ES2204643T3 - Nuevos derivados de piperazinil-aquil-tiopirimidina, composiciones farmaceuticos que los contienen y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Nuevos derivados de piperazinil-aquil-tiopirimidina, composiciones farmaceuticos que los contienen y procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
Derivado de piperazinil-alquil-tiopirimidina de **fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcanoilo C1-4 o un grupo di(alquil C1- 4)amino(alquil C1-4), R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo constituido por un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo di(alquil C1-4)-amino, un grupo hidroxi y un átomo de halógeno, n tiene un valor de 2, 3 ó 4, y una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo.
Description
Nuevos derivados de
piperazinil-alquil-tiopirimidina,
composiciones farmacéuticas que los contienen y procedimiento para
su preparación.
La invención se refiere a nuevos derivados de
piperazinil-alquil-tiopirimidina, a
las composiciones farmacéuticas que los contienen y a un
procedimiento para la preparación del principio activo. Los nuevos
compuestos se pueden emplear principalmente para el tratamiento de
enfermedades que se producen debido a trastornos del sistema
nervioso central.
Más específicamente, la invención se refiere a un
nuevo derivado de
piperazinil-alquil-tiopirimidina de
fórmula
en la
que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo
C_{1-4} o un grupo di(alquil
C_{1-4})amino(alquil
C_{1-4}),
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo bencilo sustituido por 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) de entre el grupo constituido por un grupo
alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un grupo di(alquil
C_{1-4})-amino, un grupo hidroxi y
un átomo de halógeno,
n tiene un valor de 2, 3 ó 4,
y a una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada del mismo.
A partir de la solicitud de patente nº WO
97/16429 son conocidos los derivados de
piperazinil-alquil-tiopirimidina en
los que el anillo de piperazina está sustituido por un grupo fenilo
o bencilo en el átomo de nitrógeno en la posición 4. Los compuestos
conocidos son especialmente adecuados para el tratamiento de
enfermedades del sistema nervioso central y presentan, por ejemplo,
una actividad ansiolítica excepcional. Una importante
característica de los conocidos compuestos es que ejercen un efecto
en los receptores de serotonina (5-HT_{2A},
5-HT_{2C}). Un inconveniente considerable de los
compuestos conocidos reside en el hecho de que los compuestos con el
mejor efecto ansiolítico se metabolizan muy rápidamente en el
organismo vivo. De este modo, los compuestos conocidos presentan
una baja utilidad biológica que inhibe el desarrollo de los fármacos
utilizados en la práctica clínica.
El objetivo de la invención es preparar nuevos
compuestos que sean eficaces, principalmente dentro del anterior
campo de acción biológica y más estables que los compuestos
conocidos desde el punto de vista del metabolismo.
Se observó que el objetivo anterior se alcanza
mediante los nuevos derivados de
piperazinil-alquil-tiopirimidina de
fórmula I con actividad ansiolítica. Sin embargo, los nuevos
compuestos no ejercen ninguna acción sobre los receptores de
serotonina y su metabolismo no es rápido.
En la descripción, un grupo alquilo
C_{1-4} es un grupo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, tert-butilo o
isobutilo.
Preferentemente, un grupo alquilo
C_{1-4} es un grupo metilo o un grupo
isopropilo.
El grupo alcoxi C_{1-4},
principalmente, es un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi
o n-butoxi, preferentemente un grupo metoxi.
El átomo de halógeno es, en general, un átomo de
flúor, cloro o bromo, preferentemente un átomo de cloro o un átomo
de flúor.
Un grupo alcanoilo C_{1-4}
significa un grupo formilo, acetilo, n-propanoilo,
n-butanoilo, etc., preferentemente un grupo
acetilo.
\newpage
Las sales ácidas de adición farmacéuticamente
adecuadas de los compuestos de fórmula I son las sales ácidas de
adición de los compuestos formados con los ácidos inorgánicos u
orgánicos farmacéuticamente adecuados, incluyendo los ácidos
sulfónicos. Las sales de adición preferidas son los haluros de
hidrógeno, tales como los hidrocloruros o hidrobromuros, carbonatos,
bicarbonatos, sulfatos, fosfatos, acetatos, fumaratos, maleatos,
citratos, ascorbatos y bencenosulfonatos.
Un subgrupo preferido de compuestos de la
invención está constituido por los compuestos de fórmula I y por
las sales de adición farmacéuticamente adecuadas de los mismos, en
los que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}) o un
grupo alcanoilo C_{1-4},
R^{2} es tal como se definió en relación con
la fórmula I,
n tiene un valor de 2 ó 3.
Los derivados de
piperazinil-alquil-tiopirimidina
especialmente preferidos de la invención consisten en los
compuestos de fórmula I, en los que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}),
R^{2} representa un grupo bencilo sustituido
por un grupo alcoxi C_{1-4} o por un átomo de
flúor,
n tiene un valor de 2,
y las sales ácidas de adición farmacéuticamente
adecuadas de los mismos.
En la definición de R^{2}, el grupo alcoxi
C_{1-4} en la práctica está en posición orto.
Los compuestos de la invención se preparan
haciendo reaccionar una 2-mercaptopirimidina de
fórmula
en la que R^{2} es tal como se definió
anteriormente o una sal de metal alcalino de la misma, con un
haloalquilpiperazina de
fórmula
en la que R^{1} y n son tal como se indicaron
anteriormente. Hlg representa un átomo de halógeno, preferentemente
un átomo de cloro o de bromo o una sal ácida de adición del mismo,
y, si se desea, transformar el compuesto de fórmula I en una sal
ácida de adición farmacéuticamente adecuada o liberarlo de la sal
ácida de adición del
mismo.
Si se desea, un compuesto obtenido de la fórmula
I se puede transformar en otro compuesto de fórmula I. Estas
transformaciones adicionales se pueden realizar de una forma de por
sí conocida. De este modo, un compuesto de fórmula I obtenido, en el
que R^{1} es un átomo de hidrógeno, se puede alquilar para
obtener un compuesto de fórmula I, en el que R^{1} representa un
grupo alquilo C_{1-4}. Los compuestos de fórmula
I, en los que R representa un grupo dialquilaminoetilo o un grupo
alcanoilo, se pueden preparar mediante una transformación adicional
similar (alquilación o acilación). Según otro ejemplo de
transformación adicional, un compuesto de fórmula I, en el que
R^{2} representa un grupo alcoxibencilo, se prepara por
alquilación de un compuesto de fórmula I, en el que R^{2} es un
grupo hidroxibencilo o un compuesto de fórmula I, en el que R^{1}
es un átomo de hidrógeno, se prepara a partir del correspondiente
compuesto de fórmula I, en el que R^{1} es un grupo formilo y el
último grupo se elimina por hidrólisis.
