ES2229693T3 - Formulaciones de co-disolventes que contienen vitamina d. - Google Patents

Formulaciones de co-disolventes que contienen vitamina d.

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Daniel H. Robinson
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Abstract

Una composición farmacéutica acuosa, esterilizada, auto-conservada para administración parenteral compuesta esencialmente por una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de vitamina D, aproximadamente un 50% (v/v) de agua y un disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes alifáticos de 1 a 5 carbonos en el intervalo del 15% al 30% (v/v) y derivados de glicol en el intervalo del 20% al 35% (v/v) seleccionados entre glicerina, propilenglicol y polímeros líquidos de glicol teniendo dichos polímeros un peso molecular menor de 1000.

Description

Formulaciones de co-disolventes que contienen vitamina D.
1. Campo de la invención
Esta invención se refiere a formulaciones codisolventes para compuestos de vitamina D como agentes terapéuticos, teniendo las formulaciones un efecto conservante sinérgico.
2. Análisis de la técnica anterior
Hay una necesidad continua para desarrollar formulaciones eficaces para agentes terapéuticos que ofrecen ventajas en la fabricación, procesado y seguridad para el paciente. En particular, muchos agentes terapéuticos, por ejemplo, compuestos de vitamina D, son sensibles al oxígeno o son inestables por otras causas. Por lo tanto, la necesidad de proteger dichos compuestos ha llevado a la rutina de adición de antioxidantes para resguardar la integridad del agente activo. En otras formulaciones, pueden ser necesarios tampones para mantener el pH. A menudo se usan agentes quelantes incluyendo, pero sin limitación, ácido cítrico, ácido tartárico, aminoácidos, ácido tioglicólico y edetato disódico (EDTA), y tampones incluyendo, pero sin limitación, tampones acetato, citrato, glutamato y tampones fosfato, para estabilizar las formulaciones. Sin embargo, como se analiza en el documento WO 96/36340, los tampones y agentes quelantes se han visto implicados en la comunicación de niveles de aluminio a productos en una cantidad mayor de 3,5 partes por millón en la fecha de caducidad del producto.
Sería particularmente ventajoso minimizar los niveles de aluminio en formulaciones para administración parenteral para pacientes durante la diálisis para minimizar el riesgo de acumulación de aluminio ya que estos pacientes pueden desarrollar osteomalacia. Los efectos negativos potenciales de EDTA pueden incluir también nefrotoxicidad y necrosis tubular renal. Además, EDTA es un agente quelante que no es un excipiente aprobado en algunos mercados internos, tales como en Japón.
La presente invención proporciona una formulación que resuelve estos y otros problemas relacionados con formulaciones farmacéuticas. La presente invención proporciona una formulación que no requiere antioxidantes, no contiene aditivos que llevarían a aumentar los niveles de aluminio en la formulación, y pueden esterilizarse terminalmente. También se ha descubierto, sorprendentemente, que las nuevas formulaciones de la invención proporcionan un efecto sinérgico que no podía predecirse del efecto anti-microbiano del derivado de alcohol y glicol como agentes individuales.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica acuosa, auto-conservada, esterilizada para administración parenteral compuesta esencialmente por una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de vitamina D, aproximadamente un 50% (v/v) de agua y un disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes alifáticos de 1 a 5 carbonos en el intervalo del 15% al 30% (v/v) y derivados de glicol del 20% al 35% (v/v) seleccionados entre glicerina, propilenglicol y polímeros líquidos de glicol teniendo dichos polímeros un peso molecular menor de 1000. Las formulaciones de la invención proporcionan un efecto conservante sinérgico. El término "efecto conservante sinérgico" significa un efecto conservante que no es aditivo, como podría predecirse del efecto individual de cada agente, pero en lugar de ello da un nivel de conservación que está por encima del predicho, es decir, es sinérgico. El efecto conservante se mide siguiendo las directrices de USP 23.
Las realizaciones preferidas proporcionan composiciones que comprenden compuestos de vitamina D, etanol, propilenglicol (PG) y agua. Las más preferidas son composiciones que comprenden paracalcina, etanol, propilenglicol y agua. Las composiciones más preferidas comprenden paracalcina, 20% (v/v) de etanol, 30% (v/v) de PG y 50% (v/v) de agua.
Una realización adicional de la invención proporciona una solución que es adecuada para proporcionar un efecto conservante sinérgico a los agentes terapéuticos disueltos en su interior.
Una realización adicional de la invención proporciona formulaciones esterilizadas terminalmente de la presente invención.
