ES2204950T3 - Producto intermedio para preparar un compuesto farmaceuticamente activo. - Google Patents
Producto intermedio para preparar un compuesto farmaceuticamente activo.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA (I) Y A LOS HIDRATOS, SOLVATOS Y SALES DEL MISMO.
Description
Producto intermedio para preparar un compuesto
farmacéuticamente activo.
El presente invento se refiere al compuesto de
adición de bisulfito de un intermedio clave útil en la preparación
de un antagonista del receptor de angiotensina II (AII).
La solicitud PCT WO 94/06776 publicada el 31 de
Marzo de 1994 describe un procedimiento para preparar
1-alquilaril-2-alquil-5-formilimidazoles,
que comprende hacer reaccionar un
2-halo-2-propenal-3-alquil
éter, tal como
2-bromo-3-(1-metiletoxi)-2-propenal
con un compuesto
N-(1-iminoalquil)aminoalquilarilo, tal como
ácido
N-(1-iminopentil)-4-(aminometil)benzoico.
En particular, la solicitud PCT detalla la preparación del ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico,
que es un intermedio clave en la preparación del ácido
(E)-3-[2-n-butil-1{(4-carboxifenil)metil-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-
propenoico, un antagonista del receptor AII altamente potente
(Weinstock, et al., J. Med. Chem.,
34:1514-1517 (1991)). A pesar de que el
procedimiento descrito en la solicitud PCT, WO 94/06776 produce el
intermedio clave con un rendimiento alto y pureza elevada, el
aislamiento de dicho intermedio implica un procedimiento prolongado
que consiste en extracciones múltiples, una suspensión de arcilla
montmorillonita K-10, y una secuencia de
destilación/cristalización. Se necesita, por ello, un método
alternativo para el aislamiento del ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico,
particularmente cuando se prepara este intermedio a escala
comercial para usarse en la síntesis del ácido
(E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-
tienil)metil-2-propenoico.
Se ha encontrado ahora que se puede obtener el
ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
purificado convirtiendo el intermedio en su compuesto de adición de
bisulfito, recristalizando el compuesto de adición y reconvirtiendo
luego dicho compuesto de adición en ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico.
La formación de los compuestos de adición de bisulfito a partir de
aldehídos es bien conocida en la técnica, véase por ejemplo Advanced
Organic Chemistry, J. March. El compuesto de adición de bisulfito
también puede usarse directamente en la preparación de
(E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-
2-propenoato de etilo, que es el precursor inmediato
del ácido
(E)-3-[2-n-butil-1-{4-carboxifenil)metil-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-
propenoico. La comodidad del tratamiento y la eficacia del
procedimiento de aislamiento que hace uso del compuesto de adición
de bisulfito del ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
es ventajosa desde un punto de vista comercial.
El presente invento proporciona un compuesto de
acuerdo con la fórmula (I):
e hidratos, solvatos, y sus
sales.
Este invento se refiere a un compuesto de la
fórmula (I):
e hidratos, solvatos, y sus
sales.
El compuesto específico de este invento es el
compuesto de adición de bisulfito del ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico,
e hidratos, solvatos y sus sales.
Generalmente, el compuesto de fórmula (I) se
prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
con bisulfito de
sodio
Específicamente, el compuesto de la fórmula (I)
se prepara mediante el método descrito en el esquema I.
De acuerdo con el esquema I, el ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
se forma haciendo reaccionar el ácido
N-(1-iminopentil)-4-(aminometil)benzoico
(compuesto de fórmula (I) en el esquema I) con
2-bromo-3-(1-metiletoxi)-2-propenal
(compuesto de fórmula (2) en el esquema I) en presencia de una
base, por ejemplo, carbonato de potasio. (Véase la solicitud PCT, WO
94/06776). El compuesto resultante 5-formilimidazol
(compuesto de fórmula (II)), sin aislamiento, se hace reaccionar
después con bisulfito de sodio para rendir el intermedio
constituido por la sal sódica del compuesto de adición de bisulfito
(fórmula (3) en el esquema I). El tratamiento del compuesto de
fórmula (3) con ácido clorhídrico acuoso (pH
1,0-1,5) da como resultado la formación del
compuesto de fórmula (4), esquema (I), que es un también un
compuesto de fórmula (I). El ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
puede regenerarse después haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula (4) en el esquema (I) con una mezcla de agua, ácido acético
y ácido clorhídrico en atmósfera de nitrógeno.
El compuesto de formula (I) puede existir en
forma hidratada o solvatada. Todos y cada uno de esos hidratos y
solvatos están incluidos dentro del alcance de este invento.