Los procedimientos de la invención se llevan a
cabo en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes que
es indiferente desde el punto de vista de los reactivos. Por
ejemplo, se pueden emplear alcoholes alifáticos tales como alcohol
metílico, alcohol isopropílico, dialquilamidas, preferentemente
dimetilformamida, agua o una mezcla de ellos. La reacción de los
compuestos de fórmulas II y III se lleva a cabo ya sea utilizando
una sal de metal alcalino o la 2-mercaptopirimidina
de fórmula II o en presencia de un agente de unión ácido. Con este
objeto, se pueden utilizar preferentemente carbonatos de metales
alcalinos tales como bicarbonato de sodio o de potasio, hidróxidos
de metales alcalinos tales como hidróxidos de sodio o de potasio,
hidróxidos de metales alcalinotérreos tal como el hidróxido de
calcio o aminas terciarias tales como piridina, trietilamina u
otras trialquilaminas.
Preferentemente el agente ácido de unión es el
hidróxido de potasio, carbonato de potasio o carbonato de
sodio.
Opcionalmente, la reacción se puede acelerar por
medio de un catalizador. Principalmente se utilizan como
catalizadores haluros de metales alcalinos o haluros de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, yoduro de potasio, fluoruro de
potasio, bromuro de sodio o cloruro de calcio). La reacción se
lleva a cabo preferentemente en presencia de catalizador de yoduro
de potasio.
La reacción se realiza a una temperatura entre la
temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de
reacción, dependiendo de la reactividad de las sustancias de
partida, en solución acuosa es preferible proceder a temperatura
ambiente, en otros casos se prefiere una temperatura de reacción
comprendida entre 60 y 80ºC. La duración de la reacción es de 2 a
20 horas, dependiendo de la reactividad de las sustancias de
partida y de la temperatura empleada.
Se pueden utilizar compuestos de partida de
fórmulas II y III en cantidad equimolar o añadir
haloalquilpiperacina de fórmula III a la mezcla de reacción en un 2%
en exceso como máximo. El agente ácido de unión se utiliza en
cantidad equimolar, sin embargo, se puede emplear incluso diez
veces en exceso. Cuando la sustancia de partida sea una sal del
compuesto mercapto, se necesita, en general, una cantidad inferior
de agente ácido de unión. Se utiliza, en general, 0,1 a 0,2 moles
de catalizador, calculado por cada mol de
2-mercaptopirimidina de fórmula II; la reacción se
lleva a cabo preferentemente en presencia de 0,1 moles de
catalizador.
La mezcla de reacción se produce de una forma de
por sí conocida. Es preferible separar el producto de la forma
siguiente: la solución se separa por filtración de las sales
inorgánicas precipitadas, el filtrado se evapora a presión reducida
y el residuo se cristaliza en agua o en un disolvente orgánico o se
filtran conjuntamente el producto precipitado y las sales
inorgánicas y se eliminan las sales inorgánicas por lavado con agua.
Según una posibilidad adicional, la mezcla de reacción se vierte en
agua para eliminar las sales inorgánicas, a continuación se extrae
el producto o se filtra el producto precipitado. Si se desea, el
producto se purifica por conocidos procedimientos de purificación
tales como cristalización o cromatografía.
Los compuestos de fórmula I se pueden separar en
forma de sales ácidas de adición farmacéuticamente adecuadas
mencionadas anteriormente, o los compuestos de fórmula I obtenidos
como base se transforman en una sal ácida de adición haciendo
reaccionar la base en un disolvente indiferente al ácido
correspondiente. A partir de la sal ácida de adición, la base se
puede liberar repetidamente y a continuación transformarse en otra
sal ácida de adición.
Los compuestos de partida de fórmula II son
conocidos en la bibliografía. Se pueden preparar según se describe
en la solicitud de patente WO 97/16429. Asimismo, son conocidas las
haloalquilpiperazinas, a excepción del compuesto en que R^{1}
representa un grupo isopropilo. Se pueden preparar por el
procedimiento comunicado en la patente US nº 2.851.458. La
preparación del compuesto de halógeno en el que R^{1} representa
un grupo formilo, se describe en el artículo Arzneim Forsch.,
12, 937-942 (1962), y la del compuesto de
halógeno, en el que el que R^{1} significa un grupo acetilo se
describe en el documento BE-P-645
602.
Los compuestos de fórmula I tienen un efecto
sobre el sistema nervioso central y poseen una acción psicótropa
especialmente valiosa.
El efecto biológico de los compuestos de fórmula
I se demostró mediante las siguientes pruebas:
Las pruebas se realizaron en ratas SPRD macho que
pesaban 220 a 260 g. Cada grupo de animales constaba de 8 a 10
ratas. Se administró a los animales la sustancia o el vehículo a
examinar (es decir, agua destilada o solución de metilcelulosa al
0,4% de metilcelulosa) en un volumen de 5 ml/kg como solución o
suspensión por vía oral, 60 minutos antes de la prueba.
El laberinto elevado consiste en dos brazos
abiertos y dos brazos encerrados por una pared de 40 cm del mismo
tamaño (50 x 15 cm) dispuestos en forma de cruz. Los brazos del
mismo tipo están opuestos entre sí. La unión de los cuatro brazos
forma un área central cuadrada (15 x 15 cm). El aparato está
fabricado en material de madera, elevado a una altura de 50 cm e
iluminado por una luz tenue desde arriba. La esencia del
procedimiento es que durante la exploración del aparato, los
animales pasan considerablemente más tiempo en los brazos cerrados
que en los brazos abiertos debido al temor natural a los espacios
abiertos y elevados. Los compuestos que presentan efecto ansiolítico
pueden aumentar de forma significativa el tiempo pasado en los
brazos abiertos, así como el número de entradas en los brazos
abiertos. Se calcularon los valores medios de estos parámetros, y
después del análisis estadístico se determinó la dosis mínima eficaz
para cada compuesto [Pelow, S., Chopin, P., File, S.E., Briley, M.:
Validation of open:closed arms entries in an elevated
plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J.
Neurosci. Methods, 14, 149-167
(1985)].
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
I. Se utilizó Diazepam
[7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona]
como sustancia de referencia.
En la Tabla I se puede apreciar que en la prueba
los compuestos de la invención presentan la misma o superior (en
algunos casos de órdenes de magnitud superior) acción ansiolítica
que la del diazepam.
