neko jonsko površinski aktivno sredstvo.
2. Mikrogranula prema zahtevu 1,naznačena time,što količina hidrofobne supstanc koja se nalazi u aktivnom sloju iznosi 5 do 40% mas. mase aktivne materije.
3. Mikrogranula prema zahtevu 1 ih 2,naznačena time,što se hidrofobna supstanca koja se nalazi u aktivnom sloju bira od silikonskih ulja.
4. Mikrogranula prema jednom od zahteva 1 do 3,naznačena time,što aktivni sloj sadrži 5 do 15%, u odnosu na masu aktivne materije, nejonskog powšinslri aktivnog sredstva, na primer nekog polisorbata.
5. Mikrogranula prema jednom od zahteva 1 do 4,naznačena time,što aktivni sloj sadrži jedno vezivo kao š^o jeludroksipropilmetilceluloza.
6. Mikrogranula prema jednom od prethodnih zahteva,naznačenatime, što se sloj za zašttu u želudačnom soku sastoji od 90 do 95% sredstva za obrazovanje tankog sloja i od jednakih količina plastifikatora i hidrofobne supstance.
7. Mikrogranula prema jednom od premodnih zahteva,naznačena time,što se hidrofobna supstanca koja se nalazi u sloju za zaštitu u želudačnom soku bira od glicerida.
8. Mikrogranula prema zahtevu 6 ih 7, naznačena time, što plastifikator predstavlja 5 do 20% mas. suve glazure sredstva za obrazovanje tankog sloja.
9. Mikrogranula prema jednom od zahteva 6 do 8, naznačena time, što sredstvo za obrazovanje tankog sloja predstavlja 15 do 60% suve polimerne naslage u odnosu na masu mikrogranule.
10. Mikrogranula prema jednom od zahteva 6 do 9, naznačena time, što je sredstvo za obrazovanje tankog sloja jeda kopolimer metakrilne kiseline kao što je Eudragit L30D<®>.
11. Mikrogranula prema jednom od prethodnih zahteva,naznačena time,što je bar jedan međusloj umetnut između aktivnog sloja i sloja za zaštitu u želudačnom soku.
12. Mikrogranula prema zahtevu 11, naznačena time, što svaka od mikrogranula sadrži: - sloj aktivne materije koji obuhvata jednu aktivnu materiju, vezivo birano od farmaceutski prihvatljivih veziva, jednu hidrofobnu supstancu i jedno nejonsko površinski aktivno sredstvo, - prvi zaštitni sloj koji obuhvata jedan ih više farmaceutski prihvaujivih hidrofobnth razređivača ijedno vezivo, - drugi hidrofobni zaštitni sloj koji obuhvata neko sredstvo za oblaganje i jedan hidrofobni plastifikator, - sloj za zaštitu u želudačnom soku koji obuhvata sredstvo za obrazovanje enteričnog sloja, jedan Mdrofilni plastifikator ijednu hidrofobnu supstancu.
13. Mikrogranula prema zahtevu 12, naznačena time, što prvi zaštitni loj obuhvata manitol kao razređivač.
14. Mikrogranula prema zahteva 12 ih 13, naznačena time, što se drugi zaštitni sloj sastoji od vodorastvorljivog sredstva za oblaganje kao što je Mdroksipropilmetilceluloza, i od hidrofobnog plastifikatora kao što je Myvacet<®>.
15. Mikrogranula prema jednom od premodnih zahteva, naznačena time, što se aktivan sloj nanosi na jedno neutralno jezgro i što je veličina mikrogranula između 0,3 i 3 mm.
16. Mikrogranula prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što obuhvata: 34 do 45% neutralnih materijala, 15 do 25% manitola, 5 do 15% aktivne materije, 8 do 15% hidroksipropihnetilceluloze, 15 do 60% nekog kopolimera metakrilne kiseline, 0,5 do 1,5% nekog silikonskog ulja, 0,5 do 1,5% nekog nejonskog površinski aktivnog sredstva. 1 do 6% nekog plastifikatora, 1 do 6% nekog glicerida, 1 do 2% talka,
pri čemu su svi procenti inaseni.
