ES2363348T3 - Compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con aminometilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor d3 de dopamina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto aromático bicíclico sustituido aminometilo de la fórmula I en donde Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromático unido a C de 5- o 6 miembros que comprende como miembros en el anillo 1, 2 o 3 heteroátomos que son, independientemente uno del otro, seleccionados de O, S y N, y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros en el anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de NR 8 , donde R 8 es H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado, alquilcarbonilo C1-C4 o alquilcarbonilo C1-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes R a ; R a es halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6, alquenilo C2­ C6, alquenilo C2-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 fluorado, CN, nitro, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1­ C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, carboxi, NH-C (O)- NR 4 R 5 , NR 4 R 5 , NR 4 R 5 -alquileno C1-C6, O-NR 4 R 5 , C(O)NR 4 R 5 , SO2NR 4 R 5 , fenilsulfonilo, benciloxi, fenilo, fenoxi, o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros en el anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de NR 9 , donde R 9 tiene uno de los significados para R 8 , SO, SO2 y CO, y donde los 5 últimos radicales mencionados R a puede llevar 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi y los radicales R a ; X es un enlace covalente o N-R 2 , CHR 2 , CHR 2 CH2, N o C-R 2 ; Y es N-R 2a , CHR 2a , CHR 2a CH2 o CH2aCH2CH2; - - - - es un enlace sencillo o un enlace doble; E es CH2 o NR 3 ; R 1 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4, formilo o alquilcarbonilo C1-C3; R 1a es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, R 2 y R 2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3 o R 1a y R 2 o R 1a y R 2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3; R 3 es H o alquilo C1-C4; R 4 y R 5 independientemente uno del otro son H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado o alcoxi C1-C4 o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros; R 6 y R 7 independientemente uno del otro son H o halógeno; y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos.

Description

Antecedente de la invención

5 La presente invención se relaciona con compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con aminometilo novedosos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor d3 de dopamina.

Las neuronas obtienen su información por vía de los receptores acoplados a la proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por vía de estos receptores. Uno de ellos es la dopamina. Existen hallazgos

10 confirmados con respecto a la presencia de dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Los trastornos en el sistema trasmisor dopaminérgico resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, se tratan con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina.

Hasta 1990, dos subtipos del receptor de dopamina han sido claramente definidos de forma farmacológica, a saber

15 los receptores D1 y D2. Más recientemente, se encuentra un tercer subtipo, a saber el receptor D3 que parece mediar algunos de los efectos de antisicóticos y antiparquinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamina D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et

al., Drugs y Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology y Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 “The 20 Dopamina D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic y Antiparkinsonian Drugs”).

Desde entonces, se han dividido los receptores de dopamina en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste de los receptores D2, D3 y D4, y, por el otro, el grupo D1, que consiste de los receptores D1 y D6. Mientras que se distribuyen ampliamente los receptores D1 y D2, D3 parecen que se expresan regioselectivamente. Así, estos receptores se encuentran preferencialmente en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de 25 dopamina mesolímbico, especialmente en el nucleus accumbens, pero también en otras regiones, tales como las amígdalas. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 se consideran como un objetivo que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades de los antimicóticos conocidos, éste no tendría sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor D2 de dopamina (P. Sokoloff et al., Localización y Función de the D3 Dopamina Receptor, Arzneim.

30 Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning y Characterización de a Novel Dopamina Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

La WO 95/04713, WO 96/23760 y WO 97/45403 describen compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos de amino que tienen una afinidad para el receptor D3 de dopamina. Algunos de estos compuestos poseen una cierta selectividad para el receptor D3 de dopamina en comparación con su afinidad para el receptor D2. Ellos por lo tanto 35 se han propuestos por ser adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central. Infortunadamente su afinidad y selectividad hacia el receptor D3 es solo moderada o su perfil farmacológico no es satisfactorio. Por consiguiente subsiste una necesidad continua para proporcionar nuevos compuestos, que ya sean tengan una alta afinidad y una selectividad mejorada. Los compuestos también deben tener buen perfil farmacológico, por ejemplo una alta relación en el plasma de cerebro, una alta biodisponibilidad, buena estabilidad metabólica o una inhibición

40 reducida de la respiración mitocondrial.

Resumen De La Invención

La invención se basa en el objeto de proporcionar compuestos que actúan como ligandos del receptor D3 de dopamina altamente selectivos. Este objeto se logra sorprendentemente por medio de los compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con aminometilo de la fórmula I

imagen1

Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteoaromático unido a C de 5 o 6 miembros que comprende como miembros en el anillo 1, 2 o 3 heteroátomos que son, independientemente uno del otro, seleccionados de O, S y N, y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 5 miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros del anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de NR8, donde R8 es H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado, alquilcarbonilo C1-C4

o alquilcarbonilo C1-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra;

R8 es halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C8 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6, alquenilo C2

10 C6, alquenilo C2-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 fluorado, CN, nitro, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, carboxi, NH-C(O)-NR4R5, NR4R5, NR4R5-alquileno C1-C6, O-NR4R5, C (O)NR4R5,

15 SO2NR4R5, fenilsulfonilo, benciloxi, fenilo, fenoxi, o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros en el anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados para R8, SO, SO2 y CO, y donde los 5 últimos radicales mencionados R8 puede llevar 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi y los radicales R8;

20 X es un enlace covalente o N-R2, CHR2, CHR2CH2, N o C-R2;

Y es N-R2a, CHR2a, CHR2aCH2 o CHR2aCH2CH2;

---es un enlace sencillo o un enlace doble;

E es CH2 o NR3;

R1 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo 25 C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo C1-C3;

R18es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado,

R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3 o R1a y R2 o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3;

30 R3 es H o alquilo C1-C4;

R4 y R5 independientemente uno del otro son H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado o alcoxi C1-C4 o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros;

R6 y R7 independientemente uno del otro son H o halógeno;

y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos.

35 La presente invención por lo tanto se relaciona con compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con aminometilo de la fórmula general I y con sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas.

La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto aromático bicíclico sustituido por aminometilo de la fórmula I y/o por lo menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I, cuando sea apropiado junto con portadores fisiológicamente aceptables y/o

40 sustancias auxiliares.

La presente invención también se relaciona con compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos por aminometilo de la fórmula general (I) para uso en un método para tratar trastornos que responden a la influencia por antagonistas del receptor D3 de dopamina o agonistas D3 dopamina, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto aromático bicíclico sustituido por aminometilo de la fórmula I y/o por lo menos una sal de

45 adición de ácido fisiológicamente tolerada de I a un sujeto en necesidad de este.

Las enfermedades que responden a la influencia de los antagonistas o agonistas del receptor D3 de dopamina incluyen, en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular alteraciones afectivas, alteraciones neuróticas, alteraciones por estrés y alteraciones somatomorfos y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión y, en adición, alteraciones de la función renal, en particular alteraciones en la función renal que son originadas por diabetes mellitus (ver WO 00/67847).

De acuerdo con la invención, por lo menos un compuesto de la fórmula general I que tiene los significados mencionados en el inicio se utiliza para tratar las indicaciones mencionadas anteriormente. Dado que los compuestos de la fórmula I de una constitución dada pueden existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o como diferentes tautómeros, es también posible utilizar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, preferiblemente, sin embargo, los enantiómeros esencialmente puros respectivos, diastereómeros y tautómeros de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales.

Asimismo es posible utilizar sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I, especialmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fósforico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos C1-C4, tales como ácido metanosulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pag. 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.

Los grupos funcionales orgánicos mencionados enlas anteriores definiciones de las variables son – como el término halógeno – términos colectivos para los listados individuales de los miembros de los grupos individuales. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número de átomos posibles de los átomos de carbono en el grupo.

El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro.

El Alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo o terc- butilo. El Alquilo C2-C4 es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o terc- butilo. El Alquilo C1-C2 es metilo o etilo.

El Alquilo C1-C6 es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen alquilo C1-C4 como se menciona anteriormente y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1- etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3- dimetilbutilo, 3,3dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2- trimetilpropilo, 1,2,2- trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2metilpropilo.

El alquilo C1-C6 fluorado es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono, en donde por lo menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor tales como en fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (R)-1- fluoroetilo, (S)-1fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3- trifluoropropilo, (R)-2- fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-fluoro-1- metiletilo, (R)-2,2- difluoro-1- metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1,2-difluoro -1 -metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1- metiletilo, (R)- 2,2,2-trifluoro-1- metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro- 1-metiletilo, 2-fluoro-1- (fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, (R)-1-fluorobutilo, (S)-1- fluorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1,1-difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 3,3-difluorobutilo, 4,4-difluorobutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, etc.;

El alquilo C3-C6 ramificado es alquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono por lo menos uno es un átomo de carbono secundario o terciario. Los ejemplos son isopropilo, terc -butilo, 2- butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 3-metilpentilo, 1,1- dimetilbutilo, 1,2- dimetilbutilo 1-metil-1-etilpropilo.

El Alcoxi C1-C6 es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono, que se une a el resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, terc -butoxi pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2- dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2- dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1,1- dimetilbutiloxi, 1,2-dimetilbutiloxi, 1,3-dimetilbutiloxi, 2,2- dimetilbutiloxi, 2,3dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2- trimetilpropoxi, 1-etil-1metilpropoxi y 1-etil-2- metilpropoxi;

El alcoxi C1-C6 fluorado es un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono, en donde por lo menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor tales como en fluorometoxi, difluoro-metoxi, trifluorometoxi, (R)-1-fluoroetoxi, (S)-1fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, (R)-1- fluoropropoxi, (S)-1fluoropropoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 1,1-difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3,3,3trifluoropropoxi, (R)-2-fluoro-1- metiletoxi, (S)-2-fluoro -1-metiletoxi, (R)-2,2-difluoro-1- metiletoxi, (S)-2,2-difluoro -1metiletoxi, (R)-1,2- difluoro- 1-metiletoxi, (S)-1,2-difluoro-1-metiletoxi, (R)-2,2,2- trifluoro-1-metiletoxi, (S)-2,2,2trifluoro -1-metiletoxi, 2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi, 1-(difluorometil) -2,2-difluoroetoxi, (R)-1- fluorobutoxi, (S)-1fluorobutoxi, 2-fluorobutoxi, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1,1-difluorobutoxi, 2,2- difluorobutoxi, 3,3-difluorobutoxi, 4,4-difluorobutoxi, 4,4,4- trifluorobutoxi, etc.;

El Hidroxialquilo C1-C6 es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Ejemplos comprenden hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2- hidroxipropilo, 1-metil-1- hidroxietilo y similares.

