DE60004815T2 - Gegen magensaft geschützte omeprazol-mikrogranülen, herstellungsverfahren und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine galenische Formulierung eines Inhibitors der Magen-Protonenpumpe mit Ausnahme von Omeprazol. Diese Formulierung liegt in Form von gegen Magensaft geschützten Mikrogranalien, welche eine verbesserte Stabilität über die Zeit aufweisen, vor.
  • Die Erfindung erstreckt sich außerdem auf das Herstellungsverfahren der genannten Mikrogranalien und auf die pharmazeutischen Präparate oder Zubereitungen, die diese enthalten.
  • Die Inhibitoren der Magen-Protonenpumpe, welche im Rahmen der Erfindung Eingang finden, sind Derivate von Benzimidazol oder von Thienoimidazol mit Ausnahme von Omeprazol sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Unter den Inhibitoren der Protonenpumpe, welche im Rahmen der Erfindung Eingang finden, befinden sich insbesondere Lansoprazol, Pantoprazol, Perprazol, Pariprazol, Leminoprazol, Timoprazol und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Die Inhibitoren der Protonenpumpe sind für die Behandlung und die Verhütung von Erkrankungen, die mit einer übermäßigen Sekretion von Magensäure in Verbindung stehen, wie Ösophagitis, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwüre und Zwölffingerdarmgeschwüre, bekannt.
  • Diese Verbindungen können gleichfalls bei Patienten, die sich einer AIDS-Therapie unterziehen, und bei Patienten, die unter gastroösophagealem Reflux oder einem Gastrinom leiden, eingesetzt werden.
  • Schließlich sind diese Verbindungen für die Behandlung von Psoriasis und durch Helicobacter hervorgerufenen Infektionen nützlich.
  • Die Benzimidazolderivate der Erfindung sind Verbindungen, die in saurem oder neutralem Milieu gegenüber einem Abbau anfällig sind, so dass eine Zusammensetzung, die diese enthält, sein muss:
    • – enterisch, damit der Wirkstoff den Dünndarm erreicht, und
    • – geschützt gegen Wärme, Feuchtigkeit, organische Lösemittel und Licht in einem geringeren Ausmaß.
  • Die Erfindung betrifft eine neue gegen Magensaft geschützte Formulierung eines Inhibitors der Protonenpumpe, welche wenigstens zwei hydrophobe Substanzen enthält, deren Funktion darin besteht, die Stabilität der Formulierung bei der Lagerung zu verbessern.
  • Es existieren im Stand der Technik bereits Formulierungen, die ein Benzimidazolderivat und eine hydrophobe Substanz enthalten, aber diese Substanz wird nicht ausdrücklich eingesetzt, um die Stabilität der Formulierung zu erhöhen. Außerdem enthalten diese Formulierungen alkalische und/oder ionische grenzflächenaktive Verbindungen/Tenside.
  • WO 96/01624 beschreibt Tabletten von enterischen Mikrogranalien, welche einen Inhibitor der Protonenpumpe enthalten. Das Ziel der beschriebenen Erfindung besteht darin, Mikrogranalien herzustellen, die verdichtet werden können, ohne die Eigenschaften ihrer enterischen Beschichtung zu modifizieren. Um die gewünschten mechanischen Eigenschaften zu erhalten, muss die enterische Beschichtung Weichmacher, wie Polysorbate, die PEG-Verbindungen und Cetylalkohol, enthalten. Die enterische Beschichtung wird beispielsweise aus 74-80% eines methacrylischen Copolymers, 16-23% Triethylcitrat und 1-3% einer Mischung von Monoglyceriden und Diglyceriden gebildet. WO 96/01624 beschreibt die Verwendung eines besonderen Weichmachers in der enterischen Beschichtung, um die Verdichtbarkeit der Granalien zu verbessern. Außerdem enthalten die beschriebenen Zusammensetzungen ein ionisches grenzflächenaktives Mittel/Tensid, wie Natriumlaurylsulfat, oder ein alkalisches Salz, wie Calciumphosphat.
  • WO 97/12581 beschreibt stabile Omeprazol-Granalien, welche keinerlei alkalisch machende Verbindungen enthalten. Auf klassische Weise umfasst die enterische Beschichtung einen Weichmacher, wie Triethylcitrat. Die Granalien können Gleitmittel, welche hydrophobe Eigenschaften aufweisen, enthalten. Außerdem sind mit dem Wirkstoff ein ionisches grenzflächenaktives Mittel/Tensid, wie Natriumlaurylsulfat, oder Crospovidon, welches mit einem alkalischen Charakter ausgestattet ist, kombiniert.