Para los experimentos, se utilizaron ratones NMRI
macho que pesaban 20 a 25 g. Cada grupo de tratamiento constaba de
10 ratones. Se administró a los animales la sustancia o el vehículo
a examinar (es decir, agua destilada o solución de metilcelulosa al
0,4% de metilcelulosa) en un volumen de 20 ml/kg como solución o
suspensión por vía oral, 60 minutos antes de la prueba. El
procedimiento da una información general sobre la influencia de la
sustancia que se ha de examinar sobre el movimiento natural de los
animales, de este modo, el procedimiento pone de manifiesto
cualquier efecto sedante de la sustancia. En el caso de
ansiolíticos, el valor del efecto ansiolítico depende de la
presencia o ausencia de la acción sedante (es deseable esta
última). Para los experimentos, se utilizó un aparato "digital
motimeter", con 10 posiciones de medida. El movimiento de los
animales estaba indicado por la interrupción de tres rayos
paralelos de luz infrarroja en cada posición de medida y las
interrupciones fueron registradas por el aparato. Se determinó la
actividad de un animal en cada posición de medida. A partir de los
resultados de los experimentos, se calcularon los índices ID_{50}
(es decir, la dosis que produce el 50% de inhibición) [Borsy, I.,
Csànyl, E., Lázár, I., Arch. Int. Pharmacodyn., 124,
180-190 (1960): Stille, G., Leuener, H. y
Eichenberger, E., Farmaco Ed. Pr., 26,
603-625 (1971)]. Los datos obtenidos se muestran en
la Tabla II. Se utilizó Diazepam como sustancia de referencia.
A partir de la Tabla II se puede observar que los
compuestos de la invención no influyen en la actividad motriz de
los ratones incluso a una dosis que sea mayor de un factor de 14
que el índice ID_{50} de Diazepam utilizado como compuesto de
referencia.
En resumen, se puede indicar que los compuestos
de la invención presentan un efecto ansiolítico muy importante, sin
embargo no se puede observar ningún efecto secundario sedante
incluso en un intervalo de dosis que es varios órdenes mayor que la
dosis de ansiolítico.
Los resultados de los exámenes anteriores
sugieren que el efecto ansiolítico de los nuevos derivados de
piperazinalquiltiopirimidina es más favorable que el de las
benzodiazepinas ampliamente utilizadas en la terapia, ya que estos
últimos fármacos se caracterizan por un efecto secundario muy
sedante.
Por lo tanto, los nuevos derivados de
piperazinalquiltiopirimidina de fórmula I se pueden utilizar como
principios activos en las composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
contienen una cantidad terapéuticamente activa del compuesto de
fórmula I o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada
del mismo y uno o más excipiente(s)
convencional(es).
Las composiciones farmacéuticas de la invención
son adecuadas para administración oral, parenteral o rectal o para
tratamiento local y pueden ser sólidas o líquidas.
Las composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas
para administración oral pueden ser polvos, cápsulas, comprimidos,
comprimidos recubiertos de película, microcápsulas, etc., y pueden
comprender agentes aglutinantes tales como gelatina, sorbitol,
poli(vinilpirrolidona), etc.; agentes de relleno tales como
la lactosa, glucosa, almidón, fosfato de calcio, etc.; sustancias
auxiliares para formar comprimidos tales como estearato de magnesio,
talco, poli(etilenglicol), sílice, etc.; agentes humectantes
tales como el laurilsulfato de sodio, etc. como excipiente.
Las composiciones farmacéuticas líquidas
adecuadas para administración oral pueden ser soluciones,
suspensiones o emulsiones y pueden comprender p. ej.: agentes de
suspensión tales como gelatina, carboximetilcelulosa, etc.;
emulsionantes tales como monooleato de sorbitan, etc.; disolventes
tales como agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol, etc.;
conservantes tales como p-hidroxibenzoato de metilo
como excipiente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral consisten, en general, en soluciones
esterilizadas del principio activo.
Las formas de dosificación relacionadas
anteriormente, así como otras formas de dosificación son conocidas
de por sí, véase p. ej.: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª
edición. Mack Publishing Co. Easton, USA (1990).
Las composiciones farmacéuticas de la invención
contienen, en general, 0,1 a 95,0 por ciento por masa de compuesto
de fórmula I o de una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada del mismo. Una dosis típica para pacientes adultos equivale
a 0,1 a 1000 mg al día del compuesto de fórmula I o de una sal
ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo. La dosis
anterior se puede administrar en una o más fracciones. La
dosificación existente depende de muchos factores y la determina el
doctor.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se preparan mezclando un compuesto de fórmula I o de una sal ácida
de adición farmacéuticamente adecuada del mismo con uno o más
excipiente(s), y transformando la mezcla obtenida en la
composición farmacéutica de una forma de por sí conocida. Los
procedimientos útiles son conocidos en la bibliografía, p. ej.:
Remington's Pharmaceutical Sciences, mencionado anteriormente.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas
de la invención contienen un derivado de
piperazinil-alquil-tiopirimidina de
fórmula I, en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}) o un
grupo alcanoilo C_{1-4},
R^{2} es tal como se definió en relación con
la fórmula I,
n tiene un valor de 2 ó 3,
o una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada del mismo como principio activo.
Las composiciones farmacéuticas especialmente
preferidas de la invención comprenden un derivado de
piperazinalquiltiopirimidina de fórmula I, en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}),
R^{2} representa un grupo bencilo sustituido
por un alcoxi C_{1-4} o por un átomo de
flúor,
n tiene un valor de 2,
o una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada del mismo como principio activo.
Además, la invención se refiere a la utilización
de un derivado de piperazinalquiltiopirimidina de fórmula I o de
una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo para
la preparación de una composición farmacéutica con efecto sobre el
sistema nervioso central.
Además, la invención incluye la utilización de un
derivado de piperazinalquiltiopirimidina de fórmula I o de una sal
ácida de adición farmacéuticamente adecuada del mismo para la
preparación de una composición farmacéutica con efecto
ansiolítico.
La invención se aclara además mediante los
siguientes Ejemplos.
Se ponen en suspensión 5,71 g (19 moles) de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina
en una solución de 6,73 g (120 mmoles) de hidróxido de potasio en
120 ml de agua, y, a la suspensión obtenida, se añade gota a gota
una solución de 4,43 g (20 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(2-cloroetil)piperazina en 20 ml de agua, a
25ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante
3 horas, a continuación se añaden 140 ml de agua y 200 ml de
alcohol metílico. La mezcla se calienta al punto de ebullición, a
continuación se filtra en caliente y se deja cristalizar el filtrado
a 0ºC. La sustancia obtenida se purifica por cromatografía en una
columna rellena con 130 g de Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla
de alcohol metílico y tolueno en una proporción de 1:1. El producto
se recristaliza en 100 ml de una mezcla de alcohol etílico y agua en
una proporción de 1:1 y se seca sobre cloruro de calcio anhidro a
80ºC a presión reducida.
De este modo, se obtienen 4,69 g (60%) del
compuesto del título.