El Hidroxialcoxi C1-C6 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono como se definió anteriormente, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Los ejemplos comprenden 2hidroxietilo, 3- hidroxipropilo, 2- hidroxipropilo, 1-metil-2-hidroxietilo y similares.

El Alcoxi C1-C6- alquilo C1-C4 es un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se definió anteriormente, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por alcoxi C1-C6. Ejemplos comprenden metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3- metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 1-metil-1- metoxietilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1etoxietilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 1-metil-1-etoxietilo y similares.

El Alcoxi C1-C6 -alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se definió anteriormente, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por alcoxi C1-C6. Los ejemplos comprenden metoximatoxi, 2-metoxietoxi, 1-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1-metil-1- metoxietoxi, etoximatoxi, 2etoxietoxi, 1-etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1-metil-1-etoxietoxi y similares.

El Alquilcarbonilo C1-C6 es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden acetilo, propionilo, n-butilrilo, 2metilpropionilo, pivalilo y similares.

El Alquilcarbonilamino C1-C6 es un radical de la fórmula R-C(O)-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden acetamido, propionamido, nbutiramido, 2-metilpropionamido, 2,2- dimetilpropionamido y similares.

El Alquilcarboniloxi C1-C6 es un radical de la fórmula R-C(O)-O-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden acetiloxi, propioniloxi, n-butiriloxi, 2metilpropioniloxi, 2,2- dimetilpropioniloxi y similares.

El Alcoxicarbonilo C1-C6 es un radical de la fórmula RO-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo y similares.

El Alquiltio C1-C6 (también denominado como alquilsulfanilo C1-C6) es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2- dimetilpropiltio, 1etilpropiltio, hexiltio, 1,1-dimetilpropiltio, 1,2- dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4metilpentiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,2- dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1,2,2- trimetilpropiltio, 1-etil-1- metilpropilo y 1-etil-2metilpropilo.

El Alquilsulfinilo C1-C6 es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1,2-dimetilpropilsulfinilo, 1metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsutfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1- dimetilbutilsulfinilo, 1,2dimetilbutilsulfinilo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2- dimetilbutilsulfinilo, 2,3- dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2- trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2metilpropilo.

El Alquilsulfonilo C1-C6 es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2dimetilpropilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1- dimetilpropilsulfonilo, 1,2-dimetilpropilsulfonilo, 1

5 metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3- metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1,1-dimetilbutilsulfonilo, 1,2dimetilbutilsulfonilo, 1,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2- trimetilpropilsulfonilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1etil-2-metilpropilo.

El alquilcarbonilo C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo fluorado que

10 tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R)-1-fluoroetilcarbonilo, (S)-1-fluoroetilcarbonilo, 2-fluoroetilcarbonilo, 1,1difluoroetilcarbonilo, 2,2-difluoroetilcarbonilo, 2,2,2-trifluoroetilcarbonilo, (R)-1-fluoropropilcarbonilo, (S)-1fluoropropilcarbonilo, 2-fluoropropilcarbonilo, 3-fluoropropilcarbonilo, 1,1-difluoropropilcarbonilo, 2,2difluoropropilcarbonilo, 3,3-difluoropropilcarbonilo, 3,3,3- trifluoropropilcarbonilo, (R)-2-fluoro-1- metiletilcarbonilo, (S)

15 2-fluoro-1- metiletilcarbonilo, (R)-2,2-difluoro -1-metiletilcarbonilo, (S)-2,2-difluoro-1- metiletilcarbonilo, (R)-1,2difluoro-1- metiletilcarbonilo, (S)-1,2-difluoro -1-metiletilcarbonilo, (R)-2,2,2-trifluoro -1-metiletilcarbonilo, (S)-2,2,2trifluoro-1 - metiletilcarbonilo, 2-fluoro-1-(fluorometil) etilcarbonilo, 1-(difluorometil)- 2,2-difluoroetilcarbonilo, (R)-1fluorobutilcarbonilo, (S)-1-fluorobutilcarbonilo, 2-fluorobutilcarbonilo, 3-fluorobutilcarbonilo, 4-fluorobutilcarbonilo, 1,1difluorobutilcarbonilo, 2,2-difluorobutilcarbonilo, 3,3-difluorobutilcarbonilo, 4,4-difluorobutilcarbonilo, 4,4,4

20 trifluorobutilcarbonilo, etc..

El alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-NH-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden fluoroacetamido, difluoroacetamido, trifluoroacetamido, (R)-1-fluoroetilcarbonilamino, (S)-1-fluoroetilcarbonilamino, 2fluoroetilcarbonilamino, 1,1-difluoroetilcarbonilamino, 2,2-difluoroetilcarbonilamino, 2,2,2-trifluoroetil-carbonilamino, 25 (R)-1-fluoropropilcarbonilamino, (S)-1-fluoropropilcarbonilamino, 2-fluoropropilcarbonilamino, 3fluoropropilcarbonilamino, 1,1-difluoropropilcarbonilamino, 2,2-difluoropropilcarbonilamino, 3,3difluoropropilcarbonilamino, 3,3,3-trifluoropropilcarbonilamino, (R)-2-fluoro-1-metiletilcarbonilamino, (S)-2-fluoro-1metiletilcarbonilamino, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilcarbonilamino, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilcarbonilamino, (R)-1,2difluoro-1-metiletilcarbonilamino, (S)-1,2-difluoro- 1-metiletilcarbonilamino, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilcarbonil

30 amino, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilcarbonilamino, 2-fluoro-1-(fluorometil)etil-carbonilamino, 1-(difluorometil)-2,2difluoroetilcarbonilamino, (R)-1- fluorobutilcarbonilamino, (S)-1-fluorobutilcarbonilamino, 2-fluorobutilcarbonilamino, 3fluorobutilcarbonilamino, 4- fluorobutilcarbonilamino, 1,1-difluorobutilcarbonilamino, 2,2-difluorobutilcarbonilamino, 3,3- difluorobutilcarbonilamino, 4,4-difluorobutil-carbonilamino, 4,4,4-trifluorobutilcarbonilamino, etc..

El alquilcarboniloxi C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-O-, en donde R es un radical alquilo fluorado

35 que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R)-1-fluoroetilcarboniloxi, (S)-1-fluoroetilcarboniloxi, 2-fluoroetilcarboniloxi, 1,1-difluoroetilcarboniloxi, 2,2difluoroetilcarboniloxi, 2,2,2- trifluoroetilcarboniloxi, (R)-1-fluoropropilcarboniloxi, (S)-1-fluoropropilcarboniloxi, 2fluoropropilcarboniloxi, 3-fluoropropilcarboniloxi, 1,1-difluoropropilcarboniloxi, 2,2- difluoropropilcarboniloxi, 3,3difluoropropilcarboniloxi, 3,3,3- trifluoropropilcarboniloxi, (R)-2-fluoro-1-metiletilcarboniloxi, (S)-2-fluoro-1

40 metiletilcarboniloxi, (R)-2,2-difluoro-1- metiletilcarboniloxi, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilcarboniloxi, (R)-1,2-difluoro-1metiletilcarboniloxi, (S)-1,2-difluoro-1-metiletilcarboniloxi, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilcarboniloxi, (S)-2,2,2-trifluoro- 1metiletilcarboniloxi, 2-fluoro-1-(fluorometil) etilcarboniloxi, 1-(difluorometil)-2,2- difluoroetilcarboniloxi, (R)-1fluorobutilcarboniloxi, (S)-1-fluorobutilcarboniloxi, 2-fluorobutilcarboniloxi, 3-fluorobutilcarboniloxi, 4fluorobutilcarboniloxi, 1,1- difluorobutilcarboniloxi, 2,2-difluorobutilcarboniloxi, 3,3-difluorobutilcarboniloxi, 4,4

45 difluorobutilcarboniloxi, 4,4,4-trifluorobutilcarboniloxi, etc.

El alquiltio C1-C6 fluorado (también denominado como alquilsulfanilo C1-C6 fluorado) es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, (R)-1- fluoroetiltio. (S)-1-fluoroetiltio, 2fluoroetiltio, 1,1-difluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, (R)-1- fluoropropiltio, (S)-1-fluoropropiltio, 250 fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 1,1-difluoropropiltio, 2,2-difluoropropiltio, 3,3-difluoropropiltio, 3,3,3-trifluoropropiltio, (R)-2-fluoro-1. metiletiltio, (S)-2-fluoro- 1-metiletiltio, (R)-2,2- difluoro-1-metiletiltio. (S)-2,2-difluoro-1- metiletiltio, (R)1,2-difluoro-1-metiletiltio, (S)-1,2-difluoro-1-metiletiltio, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletiltio, (S)-2,2,2-trifluoro-1metiletiltio, 2-fluoro-1-(fluorometil)etiltio, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetiltio, (R)- 1- fluorobutiltio, (S)-1-fluorobutiltio, 2fluorobutiltio, 3-fluorobutiltio, 4-fluorobutiltio, 1,1-difluorobutiltio, 2,2-difluorobutiltio, 3,3-difluorobutiltio, 4,4

55 difluorobutiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, etc..

El alquilsulfinilo C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S(O), en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden fluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo, (R)-1-fluoroetilsulfinilo, (S)-1-fluoroetilsulfinilo, 2-fluoroetilsulfinilo, 1,1- difluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, (R)-1-fluoropropilsulfinilo, (S)-1fluoropropilsulfinilo, 2-fluoropropilsulfinilo, 3- fluoropropilsulfinilo, 1,1-difluoropropilsulfinilo, 2,2-difluoropropilsulfinilo, 3,3-difluoropropilsulfinilo, 3,3,3- trifluoropropilsulfinilo, (R)-2-fluoro -1-metiletilsulfinilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilsulfinilo, (R)-2,2-difluoro-1- metiletilsulfinilo, (S)- 2,2-difluoro -1-metiletilsulfinilo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletilsulfinilo, (S)-1,2difluoro-1-metiletilsulfinilo, (R)-2,2,2- trifluoro-1- metiletilsulflnilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilsulfinilo, 2-fluoro-1(fluorometil) etilsulfinilo, 1-(difluorometil)- 2,2-difluoroetilsulfinilo, (R)-1- fluorobutilsulfinilo, (S)-1-fluorobutilsulfinilo, 2fluorobutilsulfinilo, 3-fluorobutilsulfinilo, 4-fluorobutilsulfinilo, 1,1-difluorobutilsulflnilo, 2,2-difluorobutilsulfinilo, 3,3difluorobutilsulfinilo, 4,4-difluorobutilsulfinilo, 4,4,4- trifluorobutilsulfinilo, etc.