  • WO 98/19668 beschreibt Omeprazol-Granalien, deren Stabilität verbessert ist, indem eine Barriereschicht zwischen der enterischen Umhüllung und dem Wirkstoff eingeschoben ist. Diese Barriereschicht dient dazu, den Wirkstoff vor Umgebungsfeuchtigkeit und dem enterischen Polymer, welches mit einem sauren Charakter ausgestattet ist, zu schützen. Dieses Dokument legt nicht nahe, eine hydrophobe Substanz in der Barriereschicht zu verwenden, aber diese kann Simethicon® in einem Massenanteil von 0,4% bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs enthalten. Myvacet® wird in der enterischen Beschichtung als Weichmacher eingesetzt. Die Granalien werden aus einem alkalischen Kern, welcher Hydroxide oder Oxide von Magnesium, Calcium, Aluminium, Trinatriumphosphat oder Magnesiumtrisilicat enthalten kann, gebildet.
  • Die Dokumente des Standes der Technik, die sich auf feste orale Formulierungen von Inhibitoren der Protonenpumpe, deren Stabilität man zu erhöhen sucht, beziehen, beschreiben Formulierungen, die hydrophobe Substanzen enthalten, aber diese Dokumente lehren nicht, dass die hydrophoben Substanzen nützlich sind, um die Stabilität bei der Lagerung zu erhöhen. Im Gegenteil werden in diesen Dokumenten die hydrophoben Substanzen auf klassische Weise als Weichmacher in der enterischen Beschichtung (WO 96/01624, WO 97/12581, WO 98/19668), als Gleitmittel (WO 97/12581) oder als Bindemittel (WO 98/19668) eingesetzt. Außerdem enthalten die Zusammensetzungen, die diese beschreiben, alkalische Verbindungen oder ionische grenzflächenaktive Verbindungen/Tenside.
  • Um die Stabilitätsdauer von gegen Magensaft geschützten Formulierungen, welche einen Inhibitor der Protonenpumpe enthalten, bei der Lagerung zu verbessern, wurde im Stand der Technik vorgeschlagen, eine alkalische Substanz und eine hydrophobe Substanz in die Formulierung aufzunehmen.
  • WO 98/52564 beschreibt Benzimidazol-Granalien, welche einen inerten Kern umfassen, welcher von einer Schicht, welche den Wirkstoff kombiniert mit einer alkalischen Substanz enthält, einer Barriereschicht, welche aus einer hydrophoben Substanz gebildet wird, und einer enterischen Beschichtung oder Schicht umhüllt ist. Die hydrophobe Substanz ist ein Polyalkylsiloxan, ein Mineralöl, Isopropylmyristat, Stearinsäure oder Cetylalkohol. Die alkalische Substanz ist beispielsweise Ammoniak, Ammoniumhydroxid oder Ammoniumcarbonat.
  • WO 98/52564 schlägt vor, die Stabilität von Benzimidazol-Granalien zu verbessern, indem ein hydrophober Film zwischen den Wirkstoff und die enterische Umhüllung eingeschoben wird und indem eine alkalische Substanz mit dem Wirkstoff kombiniert wird.
  • Es existieren im Stand der Technik gleichfalls zwei Dokumente, betreffend Formulierungen eines Inhibitors der Protonenpumpe, die nicht gegen Magensaft geschützt sind, die nicht in Form von Mikrogranalien vorliegen und die hydrophobe Substanzen enthalten.
  • WO 96/31213 bezieht sich auf eine orale pastenartige Formulierung eines Inhibitors der Protonenpumpe für eine veterinärmedizinische Verwendung oder für Personen, die Schluckbeschwerden haben. Diese Formulierung ist bei der Langzeitlagerung stabil. Sie enthält einen hydrophoben ölartigen flüssigen Träger und ein hydrophobes Verdickungsmittel. Der ölartige Träger ist beispielsweise Miglyol 810®. Das Verdickungsmittel ist Cetostearylalkohol, Paraffin oder hydriertes Rizinusöl. Die Formulierung enthält gleichfalls alkalisch machende Mittel, wie Kaliumsorbat oder Triethanolamin. Die Lehre dieses Dokuments ist speziell auf eine halbfeste Formulierung ausgerichtet.