Las sales del compuesto de fórmula (I), tal como
el compuesto de fórmula (3) en el esquema (I) pueden prepararse
mediante métodos conocidos a partir de bases inorgánicas, que
incluyen bases de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo,
hidróxidos, bicarbonatos y carbonatos de litio, sodio y potasio y
bases orgánicas, tales como trietilamina, butilamina, piperazina,
colina y dietanolamina.
El uso del compuesto de este invento proporciona
un método nuevo para aislar y purificar un intermedio clave en la
síntesis de un potente antagonista del receptor de angiotensina II.
El procedimiento de aislamiento/ purificación mediante la formación
del compuesto de adición de bisulfito del ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
permite la producción del intermedio clave de una manera
simplificada, que es particularmente útil cuando se prepara este
intermedio a escala comercial.
El invento se ilustra mediante el ejemplo
siguiente. El ejemplo no pretende limitar el alcance de este
invento como se define anteriormente, y como se reivindica
posteriormente en esta memoria.
Se combinaron ácido
N-(1-iminopentil)-4-(aminometil)benzoico
(80 mmoles, 19,13 g aproximadamente 80%),
2-bromo-3-(1-metiletoxi)-2-propenal
(88 mmoles, 18,9 g aproximadamente 90%), carbonato de potasio (104
mmoles, 14,42 g), tetrahidrofurano (90ml) y agua (10 ml), se agitó
vigorosamente y se puso a reflujo en atmósfera de nitrógeno.
Después de 3 horas de reflujo, se añadieron cantidades adicionales
de
2-bromo-3-(1-metiletoxi)-2-propenal
(12 mmoles, 2,6 g aproximadamente 90%) y carbonato de potasio (15
mmoles, 2,1 g). Después de 4,5 horas de reflujo, se añadieron
cantidades adicionales de
2-bromo-3-(1-metiletoxi)-2-propenal
(6,0 mmoles, 1,3 g aproximadamente 90%) y carbonato de potasio (7,5
mmoles, 1,05 g). Después de 6-7 horas de reflujo,
se enfrió la reacción a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó
con agua (25 ml) y se ajustó el pH a 6,0-6,5 con
ácido acético glacial (según necesidad). La reacción de
neutralización se diluyó con terc-butilmetil éter
(90 ml). Se añadieron bisulfito de sodio (20 g) y cloruro de sodio
(16 g) a la mezcla bien agitada. La mezcla se enfrió a
0-5ºC, se agitó durante 2 horas, y se aisló mediante
filtración a vacío el intermedio constituido por la sal sódica del
compuesto de adición de bisulfito (compuesto de fórmula (3) en el
esquema I). La sal intermedio se disolvió en agua (275 ml) y la
disolución resultante se aciduló hasta pH 1,0-1,5
con ácido clorhídrico. La mezcla resultante se enfrió a
3-7ºC durante 2-3 horas y se aisló
el compuesto de adición de bisulfito deseado (compuesto de fórmula
(4) en el esquema I) mediante filtración a vacío como un sólido
blanco, húmedo, con un rendimiento bruto del 70%.
La recristalización de éste sólido húmedo a
partir del ácido acético glacial (40 ml) a 90ºC produce el
compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento del
60% (29,5 g) después de secar a vacío.
IR(FT, KBr): 3600-3100,
vibración de tensión de N-H y O-H
(hidroxilo); 3300-2800, vibración de tensión de
O-H (ácido); 3100-2800, vibración de
tensión de -C-H- y =C-H;
2800-2400, vibración de tensión de NH^{+}; 1708,
vibración de tensión de C=O (ácido carboxílico); 1614, vibración de
tensión de C=N y C=C; 1250-1160, vibración de
tensión de C-O y O-H (hidroxilo),
vibración de tensión de C-O (ácido) y vibración de
tensión de SO_{2}; 1040 y 1014, vibración de tensión de
C-O y O-H (hidroxilo) y vibración
de SO_{3}^{-}(cm^{-1}).
Ha de entenderse que el invento no se limita a la
realización ilustrada anteriormente en la memoria y se reserva el
derecho de la realización ilustrada y todas las modificaciones que
entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (4)
1. Un procedimiento para el aislamiento de un
compuesto de fórmula (II)
que comprende hacer reaccionar el compuesto de
fórmula (II) con bisulfito de sodio, recristalizar el compuesto
resultante de fórmula
(I)
o un hidrato, solvato o sus sales, y regenerar el
compuesto de fórmula
(II).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de fórmula (II) se regenera haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula (I) con una mezcla de agua, ácido acético y
ácido clorhídrico en atmósfera de nitrógeno.
3. El uso de un compuesto de fórmula (I), según
la reivindicación 1, como un intermedio en la síntesis del ácido
(E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-
2-propenoico.
4. Un compuesto de fórmula (I) o un hidrato,
solvato o sus sales, aislable a partir de un procedimiento según o
bien la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
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