17. Postupak za pripremanje mikrogranule prema jednom od premodnih zahteva, naznačen time, što se odvija u vodenoj sredini.
18. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što se nanošenje izvodi u jednom fluidizovanom sloju.
19. Farmaceutski preparat koji sadrži mikrogranulu prema jednom od zahteva 1 do 16, ih dobijenu postupkom prema zahtevu 17 ili 18, koja sadrži približno 5 do 60 mg aktivne materije.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9906479A FR2793688B1 (fr) | 1999-05-21 | 1999-05-21 | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU82301A YU82301A (sh) | 2004-07-15 |
| RS50241B true RS50241B (sr) | 2009-07-15 |
Family
ID=9545866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU82301A RS50241B (sr) | 1999-05-21 | 2000-05-19 | Mikrogranule nerastvorljive u želudačnim sokovima, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8409612B1 (sr) |
| EP (1) | EP1178799B1 (sr) |
| JP (2) | JP5344781B2 (sr) |
| KR (1) | KR100603915B1 (sr) |
| CN (1) | CN1243546C (sr) |
| AR (1) | AR024036A1 (sr) |
| AT (1) | ATE247960T1 (sr) |
| AU (1) | AU771759B2 (sr) |
| BG (1) | BG65415B1 (sr) |
| BR (1) | BR0010832A (sr) |
| CA (1) | CA2373972C (sr) |
| CZ (1) | CZ302946B6 (sr) |
| DE (1) | DE60004815T2 (sr) |
| DK (1) | DK1178799T3 (sr) |
| EA (1) | EA003943B1 (sr) |
| EE (1) | EE04902B1 (sr) |
| ES (1) | ES2204598T3 (sr) |
| FR (1) | FR2793688B1 (sr) |
| GE (1) | GEP20053580B (sr) |
| HK (1) | HK1042851B (sr) |
| HR (1) | HRP20010940B1 (sr) |
| HU (1) | HU227590B1 (sr) |
| IL (2) | IL146484A0 (sr) |
| IS (1) | IS2160B (sr) |
| MX (1) | MXPA01011973A (sr) |
| NO (1) | NO331643B1 (sr) |
| PL (1) | PL198355B1 (sr) |
| PT (1) | PT1178799E (sr) |
| RS (1) | RS50241B (sr) |
| SI (1) | SI1178799T1 (sr) |
| SK (1) | SK287605B6 (sr) |
| TR (1) | TR200103325T2 (sr) |
| UA (1) | UA72522C2 (sr) |
| WO (1) | WO2000071121A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200109472B (sr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2821745B1 (fr) * | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules et granules enrobes au gout masque |
| FR2822704B1 (fr) * | 2001-03-29 | 2005-02-18 | Chiesi Sa | Sels de cetoacides et d'acides amines gastroresistants et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| WO2013135852A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| PL3021832T3 (pl) | 2013-07-19 | 2021-08-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny |
| PL3106150T3 (pl) * | 2013-12-04 | 2022-01-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Ulepszone kompozycje farmaceutyczne pimobendanu |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4153677A (en) * | 1978-05-18 | 1979-05-08 | Sterling Drug Inc. | Controlled-release composition |
| DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
| GB8809421D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Fordonal Sa | Antacid compositions with prolonged gastric residence time |
| JPH0768125B2 (ja) | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| US5654009A (en) * | 1991-03-25 | 1997-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Delayed action preparation |
| EP0520119A1 (de) * | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| JPH09510465A (ja) * | 1994-03-18 | 1997-10-21 | シュミット，アルフレート | ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｐ）関連症候群および感染性疾患における局所抗菌治療および／または予防および治療へのジメチコンの使用 |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| GB2290965A (en) | 1994-07-11 | 1996-01-17 | Therapicon Srl | Multiple layer capsules for drugs |
| AU3533395A (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Oral sustained-release preparation |
| ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US5708017A (en) | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
| JP3198337B2 (ja) | 1995-09-21 | 2001-08-13 | ファーマ パス エルエルシー | 酸不安定性ベンゾイミダゾールを含有する新規組成物及びその製造方法 |
| JPH1029937A (ja) * | 1996-05-15 | 1998-02-03 | Kobayashi Seiyaku Kogyo Kk | メフェナム酸水溶液製剤 |
| ATE271379T1 (de) | 1996-11-06 | 2004-08-15 | Wockhardt Europ Ltd | System zur verzögerten freisetzung säurelabiler substanzen |