  • EP 769 938 beschreibt weiche Kapseln mit verlängerter Freisetzung, welche gegenüber Feuchtigkeit, Oxidation und dem Magensaft instabile Substanzen enthalten.
  • Die klassischen weichen Kapseln werden hauptsächlich aus einer Masse von hydratisierter Gelatine und zahlreichen Zusatzstoffen, die sich als mit dem Wirkstoff unverträglich erweisen können, gebildet. EP 769 938 garantiert die Stabilität der weichen Kapseln, welche gegen Feuchtigkeit empfindliche Wirkstoffe enthalten, indem der Wirkstoff von der Gelatine-Masse isoliert wird. Die weichen Kapseln von EP 769 938 werden gebildet:
    • – aus einem Kern, welcher den Wirkstoff und 70% Silicon enthält, umhüllt
    • – von einer ersten Schicht, welche aus Gelatine, Sorbitol und Glycerol gebildet wird, umhüllt
    • – von einem Siliconfilm.
  • Die Lehre von EP 769 938 ist auf weiche Kapseln, die nicht gegen Magensaft geschützt sind, beschränkt.
  • Es existiert im Stand der Technik keine gegen Magensaft geschützte, ein Benzimidazolderivat enthaltende Formulierung, welche bei der Lagerung stabil ist, keine alkalischen Substanzen aufweist und eine hydrophobe Substanz zugleich in der aktiven Schicht und in der enterischen Beschichtung/Schicht aufweist.
  • Das Ziel der Erfindung besteht darin, eine gegen Magensaft geschützte Formulierung von Mikrogranalien eines Inhibitors der Magen-Protonenpumpe, mit Ausnahme von Omeprazol, bereitzustellen, deren Stabilität bei der Langzeitlagerung verbessert ist und die außerdem die gewünschten therapeutischen Eigenschaften, d.h. eine gewisse Beständigkeit gegenüber der Auflösung in saurem Milieu und eine schnelle Löslichkeit in neutralem Milieu, aufweist.
  • Die Erfindung betrifft eine neue, gegen Magensaft geschützte Formulierung eines Inhibitors der Protonenpumpe mit Ausnahme von Omeprazol, welche mehrere hydrophobe Substanzen, die so gewählt sind, dass sie die Stabilität des Wirkstoffs erhöhen, wobei zugleich das gewünschte Auflösungsprofil erhalten wird, enthält.
  • Die Mikrogranalien, die den Gegenstand der Erfindung bilden, enthalten vorzugsweise keine:
    • – alkalischen Verbindungen, d.h. deren pH über oder gleich 7 ist, beispielsweise die Aminbasen, wie Ammoniak, Triethanolamin; die Carbonsäuresalze, wie Natriumcitrat oder Kaliumsorbat; die Carbonate, Phosphate, Hydroxide oder Oxide von Natrium, Aluminium, Kalium, Magnesium oder Calcium; Magnesiumtrisilicat; Tris(hydroxymethyl)aminomethan; die natürlichen Tone, wie Montmrillonit, Natriumglycerophosphat; Natriumborat; die organischen Puffer, Crospovidon,
    • – grenzflächenaktiven ionischen Mittel/Tenside, wie Laurylsulfat, und
    • – Spuren von organischen Lösemitteln.
  • Die erfindungsgemäßen Mikrogranalien enthalten einen Inhibitor der Magen-Protonenpumpe mit Ausnahme von Omeprazol und umfassen jeweils eine aktive Schicht, welche den Wirkstoff enthält, und eine äußere Magenschutzschicht. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Schicht und die Magenschutzschicht jeweils mindestens eine hydrophobe Substanz enthalten, die so gewählt ist, dass sie die Stabilität der Mikrogranalien bei der Lagerung verbessert. Die Mikrogranalien der Erfindung enthalten keinerlei alkalische Verbindung und keinerlei ionisches grenzflächenaktives Mittel/Tensid.
  • Man wird hydrophobe Substanzen auswählen, die mit dem Wirkstoff nicht chemisch reagieren, die während der Formulierung leicht eingesetzt werden können und die mit den eingesetzten Trägersubstanzen verträglich sind.
  • Im Rahmen der Erfindung versteht man unter hydrophober Substanz eine jegliche Substanz, die es erlaubt, eine Stabilitätszunahme der Mikrogranalien bei der Lagerung zu erhalten, insbesondere eine jegliche Substanz, die ein HLB unter 15 aufweist, oder nicht hygroskopisch oder in Wasser praktisch unlöslich ist oder einen für Wasserdampf nicht durchlässigen Film bildet.