Se ponen en suspensión 4,64 g (12,4 moles) de la
base en 75 ml de alcohol etílico. Se calienta a ebullición la
suspensión y se añade una solución de 1,47 g (12,5 moles) de ácido
fumárico en 60 ml de alcohol etílico. Después de cristalización a
temperatura ambiente, se obtienen 6,02 g (99%) de la sal fumarato
del compuesto del título.
Punto de fusión: 195ºC (en descomposición).
| Análisis: para C_{22}H_{30}N_{6}O_{5}S (490,59) | ||||
| calculado: | C 53,86% | H 6,16% | N 17,13% | S 6,54% |
| obtenido: | C 53,54% | H 6,08% | N 16,97% | S 6,55% |
Se pone en suspensión 1,0 g (2,67 mmoles) de la
base en 20 ml de alcohol etílico, y a la suspensión obtenida, se
añade una solución de 0,42 g (2,67 mmoles) de ácido bencenosulfónico
en 2 ml de alcohol etílico, gota a gota, a 0ºC. Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante 5 horas, se filtra a continuación. De
este modo, se obtienen 1,25 g (88%) de sal besilato del compuesto
del título.
Punto de fusión: 173-174ºC.
| Análisis: para C_{24}H_{32}N_{6}O_{4}S_{2} (532,69) | ||||
| calculado: | C 54,12% | H 6,06% | N 15,78% | S 12,04% |
| obtenido: | C 54,01% | H 6,15% | N 15,59% | S 12,27% |
Se ponen en suspensión 2,99 g (9,5 mmoles) de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-etoxibencil)pirimidina
en una solución de 3,37 g (60 mmoles) de hidróxido de potasio en 60
ml de agua, y, a la suspensión obtenida, se añade, gota a gota, una
solución de 2,22 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(2-cloroetil)piperazina en 10 ml de agua, a
25ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante
2 horas, a continuación se añaden 50 ml de agua y 100 ml de alcohol
metílico. La mezcla se calienta al punto de ebullición, se filtra
en caliente y se deja cristalizar el filtrado a 0ºC. La sustancia
obtenida se purifica por cromatografía en una columna rellena con
130 g de Kieselgel 60 utilizando una mezcla de alcohol metílico y
tolueno en una proporción de 2:3. El producto cristalino obtenido
se recristaliza en una mezcla de 20 ml de alcohol etílico y 20 ml
de agua para obtener 2,20 g de una sustancia que es el dihidrato de
la base. Se disuelve el compuesto en 40 ml de alcohol etílico
calentado y la solución obtenida se añade a una solución de 0,64 g
de ácido fumárico en 15 ml de alcohol etílico. Después de la
cristalización a temperatura ambiente se obtienen 2,56 g (53%) de
producto del título. Punto de fusión: 187-189ºC.
| Análisis: para C_{23}H_{32}N_{6}O_{5}S (504,61) | ||||
| calculado: | C 54,75% | H 6,39% | N 16,65% | S 6,35% |
| obtenido: | C 54,72% | H 6,37% | N 16,93% | S 6,33% |
A una suspensión de 6,0 g (20 mmoles) de una sal
potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina,
2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio y 0,33 g (2
mmoles) de yoduro de potasio en 100 ml de alcohol metílico, se
añaden 5,0 g (20 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(3-cloropropil)-4-metilpiperazina
y se hierve la mezcla de reacción durante 20 horas. Se deja enfriar
la mezcla a temperatura ambiente, se filtran las sales inorgánicas,
se evapora el filtrado a presión reducida, se cristaliza en agua el
aceite obtenido, se filtra y se seca la sustancia cristalina. Se
hace reaccionar la base obtenida en alcohol etílico con 3
equivalentes de cloruro de hidrógeno utilizando isopropanol que
contiene cloruro de hidrógeno.
De este modo, se obtienen 5,5 g (53,7%) del
producto del título.
Punto de fusión: por encima de 280ºC
| Análisis: para C_{20}H_{33}Cl_{3}N_{6}OS (511,95) | |||||
| calculado: | C 46,92% | H 6,50% | N 16,42% | S 6,26% | Cl (iónico) 20,78% |
| obtenido: | C 46,31% | H 6,54% | N 16,14% | S 6,26% | Cl (iónico) 20,44% |
A una suspensión de 6,0 g (20 mmoles) de una sal
potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina,
5,52 g (40 mmoles) de carbonato de potasio y 0,66 g (4
mmoles) de yoduro de potasio en 50 ml de dimetilformamida, se
añaden 4,71 g (20 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(2-cloroetil)-4-metilpiperazina
y se agita la mezcla de reacción a 80ºC durante 10 horas. Después
de enfriar, se vierte la mezcla en 100 ml de agua, los cristales
precipitados se filtran y se mezclan. La sustancia obtenida se
purifica por cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60
utilizando una mezcla de alcohol y diclorometano en una proporción
de 1:8. La base pura obtenida se hace reaccionar en alcohol etílico
con 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno utilizando isopropanol
que contiene cloruro de hidrógeno.
De este modo, se obtienen 6,84 g (65,9%) del
producto del título.
Punto de fusión: por encima de
241-243ºC
| Análisis: para C_{19}H_{33}Cl_{3}N_{6}O_{2}S (515,94) | |||||
| calculado: | C 44,23% | H 6,45% | N 16,29% | S 6,21% | Cl (iónico) 20,61% |
| obtenido: | C 44,32% | H 6,35% | N 16,37% | S 6,22% | Cl (iónico) 20,92% |
Se hierve durante 20 horas una mezcla de 6,0 g
(20 mmoles) de la sal potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina,
5,52 g (40 mmoles) de carbonato de potasio y 0,66 g (4 mmoles) de
yoduro de potasio 5,27 g (20 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(2-cloroetil)-4-isopropilpiperazina
y 150 ml de alcohol metílico. La mezcla de reacción se lleva a cabo
según el procedimiento del Ejemplo 3, sin embargo, la formación de
la sal se realiza en el aceite obtenido después de la
evaporación.
De este modo, se obtienen 5,63 g (61,1%) del
producto del título.
Punto de fusión: por encima de
253-255ºC
| Análisis: para C_{21}H_{37}Cl_{3}N_{6}O_{2}S (543,99) | |||||
| calculado: | C 46,37% | H 6,86% | N 15,45% | S 5,89% | Cl (iónico) 19,55% |
| obtenido: | C 45,98% | H 6,78% | N 15,03% | S 5,76% | Cl (iónico) 19,61% |
Una mezcla de 1,0 g (3 mmoles) de la sal potásica
de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina,
1,65 g (12 mmoles) de carbonato de potasio, 0,1 g (0,6 mmoles) de
yoduro de potasio, 1,1 g (3 mmoles) de hidrato del trihidrocloruro
de
1-(2-cloroetil)-4-(2-dimetilamino)etilpiperazina
y 20 ml de alcohol metílico se hace reaccionar a la temperatura de
reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se lleva a cabo
según el procedimiento del Ejemplo 4, sin embargo, para la
purificación en columna de cromatografía, se utiliza una mezcla de
metanol y diclorometano en una proporción 1:1 y la formación de la
sal se lleva a cabo en alcohol isopropílico que contiene 4
equivalentes de cloruro de hidrógeno.
De este modo, se obtienen 0,82 g (41,2%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: por encima de
254-257ºC
| Análisis: para C_{22}H_{43}Cl_{4}N_{7}O_{3}S (627,51) | |||||
| calculado: | C 42,11% | H 6,91% | N 15,62% | S 5,11% | Cl (iónico) 22,60% |
| obtenido: | C 42,75% | H 6,85% | N 15,38% | S 5,26% | Cl (iónico) 22,18% |
Una mezcla de 3,14 g (10 mmoles) de la sal
potásica de
4,5-diamino-2-mercapto-5-(2-etoxibencil)pirimidina,
2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de
yoduro de potasio, 1,9 g (10 mmoles) de
1-formil-4-(3-cloropropil)piperazina
y 30 ml de dimetilformamida se agitan a 80ºC durante 9 horas. Se
separan los compuestos inorgánicos por filtración, se evapora el
filtrado y se purifica el producto obtenido por cromatografía en
una columna rellena con Kiselgel 60 utilizando una mezcla de
diclorometano y alcohol metílico en una proporción 8:1.
De este modo, se obtienen 1,83 g (42,5%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: por encima de
154-156ºC
| Análisis: para C_{21}H_{30}N_{6}O_{2}S (430,58) | ||||
| calculado: | C 58,58% | H 7,02% | N 19,52% | S 7,45% |
| obtenido: | C 58,10% | H 6,99% | N 19,39% | S 7,33% |
Una mezcla de 2,6 g (8,6 moles) de la sal
potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina,
2,4 g (17 moles) de carbonato de potasio, 0,15 g (0,9 mmoles) de
yoduro de potasio, 2,26 g (8,6 mmoles) de dihidrocloruro de
1-metil)-4-(clorobutil)piperazina
y 40 ml de dimetilformamida se hace reaccionar a 140ºC durante 20
horas tal como se describe en el Ejemplo 7. La mezcla de reacción
se lleva a cabo según el procedimiento del Ejemplo 7, a
continuación se disuelve la base en alcohol etílico y se hace
reaccionar con alcohol isopropílico que contiene 3 equivalentes de
cloruro de hidrógeno.
De este modo, se obtienen 1,85 g (39,5%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 202ºC
| Análisis: para C_{21}H_{37}Cl_{3}N_{6}O_{2}S (543,99) | |||||
| calculado: | C 46,37% | H 6,86% | N 15,45% | S 5,89% | Cl (iónico) 19,55% |
| obtenido: | C 46,82% | H 6,82% | N 15,38% | S 5,74% | Cl (iónico) 19,35% |
Una mezcla de 3,94 g (13 mmoles) de la sal
potásica de
4,5-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina,
1,8 g (13 mmoles) de carbonato de potasio, 0,22 g (1,3 mmoles) de
yoduro de potasio, 2,5 g (13 mmoles) de
1-formil-4-(3-cloropropil)piperazina
y 50 ml de dimetilformamida se hacen reaccionar durante 9 horas de
la forma descrita en el Ejemplo 7. El producto obtenido después de
la etapa de evaporación se cristaliza en 150 ml de agua con hielo,
se filtran los cristales y se secan.
De este modo, se obtienen 4,8 g (88,6%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 174-176ºC
| Análisis: para C_{20}H_{28}N_{8}O_{2}S (416,55) | ||||
| calculado: | C 57,67% | H 6,78% | N 20,18% | S 7,70% |
| obtenido: | C 57,23% | H 6,81% | N 19,88% | S 7,64% |
Procedimiento
a)
A una suspensión de 2,3 g (5,5 moles) de
4,6-diamino-2-[3-(4-formil-1-piperazinil)propiltio]-5-(2-metoxibencil)pirimidina
en 20 ml de alcohol etílico, se añade isopropanol conteniendo 4
equivalentes de cloruro de hidrógeno y la mezcla resultante se
hierve durante 2,5 horas. Después de enfriar, se filtra la materia
sólida y se lava con éter diisopropílico.
De este modo, se obtienen 1,89 g (66,6%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 198ºC
| Análisis: para C_{19}H_{31}Cl_{3}N_{5}OS (497,92) | |||||
| calculado: | C 45,83% | H 6,28% | N 16,88% | S 6,44% | Cl (iónico) 21,35% |
| obtenido: | C 45,41% | H 6,34% | N 16,38% | S 6,33% | Cl (iónico) 21,69% |
Procedimiento
b)
Una mezcla de 3,0 g (10 mmoles) de la sal
potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina,
2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de
yoduro de potasio, 2,36 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(3-cloropropil)piperazina y 30 ml de
dimetilformamida se hacen reaccionar durante 5 horas de la manera
descrita en el Ejemplo 7. El producto obtenido después de la etapa
de evaporación se cristaliza en 120 ml de agua con hielo, y el
producto en bruto se purifica en una columna que contiene Kieselgel
60. El eluyente está constutuido por una mezcla de diclorometano y
alcohol metílico en una proporción de 8:2. La base pura obtenida se
disuelve en alcohol etílico y se hace reaccionar con alcohol
isopropílico que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno
para producir la sal del trihidrocloruro.
De este modo, se obtienen 2,1 g (42,2%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 197-198ºC
| Análisis: para C_{19}H_{31}Cl_{3}N_{6}OS (497,92) | |||||
| calculado: | C 45,83% | H 5,28% | N 16,88% | S 6,44% | Cl (iónico) 21,36% |
| obtenido: | C 45,38% | H 6,30% | N 16,43% | S 6,32% | Cl (iónico) 21,30% |
Se disuelven 0,25 g (11 mmoles) de sodio metálico
en 50 ml de alcohol etílico, a continuación se añade una solución
de 3,6 g (10 mmoles) de
4,6-diamino-2-[2-(1-piperazinil)etiltio]-5-(2-hidroxibencil)pirimidina
en 50 ml de alcohol etílico. La mezcla resultante se agita durante
20 minutos, a continuación se añaden 1,37 g (10 mmoles) de bromuro
de n-butilo, gota a gota, y se agita la solución en
el punto de ebullición durante 12 horas. Se enfría la solución, se
filtran las sales inorgánicas, se evapora el filtrado y se purifica
el producto en bruto por cromatografía en columna, en una columna
rellena con Kieselgel 60 utilizando una mezcla de diclorometano y
alcohol metílico en una proporción de 8:2. La base pura obtenida se
disuelve en alcohol etílico y se hace reaccionar con isopropanol
que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la
sal del trihidrocloruro.