Otra realización más de la presente invención es una formulación que proporciona una forma de dosificación final de paracalcina que contiene 5 \mug/ml de paracalcina, etanol, propilenglicol y agua.
También se describen procesos para preparar dichas soluciones codisolvente estériles.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la eficacia de conservación de una solución al 20% (v/v) de etanol.
La Figura 2 muestra la eficacia de conservación de una solución al 30% (v/v) de propilenglicol.
La Figura 3 muestra la eficacia de conservación predicha de una solución de 20% (v/v) de etanol/30% (v/v) de propilenglicol.
La Figura 4 muestra la eficacia de conservación real de una solución de 20% (v/v) de etanol/30% (v/v) de propilenglicol.
La Figura 5 muestra la eficacia de conservación de una solución de 30% (v/v) de etanol/20% (v/v) de propilenglicol.
La Figura 6 muestra la eficacia de conservación de una solución de 40% (v/v) de etanol/10% (v/v) de propilenglicol.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una formulación acuosa estable auto-conservada de un compuesto de vitamina D como un agente terapéutico en una formulación codisolvente como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de vitamina D que pueden utilizarse con las formulaciones de la presente invención carecen de la solubilidad adecuada en sistemas acuosos, es decir, carecen de la solubilidad adecuada en agua para producir una dosis terapéutica eficaz. Los compuestos de vitamina D preferidos son calcitriol y paracalcina.
La vía de administración de las formulaciones de la presente invención es parenteral, más preferiblemente intravenosa.
El término "compuesto de vitamina D" significa vitamina D y sus derivados. Son ejemplos de compuestos de vitamina D 19-nor-1,3\beta,25-trihidroxi-9,10-secoergosta-5,7(E),22(E)-trieno (nombre genérico paracalcina) y 1,25-dihidroxicolecalciferol (nombre genérico calcitriol).
Un alcohol alifático usado en la presente invención contiene de 1 a 5 carbonos, por ejemplo etanol, propanol, butanol, etc. El etanol se numera en la lista de compuestos de Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA), que generalmente se reconocen como seguros (GRAS), y por lo tanto se prefieren en formulaciones de la presente invención pretendidas para administración a seres humanos.
Un derivado de glicol usado en la presente invención se selecciona entre glicerina, propilenglicol (PG) y polímeros líquidos de glicol, tales como polietilenglicol (PEG), cuando dichos polímeros tienen un peso molecular menor de 1000. El derivado de glicol más preferido es PG.
A menos que se especifique lo contrario, las concentraciones porcentuales indicadas en ese documento están en una base de volumen por volumen (v/v).
Los especialistas en la técnica clínica entenderán que la cantidad de disolvente orgánico en las formulaciones parenterales preferidas de la invención debe mantenerse en un valor mínimo. Al mismo tiempo, deben considerarse las necesidades de fabricación y los intervalos de la dosificación requeridos para asegurar la solubilidad adecuada del compuesto de vitamina D en las presentes formulaciones.
La cantidad de alcohol alifático usado en la presente invención es del 15 al 30%, siendo el alcohol preferido etanol. Cuando el compuesto de vitamina D es paracalcina, las más preferidas son soluciones que contienen un 20% de etanol.
La cantidad de derivado de glicol varía del 20 al 35%. Cuando el agente terapéutico es paracalcina, el derivado de glicol preferido es propilenglicol al 30%.
La cantidad total de disolvente orgánico en las preparaciones para administración parenteral se mantiene en un valor mínimo, siendo la cantidad de agua del 50%.
Por lo tanto, la formulación más preferida de la presente invención contiene del 15 al 30% de etanol, del 20 al 35% de PG y un 50% de agua.
La cantidad de compuesto de vitamina D en las formulaciones de la invención depende simplemente de la solubilidad del agente en los excipientes de la presente invención. Los especialistas en la técnica pueden determinar, sin experimentación adicional, la solubilidad del compuesto de vitamina D en las composiciones descritas en este documento.
La cantidad de compuesto de vitamina D no es crítica para la presente invención y puede variarse para obtener una cantidad del agente que es eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de la administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto de vitamina D, la vía de administración, la gravedad de la afección tratada y la afección y el historial médico anterior del paciente tratado. La dosis terapéutica preferida para los compuestos de vitamina D es entre 2 y 10 \mug/ml, siendo la más preferida de 5 \mug/ml.
Las formulaciones codisolventes de la presente invención proporcionan ciertas ventajas sobre las formulaciones de la técnica anterior.
Con respecto a formulaciones basadas en lípidos de la técnica anterior, las formulaciones de la presente invención se fabrican más fácilmente, tanto por facilidad de fabricación como por la omisión de etapas para evitar la formación de peróxidos en la formulación resultante, y pueden tolerarse más fácilmente por pacientes para los que la exposición a un exceso de lípidos es una preocupación.
Además, las formulaciones de la presente invención omiten el uso de tensioactivos, que pueden provocar irritación en el sitio de inyección en algunos pacientes. Las formulaciones de la presente invención también evitan el uso de agentes de tamponación para controlar el pH de la solución. Esto es una ventaja adicional en la fabricación y proporciona otra ventaja a la hora de evitar la fuente de aluminio en la formulación acabada. Además, las formulaciones de la presente invención no sufren decoloración debido al uso de antioxidantes, ya que no se necesitan excipientes.
Una ventaja adicional de las formulaciones de la presente invención es que las formulaciones pueden esterilizarse terminalmente. Con respecto a las formulaciones, la esterilización terminal generalmente incluye, aunque no pretende limitarse a, esterilización en autoclave, radiación gamma y técnicas de esterilización con chorro de electrones. Para los propósitos de esta descripción, la esterilización terminal se refiere fundamentalmente a procesos en autoclave. Por supuesto, pueden emplearse técnicas de llenado aséptico, aunque, sin embargo, la esterilización terminal es la preferida.
La esterilización terminal proporciona un mayor nivel de aseguramiento de esterilidad (SAL) (10^{-6}), que con el llenado aséptico (10^{-3}). Por lo tanto, la esterilización terminal de las formulaciones de la presente invención, esterilización en autoclave, confiere un aumento de 10^{3} veces en el SAL del producto final con respecto a las técnicas de llenado aséptico. Los productos parenterales fabricados que tienen un SAL elevado reducen la exposición del paciente a infecciones potenciales.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las formulaciones de la presente invención proporcionan aún otra ventaja sobre las formulaciones de la técnica anterior. Se sabe que el etanol es un agente bactericida y fungicida, aunque normalmente su uso implicaría etanol a una concentración mayor del 70%. El etanol no se usa como conservante por la definición de USP23 y no se enumera como conservante en ninguna formulación de fármacos mostrada en Physicians Desk Reference (1995). El propilenglicol se ha definido como un conservante verdadero y al menos se ha usado una formulación de este disolvente a una concentración del 3%. Se ha descubierto que las combinaciones de disolventes preferidos proporcionan un efecto antimicrobiano mayor del predicho a partir del efecto aditivo de los disolventes. En particular, se descubrió que el efecto sinérgico se observa con respecto a al menos tres de los organismos que se usan en el ensayo bien reconocido USP23.
Por lo tanto, otra ventaja más proporcionada por las formulaciones de la presente invención es la capacidad de envasar agentes terapéuticos en envases como por ejemplo viales, que son adecuados para múltiples usos.
En las realizaciones más preferidas de la invención, puede suministrarse una formulación de paracalcina para administración parenteral en una dosis unitaria estéril de tipo vial o ampolla de vidrio de sílex de 1, 2 ó 5 ml. Las formas de dosificación son estables durante períodos prolongados y pueden almacenarse a temperaturas de aproximadamente 15º a 30ºC.
Cada 1 ml de solución contiene preferiblemente 5 \mug de paracalcina, 0,2 ml de etanol, 0,3 ml de PG y agua para inyección c.s.
Los especialistas en la técnica entienden que todos los componentes de las presentes formulaciones son de un uso y calidad farmacéuticamente aceptables.
Las ampollas o viales que contienen las formulaciones de la presente invención pueden llenarse asépticamente usando una serie de filtros para asegurar un nivel de aseguramiento de esterilidad (SAL) de 1 x 10^{-3}. Más preferiblemente, las ampollas o viales que contienen las formulaciones de la presente invención pueden llenarse y después esterilizarse terminalmente para proporcionar un SAL de 1 x 10^{-6}. Por ejemplo, una solución de una formulación de la presente invención puede llenarse usando un filtro de membranas de 0,45 micrómetros (\mum) o más fina (Millipore Corporation, Bedford, MA. 01730) en ampollas. Los envases pueden cerrarse herméticamente y esterilizarse terminalmente.
La esterilización terminal del producto final puede realizarse en condiciones que son adecuadas para mantener la estabilidad del producto. Preferiblemente, las formulaciones se esterilizan terminalmente a un F_{0} de aproximadamente 8 a aproximadamente 18. El término "F_{0}" significa la letalidad integrada o minutos equivalentes a 121,11ºC y los especialistas en la técnica lo conocen bien. Por ejemplo, un F_{0}de 8 denota un ciclo de esterilización a 121,11ºC, con vapor saturado durante 8 minutos, mientras que un F_{0} de 18 denota un ciclo a 121,11ºC, con vapor saturado durante 18 minutos.
Ejemplo 1 Solubilidad de paracalcina en un sistema codisolvente
Se pesó una cantidad adecuada de paracalcina y se añadió a 10 ml de codisolvente contenido en un tubo de ensayo de vidrio de 10 ml con tapón. Se prepararon dos muestras para cada composición de codisolvente. Los tubos de ensayo que contenían muestras se agitaron en un baño de agua de agitación recíproca a 25ºC a 100 rpm. Una vez completada la disolución, se filtró una alícuota a través de un filtro de jeringa de 0,45 \mum y el filtrado se diluyó 1:1 con metanol al 50%. Se midió el contenido de paracalcina del material diluido resultante. La tabla 1 muestra los resultados de concentración de paracalcina en los sistemas codisolventes enumerados.
TABLA 1
Etanol Propilenglicol Agua Paracalcina (\mug/ml)
0,00 0,506 0,494 14,21
0,00 0,302 0,698 0,58
0,100 0,257 0,643 2,88
0,199 0,207 0,594 15,94
0,201 0,308 0,491 72,90
0,299 0,00 0,701 6,82
0,347 0,102 0,551 119,37
0,498 0,00 0,502 601,63
Ejemplo 2 Estabilidad de paracalcina en una formulación de codisolvente
Se prepararon muestras de paracalcina (5 \mug/ml) en 20% etanol/ 30% propilenglicol/50% agua para ensayo de estabilidad. En un recipiente apropiado, se añade agua para inyección hasta aproximadamente 30% del volumen final. El propilenglicol se añade al recipiente con mezcla. En un recipiente diferente, se disuelve la cantidad especificada de paracalcina en una porción del etanol (graduación del 95%, no bebible), que se obtiene a partir del volumen total de etanol especificado para el lote, y se añade al recipiente con mezcla. Se usa una alícuota adicional del etanol del lote para enjuagar el recipiente y la solución de enjuague se añade al recipiente con mezcla. El alcohol restante se añade al recipiente con mezcla. C.s. con agua para inyección hasta el volumen final y se mezcla durante aproximadamente 30 minutos. La solución se filtra a través de una membrana de 0,45 micrómetros y se dispensa en ampollas. Cada ampolla se cierra herméticamente a la llama y se esteriliza en autoclave a F_{0} 16.
Se ensaya un grupo de ampollas (T=0) para el porcentaje de paracalcina restante en disolución y sirvió como control (es decir, 100% restante). Un segundo grupo de ampollas se almacena a 40ºC y se ensaya a los 1, 2 y 3 meses. Un último grupo se almacena a 30ºC y se ensaya a los 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses. Los resultados se muestran en la Tabla 2 como paracalcina restante como porcentaje del control (T=0). Cada punto temporal representa de 1 a 5 datos puntuales.
TABLA 2
Tiempo (meses) 30ºC 40ºC
0 (Inicial) 100 100
1 96 96
2 96 96
3 97 98
TABLA 2 (continuación)
Tiempo (meses) 30ºC 40ºC
6 96 n.t.
9 97 n.t.
12 100 n.t.
18 97 n.t.
24 96 n.t.
Ejemplo 3 Formulaciones codisolventes auto-conservadas
Soluciones de 20% etanol, 30% propilenglicol, 20% etanol/30% PG, 30% etanol/20% PG y 40% etanol/10% PG se hicieron pasar a través de un filtro de 0,45 micrómetros y se ensayaron mediante el ensayo de eficacia de conservación USP 23 como se describe en la Farmacopea de Estados Unidos 23-NF 18, 1995 Ed., Chapter 51, página 1681, que se incorpora a este documento como referencia. Brevemente, esto implica inocular la solución de ensayo con 10^{5} a 10^{6} organismos de ensayo por mililitro y después determinar el número de organismos supervivientes después de 7, 14, 21 y 28 días de incubación a 20-25ºC usando métodos microbiológicos estándar. Los datos del día 0 no se necesitan para USP 23 pero se incluyeron en este estudio. Se usó un método de filtración y lavado para retirar los agentes inactivantes con el propósito de recuperar los microorganismos, aunque también pueden validarse otros métodos equivalentes para poder utilizarlos. Los organismos del ensayo USP incluyen las bacterias Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa, una levadura (Candida albicans) y un moho (Aspergillus niger). Para cumplir los criterios del ensayo de eficacia de conservación USP 23, las bacterias deben demostrar un 90% (1 logarítmico) de reducción en el día 7 y un 99,9% (3 logarítmico) de reducción en el día 14 con respecto al nivel de inóculo inicial. La levadura y el moho no deben aumentar el nivel de inóculo inicial. El nivel de inóculo inicial puede calcularse también conociendo la concentración del cultivo madre o usando un tampón de control en lugar de la solución de ensayo.