  • In der aktiven Schicht macht die hydrophobe Substanz vorzugsweise zwischen 5 und 40 Gew.-% des Wirkstoffs aus. Sie wird vorzugsweise unter den siliconhaltigen Ölen ausgewählt.
  • In der aktiven Schicht können gleichfalls 5 bis 15%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, eines nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittels oder Tensids, welches vorzugsweise unter den Polysorbaten (Montanox 80® oder Montane 20-60®) ausgewählt wird, enthalten sein.
  • Die aktive Schicht umfasst vorteilhafterweise ein Bindemittel, welches unter den pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, dessen Massenanteil vorzugsweise 30 bis 50 % bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs ausmacht, ausgewählt wird.
  • Die äußere Magenschutzschicht wird vorteilhafterweise aus einem vor Magensaft schützenden filmbildenden Mittel, einer hydrophoben Substanz und einem hydrophilen Weichmacher gebildet.
  • Vorteilhafterweise wird die in der Magenschutzschicht enthaltene hydrophobe Substanz unter den Wachsen, den Ölen und deren Mischungen, die in der pharmazeutischen Industrie häufig eingesetzt werden, vorzugsweise den Glyceriden, beispielsweise Gelucire®, in einem Anteil von 5 bis 20% des trockenen Lacks des filmbildenden Mittels ausgewählt.
  • Der Weichmacher wird unter den pharmazeutisch annehmbaren Weichmachern, beispielsweise den PEG, Cetylalkohol oder Triethylcitrat, ausgewählt.
  • Der Weichmacher macht 5 bis 20%, vorteilhafterweise 10% des Gewichts des trockenen Lacks des filmbildenden Mittels aus.
  • Das gegen Magensaft schützende filmbildende Mittel ist vorteilhafterweise ein Methacrylsäure-Copolymer, wie Eudragit L30D®, in einem Anteil von 15 bis 60% des trockenen Polymerüberzugs bezogen auf das Gewicht der Mikrogranalien.
  • Um die Feuchtigkeitsbeständigkeit der Magenschutzschicht zu verstärken, setzt man gegebenenfalls ein Gleitmittel, welches unter den pharmazeutisch annehmbaren Gleitmitteln ausgewählt wird, vorteilhafterweise Talkum, ein.
  • Die Magenschutzschicht wird vorteilhafterweise aus 90 bis 95% filmbildendem Mittel und einer gleichen Menge von Weichmacher und von hydrophober Substanz gebildet.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise der Erfindung ist wenigstens eine Zwischenschicht zwischen der aktiven Schicht und der Magenschutzschicht eingeschoben. Die Zwischenschicht kann gleichfalls eine hydrophobe Substanz enthalten, die vorzugsweise zwischen 5 und 40 Gew.-% des Wirkstoffs ausmacht.
  • Die Zwischenschicht kann ein Verdünnungsmittel oder ein Umhüllungsmittel, welches mit einem hydrophoben Weichmacher kombiniert ist, enthalten.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise umfassen die erfindungsgemäßen Mikrogranalien:
    • – eine Wirkstoffschicht, die einen Wirkstoff, ein Bindemittel, das aus den pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln ausgewählt ist, eine hydrophobe Substanz und ein nicht-ionisches Tensid/grenzflächenaktives Mittel enthält,
    • – eine erste Schutzschicht, die eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare hydrophobe Verdünnungsmittel und ein Bindemittel, welches unter den pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln ausgewählt ist, enthält,
    • – eine zweite hydrophobe Schutzschicht, die ein Umhüllungsmittel und einen hydrophoben Weichmacher enthält,
    • – eine Magenschutzschicht, die ein enterisches filmbildendes Mittel, einen hydrophilen Weichmacher und eine hydrophobe Substanz enthält.
  • Die erste dem Schutz diendende Zwischenschicht oder Zwischenschutzschicht umfasst vorteilhafterweise Mannit oder Mannitol (welches nicht hygroskopisch ist) in einem Massenanteil von 100 bis 300% und vorzugsweise 200% des Gewichts des Wirkstoffs.
  • Diese Schicht umfasst gleichfalls ein Bindemittel, welches unter den pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln ausgewählt ist, vorteilhafterweise Hydroxypropylmethylcellulose, in einem Anteil von 10 bis 30% und vorzugsweise 20% des Gewichts des Mannits/Mannitols.