De este modo, se obtienen 2,54 g (45,2%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 180ºC
| Análisis: para C_{21}H_{39}Cl_{3}N_{6}O_{3}S (562,01) | |||||
| calculado: | C 44,88% | H 6,99% | N 14,95% | S 5,71% | Cl (iónico) 18,92% |
| obtenido: | C 45,00% | H 7,04% | N 14,81% | S 5,82% | Cl (iónico) 18,75% |
Una mezcla de 2,05 g (10 mmoles) de
1-acetil-4-(3-cloropropil)-piperazina,
2,85 g (9,5 mmoles) de la sal potásica de
4,5-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina
y 10 ml de alcohol etílico se hierven durante 2 horas. Después de
enfriar, se vierte la mezcla en 40 ml d agua, se filtra el producto
precipitado, se lava con agua, se seca y se purifica por
cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 utilizando una
mezcla de metanol y tolueno en una proporción de 1:9. El producto
en bruto obtenido se recristaliza en alcohol metílico.
De este modo, se obtienen 1,34 g (33,0%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 208-209ºC
| Análisis: para C_{20}H_{30}N_{6}O_{2}S (430,58) | ||||
| calculado: | C 58,58% | H 7,02% | N 19,52% | S 7,45% |
| obtenido: | C 58,95% | H 6,88% | N 19,42% | S 7,51% |
3,14 g (10 mmoles) de sal potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-etoxibencil)pirimidina,
2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de
yoduro de potasio y 2,36 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de
1-metil-4-(2-cloroetil)piperazina
se hacen reaccionar en 25 ml de alcohol metílico durante 28 horas,
tal como se describe en el Ejemplo 3. El producto obtenido después
de la evaporación se recristaliza utilizando agua con hielo, a
continuación el producto en bruto se somete a cromatografía en una
columna con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de diclorometano
y alcohol metílico en una proporción de 8:2. La base pura obtenida
se hace reaccionar con isopropanol que contiene 3 equivalentes de
cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 1,93 g (36,4%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 121ºC
| Análisis: para C_{20}H_{35}C_{l3}N_{6}O_{2}S (529,964) | |||||
| calculado: | C 45,33% | H 6,66% | N 15,86% | S 6,05% | Cl (iónico) 20,07% |
| obtenido: | C 44,99% | H 6,75% | N 15,78% | S 5,96% | Cl (iónico) 19,57% |
4,73 g (15 mmoles) de la sal potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-etoxibencil)pirimidina,
2,08 g (15 mmoles) de carbonato de potasio, 0,25 g (1,5 mmoles) de
yoduro de potasio y 3,57 g (15 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(3-cloropropil)-piperazina se
agitan en 50 ml de dimetilformamida a 120-125ºC
durante 20 horas. La mezcla de reacción se lleva a cabo tal como se
describe en el Ejemplo 7. El aceite obtenido se purifica por
cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 utilizando una
mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de
8:2. La base pura obtenida se hace reaccionar con isopropanol que
contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la
sal.
De este modo, se obtienen 3,92 g (46,17%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 116ºC
| Análisis: para C_{20}H_{39}Cl_{3}N_{6}O_{4}S (565,995) | |||||
| calculado: | C 42,44% | H 6,95% | N 14,85% | S 5,67% | Cl (iónico) 18,79% |
| obtenido: | C 42,46% | H 7,04% | N 14,74% | S 5,77% | Cl (iónico) 19,60% |
3,6 g (10 mmoles) de la sal potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(3,4,5-
trimetoxi-bencil)pirimidina, 2,76 g (20
mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de yoduro de
potasio y 2,36 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(3-cloropropil)-piperazina se
agitan en 30 ml de dimetilformamida a 60-80ºC
durante 5 horas. La mezcla de reacción se lleva a cabo tal como se
describe en el Ejemplo 7. El aceite obtenido se purifica por
cromatografía en una columna rellena con Kieselgel 60 utilizando una
mezcla de diclorometano y alcohol metílico en una proporción de
8:2. La base pura obtenida se hace reaccionar con isopropanol que
contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la
sal.
De este modo, se obtienen 2,2 g (35,95%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 175ºC
| Análisis: para C_{21}H_{41}Cl_{3}N_{6}O_{8}S (612,021) | |||||
| calculado: | C 41,21% | H 6,75% | N 13,73% | S 5,247% | Cl (iónico) 17,38% |
| obtenido: | C 41,99% | H 6,72% | N 13,78% | S 5,44% | Cl (iónico) 17,32% |
Se disuelven 2,22 g (10 mmoles) de dihidrocloruro
de 2-cloroetilpiperazina en 10 ml de agua, la
solución obtenida se enfría a 0ºC, se añade una solución acuosa de
1,60 g (40 mmoles) de hidróxido de sodio enfriado a -5ºC, a
continuación, en un corto periodo, se añaden gota a gota 1,4 ml
(1,57 g, 20 mmoles) de cloruro de acetilo, mientras se mantiene la
temperatura por debajo de 5ºC. Se agita la mezcla de reacción
durante 5 minutos más a esta temperatura, a continuación se extrae
con acetato de etilo, y se evapora la fase orgánica. Los 1,64 g
(86%, 8,6 mmoles) de acetato de
4-acetil-1-(2-cloroetilo)
obtenidos de este modo se disuelven en 15 ml de etanol. La
solución obtenida se hierve con 2,46 (8,2 mmoles) de la sal potásica
de
4,6-diamino-5-(2-metoxibencil)-2-mercaptopirimidina
y 0,57 g (4,1 mmoles) de carbonato de potasio durante 2 horas, a
continuación se purifica en 60 ml de agua, se filtra y se lava con
agua. El producto en bruto obtenido se recristaliza en metanol.
De este modo, se obtienen 1,70 g (50%) del
compuesto del título.
Punto de fusión:
198,5-199,5ºC
| Análisis: para C_{20}H_{28}N_{6}O_{2}S (418,55) | ||||
| calculado: | C 57,67% | H 6,78% | N 20,18% | S 7,70% |
| obtenido: | C 58,57% | H 6,79% | N 20,15% | S 7,64% |
3,05 g (10 mmoles) de la sal potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-clorobencil)pirimidina,
2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de
yoduro de potasio y 2,36 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(3-cloropropil)-piperazina se
agitan en 30 ml de dimetilformamida de 60 a 80ºC durante 7 horas. Se
eliminan por filtración los compuestos orgánicos, se evapora la
solución madre y se trata el aceite residual con agua. El producto
cristalino obtenido se somete a cromatografía en una columna
rellena con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de diclorometano y
alcohol metílico en una proporción de 8:2. El producto puro
obtenido se hace reaccionar en alcohol etílico con isopropanol que
contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la
sal.