| GB9710800D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition and method of preparing it |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| US6013280A (en) * | 1997-10-07 | 2000-01-11 | Fuisz Technologies Ltd. | Immediate release dosage forms containing microspheres |
| JP4612184B2 (ja) * | 1997-12-08 | 2011-01-12 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 酸不安定な活性化合物を含有する新規の投与形 |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| FR2774288B1 (fr) * | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
-
1999
- 1999-05-21 FR FR9906479A patent/FR2793688B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-19 ES ES00929640T patent/ES2204598T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 SI SI200030204T patent/SI1178799T1/xx unknown
- 2000-05-19 SK SK1632-2001A patent/SK287605B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 CN CNB008079056A patent/CN1243546C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 HR HR20010940A patent/HRP20010940B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 UA UA2001128863A patent/UA72522C2/uk unknown
- 2000-05-19 AT AT00929640T patent/ATE247960T1/de active
- 2000-05-19 EP EP00929640A patent/EP1178799B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 IL IL14648400A patent/IL146484A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-19 JP JP2000619428A patent/JP5344781B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-19 PL PL351658A patent/PL198355B1/pl unknown
- 2000-05-19 MX MXPA01011973A patent/MXPA01011973A/es unknown
- 2000-05-19 US US09/979,146 patent/US8409612B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-19 KR KR1020017014809A patent/KR100603915B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-19 EA EA200101221A patent/EA003943B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 CA CA2373972A patent/CA2373972C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-19 GE GE4600A patent/GEP20053580B/en unknown
- 2000-05-19 HK HK02104416.6A patent/HK1042851B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 AU AU47653/00A patent/AU771759B2/en not_active Ceased
- 2000-05-19 HU HU0201304A patent/HU227590B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 WO PCT/FR2000/001367 patent/WO2000071121A1/fr not_active Ceased
- 2000-05-19 EE EEP200100615A patent/EE04902B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 CZ CZ20014155A patent/CZ302946B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 PT PT00929640T patent/PT1178799E/pt unknown
- 2000-05-19 BR BR0010832-4A patent/BR0010832A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-19 TR TR2001/03325T patent/TR200103325T2/xx unknown
- 2000-05-19 AR ARP000102437A patent/AR024036A1/es unknown
- 2000-05-19 DE DE60004815T patent/DE60004815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-19 RS YU82301A patent/RS50241B/sr unknown
- 2000-05-19 DK DK00929640T patent/DK1178799T3/da active
-
2001
- 2001-11-08 NO NO20015480A patent/NO331643B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 IS IS6151A patent/IS2160B/is unknown
- 2001-11-13 IL IL146484A patent/IL146484A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-13 BG BG106102A patent/BG65415B1/bg unknown
- 2001-11-16 ZA ZA200109472A patent/ZA200109472B/en unknown
-
2011
- 2011-04-07 JP JP2011085521A patent/JP2011157390A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4286452B2 (ja) | 胃において保護されるオメプラゾール微粒子、その製造方法および医薬製剤 | |
| JP2011157390A (ja) | 胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物 | |
| JP2003510348A (ja) | 改良された薬学的組成物およびその製造方法 | |
| AU729038B2 (en) | Benzimidazole pharmaceutical composition and process of preparation | |
| US20070196463A1 (en) | Enteric Soft Gelatin Capsule Containing Esomerpazole And Method Of Preparation | |
| WO2004098573A1 (en) | An improved and stable pharmaceutical composition containing substituted benzimidazoles and a process for its preparation | |
| EP1259238A1 (en) | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions |