ES2205048T3 - Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino y utilizacion y procedimiento correspondientes. - Google Patents

Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino y utilizacion y procedimiento correspondientes.

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ES2205048T3 ES96924896T ES96924896T ES2205048T3 ES 2205048 T3 ES2205048 T3 ES 2205048T3 ES 96924896 T ES96924896 T ES 96924896T ES 96924896 T ES96924896 T ES 96924896T ES 2205048 T3 ES2205048 T3 ES 2205048T3
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Abstract

COMPOSICIONES ACUOSAS QUE CONTIENEN CIPROFLOXACINA, Y USO Y PROCESO CORRESPONDIENTES, DE FORMA QUE DICHA COMPOSICION CONTIENE DE 0,12 A 0,6 G/100 ML DE CLORHIDRATO MONOHIDRATADO DE CIPROFLOXACINA (EQUIVALENTE A 0,1-0,5 % DE BASE LIBRE); DE 0,5 A 3,0 G/100 ML DE UN SISTEMA TAMPON CAPAZ DE MANTENER EL PH ENTRE 4 Y 5; DE 0,05 A 0,3 G/100 ML DE UN AGENTE TENSIOACTIVO NO INONICO; DE 0,5 A 2,0 G/100 ML DE UN AGENTE ESPESANTE, Y EL RESTO HASTA 100 ML ES AGUA.