  • In dieser Schutzschicht kann gegebenenfalls ein Gleitmittel, welches unter den pharmazeutisch annehmbaren Gleitmitteln ausgewählt ist, in diesem Falle Talkum (welches nicht hygroskopisch ist), in einem Anteil unter 100% des Gewichts des Wirkstoffs enthalten sein.
  • Die zweite Schutzschicht wird aus einem wasserlöslichen Umhüllungsmittel, welches unter den pharmazeutisch annehmbaren filmbildenden Mitteln ausgewählt ist, vorteilhafterweise Hydroxypropylmethylcellulose, in einem Anteil von 1 bis 10%, vorzugsweise 5% des Gewichts der nach dem Aufbringen der ersten Schutzschicht erhaltenen Mikrogranalien gebildet.
  • Man wird vorteilhafterweise in der zweiten Schutzschicht einen hydrophoben Weichmacher, wie Myvacet®, in einem Anteil von 10 bis 30% des trockenen Lacks des herangezogenen Umhüllungsmittels einsetzen.
  • Die zweite Schutzschicht kann ein Gleitmittel, welches unter den pharmazeutisch annehmbaren Gleitmitteln ausgewählt ist, wie Talkum, in einem Anteil von 10 bis 50 Gew.%, vorzugsweise 15 Gew.-% des trockenen Lacks des herangezogenen Umhüllungsmittels enthalten.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise der Erfindung wird die aktive Schicht auf einen neutralen Kern, welcher beispielsweise aus Saccharose oder Stärke gebildet ist, dessen Durchmesser zwischen 200 und 900 Mikrometern einschließlich liegt, aufgebracht.
  • Die erfindungsgemäßen Mikrogranalien haben vorzugsweise eine Korngröße zwischen 0,3 und 3 mm einschließlich, noch mehr bevorzugt zwischen 0,4 und 2 mm einschließlich.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise umfassen die Mikrogranalien der Erfindung:
    • – 35 bis 45% neutrale Kerne/neutrales Material,
    • – 15 bis 25% Mannit,
    • – 5 bis 15% Wirkstoff,
    • – 8 bis 15% Hydroxypropylmethylcellulose,
    • – 15 bis 60% eines Methacrylsäure-Copolymers,
    • – 0,5 bis 1,5% eines siliconhaltigen Öls,
    • – 0,5 bis 1,5% eines nicht-ionischen Tensids,
    • – 1 bis 6% eines Weichmachers,
    • – 1 bis 6% eines Glycerids,
    • – 1 bis 2% Talkum,
    wobei die Prozentsätze auf das Gewicht bezogen angegeben sind.
  • Die Erfindung hat gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrogranalien zum Gegenstand, Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es in wässrigem Medium ohne Verwendung von irgendeinem organischen Lösemittel ausgeführt wird.
  • Die im Rahmen der Erfindung beschriebenen Mikrogranalien werden durch Einsatz von jeglichen den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannten Gerätschaften, welche für die Herstellung und die Umhüllung von Mikrogranalien adäquat sind, und insbesondere den Gerätschaften vom Typ einer herkömmlichen Turbine, perforierten Turbine oder einer luftdurchströmten Wirbelschicht erhalten.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise werden die erfindungsgemäßen Mikrogranalien erhalten durch Aufbringen von Schichten auf einen neutralen Kern, vorzugsweise in einer luftdurchströmten Wirbelschicht, durch aufeinanderfolgende Zerstäubungen von:
    • – einer wässrigen Suspension von Wirkstoff und einer hydrophoben Sub stanz,
    • – gegebenenfalls einer wässrigen Suspension eines Verdünnungsmittels,
    • – gegebenenfalls einer wässrigen Suspension eines Umhüllungsmittels und eines hydrophoben Weichmachers und
    • – einer wässrigen Suspension des Magenschutzmittels, welches gleich falls als filmbildendes enterisches Mittel bezeichnet wird.
  • Gemäß einer ganz besonders geschätzten Ausführungsweise werden die erfindungsgemäßen Mikrogranalien hergestellt durch Aufbringen von Schichten auf einen neutralen Kern in einer luftdurchströmten Wirbelschicht durch aufeinanderfolgende Zerstäubungen von:
    • – einer wässrigen Suspension von Wirkstoff und einem siliconhaltigen Öl,
    • – einer wässrigen Suspension von Mannit,
    • – einer wässrigen Suspension von Hydroxypropylmethylcellulose und
    • – einer wässrigen Suspension des Magenschutzmittels.