El alquilsulfonilo C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los ejemplos comprenden fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, (R)-1-fluoroetilsulfonilo, (S)-1-fluoroetilsulfonilo, 2-fluoroetilsulfonilo, 1,1difluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, (R)-1-fluoropropilsulfonilo, (S)-1fluoropropilsulfonilo, 2-fluoropropilsulfonilo, 3-fluoropropilsulfonilo, 1,1-difluoropropilsulfonilo, 2,2difluoropropilsulfonilo, 3,3-difluoropropilsulfonilo, 3,3,3-trifluoropropilsulfonilo, (R)-2-fluoro -1-metiletilsulfonilo, (S)-2fluoro-1- metiletilsulfonilo, (R)-2,2-difluoro-1- metiletilsulfonilo, (S)-2,2-difluoro -1-metiletilsulfonilo, (R)-1,2-difluoro-1metiletilsulfonilo, (S)-1,2-difluoro-1- metiletilsulfonilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletilsulfonilo, (S)-2,2,2- trifluoro-1metiletilsulfonilo, 2-fluoro-1-(fluorometil) etilsulfonilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilsulfonilo, (R)-1fluorobutilsulfonilo, (S)-1-fluorobutilsulfonilo, 2- fluorobutilsulfonilo, 3-fluorobutilsulfonilo, 4-fluorobutilsulfonilo, 1,1difluorobutilsulfonilo, 2,2-difluorobutilsulfonilo, 3,3-difluorobutilsulfonilo, 4,4-difluorobutilsulfonilo, 4,4,4trifluorobutilsulfonilo, etc.

El Cicloalquilo C3-C6 es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de C, tales como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. El radical cicloalquilo puede ser no sustituido o puede llevar 1, 2, 3 o 4 radicales alquilo C1-C4, preferiblemente un radical metilo. Un radical alquilo se ubica preferiblemente en la posición 1 del radical cicloalquilo, tal como en 1-metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo.

El cicloalquilo C3-C6 fluorado es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de C, tales como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, en donde por lo menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor tales como en 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2,2- difluorociclopropilo, 1,2difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1-fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3- difluorociclobutilo, 1,2-difluorociclobutilo, 1,3-difluorociclobutilo, 2,3difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo, o 1,2,2-trifluorociclobutilo.

El alquenilo C2-C6 es un radical de hidrocarburo insaturado individual que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, por ejemplo vinilo, alilo (2- propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1-ilo) y similares. El alquenilo C3-C4 es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten -1-ilo, 3penten-1-ilo, 4-penten-1 -ilo, 1-metilbut- 2-en-1-ilo o 2-etilprop-2-en-1-ilo.

El alquenilo C2-C6 fluorado es un radical de hidrocarburo insaturado individual que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, I, en donde por lo menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor tales como en 1-fluorovinilo, 2- fluorovinilo, 2,2-fluorovinilo, 3,3,3-fluoropropenilo, 1,1-difluoro-2- propenil-fluoro2- propenilo etc.

Los radicales heterocícicos de 3 a 7 miembros comprenden radicales heterocíclicos saturados, que generalmente tienen 3-, 4-, 5-, 6- o 7 átomos que forman anillos (miembros en el anillo), radicales heterocíclicos no aromáticos insaturados, que generalmente tienen 5-, 6- o 7 átomos que forman anillos, y radicales heteroaromáticos, que generalmente tienen 5-, 6- o 7 átomos que forman anillos. Los radicales heterocíclicos se pueden unir a través de un átomo de carbono (enlace de C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales como miembros en el anillo, que se seleccionan, independientemente uno del otro de O, S y N. Del mismo modo los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, que se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros en el anillo. Los radicales heterocíclicos también pueden comprender 1 a 3 grupos que contienen heteroátomos como miembros en el anillo, como CO, SO y SO2. Ejemplos por lo tanto son los heterociclos que contienen oxo mencionados adelante.

Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados de 3 a 7 miembros comprenden 1- o 2-aziridinilo, 1-, 2- o 3azetidinilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 3-oxopirrolidinilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, 2-, 3- o 4tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 2-, 3- 4- o 5-oxazolidinilo, 2-, 4- o 5oxo-oxazolidinilo, 2-, 3-, 4- o 5-isoxazolidinilo, 2-oxiranilo, 2- o 3-oxetanilo, 2- o 3-oxolanilo, 2-, 3- o 4-oxanilo, 1,3dioxolan-2- o 4-ilo y similares, que pueden ser no sustituido o que pueden llevar 1, 2 o 3 de los radicales Ra mencionados anteriormente y/o hidroxi.

Los radicales heterocíclicos no aromáticos insaturados son radicales heterocíclicos que generalmente tienen 5-, 6- o 7 átomos que forman anillos y que tienen 1 o 2 enlaces dobles que no forman un sistema de π electrón aromático.

Los radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros son radicales cíclicos heteroaromáticos, en donde el radical

5 cíclico tiene 5 o 6 átomos que forman el anillo (miembros en el anillo) y en donde generalmente 1, 2, 3 o 4 átomos miembros del anillo se seleccionan de O, S y N, los otros átomos miembros del anillo son átomos de carbono. Los radicales heteroaromáticos se pueden unir a través de un átomo de carbono (enlace C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Los radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales como miembros en el anillo, que se seleccionan,

10 independientemente uno del otro de O, S y N. Del mismo modo radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, que se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros en el anillo. Ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5- o 6- miembros comprenden 2-, 3-, o 4- piridilo, 2-, 4- o 5- pirimidinilo, pirazinilo, 3-o 4- piridazinilo, 2-o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1, 2- o 4-imidazolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1- o 3-[1,2,4]-triazolilo, 1- o 4-[1,2,3]- triazolilo, 1-, 2- o 5-tetrazolilo, 2-, 3- o 5

15 oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4-o 5-[1,2,3]-oxadiazolilo, [1,2,5]-oxadiazolilo (= furazanilo), 3- o 5-[1,2,4]-oxadizolilo, [1,3,4]-oxadizolilo, 4- o 5-[1,2,3]- tiadiazolilo, [1,2,5]- tiadiazolilo, 3- o 5[1,2,4]-tiadizolilo o [1,3,4]-tiadiazolilo, que puede ser no sustituido o que puede llevar 1, 2 o 3 de los radicales Ra mencionados anteriormente y/o hidroxi.

Ejemplos de un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o

20 insaturado comprenden indenilo, indanilo, naftilo, 1,2- o 2,3-dihidronaftilo, tetralin, benzofuranilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, quinolinilo, isoqinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cromenilo, cromanilo y similares, que pueden ser no sustituidos o que pueden llevar 1, 2 o 3 de los radicales Ra mencionados anteriormente. Este sistema fucionado se puede unir al resto de la molécula (más precisamente al grupo sulfonilo) a

25 través de átomos de carbono del grupo funcional fenilo o a través de átomos en el anillo (átomos C o N) del anillo fusionado a fenilo.

Si R6 y R7 forman junto con N un anillo de 4-, 5- o 6-miembros, ejemplos para este tipo de radical comprenden, aparte de los radicales heteroaromáicos de 5 o 6 miembros definidos anteriormente que contienen por lo menos un átomo de N como miembro del anillo, el átomo de N se une adicionalmente a Ar (como en pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo,

30 imidazol-1-ilo, [1,2,3]-triazol-1-ilo y similares), azetidinilo, azetinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares.

Una persona experta apreciará que el radical -E-SO2-Ar se puede unir a cualquiera de los átomos de carbono de la parte fenilo del grupo funcional bicíclico en la formula I, sustituyendo por lo tanto un átomo de hidrógeno. Específicamente, el radical -E-SO2-Ar se une a un átomo de carbono, que no es adyacente a un átomo de carbono 35 puenteado del grupo funcional bicíclico. Una persona experta apreciará adicionalmente que Y es CHR2aCH2 o CHR2aCH2CH2 el grupo funcional CHR2a se adhiere al átomo de carbono que lleva el radical CH2NR1R1a. De manera similar, para X que es CHR2CH2 el grupo funcional CHR2 se adhiee al átomo de carbono que lleva el radical CH2NR1R1a. Una persona experta también apreciará que para X que es N o C-R2 el - - - -indica un enlace doble mientras que para X que es N-R2, CHR2 o CHR2CH2 the - - - - indica un enlace sencillo. Una persona experta

40 también apreciará que para X que está ausente, es decir un enlace covalente, el átomo de carbono, al que se une CH2-NR1R1a, se liga al anillo de benceno a través de un enlace covalente (sencillo).

En una realización específica, los compuestos de la invención son compuestos de la fórmula (I.1)

imagen2

en donde

45 Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C de 5 o 6 miembros aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, o 2 heteroátomos adicionales, independientemente uno del otro, seleccionados de O, S y N, como miembros en el anillo, en donde Ar puede llevar 1, 2 o 3 radicales Ra que son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo,

50 azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, en donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 o 6 miembros aromático, que comprende 1 R4, R5 independientemente uno del otro se seleccionan de H, alquilo C1-C2 y alquilo C1-C2 fluorado;

y X, Y, - - - -, E, R1, R1a, R2, R2a y R3 son como se definieron anteriormente.

Preferiblemente, el Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C de 5 o 6 miembros aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, o 2 heteroátomos adicionales, independientemente uno del otro, seleccionados de O, S y N, como miembros en el anillo que pueden ser no sustituidos o que pueden llevar 1, 2

o 3 de los radicales Ra mencionados anteriormente y/o Rb. Entre estos radicales heteroaromáticos estos se prefieren, que comprenden 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y ninguno de los heteroátomos adicionales como miembros en el anillo, o 1 o 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo, seleccionado de O y S, como miembros en el anillo. Sin embargo, tienilo y furilo se prefieren del mismo modo. Los radicales Ar particularmente preferidos son 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4- o 5- pirimidinilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol -4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ilo, en particular 2-tienilo, 2- pirimidinilo, 5- pirimidinilo, 2-piridinilo y más particularmente fenilo que puede ser no sustituido o que puede llevar 1, 2 o 3 de los radicales Ra mencionados anteriormente.

Los radicales Ar preferidos son fenilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4- o 5- pirimidinilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 1,2,4triazol -3-ilo, 1,2,3-triazol -4-ilo, 1,3,4-tiadiazol -2-ilo, en particular fenilo, 2-tienilo, 2- pirimidinilo, 5- pirimidinilo, 2- piridinilo y más particularmente fenilo.

Preferiblemente el radical aromático Ar lleva un radical Ra y opcionalmente uno o dos radicales adicionales Rb seleccionados de CN, OH, metilo, metilo fluorado, halógeno, en particular flúor o cloro.

Los radicales Ar heteroaromáticos de 5 miembros anteriormente mencionados llevan preferiblemente un radical Ra en la posición 3 (relacionado con la posición del radical SO2) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales Rb, que son preferiblemente seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro.

Los radicales fenilo y los radicales Ar hetroaromáticos de 6 miembros mencionados anteriormente preferiblemente llevan un radical Ra en la posición 4 (relacionado con la posición del radical SO2) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales Rb, que son preferiblemente seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro.

En una realización preferida de la invención Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y opcionalmente 1 o 2 radicales adicionales Rb, que son preferiblemente seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro. Más preferiblemente, Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y sin radical adicional.

En otra realización preferida de la invención Ar es 2- pirimidinilo que lleva un radical Ra en la posición 5 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 o 2 radicales adicionales Rb, que son preferiblemente seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.

En otra realización preferida de la invención Ar es 5- pirimidinilo que lleva un radical Ra en la posición 2 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 o 2 radicales adicionales Rb, que son preferiblemente seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.

En otra realización preferida de la invención Ar es 2-tienilo que lleva un radical Ra en la posición 3 del anillo tiofeno y opcionalmente 1 o 2 radicales adicionales Rb, que son preferiblemente seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.

En otra realización preferida de la invención, Ar es fenilo, que se fusiona a un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5

o 6 miembros como se describió anteriormente y que es no sustituido o que puede llevar 1, 2 o 3 radicales Ra como se dio anteriormente. Preferiblemente, este sistema fusionado se selecciona de indenilo, indanilo, naftilo, tetralin, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cromenilo, cromanilo y similares, que puede ser no sustituido o que puede llevar 1, 2 o 3 de los radicales Ra mencionados anteriormente. Los sustituyentes Ra preferidos para este sistema fusionado se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 fluorado, alquilcarbonilo C1C4 y alquilcarbonilo C1-C4 fluorado. Los sustituyentes Ra más preferidos para este sistema fusionado se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C4 y alquilcarbonilo C1-C4 fluorado.

En una realización más preferida de la invención, Ar es fenilo. Preferiblemente, Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y opcionalmente 1 o 2 radicales adicionales Rb, que son preferiblemente seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro. Más preferiblemente, Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y sin radical adicional.

En una realización preferida, el radical Ar lleva un radical Ra, que tiene la fórmula Ra’

imagen2

en donde

Y es N, CH o CF,

Ra1 y Ra2 son independientemente uno del otro seleccionados de alquilo C1-C2, en particular metilo, alquilo C1-C2

10 fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, proporcionado para y que es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o

Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2)m en donde 1 o 2 de los átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por flúor, hidroxi, oxo, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2, en donde un grupo funcional CH2 se puede reemplazar por O, S, S=O, SO2

o N-Rc, Rc es hidrógeno o alquilo C1-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 o 6, preferiblemente 2, 3 o 4, en particular CH215 CH2, CHF-CH2 CF2-CH2, CH2-CH2CH2, CHF-CH2-CH2, CF2CH2CH2, CH2-CHF-CH2, CH2CF2-CH2.

En el caso de Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2)m se prefiere que 1 o 2 de los átomos de hidrógeno se puede reemplazar por flúor. Ejemplos de estos son CH2CH2, CHF-CH2 CF2CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2CH2CH2, CH2-CHFCH2, y CH2-CF2-CH2.

En el caso de Ra1 y Ra2 son diferentes uno del otro, el radical de la fórmula anteriormente mencionada Ra puede 20 tener ya sea la configuración (R)- o (S) con respecto al grupo funcional Y.

Ejemplos para preparar radicales de la fórmula Ra’ comprenden isopropilo, (R)-1-fluoroetilo, (S)-1-fluoroetilo, 2fluoroetilo,1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, (R)-2fluoropropilo, (S)-2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2- difluoropropilo, 3,3- difluoropropilo, 3,3,3trifluoropropilo, (R)- 2-fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1

25 metiletilo, (R)- 1,2-dffluoro-1 -metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metilEP 1 809 598 B1 etilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1fluorociclopropilo, (R)- y (S)-2,2-difluorociclopropilo, (R)- y (S)-2-fluorociclopropilo.

Entre los radicales de la fórmula Ra’ se prefieren aquellos que llevan those 1, 2, 3 o 4, en particular 1, 2 o 3 átomos de flúor.

30 Ejemplos de radicales alternativamente preferidos de la fórmula Ra’ comprenden 4-morfolinilo, 4- tiomorfolinilo, 4(1,1-dioxo) tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 2-metilazetidin-1-ilo, (S)-2metilazetidin- 1-ilo, (R)-2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin- 1-ilo, pirrolidin -2-ilo, (S)-pirrolidin-2-ilo, (R)-pirrolidin-2-ilo, pirrolidin- 3-ilo, (S)-pirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidin-3ilo, 2-fluoropirrolidin- 1-ilo, (S)-2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-2-fluoropirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)-3

35 fluorbpirrolidin-1-ilo, (R)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2,2-difluoropirrolidin -1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin1-ilo, (S)-2-metilpirrolidin- 1-ilo, (R)-2-metilpirrolidin -1-ilo, 3-metilpirrolidin-1-ilo, (S)-3-metilpirrolidin -1-ilo, (R)-3metilpirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin -2-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1-metilpirrolidin -2-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-3-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin -1-ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2trifluorometilpirrolidin- 1-ilo, (S)-2-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, (R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3

40 trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S)-3- trifluorometilpirrolidin- 1-ilo, (R)- 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2oxo-o xazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 2- metilpiperidin-1-ilo, (S)-2-metilpiperidin-1-il- y (R)-2- metilpiperidin-1-ilo.

Más preferiblemente, Ra’ se selecciona de isopropilo e isopropilo fluorado, como (R)-2-fluoro-1 -metiletilo, (S)- 2fluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2-ditluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1,2-dffluoro-1 -metiletilo, (S)-1,2difluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil) etilo y 1

45 (difluorometil)-2,2- difluoroetilo.

En otra realización preferida Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 6 miembros que tienen como miembros en el anillo 1 heteroátomo seleccionado de O S y N y que puede tener adicionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros en el anillo, y en donde el radical heteroaromático de 5

o 6 miembros puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4- alquilo C2-C4, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C4- alcoxi C2-C4, alquilcarbonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di- alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, di-alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo C1-C6 fluorado. Entre estos radicales Ra, se da preferencia a radicales seleccionados de 2-, 3-, o 4- piridilo, 2-, 4- o 5- pirimidinilo, pirazinilo, 3- o 4- piridazinilo, 2-o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 4-imidazolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1- o 3-[1,2,4]-triazolilo, 1- o 4[1,2,3]-triazolilo, 1-, 2- o 5-tetrazolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5isotiazolilo, 4-o 5-[1,2,3] -oxadiazolilo, [1,2,5]- oxadiazolilo (= furazanilo), 3- o 5-[1,2,4]-oxadizolilo, [1,3,4]-oxadizolilo, 4- o 5-[1,2,3]-tiadiazolilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, 3- o 5-[1,2,4]-tiadizolilo o [1,3,4]-tiadiazolilo, en particular de 2- o 3furanilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes como se da anteriormente. Los sustituyentes preferidos en Ra heteroaromático se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado y alcoxi C1-C4.

En otra realización preferida de la invención, Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C1-C6, alquenilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, COOH, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo C1-C8, alquilcarbonilo C2-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenoxi, benciloxi y un radical heteroaromático unido a N de 5 o 6 miembros, en donde los cuatro últimos radicales mencionados puede llevar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4- alquilo C2-C4. hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C4- alcoxi C2-C4, alquilcarbonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di- alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, di- alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo C1-C6 fluorado.

En otra realización preferida, Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona de alcoxi C1-C4 fluorado, más preferiblemente de alcoxi C1-C2 fluorado y en particular de OCH2F, OCHF2 y OCF3.

En una realización más preferida de la invención, Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona de un radical de la fórmula Ra’, en particular isopropilo o isopropilo fluorado como (R)-2-fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilo, (R)- 2,2difluoro-1-metetiltetilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2,2- trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1- (fluorometil)etilo y 1-(difluorometil)- 2,2difluoroetilo, y alcoxi C1-C4 fluorado, en particular OCH2F, OCHF2 y OCF3.

En una realización muy preferida, Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo, donde Ra se selecciona de un radical de la fórmula Ra’, en particular isopropilo o isopropilo fluorado como (R)-2- fluoro-1 metiletilo, (S)-2- fluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2- difluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1,2 -difluoro-1metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)2,2,2- trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2,2- trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro- 1(fluorometil) etilo y 1-(difluorometil) -2,2-difluoroetilo, y alcoxi C1-C4 fluorado, en particular OCH2F, OCHF2 y OCF3. Particularmente, Ar no llevan ningún radical Rb.

El radical R1 es preferiblemente diferente de hidrógeno, en particular alquilo C2-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3C4, alquilo C2-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado o alquenilo C3-C4 fluorado, más preferiblemente n-propilo, alquilo C2-C3 o 1-propen-3-ilo (alilo), más preferiblemente propilo o 1-propen-3-ilo.

Preferiblemente el grupo funcional E es N-R3, en donde R3 es como se define anteriormente. R3 es en particular H o metilo y más preferida H.

Una realización preferida de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, en donde R1a es hidrógeno.

Otra realización de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, en donde R1a es alquilo C2-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C2-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado o alquenilo C3-C4 fluorado, en particular n-propilo, alquilo C2-C3 fluorado o 1-propen -3-ilo, más particularmente propilo o 1-propen -3-ilo.

Junto con el anillo de benceno, el grupo funcional X-C(R)-Y (R es CH2NR1R1a) forma un gupo funcional bicíclico. El anillo fusionado, que se forma por el grupo funcional X-C(R)-Y, es preferiblemente un anillo de 5- o 6- miembros.