Description

Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino y utilización y procedimiento correspondientes.
La presente invención se refiere a las composiciones acuosas que contienen ciprofloxacino, útiles para la fabricación de preparaciones farmacéuticas de una sola dosis para uso tópico en el tratamiento de la otitis media con perforación del tímpano del oído. La invención se refiere asimismo a la utilización de estas composiciones y a un procedimiento para la preparación de las mismas.
Según The Merck Index, 11ª edición, pág. 360 (1989), ciprofloxacino es la denominación internacional sin propietario (INN) del ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico, de fórmula desarrollada
1
descrita, junto con el procedimiento para la preparación del mismo, en el documento US-A-4.670.444. Ciprofloxacino es un principio activo antibacteriano de amplio espectro.
El capítulo de la Farmacopea Europea que trata de las preparaciones para los oídos, estipula que cuando el tímpano del oído está perforado, las preparaciones farmacéuticas deben estar esterilizadas, exentas de conservantes y suministradas en envases de dosis individuales.
La patente europea nº 0 219 784 describe las soluciones de ciprofloxacino, a un pH que oscila entre 3,0 y 5,2, con una concentración que oscila entre 0,015 y 0,5 g de principio activo por 100 ml de solución. Las soluciones descritas en el documento anterior son para su utilización en infusión o perfusión, es decir, para administración generalizada y no tópica en un amplio intervalo de preparaciones antibacterianas para combatir varios tipos de trastornos, entre los que se menciona la otitis.
Por su parte, la solicitud PCT WO93/05816 describe las soluciones acuosas a base de quinolona, entre ellas ciprofloxacino, para combatir los trastornos oculares y auditivos. El principal objetivo de la presente solicitud de patente es conseguir la estabilización de las soluciones a, o próximo a, pH fisiológico, combinando las quinolonas con un polímero de tipo poliestireno sulfonado. Las composiciones descritas contienen conservantes tal como cloruro de benzalconio.
Los presentes inventores no son conscientes de la existencia de la técnica anterior que describe preparaciones farmacéuticas de ciprofloxacino de dosis individual exentas de conservantes que se pueden utilizar por vía tópica para combatir la otitis con perforación del tímpano del oído, por lo que, en vista de la gran eficacia y amplio espectro de este principio activo antibacteriano, se ha creído conveniente desarrollar nuevas composiciones que lo contengan, adecuadas para dicha aplicación.
La invención proporciona composiciones acuosas de ciprofloxacino adecuadas para su utilización en el tratamiento tópico de la otitis media con perforación del tímpano del oído.
Este objetivo se alcanza mediante las composiciones del tipo mencionado al principio, que se caracterizan porque comprenden los siguientes componentes esenciales, en las cantidades dadas a continuación en % p/v (g/100 ml): i) 0,12 a 0,6% de hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado (equivalente a 0,1 a 0,5% de base libre); ii) 0,5 a 3,0% de un sistema de tampón capaz de mantener el pH entre 4 y 5; iii) 0,05 a 0,3% de un tensioactivo no iónico; iv) 0,5 a 2,0% de un agente espesante; y v) agua hasta 100 ml.
Según la invención, estas composiciones están preferentemente exentas de aditivos conservantes.
Además de los componentes esenciales mencionados anteriormente, las composiciones de la invención pueden incluir opcionalmente otros componentes del tipo utilizado generalmente en las formulaciones galénicas líquidas, con la condición de que dichos componentes no presenten una ototoxicidad significativa.
El hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado se puede obtener fácilmente en el mercado o se puede preparar por cualquiera de los procedimientos descritos en las patentes españolas ES-2.006.099 y ES-2.006.098.
El sistema tampón puede ser cualquiera farmacéuticamente aceptable o que permita mantener el pH entre 4 y 5. Es particularmente preferido el sistema ácido acético-acetato de sodio, con las proporciones molares ajustadas de tal forma que mantengan el pH entre 4,5 y 4,9, más preferentemente entre 4,6 y 4,8.
El tensioactivo no iónico puede ser un polisorbato, es decir un éster de ácido graso de sorbitan oxietilenado, por ejemplo polisorbato 20 o polisorbato 80 y derivados de lecitina de soja.
Los agentes espesantes sirven para ajustar la viscosidad de la solución y, entre los más apropiados, se pueden relacionar los derivados de celulosa, tales como la metilcelulosa y también el alcohol polivinílico.
Entre los componentes opcionales se pueden mencionar, sin limitar la invención a ellos: agentes suavizantes-humectantes, tales como los polioles del tipo de glicerina, manitol y polietilenglicol, excepto polipropilenglicol, debido a su ototoxicidad; estabilizantes del tipo de agentes quelantes, tal como la sal sódica del ácido etilendiamintetraacético (EDTA) y/o del tipo de antioxidantes tal como bisulfito de sodio y metabisulfito de potasio.
Las composiciones de la invención se envasan en recipientes dosificadores de una sola dosis adecuados para administrar la preparación en forma de gotas. Dichos recipientes pueden ser de distintos tipos, de entre los que se encuentran en el mercado, aunque los realizados en polietileno o polipropileno moldeados convenientemente son muy apropiados.
Una vez llenos con las composiciones de la invención, los envases se esterilizan por cualquier técnica conocida, por ejemplo, calor húmedo (autoclave), radiación \tau o filtración estéril de la solución antes del envasado.
Dependiendo de los componentes más preferidos, las composiciones de la invención se caracterizan porque contienen los siguientes componentes, en las cantidades dadas a continuación en p/v % (g/100 ml): i) 0,12 a 0,6% de hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado (equivalente a 0,1 a 0,5% de base libre); ii) 0,5 a 3,0% de un sistema de tampón ácido acético-acetato sódico capaz de mantener el pH entre 4,5 y 4,9; iii) 0,05 a 0,3% de un tensioactivo no iónico seleccionado de entre el grupo de polisorbato 20 y polisorbato 80; iv) 0,5 a 2,0% de metilcelulosa; v) 0,5 a 3,0 de un suavizante seleccionado de entre el grupo de glicerina, manitol y polietilenglicol y vi) agua hasta 100 ml.
Un procedimiento apropiado para preparar las composiciones de la invención comprende las etapas siguientes:
a)
dispersar el agente espesante en agua a una temperatura que oscila entre 20º y 90ºC, hasta que el agente espesante esté completamente hidratado;
b)
disolver el tensioactivo no iónico en agua, añadir la solución resultante a la solución de agente espesante procedente de la etapa anterior y añadir a continuación el ácido acético correspondiente al tampón ácido acético-acetato de sodio y los demás componentes opcionales;
c)
disolver el acetato de sodio correspondiente al tampón ácido acético-acetato de sodio en agua y añadir la solución resultante a la solución formada en la etapa anterior;
d)
añadir el hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado y agitar hasta que se disuelva completamente; y
e)
añadir agua mientras se mantiene el pH entre 4,5 y 4,9.
Según una característica preferida, la solución se envasa en envases de una sola dosis y se esteriliza en autoclave o mediante radiación \tau.
Las composiciones obtenidas de este modo presentan excelentes propiedades con respecto a la estabilidad física y microbiana, sin necesidad de utilizar conservantes y son particularmente apropiadas para la administración tópica en caso de otitis con perforación del tímpano del oído.
Para una mejor comprensión de esta descripción, se proporcionan los siguientes Ejemplos, sin que ello deba considerarse como una limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Se dispersaron 162,5 g de metilcelulosa en aproximadamente 3.800 g de agua calentada a 80º-90ºC y, a continuación, se añadieron 13.800 g de agua a una temperatura que oscila entre 10º y 20ºC a la solución caliente. La solución obtenida de este modo se dejó reposar durante 10 a 12 horas, con el fin de completar la hidratación de la metilcelulosa.
Se disolvieron 25 g de polisorbato 20 en aproximadamente 500 g de agua y esta solución se añadió en agitación sobre la solución de metilcelulosa, seguida de la adición de 237,5 g de glicerina y 63,75 g de ácido acético glacial, también en agitación.
Se disolvieron por separado 170 g de acetato de sodio trihdratado con agitación en aproximadamente 1.500 g de agua y la solución así obtenida se añadió a la solución de la etapa anterior. A continuación, se añadieron en agitación 58,3 g de hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado, hasta que se completó la solución.
Se añade agua para ajustar el volumen total a aproximadamente 24.500 ml y se ajusta el pH según se necesite entre 4,7 y 4,8 mediante adición de ácido clorhídrico 1 N o solución de hidróxido de sodio 1 N. Se ajusta el volumen total a 25.000 ml mediante adición del agua necesaria y se filtra la solución a través de un filtro con un tamaño de poro que oscila entre 10 y 20 \mum para su clarificación.
De esta manera, se obtuvo una composición que contiene los siguientes componentes, en las cantidades dadas a continuación en p/v %:
0,23% de hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado (equivalente a 0,2% de base libre);
0,25% de ácido acético;
0,68% de acetato de sodio trihidratado;
0,10% de polisorbato 20;
0,65% de metilcelulosa;
0,95% de glicerina, y
agua hasta 100 ml.
La solución se envasó en envases dosificadores de polipropileno de una sola dosis de 0,5 ml de capacidad, seguida de esterilización en autoclave.
Ejemplos 2 a 6
Se prepararon las composiciones siguientes en las cantidades dadas a continuación en p/v %, de la misma forma que en el Ejemplo 1:
Componente Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6
Hidrocloruro de ciprofloxacino 0,40% 0,32% 0,15% 0,55% 0,26%
monohidratado
Ácido acético 0,45% 0,35% 0,15% 0,58% 0,30%
Acetato de sodio trihidratado 1,20% 0,95% 0,40% 1,57% 0,77%
Polisorbato 80 0,19% - - - - - - - - - - 0,25% - - - - -
Polisorbato 20 - - - - - 0,14% 0,07% - - - - - 0,12%
Metilcelulosa 1,15% 0,90% 0,42% 1,53% 0,75%
Glicerina 1,62% 1,4% 0,61% 2,30% 1,07%
EDTA de sodio - - - - - 0,02% - - - - - - - - - - - - - - -
Bisulfito de sodio - - - - - 0,01% - - - - - - - - - - - - - - -
Agua Hasta 100 ml Hasta 100 ml Hasta 100 ml Hasta 100 ml Hasta 100 ml