De este modo, se obtienen 2,75 g (49,7%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 187ºC.
| Análisis: para C_{18}H_{34}Cl_{4}N_{6}O_{3}S (556,39) | ||||||
| calculado | C 36,86% | H 6,16% | N 15,10% | S 5,78% | Cl (iónico) 25,49% | Cl (iónico) 19,12% |
| obtenido | C 39,20% | H 6,24% | N 15,22% | S 5,95% | Cl (iónico) 25,77% | Cl (iónico) 19,05% |
3,0 g (10 mmoles) de la sal potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxibencil)pirimidina,
4,14 g (30 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de
yoduro de potasio y 2,5 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(4-clorobutil)-piperazina se
agitan en 50 ml de dimetilformamida de 120 a 130ºC durante 22 horas.
Los productos inorgánicos se eliminan por filtración y el producto
en bruto se purifica tal como se describe en el Ejemplo 17. El
producto puro obtenido se hace reaccionar con isopropanol que
contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la
sal.
De este modo, se obtienen 2,38 g (46,6%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 255ºC
| Análisis: para C_{20}H_{23}Cl_{3}N_{6}OS (511,949) | |||||
| calculado: | C 46,92% | H 6,50% | N 16,42% | S 6,26% | Cl (iónico) 20,78% |
| obtenido: | C 46,38% | H 6,58% | N 16,08% | S 6,08% | Cl (iónico) 20,31% |
2,88 g (10 mmoles) de la sal potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-fluorobencil)pirimidina,
2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de
yoduro de potasio y 2,22 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(2-cloroetil)-piperazina se agitan
en 30 ml de dimetilformamida de 60 a 80ºC durante 6,5 horas. Los
productos inorgánicos se eliminan por filtración, se evapora la
solución madre y el residuo se somete a cromatografía en una
columna rellena con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de
diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2. El
producto puro obtenido se hace reaccionar en alcohol etílico con
isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno
para producir la sal.
De este modo, se obtienen 1,81 g (36,94%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 168-170ºC
| Análisis: para C_{17}H_{28}Cl_{3}FN_{6}OS (489,874) | |||||
| calculado: | C 41,68% | H 5,76% | N 17,16% | S 6,55% | Cl (iónico) 21,71% |
| obtenido: | C 41,72% | H 5,79% | N 17,26% | S 6,49% | Cl (iónico) 21,54% |
A una solución de 5,6 g (100 mmoles) de hidróxido
de potasio en 140 ml de agua, se añaden 5,76 g (20 mmoles) de la
sal potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-fluorobencil)pirimidina,
a la mezcla agitada, se añade gota a gota, una solución de 4,71 g
(20 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(3-cloropropil)piperazina en 20 ml de agua.
Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20
horas, se filtran los cristales precipitados, se lavan con agua y
se secan. El producto se somete a cromatografía en una columna
rellena con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de diclorometano y
alcohol metílico en una proporción de 8:2. A continuación la base
obtenida se hace reaccionar en alcohol etílico con isopropanol que
contiene 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la
sal.
De este modo, se obtienen 6,6 g (65,5%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 269-271ºC
| Análisis: para C_{18}H_{30}Cl_{3}FN_{6}OS (503,901) | |||||
| calculado: | C 42,91% | H 6,0% | N 16,68% | S 6,36% | Cl (iónico) 21,11% |
| obtenido: | C 42,74% | H 6,07% | N 16,36% | S 6,28% | Cl (iónico) 20,68% |
A una solución de 2,6 g (48 mmoles) de hidróxido
de potasio en 50 ml de agua, se añaden 2,31 g (8 mmoles) de la sal
potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-fluorobencil)pirimidina,
y a la mezcla obtenida, se añade gota a gota, una solución de 2,78 g
(8 mmoles) de trihidrocloruro hidrato del de
1-(2-cloroetil)-4-(2-dimetilamino)-piperazina
en 30 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 8 horas, se filtran los cristales formados y se
lavan con agua. La base obtenida se hace reaccionar en alcohol
etílico con isopropanol que contiene 3 equivalentes de cloruro de
hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 2,91 g (58,41%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 218-220ºC
| Análisis: para C_{21}H_{42}Cl_{4}FN_{7}O_{3}S (633,488) | |||||
| calculado: | C 39,82% | H 6,68% | N 15,48% | S 5,06% | Cl (iónico) 23,39% |
| obtenido: | C 39,84% | H 6,50% | N 15,59% | S 5,19% | Cl (iónico) 22,69% |
3,0 g (10 mmoles) de la sal potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-metoxibencil)pirimidina,
2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de
yoduro de potasio y 2,35 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(3-cloropropil)-piperazina se
hacen reaccionar en 30 ml de dimetilformamida de 60 a 80ºC durante
8 horas. A continuación se sigue el procedimiento del
Ejemplo 17.
De este modo, se obtienen 2,6 g (48,7%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 110-113ºC
| Análisis: para C_{18}H_{35}Cl_{3}N_{6}O_{3}S (533,95) | |||||
| calculado: | C 42,74% | H 6,61% | N 15,74% | S 6,01% | Cl (iónico) 19,92% |
| obtenido: | C 42,25% | H 6,72% | N 15,38% | S 5,95% | Cl (iónico) 19,27% |
3,0 g (10 mmoles) de la sal potásica de
4,6-diamino-3-mercapto-5-(4-metoxibencil)-pirimidina,
2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de
yoduro de potasio y 2,22 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(2-cloroetil)-piperazina se hacen
reaccionar en 30 ml de dimetilformamida a 80ºC durante 14 horas. Se
eliminan los compuestos orgánicos por filtración, se evapora la
solución madre y el residuo se somete a cromatografía en una
columna rellena con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de
diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2.
De este modo, se obtienen 2,03 g (51,72%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 135-136ºC
| Análisis: para C_{18}H_{28}N_{6}O_{2}S (392,527) | ||||
| calculado: | C 55,08% | H 7,19% | N 21,41% | S 8,17% |
| obtenido: | C 54,86% | H 7,17% | N 21,11% | S 8,11% |
3,13 g (10 mmoles) de la sal potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-dimetilamino-bencil)pirimidina,
2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2 mmoles) de
yoduro de potasio y 2,36 g (10 mmoles) de dihidrocloruro de
1-(3-cloropropil)-piperazina se
hierven en 50 ml de alcohol metílico durante 5 horas. Se eliminan
los compuestos inorgánicos por filtración, se evapora la solución
madre y el residuo se somete a cromatografía en una columna rellena
con Kieselgel 60 y que utiliza una mezcla de diclorometano y
alcohol metílico en una proporción de 8:2. La base obtenida se hace
reaccionar en alcohol etílico con isopropanol que contiene 3
equivalentes de cloruro de hidrógeno para producir la sal.