Como puede observarse, haciendo referencia a las Figuras 1 y 2, tanto la solución de 20% de etanol como de 30% de propilenglicol cumple los criterios de aceptación del ensayo de eficacia de conservación USP 23. Con respecto al moho Aspergillus niger, se observa que ninguno de los disolventes proporciona la eliminación completa del microorganismo; un 20% de etanol es inhibidor y el 30% de PG tiene muy poco efecto. Como se ha indicado anteriormente, este resultado no es totalmente inesperado ya que ambos disolventes se reconocen en la técnica como agentes antimicrobianos.
Como ambos propilenglicol y alcohol comparten propiedades antimicrobianas y disolventes, el efecto conservante de este sistema codisolvente podría predecirse que fuera la suma de las eficacias individuales de etanol y propilenglicol (H. Takruri y C.B. Anger, Preservation of Dispersed Systems, pp.85, 101 in Pharmaceutical Dosage Forms; Dispersed Systems, H.A. Lieberman, M.M. Reiger, y G.S. Banker, Ed. (1989)). La figura 3 muestra el efecto predicho de una solución de 20% de etanol en combinación con 30% de propilenglicol, como se determina mediante la suma de valores generados para las Figuras 1 y 2. Sin embargo, la Figura 4 muestra el resultado inesperado del efecto de conservación real que una combinación del 20% de etanol y 30% de propilenglicol no es aditivo, si no sinérgico. El moho A. niger, se destruye completamente, es decir, el número de microorganismos que permanecen está por debajo de los límites de detección del ensayo, por el codisolvente en 7 días. La adicción de la paracalcina a la formulación de 20% de etanol/30% de PG no tiene efecto sobre el efecto de conservación de la formulación (datos no mostrados).
Las Figuras 5 y 6 demuestran que la proporción de etanol y PG no es crítica para las propiedades de auto conservación de esta formulación de codisolvente.

Claims (13)

1. Una composición farmacéutica acuosa, esterilizada, auto-conservada para administración parenteral compuesta esencialmente por una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de vitamina D, aproximadamente un 50% (v/v) de agua y un disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes alifáticos de 1 a 5 carbonos en el intervalo del 15% al 30% (v/v) y derivados de glicol en el intervalo del 20% al 35% (v/v) seleccionados entre glicerina, propilenglicol y polímeros líquidos de glicol teniendo dichos polímeros un peso molecular menor de 1000.
2. La composición de la reivindicación 1, donde el alcohol alifático es etanol.
3. La composición de la reivindicación 1, donde el derivado de glicol se selecciona entre glicerina y propilenglicol.
4. La composición de la reivindicación 3, donde el derivado de glicol es propilenglicol.
5. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto de vitamina D se selecciona entre paracalcina y calcitriol.
6. La composición de la reivindicación 1, donde el alcohol alifático es etanol y el derivado de glicol es propilenglicol.
7. La composición de la reivindicación 5, donde el compuesto de vitamina D está presente entre 2 microgramos/ml y 10 microgramos/ml.
8. La composición de la reivindicación 7, donde el compuesto de vitamina D está presente a aproximadamente 5 microgramos/ml.
9. La composición de la reivindicación 1, donde la esterilización es esterilización terminal.
10. La composición de la reivindicación 1, donde la esterilización es por llenado aséptico.
11. Una composición farmacéutica esterilizada auto-conservada para administración parenteral compuesta esencialmente por:
2-10 microgramos/mililitro de una paracalcina;
20% (v/v) de etanol;
30% (v/v) de propilenglicol; y
50% (v/v) de agua.
12. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de paracalcina que comprende las etapas de:
a) preparar una mezcla de agua y propilenglicol;
b) preparar una mezcla de paracalcina y etanol;
c) combinar las mezclas de las etapas a) y b) para preparar una mezcla uniforme; y
d) filtrar dicha mezcla uniforme.
13. Una dosis unitaria de una formulación farmacéutica estéril, auto-conservada para administración parenteral compuesta esencialmente por:
2-10 microgramos/mililitro de una paracalcina;
20% (v/v) de etanol;
30% (v/v) de propilenglicol; y
50% (v/v) de agua.
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