Claims (10)

1. Composiciones que contienen ciprofloxacino acuosa que comprenden los siguientes componentes esenciales, en las cantidades dadas a continuación en % p/v (g/100 ml):
i)
0,12 a 0,6% de hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado (equivalente a 0,1 a 0,5% de base libre);
ii)
0,5 a 3,0% de un sistema de tampón capaz de mantener el pH entre 4 y 5;
iii)
0,05 a 0,3% de un tensioactivo no iónico;
iv)
0,5 a 2,0% de un agente espesante; y
v)
agua hasta 100 ml,
caracterizadas porque están exentas de conservantes.
2. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque están contenidas, esterilizadas, en envases de una sola dosis disponibles para su utilización tópica en forma de gotas.
3. Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas porque el tensioactivo no iónico es polisorbato 20 o polisorbato 80.
4. Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque el agente espesante es metilcelulosa.
5. Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el sistema de tampón está formado por ácido acético y acetato de sodio.
6. Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque el pH está comprendido en el intervalo de 4,5 a 4,9.
7. Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque además contienen glicerina.
8. Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque contienen los siguientes componentes esenciales, en las cantidades dadas a continuación en p/v % (g/100 ml):
i)
0,12 a 0,6% de hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado (equivalente a 0,1 a 0,5% de base libre);
ii)
0,5 a 3,0% de un sistema de tampón ácido acético-acetato sódico capaz de mantener el pH entre 4,5 y 4,9;
iii)
0,05 a 0,3% de un tensioactivo no iónico seleccionado de entre el grupo constituido por polisorbato 20 y polisorbato 80;
iv)
0,5 a 2,0% de metilcelulosa;
v)
0,5 a 3,0 de un suavizante seleccionado de entre el grupo constituido por glicerina, manitol y polietilenglicol, y
vi)
agua hasta 100 ml.
9. Utilización de las composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de medicamentos para su utilización tópica en el tratamiento de la otitis media con perforación del tímpano del oído.
10. Procedimiento para la preparación de las composiciones según las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas siguientes:
a)
dispersar el agente espesante en agua a una temperatura que oscila entre 20º y 90ºC hasta que el agente espesante esté completamente hidratado;
b)
disolver el tensioactivo no iónico en agua, añadir la solución resultante a la solución de agente espesante procedente de la etapa anterior y añadir a continuación el ácido acético correspondiente al tampón ácido acético-acetato de sodio y los demás componentes opcionales;
c)
disolver el acetato de sodio correspondiente al tampón ácido acético-acetato de sodio en agua y añadir la solución resultante a la solución formada en la etapa anterior;
d)
añadir el hidrocloruro de ciprofloxacino monohidratado y agitar hasta que se disuelva completamente; y
e)
añadir agua mientras se mantiene el pH entre 4,5 y 4,9,
caracterizado porque la solución se envasa en envases de una sola dosis y se esteriliza en autoclave o mediante radiación \tau.
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