  • Jedem Zerstäubungsschritt folgt vorteilhafterweise ein Sieben und ein Trocknen bei einer Temperatur unter der Schmelztemperatur von jedem der Bestandteile, die in die Zusammensetzung der Mikrogranalien in jedem Schritt Eingang finden.
  • Die gemäß diesem Verfahren erhaltenen Mikrogranalien enthalten vorteilhafterweise weniger als 1,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 Gew.-% Wasser.
  • Die Erfindung hat schließlich die pharmazeutischen Präparate zum Gegenstand, die die erfindungsgemäßen Mikrogranalien enthalten, die durch das zuvor beschriebene Verfahren erhalten werden können, wobei diese Präparate vorteilhafterweise in Form von Kapseln, welche ungefähr 5 bis 60 mg Wirkstoff enthalten, vorliegen.
  • Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden im Lichte des nachfolgenden Beispiels ersichtlich.
  • BEISPIEL
  • Man stellt Mikrogranalien in einer Apparatur mit luftdurchströmter Wirbelschicht vom Typ OHLMAN mit der folgenden Zusammensetzung her:
    Figure 00090001
  • a) Aufbringen des Wirkstoffs
  • Das gereinigte Wasser wird unter Bewegung gesetzt und man setzt nacheinander das Pharmacoat 603 (hergestellt von SEPPIC), das Polysorbat 80® (hergestellt von SEPPIC), das Dimethicon® (hergestellt von LAMBERT und RIVIERE) und den Wirkstoff zu.
  • Die Bewegung der Suspension wird während des gesamten Aufbringens der Schicht auf die neutralen Kerne, welche in die luftdurchströmte Wirbelschicht eingebracht worden sind, beibehalten.
  • Die umhüllten neutralen Kerne werden dann gesiebt und vier Stunden bei ungefähr 50°C getrocknet .
  • b) Vorab erfolgendes Aufbringen von Pharmacoat®/Mannit
  • Man stellt eine Suspension für das vorab erfolgende Aufbringen einer Schicht, welche aus 4 Gew.-% Pharmacoat 603®, 20 Gew.-% Mannit 25® (alle beide hergestellt von ROQUETTE) und 76% gereinigtes Wasser gebildet wird, her.
  • Die zuvor erhaltenen umhüllten und getrockneten neutralen Kerne werden mit dieser Suspension für das vorab erfolgende Aufbringen einer Schicht zerstäubt.
  • Die vorab mit einer (weiteren) Schicht überzogenen neutralen Kerne werden dann gesiebt, dann ein bis vier Stunden bei ungefähr 50°C getrocknet.
  • c) Vorab erfolgendes Aufbringen von Pharmacoat®/Myvacet®
  • Dieser Schritt eines vorab erfolgenden Aufbringens einer Schicht erfolgt unter den gleichen Bedingungen wie der Schritt des vorab erfolgenden Aufbringens von Pharmcoat®/Mannit.
  • Während der Schritte a), b) und c) wird die Temperatur der Granalien während der Zerstäubung der Suspension zwischen 26 und 28°C gehalten.
  • d) Umhüllung mit Eudragit L30D®/Gelucire®
  • Man stellt eine wässrige Umhüllungssuspension her, welche Eudragit L30D®, Triethylcitrat und Gelucire 50/13® enthält, indem man das Gelucire® (hergestellt von GATTE FOSSE) geschmolzen bei 50°C zusetzt.
  • Die umhüllten Mikrogranalien werden dann gesiebt und vier Stunden bei ungefähr 45°C getrocknet, dann mit Talkum gleitfähig gemacht.
  • Die Trocknungsverluste der Mikrogranalien liegen am Ende von jedem der Schritte a) bis d) in der Größenordnung von 0,5 bis 1% nach fünfzehn Minuten bei 95°C.
  • Die erhaltenen Mikrogranalien haben die folgenden Eigenschaften:
    Figure 00100001
  • Gemäß dem Europäischen Arzneibuch wurden die Auflösungsuntersuchungen in vitro mit einem Apparat mit einem sich mit einer Geschwindigkeit von 100 Umdrehungen/min drehenden Flügel in 750 ml Wasser bei 37°C ± 0,5°C und pH = 1,2, zu welchen man nach zwei Stunden 250 ml einer wässrigen Na3PO4-Lösung mit pH 12,5 zusetzt, um 1 l einer Lösung mit pH = 6,8 zu erhalten, ausgeführt.

Claims (19)

  1. Mikrogranalien, enthaltend einen Inhibitor der Magen-Protonenpumpe, mit Ausnahme von Omeprazol, von denen jedes eine aktive Schicht, die den Wirkstoff enthält, und eine äußere Magenschutzschicht umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Schicht und die Magenschutzschicht jeweils mindestens eine hydrophobe Substanz enthalten, die so gewählt ist, dass sie die Stabilität der Mikrogranalien bei der Lagerung verbessert, und dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrogranalien keinerlei alkalische Verbindung und keinerlei ionisches Tensid enthalten.
  2. Mikrogranalien nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophobe Substanz, die in der aktiven Schicht enthalten ist, 5 bis 40 Gew.-% des Wirkstoffs beträgt.
  3. Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophobe Substanz, die in der aktiven Schicht enthalten ist, aus siliconhaltigen Ölen ausgewählt ist.
  4. Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Schicht 5 bis 15 %, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, eines nicht-ionischen Tensids, z.B. eines Polysorbats, enthält.
  5. Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Schicht ein Bindemittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose, enthält.
  6. Mikrogranalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Magenschutzschicht aus 90 bis 95 % filmbildendem Mittel und einer gleichen Menge an Weichmacher und hydrophober Substanz zusammengesetzt ist.
  7. Mikrogranalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophobe Substanz, die in der Magenschutzschicht enthalten ist, aus Glyceriden ausgewählt ist.
  8. Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Weichmacher 5 bis 20 Gew.-% des trockenen Lacks des filmbildenden Mittels ausmacht.
  9. Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das filmbildende Mittel 16 bis 60 % des trockenen Polymerüberzugs, bezogen auf das Gewicht der Mikrogranalien, ausmacht.
  10. Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das filmbildende Mittel ein Methacrylsäure-Copolymer, wie Eudragit L30D®, ist.
  11. Mikrogranalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Zwischenschicht zwischen der aktiven Schicht und der Magenschutzschicht eingeschoben ist.
  12. Mikrogranalien nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass jede Mikrogranalie enthält: – eine Wirkstoffschicht, die einen Wirkstoff, ein Bindemittel, das aus pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln ausgewählt ist, eine hydrophobe Substanz und ein nicht-ionisches Tensid enthält, – eine erste Schutzschicht, die eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare hydrophobe Verdünnungsmittel und ein Bindemittel enthält, – eine zweite hydrophobe Schutzschicht, die ein Umhüllungsmittel und einen hydrophoben Weichmacher enthält, – eine Magenschutzschicht, die ein enterisches filmbildendes Mittel, einen hydrophilen Weichmacher und eine hydrophobe Substanz enthält.
  13. Mikrogranalien nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Schutzschicht Mannit als Verdünnungsmittel umfasst.
  14. Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Schutzschicht aus einem wasserlöslichen Umhüllungsmittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose und einem hydrophoben Weichmacher, wie Myvacet®, zusammengesetzt ist.
  15. Mikrogranalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Schicht auf einen neutralen Kern aufgebracht ist und dass die Teilchengröße der Mikrogranalien zwischen 0,3 und 3 mm einschließlich liegt.
  16. Mikrogranalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfassen: – 35 bis 45 % neutrale Kerne oder neutrales Material, – 15 bis 25 % Mannit, – 5 bis 15 % Wirkstoff, – 8 bis 15 % Hydroxypropylmethylcellulose, – 15 bis 60 % eines Methacrylsäure-Copolymers, – 0,5 bis 1,5 % eines siliconhaltigen Öls, – 0,5 bis 1,5 % eines nicht-ionischen Tensids, – 1 bis 6 % eines Weichmachers, – 1 bis 6 % eines Glycerids, – 1 bis 2 % Talkum, wobei die Prozentsätze auf Gewicht bezogen sind.
  17. Verfahren zur Herstellung von Mikrogranalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in wässrigem Medium durchgeführt wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aufbringen von einer oder mehreren Schichten) in einer luftdurchströmten Wirbelschicht ausführt.
  19. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder erhalten nach dem Verfahren von einem der Ansprüche 17 oder 18, welche etwa 5 bis 60 mg Wirkstoff enthalten.
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