En una modalidad de la invención, el grupo funcional X-C(R)-Y (R es CH2NR’R11a) forma un grupo funcional 5 carbocíclico fusionado, es decir ni X ni Y comprende un heteroátomo como miembro en el anillo. Preferiblemente el grupo funcional carbocíclico fusionado es un anillo de 5 o 6 miembros.

En esta realización X es preferiblemente CHR2 y en particular CH2. En esta realización Y es preferiblemente CHR2a o CHR2aCH2, en particular CH2 o CH2CH2. En esta realización, X puede también estar ausente, es decir X representa un enlace sencillo, que conecta el grupo funcional CR con el átomo de carbono del anillo de benceno fusionado. Y

10 es luego preferiblemente CH2aCH2 o CHR2aCH2CH2, en particular CH2CH2 o CH2CH2CH2.

En otra modalidad de la invención, el grupo funcional X-C(R)-Y (R es CH2NR1R1a) forma un grupo funcional heterocíclico fusionado, es decir X y/o Y y/o Y comprende un átomo de nitrógeno como miembro del anillo. Preferiblemente el grupo funcional heterocíclico fusionado es un anillo de 5- o 6-.

En esta realización X se relaciona en particular con compuestos I, en donde X es CHR2 y en particular CH2. Mientras

15 que Y es N-R2, en particular NH. Esta realización también se relaciona con compuestos en donde X es N o CR2 y en particular N o CH. mientras que Y es N-R2, en particular NH.

Aunque se prefiere de forma general que R2 y R2a sean hidrógeno, también se puede preferir que R1a y R2 o R1a y R2a, si está presente, juntos formen un grupo funcional (CH2)n, en donde n es como se definió anteriormente y en particular 1 o 2. por lo cual se forma un anillo fusionado adicional, que puede ser trans-fusionado o cis-fusionado. En 20 particular, esta realización se relaciona con compuestos de la fórmula general I, en donde X es CR2, CHR2 o CHR2CH2 y R1a y R2 juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2. Entre estos compuestos, se prefieren aquellos, en donde Y es NR2a, CH2 o CH2CH2. Esta realización también se relaciona con compuestos de la fórmula general I, en donde Y es CHR2a, CHR2aCH2 o CHR2aCH2CH2 y R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2

o 3, más preferiblemente 1 o 2. Entre estos compuestos, se prefieren aquellos, en donde X es NR2, CH2 o CH2CH2.

25 Esta realización también se relaciona con compuestos de la fórmula general I, en donde X es un enlace covalente y Y es CHR2aCH2CH2 y R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3, más preferiblemente 1. Alternativamente, esta realización se relaciona con compuestos de la fórmula general I, en donde X CH2CH2 y Y es CHR2a y R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3, más preferiblemente 1. Ejemplos preferidos para estos sistemas tricíclicos son los compuestos de las siguientes fórmulas:

imagen3

Preferiblemente, R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-4 o alcoxi C1-C4.

Preferiblemente, R6 y R7 son ambos hidrógeno o ambos halógeno, más preferiblemente ambos hidrógeno o ambos cloro. En el caso de que no exista un sistema tricíclico como se describió anteriormente, es decir R1a y R2a o R1a y R2 no formen un puente alquileno (CH2)m, se prefiere que R6 y R7 sean ambos hidrógeno.

35 Los compuestos particularmente preferidos I son aquellos de la fórmulas I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, y I.i, en donde R1 y Ar tienen los significados definidos anteriormente. Los significados preferidos de R1 y Ar son como se definieron anteriormente.

imagen2

Ejemplos de compuestos preferidos que se representan los las fórmulas I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h y I.i son los compuestos individuales I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h y I.i compilados anteriormente, donde las variables Ar y R1 tienen los significados dados en una fila de la tabla A:

No.

R1 Ar

1.

propilo 4-metilfenilo

2.

propilo 4-etilfenilo

3.

propilo 4-propilfenilo

No.

R1 Ar

4.

propilo 4-isopropilfenilo

5.

propilo 4-sec-butilfenilo

6.

propilo 4-isobutilfenilo

7.

propilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo

8.

propilo 4-vinilfenilo

9.

propilo 4-isopropenilfenilo

10.

propilo 4-fluorofenilo

11.

propilo 4-clorofenilo

12.

propilo 4-bromofenilo

13.

propilo 4-(fluorometil)fenilo

14.

propilo 3-(fluorometil)fenilo

15.

propilo 2-(fluorometil)fenilo

16.

propilo 4-(difluorometil)fenilo

17.

propilo 3-(difluorometil)fenilo

18.

propilo 2-(difluorometil)fenilo

19.

propilo 4-(trifluorometil)fenilo

20.

propilo 3-(trifluorometil)fenilo

21.

propilo 2-(trifluorometil)fenilo

22.

propilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo

23.

propilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo

24.

propilo 4-((R)-1-ftuoroetil)-fenilo

25.

propilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo

26.

propilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo

27.

propilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo

28.

propilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo

29.

propilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo

No.

R1 Ar

30.

propilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo

31.

propilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo

32.

propilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo

33.

propilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo

34.

propilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo

35.

propilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo

36.

propilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

37.

propilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

38.

propilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

39.

propilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

40.

propilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

41.

propilo 4-((R)-2,2-difluoro-i-metiletil)-fenilo

42.

propilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

43.

propilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

44.

propilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

45.

propilo 4-(2-fluoro-1-fluorometi)etil)-fenilo

46.

propilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo

47.

propilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo

48.

propilo 4-metoxifenilo

49.

propilo 4-etoxifenilo

50.

propilo 4-propoxifenilo

51.

propilo 4-isopropoxifenilo

52.

propilo 4-butoxifenilo

53.

propilo 4-(fluorometoxi)-fenilo

54.

propilo 4-(difluorometoxi)-fenilo

55.

propilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo

No.

R1 Ar

56.

propilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo

57.

propilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo

58.

propilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo

59.

propilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo

60.

propilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo

61.

propilo 4-ciclopropilfenilo

62.

propilo 4-ciclobutilfenilo

63.

propilo 4-ciclopentilfenilo

64.

propilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo

65.

propilo 3,4-difluorofenilo

66.

propilo 4-bromo-3-fluorofenilo

67.

propilo 4-bromo-2-fluorofenilo

68.

propilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo

69.

propilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo

70.

propilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo

71.

propilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo

72.

propilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo

73.

propilo 4-acetilfenilo

74.

propilo 4-carboxifenilo

75.

propilo 4-cianofenilo

76.

propilo 4-hidroxifenilo

77.

propilo 4-(O-bencil)-fenilo

78.

propilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo

79.

propilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo

80.

propilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo

81.

propilo 4-(metilsulfanil)-fenilo

No.

R1 Ar

82.

propilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo

83.

propilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo

84.

propilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo

85.

propilo 4-(metilsulfonil)-fenilo

86.

propilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo

87.

propilo 4-(metoxiamino)-fenilo

88.

propilo 4-(etoxiamino)-fenilo

89.

propilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo

90.

propilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo

91.

propilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo

92.

propilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo

93.

propilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

94.

propilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

95.

propilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-penilo

96.

propilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo

97.

propilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo

98.

propilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo

99.

propilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo

100.

propilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo

101.

propilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo

102.

propilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo

103.

propilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo

104.

propilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo

105.

propilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

106.

propilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

107.

propilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

108.

propilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

109.

propilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

110.

propilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

111.

propilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

112.

propilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

113.

propilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

114.

propilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

115.

propilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

116.

propilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

117.

propilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

118.

propilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

119.

propilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

120.

propilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

121.

propilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

122,

propilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

123,

propilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

124,

propilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

125,

propilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

126.

propilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

127.

propilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

128.

propilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

129.

propilo 4-((R)-2-t(trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

130.

propilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

131.

propilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

132.

propilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

133.

propilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

134.

propilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo

135.

propilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo

136.

propilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

137.

propilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

138.

propilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

139.

propilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo

140.

propilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo

141.

propilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo

142.

propilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo

143.

propilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

144.

propilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

145.

propilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo

146.

propilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo

147.

propilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo

148.

propilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo

149.

propilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo

150.

propilo 4-(furan-2-il)-fenilo

151.

propilo 4-(furan-3-il)-fenilo

152.

propilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo

153.

propilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo

154.

propilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo

155.

propilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo

156.

propilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo

157.

propilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo

158.

propilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

159.

propilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

No.

R1 Ar

160.

propilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo

161.

propilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo

162.

propilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo

163.

propilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo

164.

propilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo

165.

propilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo

166.

propilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo

167.

propilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo

168.

propilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo

169.

propilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo

170.

propilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo

171.

propilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo

172.

propilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo

173.

propilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

174.

propilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo

175.

propilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

176.

propilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

177.

propilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

178.

propilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo

179.

propilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo

180.

propilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo

181.

propilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo

182.

propilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo

183.

propilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo

184.

propilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo

185.

propilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

186.

propilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo

187.

propilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo

188.

propilo 4-furazan-3-il-fenilo

189.

propilo 4-(pirid-2-il)-fenilo

190.

propilo 4-(pirid-3-il)-fenilo

191.

propilo 4-(pirid-4-il)-fenilo

192.

propilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo

193.

propilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo

194.

propilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo

195.

propilo 5-isopropiltiofen-2-ilo

196.

propilo 2-clorotiofen-5-ilo

197.

propilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo

198.

propilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo

199.

propilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo

200.

propilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo

201.

propilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo

202.

propilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo

203.

propilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo

204.

propilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo

205.

propilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo

206.

propilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo

207.

propilo tiazol-2-ilo

208.

propilo 4-metiltiazol-2-ilo

209.

propilo 4-isopropiltiazol-2-ilo

210.

propilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo

211.

propilo 5-metiltiazol-2-ilo

No.

R1 Ar

212.

propilo 5-isopropiltiazol-2-ilo

213.

propilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo

214.

propilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo

215.

propilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo

216.

propilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

217.

propilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

218.

propilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

219.

propilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

220.

propilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

221.

propilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

222.

propilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

223.

propilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

224.

propilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo

225.

propilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

226.

propilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

227.

propilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

228.

propilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo

229.

propilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo

230.

propilo 2-fenoxipirid-5-ilo

231.

propilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo

232.

propilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo

233.

propilo 8-quinolilo

234.

propilo 5-isoquinolilo

235.

propilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo

236.

propilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo

237.

propilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo

No.

R1 Ar

238.

propilo benzotiazol-6-ilo

239.

propilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

240.

propilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

241.

propilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

242.

propilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo

243.

etilo 4-metilfenilo

244.

etilo 4-etilfenilo

245.

etilo 4-propilfenilo

246.

etilo 4-isopropilfenilo

247.

etilo 4-sec-butilfenilo

248.

etilo 4-isobutilfenilo

249.

etilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo

250.

etilo 4-vinilfenilo

251.

etilo 4-isopropenilfenilo

252.

etilo 4-fluorofenilo

253.

etilo 4-clorofenilo

254.

etilo 4-bromofenilo

255.

etilo 4-(fluorometil)fenilo

256.

etilo 3-(fluorometil)fenilo

257.

etilo 2-(fluorometil)fenilo

258.

etilo 4-(difluorometil)fenilo

259.

etilo 3-(difluorometil)fenilo

260.

etilo 2-(difluorometil)fenilo

261.

etilo 4-(trifluorometil)fenilo

262.

etilo 3-(trifluorometil)fenilo

263.

etilo 2-(trifluorometil)fenilo

No.

R1 Ar

264.

etilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo

265.

etilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo

266.

etilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo

267.

etilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo

268.

etilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo

269.

etilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo

270.

etilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo

271.

etilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo

272.

etilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo

273.

etilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo

274.

etilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo

275.

etilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo

276.

etilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo

277.

etilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo

278.

etilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

279.

etilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

280.

etilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

281.

etilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

282.

etilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

283.

etilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

284.

etilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

285.

etilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilffenilo

286:

etilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

287.

etilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-feni)

288.

etilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo

289.

etilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo

No.

R1 Ar

290.

etilo 4-metoxifenilo

291.

etilo 4-etoxifenilo

292.

etilo 4-propoxifenilo

293.

etilo 4-isopropoxifenilo

294.

etilo 4-butoxifenilo

295.

etilo 4-(fluorometoxi)-fenilo

296.

etilo 4-(difluorometoxi)-fenilo

297.

etilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo

298.

etilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo

299.

etilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo

300.

etilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo

301.

etilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo

302.

etilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo

303.

etilo 4-ciclopropilfenilo

304.

etilo 4-ciclobutilfenilo

305.

etilo 4-ciclopentilfenilo

306.

etilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo

307.

etilo 3,4-difluorofenilo

308.

etilo 4-bromo-3-fluorofenilo

309.

etilo 4-bromo-2-fluorofenilo

310.

etilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo

311.

etilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo

312.

etilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo

313.

etilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo

314.

etilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo

315.

etilo 4-acetilfenilo

No.

R1 Ar

316.

etilo 4-carboxifenilo

317.

etilo 4-cianofenilo

318.

etilo 4-hidroxifenilo

319.

etilo 4-(O-bencil)-fenilo

320.

etilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo

321.

etilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo

322.

etilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo

323.

etilo 4-(metilsulfanil)-fenilo

324.

etilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo

325.

etilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo

326.

etilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo

327.

etilo 4-(metilsulfonil)-fenilo

328.

etilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo

329.

etilo 4-(metoxiamino)-fenilo

330.

etilo 4-(etoxiamino)-fenilo

331.

etilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo

332.

etilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo

333.

etilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo

334.

etilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo

335.

etilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

336.

etilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

337.

etilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo

338.

etilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo

339.

etilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo

340.

etilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo

341.

etilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo

No.

R1 Ar

342.

etilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo

343.

etilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo

344.

etilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo

345.

etilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo

346.

etilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo

347.

etilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

348.

etilo 4-((S)-2-fluoropirrrolidin-1-il)-fenilo

349.

etilo 4-((R)-2-fluoropirralidin-1-il)-fenilo

350.

etilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

351.

etilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

352.

etilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

353.

etilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

354.

etilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

355.

etilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

356.

etilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

357.

etilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

358.

etilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

359.

etilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

360.

etilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

361.

etilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

362.

etilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

363.

etilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

364.

etilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

365.

etilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

366.

etilo 4-((R)1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

367.

etilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

368.

etilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

369.

etilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

370.

etilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

371.

etilo 4-((R)-2-tifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

372.

etilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

373.

etilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

374.

etilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

375.

etilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo

376.

etilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo

377.

etilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo

378.

etilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

379.

etilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

380.

etilo 4-((R)-2-metilpiperldin-1-il)-fenilo

381.

etilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo

382.

etilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo

383.

etilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo

384.

etilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo

385.

etilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

386.

etilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

387.

etilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo

388.

etilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo

389.

etilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo

390.

etilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo

391.

etilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo

392.

etilo 4-(furan-2-il)-fenilo

393.

etilo 4-(furan-3-il)-fenilo

No.

R1 Ar

394.

etilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo

395.

etilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo

396.

etilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo

397.

etilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo

398.

etilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo

399.

etilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo

400.

etilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

401.

etilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

402.

etilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo

403.

etilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo

404.

etilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo

405.

etilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo

406.

etilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo

407.

etilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo

408.

etilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo

409.

etilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo

410.

etilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo

411.

etilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo

412.

etilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo

413.

etilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo

414.

etilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo

415.

etilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

416.

etilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo

417.

etilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

418.

etilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

419.

etilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

No.

R1 Ar

420.

etilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo

421.

etilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo

422.

etilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo

423.

etilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo

424.

etilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo

425.

etilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo

426.

etilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo

427.

etilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo

428.

etilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo

429.

etilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo

430.

etilo 4-furazan-3-il-fenilo

431.

etilo 4-(pirid-2-il)-fenilo

432.

etilo 4-(pirid-3-il)-fenilo

433.

etilo 4-(pirid-4-il)-fenilo

434.

etilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo

435.

etilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo

436.

etilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo

437.

etilo 5-isopropiltiofen-2-ilo

438.

etilo 2-clorotiofen-5-ilo

439.

etilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo

440.

etilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo

441.

etilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo

442.

etilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo

443.

etilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo

444.

etilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo

445.

etilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo

No.

R1 Ar

446.

etilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo

447.

etilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo

448.

etilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo

449.

etilo tiazol-2-ilo

450.

etilo 4-metiltiazol-2-ilo

451.

etilo 4-isopropiltiazol-2-ilo

452.

etilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo

453.

etilo 5-metiltiazol-2-ilo

454.

etilo 5-isopropiltiazol-2-ilo

455.

etilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo

456.

etilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo

457.

etilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo

458.

etilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

459.

etilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

460.

etilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

461.

etilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

462.

etilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

463.

etilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

464.

etilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

465.

etilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

466.

etilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo

467.

etilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

468.

etilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

469.

etilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

470.

etilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo

471.

etilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo

No.

R1 Ar

472.

etilo 2-fenoxipirid-5-ilo

473.

etilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo

474.

etilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo

475.

etilo 8-quinolilo

476.

etilo 5-isoquinolilo

477.

etilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo

478.

etilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo

479.

etilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo

480.

etilo benzotiazol-6-ilo

481.

etilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

482.

etilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

483.

etilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

484.

etilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo

485.

metilo 4-metilfenilo

486.

metilo 4-etilfenilo

487.

metilo 4-propilfenilo

488.

metilo 4-isopropilfenilo

489.

metilo 4-sec-butilfenilo

490.

metilo 4-isobutilfenilo

491.

metilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo

492.

metilo 4-vinilfenilo

493.

metilo 4-isopropenilfenilo

494.

metilo 4-fluorofenilo

495.

metilo 4-clorofenilo

496.

metilo 4-bromofenilo

497.

metilo 4-(fluorometil)fenilo

No.

R1 Ar

498.

metilo 3-(fluorometil)fenilo

499.

metilo 2-(fluorometil)fenilo

500.

metilo 4-(difluorometil)fenilo

501.

metilo 3-(difluorometil)fenilo

502.

metilo 2-(difluorometil)fenilo

503.

metilo 4-(trifluorometil)fenilo

504.

metilo 3-(trifluorometil)fenilo

505.

metilo 2-(trifluorometil)fenilo

506.

metilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo

507.

metilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo

508.

metilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo

509.

metilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo

510.

metilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo

511.

metilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo

512.

metilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo

513.

metilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo

514.

metilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo

515.

metilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo

516.

metilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo

517.

metilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo

518.

metilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo

519.

metilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo

520.

metilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

521.

metilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

522.

metilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

523.

metilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

No.

R1 Ar

524.

metilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

525.

metilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

526.

metilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

527.

metilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

528.

metilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

529.

metilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo

530.

metilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo

531.

metilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo

532.

metilo 4-metoxifenilo

533.

metilo 4-etoxifenilo

534.

metilo 4-propoxifenilo

535.

metilo 4-isopropoxifenilo

536.

metilo 4-butoxifenilo

537.

metilo 4-(fluorometoxi)-fenilo

538.

metilo 4-(difluorometoxi)-fenilo

539.

metilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo

540.

metilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo

541.

metilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo

542.

metilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo

543.

metilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo

544.

metilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo

545.

metilo 4-ciclopropilfenilo

546.

metilo 4-ciclobutilfenilo

547.

metilo 4-ciclopentilfenilo

548.

metilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo

549.

metilo 3,4-difluorofenilo

No.

R1 Ar

550.

metilo 4-bromo-3-fluorofenilo

551.

metilo 4-bromo-2-fluorofenilo

552.

metilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo

553.

metilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo

554.

metilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo

555.

metilo 4-(1-hidroxi-1-metitetil)-fenilo

556.

metilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo

557.

metilo 4-acetilfenilo

558.

metilo 4-carboxifenilo

559.

metilo 4-cianofenilo

560.

metilo 4-hidroxifenilo

561.

metilo 4-(O-bencil)-fenilo

562.

metilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo

563.

metilo 4-(CH2N(CH3)2)-fenilo

564.

metilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo

565.

metilo 4-(metilsulfanil)-fenilo

566.

metilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo

567.

metilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo

568.

metilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo

569.

metilo 4-(metilsulfonil)-fenilo

570.

metilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo

571.

metilo 4-(metoxiamino)-fenilo

572.

metilo 4-(etoxiamino)-fenilo

573.

metilo 4-(N-metilaminoxi)-fenilo

574.

metilo 4-(N,N-dimetilaminoxi)-fenilo

575.

metilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

576.

metilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo

577.

metilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

578.

metilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

579.

metilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo

580.

metilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo

581.

metilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo

582.

metilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo

583.

metilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo

584.

metilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo

585.

metilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo

586.

metilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo

587.

metilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo

588.

metilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo

589.

metilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

590.

metilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

591.

metilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

592.

metilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

593.

metilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

594.

metilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

595.

metilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

596.

metilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

597.

metilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

598.

metilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

599.

metilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

600.

metilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

601.

metilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

602.

metilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

603.

metilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

604.

metilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

605.

metilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

606.

metilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

607.

metilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

608.

metilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

609.

metilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

610.

metilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

611.

metilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

612.

metilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

613.

metilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

614.

metilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

615.

metilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

616.

metilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

617.

metilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo

618.

metilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo

619.

metilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo

620.

metilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

621.

metilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

622.

metilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

623.

metilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo

624.

metilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo

625.

metilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo

626.

metilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo

627.

metilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

No.