De este modo, se obtienen 2,65 g (44,06%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 120-124ºC
| Análisis: para C_{20}H_{41}Cl_{4}N_{7}O_{3}S (601,47) | |||||
| calculado: | C 39,94% | H 6,87% | N 16,30% | S 5,33% | Cl (iónico) 23,58% |
| obtenido: | C 40,32% | H 6,82% | N 15,85% | S 5,45% | Cl (iónico) 23,16% |
2,0 g (7 mmoles) de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(4-isopropilbencil)pirimidina,
2,9 g (28 mmoles) de carbonato de potasio, 0,33 g (2
mmoles) de yoduro de potasio y 1,7 g (7 mmoles) de dihidrocloruro
de 1-(2-cloroetil)-piperazina se
hacen reaccionar en 30 ml de dimetilformamida de 60 a 80ºC durante
5 horas. Se eliminan los compuestos inorgánicos por filtración, se
evapora la solución madre y el residuo se somete a cromatografía en
una columna rellena con Kieselgel 60 utilizando una mezcla de
diclorometano y alcohol metílico en una proporción de 8:2.
De este modo, se obtienen 1,56 g (57,65%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 63-64ºC
| Análisis: para C_{20}H_{30}N_{6}S (386,655) | ||||
| calculado: | C 62,14% | H 7,82% | N 21,74% | S 8,29% |
| obtenido: | C 61,94% | H 7,75% | N 21,38% | S 8,15% |
A una solución de 3,37 g (60 mmoles) de hidróxido
de potasio en 60 ml de agua, se añaden 3,0 g (10 mmoles) de la sal
potásica de
4,6-diamino-2-mercapto-5-(2-metoxi-bencil)pirimidina
y, a la mezcla agitada, se añade gota a gota, una solución de
3,61 g (10 mmoles) de hidrato del trihidrocloruro de
1-(2-cloroetil)-4-(3-dimetilaminopropil)-piperazina
en 30 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 30 horas, se filtran los cristales formados y se
lavan con agua. La base se hace reaccionar en alcohol etílico con
isopropanol que contiene 4 equivalentes de cloruro de hidrógeno para
producir la sal.
De este modo, se obtienen 3,31 g del compuesto
del título.
Punto de fusión: 262-264ºC
| Análisis: para C_{23}H_{43}Cl_{4}N_{7}O_{2}S (623,521) | |||||
| calculado: | C 44,31% | H 6,95% | N 15,72% | S 5,14% | Cl (iónico) 22,74% |
| obtenido: | C 44,21% | H 6,90% | N 15,19% | S 5,05% | Cl (iónico) 22,17% |
Claims (10)
1. Derivado de
piperazinil-alquil-tiopirimidina de
fórmula
en la
que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo
C_{1-4} o un grupo di(alquil
C_{1-4})amino(alquil
C_{1-4}),
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo bencilo sustituido por 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) de entre el grupo constituido por un grupo
alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo di(alquil
C_{1-4})-amino, un grupo hidroxi y
un átomo de halógeno,
n tiene un valor de 2, 3 ó 4,
y una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada del mismo.
2. Derivado de
piperazinil-alquil-tiopirimidina
según la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo
C_{1-4} o un grupo di(alquil
C_{1-4})amino(alquil
C_{1-4}),
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo bencilo sustituido por 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) de entre el grupo constituido por un grupo
alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo di(alquil
C_{1-4})amino y un átomo halo,
n tiene un valor de 2, 3 ó 4,
y una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada del mismo.
3. Derivado de
piperazinil-alquil-tiopirimidina
según la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}) o un
grupo alcanoilo C_{1-4},
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo bencilo sustituido por 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) de entre el grupo constituido por un grupo
alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo di(alquil
C_{1-4})amino, un grupo hidroxi y un átomo
halo
n tiene un valor de 2 ó 3,
y una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada del mismo.
4. Derivado de
piperazinil-alquil-tiopirimidina
según la reivindicación 3, en el que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo dimetilamino(alquil C_{1-4}),
R^{2} representa un grupo bencilo sustituido
por un alcoxi C_{1-4} o por un átomo de
flúor,
n tiene un valor de 2,
y una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada del mismo.
5. Procedimiento para la preparación de un
derivado de
piperazinil-alquil-tiopirimidina de
fórmula I, en el que R^{1}, R^{2} y n son tal como se
definieron en la reivindicación 1 o una sal ácida de adición
farmacéuticamente adecuada del mismo, caracterizado porque
se hace reaccionar una 2-mercaptopirimidina de
fórmula
en la que R^{2} es tal como se definió
anteriormente o una sal de metal alcalino del mismo, con una
haloalquilpiperazina de
fórmula
en la que R^{1} y n son tal como se indicaron
anteriormente, Hlg representa un átomo de halógeno, preferentemente
un átomo de cloro o bromo, o una sal ácida de adición del mismo, y
si se desea, transformar el compuesto de fórmula I en una sal ácida
de adición farmacéuticamente adecuada del mismo o liberarlo de la
sal ácida de adición del
mismo.
6. Composición farmacéutica que comprende un
derivado de piperazinilalquiltio-pirimidina de
fórmula I, en la que R^{1}, R^{2} y n son tal como se
definieron en la reivindicación 1, o una sal ácida de adición
farmacéuticamente adecuada del mismo como principio activo y uno o
más excipiente(s) convencional(es).
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, que comprende como principio activo un derivado
de piperazinilalquil-tiopirimidina de fórmula I, en
la que R^{1}, R^{2} y n son tal como se definieron en la
reivindicación 3, o una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada del mismo.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende un derivado de
piperazinilalquil-tiopirimidina de fórmula I, en la
que R^{1}, R^{2} y n son tal como se definieron en la
reivindicación 4, o una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada del mismo como principio activo.
9. Utilización de una
piperazinil-alquil-tiopirimidina de
fórmula I, en la que R^{1}, R^{2} y n son tal como se
definieron en la reivindicación 1, o una sal ácida de adición
farmacéuticamente adecuada del mismo, para la preparación de una
composición farmacéutica con efecto sobre el sistema nervioso
central.
10. Utilización según la reivindicación 9, para
la preparación de una composición farmacéutica con efecto
ansiolítico.
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