R1 Ar

628.

metilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

629.

metilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo

630.

metilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo

631.

metilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo

632.

metilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo

633.

metilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo

634.

metilo 4-(furan-2-il)-fenilo

635.

metilo 4-(furan-3-il)-fenilo

636.

metilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo

637.

metilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo

638.

metilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo

639.

metilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo

640.

metilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo

641.

metilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo

642.

metilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

643.

metilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

644.

metilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo

645.

metilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo

646.

metilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo

647.

metilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo

648.

metilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo

649.

metilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo

650.

metilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo

651.

metilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo

652.

metilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo

653.

metilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo

No.

R1 Ar

654.

metilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo

655.

metilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo

656.

metilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo

657.

metilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

658.

metilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo

659.

metilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

660.

metilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

661.

metilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

662.

metilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo

663.

metilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo

664.

metilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo

665.

metilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo

666.

metilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo

667.

metilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo

668.

metilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo

669.

metilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo

670.

metilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo

671.

metilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo

672.

metilo 4-furazan-3-il-fenilo

673.

metilo 4-(pirid-2-il)-fenilo

674.

metilo 4-(pirid-3-il)-fenilo

675.

metilo 4-(pirid-4-il)-fenilo

676.

metilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo

677.

metilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo

678.

metilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo

679.

metilo 5-isopropiltiofen-2-ilo

No.

R1 Ar

680.

metilo 2-clorotiofen-5-ilo

681.

metilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo

682.

metilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo

683.

metilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo

684.

metilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo

685.

metilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo

686.

metilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo

687.

metilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo

688.

metilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo

689.

metilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo

690.

metilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo

691.

metilo tiazol-2-ilo

692.

metilo 4-metiltiazol-2-ilo

693.

metilo 4-isopropiltiazol-2-ilo

694.

metilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo

695.

metilo 5-metiltiazol-2-ilo

696.

metilo 5-isopropiltiazol-2-ilo

697.

metilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo

698.

metilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo

699.

metilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo

700.

metilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

701.

metilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

702.

metilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

703.

metilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

704.

metilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

705.

metilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

No.

R1 Ar

706.

metilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

707.

metilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

708.

metilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo

709.

metilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

710.

metilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

711.

metilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

712.

metilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo

713.

metilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo

714.

metilo 2-fenoxipirid-5-ilo

715.

metilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo

716.

metilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo

717.

metilo 8-quinolilo

718.

metilo 5-isoquinolilo

719.

metilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo

720.

metilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo

721.

metilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo

722.

metilo benzotiazol-6-ilo

723.

metilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

724.

metilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

725.

metilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

726.

metilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo

727.

H 4-metilfenilo

728.

H 4-etilfenilo

729.

H 4-propilfenilo

730.

H 4-isopropilfenilo

731.

H 4-sec-butilfenilo

No.

R1 Ar

732.

H 4-isobutilfenilo

733.

H 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo

734.

H 4-vinilfenilo

735.

H 4-isopropenilfenilo

736.

H 4-fluorofenilo

737.

H 4-clorofenilo

738.

H 4-bromofenilo

739.

H 4-(fluorometil)fenilo

740.

H 3-(fluorometil)fenilo

741.

H 2-(fluorometil)fenilo

742.

H 4-(difluorometil)fenilo

743.

H 3-(difluorometil)fenilo

744.

H 2-(difluorometil)fenilo

745.

H 4-(trifluorometil)fenilo

746.

H 3-(trifluorometil)fenilo

747.

H 2-(trifluorometil)fenilo

748.

H 4-(1-fluoroetil)-fenilo

749.

H 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo

750.

H 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo

751.

H 4-(2-fluoroetil)-fenilo

752.

H 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo

753.

H 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo

754.

H 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo

755.

H 4-(3-fluoropropil)-fenilo

756.

H 4-(2-fluoropropil)-fenilo

757.

H 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo

No.

R1 Ar

758.

H 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo

759.

H 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo

760.

H 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo

761.

H 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo

762.

H 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

763.

H 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

764.

H 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

765.

H 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

766.

H 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

767.

H 4-((R)-2,2-dffluoro-l-metiletil)-fenilo

768.

H 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

769.

H 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

770.

H 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

771.

H 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo

772.

H 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo

773.

H 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo

774.

H 4-metoxifenilo

775.

H 4-etoxifenilo

776.

H 4-propoxifenilo

777.

H 4-isopropoxifenilo

778.

H 4-butoxifenilo

779.

H 4-(fluorometoxi)-fenilo

780.

H 4-(difluorometoxi)-fenilo

781.

H 4-(trifluorometoxi)-fenilo

782.

H 3-(trifluorometoxi)-fenilo

783.

H 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo

No.

R1 Ar

784.

H 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo

785.

H 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo

786.

H 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo

787.

H 4-ciclopropilfenilo

788.

H 4-ciclobutilfenilo

789.

H 4-ciclopentilfenilo

790.

H 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo

791.

H 3,4-difluorofenilo

792.

H 4-bromo-3-fluorofenilo

793.

H 4-bromo-2-fluorofenilo

794.

H 4-bromo-2,5-difluorofenilo

795.

H 2-fluoro-4-isopropilfenilo

796.

H 3-fluoro-4-isopropilfenilo

797.

H 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo

798.

H 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo

799.

H 4-acetilfenilo

800.

H 4-carboxifenilo

801.

H 4-cianofenilo

802.

H 4-hidroxifenilo

803.

H 4-(O-bencil)-fenilo

804.

H 4-(2-metoxietoxi)-fenilo

805.

H 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo

806.

H 4-(NH-CO-NH2)-fenilo

807.

H 4-(metilsulfanil)-fenilo

808.

H 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo

809.

H 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo

No.

R1 Ar

810.

H 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo

811.

H 4-(metilsulfonil)-fenilo

812.

H 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo

813.

H 4-(metoxiamino)-fenilo

814.

H 4-(etoxiamino)-fenilo

815.

H 4-(N-metilaminoxi)-fenilo

816.

H 4-(N,N-dimetilaminoxi)-fenilo

817.

H 4-(azetidin-1-il)-fenilo

818.

H 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo

819.

H 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

820.

H 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

821.

H 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo

822.

H 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo

823.

H 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo

824.

H 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo

825.

H 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo

826.

H 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo

827.

H 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo

828.

H 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo

829.

H 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo

830.

H 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo

831.

H 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

832.

H 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

833.

H 4-((R)-2 fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

834.

H 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

835.

H 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

836.

H 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

837.

H 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

838.

H 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

839.

H 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

840.

H 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

841.

H 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

842.

H 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

843.

H 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

844.

H 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-feni)

845.

H 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

846.

H 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

847.

H 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

848.

H 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

849.

H 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

850.

H 4-((R)-1-metilpirrotidin-3-il)-fenilo

851.

H 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

852.

H 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

853.

H 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

854.

H 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

855.

H 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

856.

H 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

857.

H 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

858.

H 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

859.

H 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo

860.

H 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo

861.

H 4-(piperidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

862.

H 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

863.

H 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

864.

H 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

865.

H 4-(piperazin-1-il)-fenilo

866.

H 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo

867.

H 4-(morfolin-4-il)-fenilo

868.

H 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo

869.

H 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

870.

H 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

871.

H 4-(pirrol-1-il)-fenilo

872.

H 4-(pirrol-2-il)-fenilo

873.

H 4-(pirrol-3-il)-fenilo

874.

H 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo

875.

H 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo

876.

H 4-(furan-2-il)-fenilo

877.

H 4-(furan-3-il)-fenilo

878.

H 4-(tiofen-2-il)-fenilo

879.

H 4-(tiofen-3-il)-fenilo

880.

H 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo

881.

H 4-(pirazol-1-il)-fenilo

882.

H 4-(pirazol-3-il)-fenilo

883.

H 4-(pirazol-4-il)-fenilo

884.

H 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

885.

H 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

886.

H 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo

887.

H 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo

No.

R1 Ar

888.

H 4-(imidazol-1-il)-fenilo

889.

H 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo

890.

H 4-(oxazol-2-il)-fenilo

891.

H 4-(oxazol-4-il)-fenilo

892.

H 4-(oxazol-5-il)-fenilo

893.

H 4-(isoxazol-3-il)-fenilo

894.

H 4-(isoxazol-4-il)-fenilo

895.

H 4-(isoxazol-5-il)-fenilo

896.

H 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo

897.

H 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo

898.

H 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo

899.

H 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

900.

H 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo

901.

H 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

902.

H 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

903.

H 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

904.

H 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo

905.

H 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo

906.

H 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo

907.

H 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo

908.

H 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo

909.

H 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo

910.

H 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo

911.

H 4-(tetrazol-1-il)-fenilo

912.

H 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo

913.

H 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo

No.

R1 Ar

914.

H 4-furazan-3-il-fenilo

915.

H 4-(pirid-2-il)-fenilo

916.

H 4-(pirid-3-il)-fenilo

917.

H 4-(pirid-4-il)-fenilo

918.

H 4-(pirimidin-2-il)-fenilo

919.

H 4-(pirimidin-4-il)-fenilo

920.

H 4-(pirimidin-5-il)-fenilo

921.

H 5-isopropiltiofen-2-ilo

922.

H 2-clorotiofen-5-ilo

923.

H 2,5-diclorotiofen-4-ilo

924.

H 2,3-diclorotiofen-5-ilo

925.

H 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo

926.

H 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo

927.

H 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo

928.

H 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo

929.

H 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo

930.

H 1-metil-1H-imidazol-4-ilo

931.

H 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo

932.

H 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo

933.

H tiazol-2-ilo

934.

H 4-metiltiazol-2-ilo

935.

H 4-isopropiltiazol-2-ilo

936.

H 4-trifluorometiltiazol-2-ilo

937.

H 5-metiltiazol-2-ilo

938.

H 5-isopropiltiazol-2-ilo

939.

H 5-trifluorometiltiazol-2-ilo

No.

R1 Ar

940.

H 2,4-dimetiltiazol-5-ilo

941.

H 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo

942.

H 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

943.

H 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

944.

H 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

945.

H 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

946.

H 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

947.

H 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

948.

H 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

949.

H 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

950.

H [1,3,4]tiadiazol-2-ilo

951.

H 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

952.

H 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

953.

H 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

954.

H 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo

955.

H 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo

956.

H 2-fenoxipirid-5-ilo

957.

H (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo

958.

H (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo

959.

H 8-quinolilo

960.

H 5-isoquinolilo

961.

H 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo

962.

H 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo

963.

H 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo

964.

H benzotiazol-6-ilo

965.

H benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

No.

R1 Ar

966.

H 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

967.

H 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

968.

H benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo

969.

3-fluoropropilo 4-metilfenilo

970.

3-fluoropropilo 4-etilfenilo

971.

3-fluoropropilo 4-propilfenilo

972.

3-fluoropropilo 4-isopropilfenilo

973.

3-fluoropropilo 4-sec-butilfenilo

974.

3-fluoropropilo 4-isobutilfenilo

975.

3-fluoropropilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo

976.

3-fluoropropilo 4-vinilfenilo

977.

3-fluoropropilo 4-isopropenilfenilo

978.

3-fluoropropilo 4-fluorofenilo

979.

3-fluoropropilo 4-clorofenilo

980.

3-fluoropropilo 4-bromofenilo

981.

3-fluoropropilo 4-(fluorometil)fenilo

982.

3-fluoropropilo 3-(fluorometil)fenilo

983.

3-fluoropropilo 2-(fluorometil)fenilo

984.

3-fluoropropilo 4-(difluorometil)fenilo

985.

3-fluoropropilo 3-(difluorometil)fenilo

986.

3-fluoropropilo 2-(difluorometil)fenilo

987.

3-fluoropropilo 4-(trifluorometil)fenilo

988.

3-fluoropropilo 3-(trifluorometil)fenilo

989.

3-fluoropropilo 2-(trifluorometil)fenilo

990.

3-fluoropropilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo

991.

3-fluoropropilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo

No.

R1 Ar

992.

3-fluoropropilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo

993.

3-fluoropropilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo

994.

3-fluoropropilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo

995.

3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo

996.

3-fluoropropilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo

997.

3-fluoropropilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo

998.

3-fluoropropilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo

999.

3-fluoropropilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo

1000.

3-fluoropropilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo

1001.

3-fluoropropilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo

1002.

3-fluoropropilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo

1003.

3-fluoropropilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1004.

3-fluoropropilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1005.

3-fluoropropilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1006.

3-fluoropropilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1007.

3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1008.

3-fluoropropilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1009.

3-fluoropropilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1010.

3-fluoropropilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

1011.

3-fluoropropilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

1012.

3-fluoropropilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

1013.

3-fluoropropilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo

1014.

3-fluoropropilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo

1015.

3-fluoropropilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo

1016.

3-fluoropropilo 4-metoxifenilo

1017.

3-fluoropropilo 4-etoxifenilo

No.

R1 Ar

1018.

3-fluoropropilo 4-propoxifenilo

1019.

3-fluoropropilo 4-isopropoxifenilo

1020.

3-fluoropropilo 4-butoxifenilo

1021.

3-fluoropropilo 4-(fluorometoxi)-fenilo

1022.

3-fluoropropilo 4-(difluorometoxi)-fenilo

1023.

3-fluoropropilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo

1024.

3-fluoropropilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo

1025.

3-fluoropropilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo

1026.

3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo

1027.

3-fluoropropilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo

1028.

3-fluoropropilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo

1029.

3-fluoropropilo 4-ciclopropilfenilo

1030.

3-fluoropropilo 4-ciclobutilfenilo

1031.

3-fluoropropilo 4-ciclopentilfenilo

1032.

3-fluoropropilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo

1033.

3-fluoropropilo 3,4-difluorofenilo

1034.

3-fluoropropilo 4-bromo-3-fluorofenilo

1035.

3-fluoropropilo 4-bromo-2-fluorofenilo

1036.

3-fluoropropilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo

1037.

3-fluoropropilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo

1038.

3-fluoropropilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo

1039.

3-fluoropropilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo

1040.

3-fluoropropilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo

1041.

3-fluoropropilo 4-acetilfenilo

1042.

3-fluoropropilo 4-carboxifenilo

1043.

3-fluoropropilo 4-cianofenilo

No.

R1 Ar

1044.

3-fluoropropilo 4-hidroxifenilo

1045.

3-fluoropropilo 4-(O-bencil)-fenilo

1046.

3-fluoropropilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo

1047.

3-fluoropropilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo

1048.

3-fluoropropilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo

1049.

3-fluoropropilo 4-(metilsulfanil)-fenilo

1050.

3-fluoropropilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo

1051.

3-fluoropropilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo

1052.

3-fluoropropilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo

1053.

3-fluoropropilo 4-(metilsulfonil)-fenilo

1054.

3-fluoropropilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo

1055.

3-fluoropropilo 4-(metoxiamino)-fenilo

1056.

3-fluoropropilo 4-(etoxiamino)-fenilo

1057.

3-fluoropropilo 4-(N-metilaminoxi)-fenilo

1058.

3-fluoropropilo 4-(N,N-dimetilaminoxi)-fenilo

1059.

3-fluoropropilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo

1060.

3-fluoropropilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1061.

3-fluoropropilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1062.

3-fluoropropilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1063.

3-fluoropropilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo

1064.

3-fluoropropilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo

1065.

3-fluoropropilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo

1066.

3-fluoropropilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo

1067.

3-fluoropropilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo

1068.

3-fluoropropilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo

1069.

3-fluoropropilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1070.

3-fluoropropilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo

1071.

3-fluoropropilo 4-((S)pirrolidin-3-il)-fenilo

1072.

3-fluoropropilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo

1073.

3-fluoropropilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1074.

3-fluoropropilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1075.

3-fluoropropilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1076.

3-fluoropropilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1077.

3-fluoropropilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1078.

3-fluoropropilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1079.

3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1080.

3-fluoropropilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1081.

3-fluoropropilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1082.

3-fluoropropilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1083.

3-fluoropropilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1084.

3-fluoropropilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1085.

3-fluoropropilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1086.

3-fluoropropilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1087.

3-fluoropropilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1088.

3-fluoropropilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1089.

3-fluoropropilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1090.

3-fluoropropilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1091.

3-fluoropropilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1092.

3-fluoropropilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1093.

3-fluoropropilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

1094.

3-fluoropropilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

1095.

3-fluoropropilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1096.

3-fluoropropilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1097.

3-fluoropropilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1098.

3-fluoropropilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1099.

3-fluoropropilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1100.

3-fluoropropilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1101.

3-fluoropropilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo

1102.

3-fluoropropilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo

1103.

3-fluoropropilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo

1104.

3-fluoropropilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1105.

3-fluoropropilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1106.

3-fluoropropilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1107.

3-fluoropropilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo

1108.

3-fluoropropilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo

1109.

3-fluoropropilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo

1110.

3-fluoropeopilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo

1111.

3-fluoropropilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

1112.

3-fluoropropilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

1113.

3-fluoropropilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo

1114.

3-fluoropropilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo

1115.

3-fluoropropilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo

1116.

3-fluoropropilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo

1117.

3-fluoropropilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo

1118.

3-fluoropropilo 4-(furan-2-il)-fenilo

1119.

3-fluoropropilo 4-(furan-3-il)-fenilo

1120.

3-fluoropropilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo

1121.

3-fluoropropilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1122.

3-fluoropropilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo

1123.

3-fluoropropilo 4-(pirazol-1-il-fenilo

1124.

3-fluoropropilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo

1125.

3-fluoropropilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo

1126.

3-fluoropropilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

1127.

3-fluoropropilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

1128.

3-fluoropropilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo

1129.

3-fluoropropilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo

1130.

3-fluoropropilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo

1131.

3-fluoropropilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo

1132.

3-fluoropropilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo

1133.

3-fluoropropilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo

1134.

3-fluoropropilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo

1135.

3-fluoropropilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo

1136.

3-fluoropropilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo

1137.

3-fluoropropilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo

1138.

3-fluoropropilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo

1139.

3-fluoropropilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo

1140.

3-fluoropropilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo

1141.

3-fluoropropilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

1142.

3-fluoropropilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo

1143.

3-fluoropropilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

1144.

3-fluoropropilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

1145.

3-fluoropropilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

1146.

3-fluoropropilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo

1147.

3-fluoropropilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1148.

3-fluoropropilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo

1149.

3-fluoropropilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo

1150.

3-fluoropropilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo

1151.

3-fluoropropilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo

1152.

3-fluoropropilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo

1153.

3-fluoropropilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo

1154.

3-fluoropropilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo

1155.

3-fluoropropilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo

1156.

3-fluoropropilo 4-furazan-3-il-fenilo

1157.

3-fluoropropilo 4-(pirid-2-il)-fenilo

1158.

3-fluoropropilo 4-(pirid-3-il)-fenilo

1159.

3-fluoropropilo 4-(pirid-4-il)-fenilo

1160.

3-fluoropropilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo

1161.

3-fluoropropilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo

1162.

3-fluoropropilo 4-(pirimidin-5-ii)-fenilo

1163.

3-fluoropropilo 5-isopropiltiofen-2-ilo

1164.

3-fluoropropilo 2-clorotiofen-5-ilo

1165.

3-fluoropropilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo

1166.

3-fluoropropilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo

1167.

3-fluoropropilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo

1168.

3-fluoropropilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo

1169.

3-fluoropropilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo

1170.

3-fluoropropilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo

1171.

3-fluoropropilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo

1172.

3-fluoropropilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo

1173.

3-fluoropropilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo

No.

R1 Ar

1174.

3-fluoropropilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo

1175.

3-fluoropropilo tiazol-2-ilo

1176.

3-fluoropropilo 4-metiltiazol-2-ilo

1177.

3-fluoropropilo 4-isopropiltiazol-2-ilo

1178.

3-fluoropropilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo

1179.

3-fluoropropilo 5-metiltiazol-2-ilo

1180.

3-fluoropropilo 5-isopropiltiazol-2-ilo

1181.

3-fluoropropilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo

1182.

3-fluoropropilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo

1183.

3-fluoropropilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo

1184.

3-fluoropropilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1185.

3-fluoropropilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1186.

3-fluoropropilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1187.

3-fluoropropilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1188.

3-fluoropropilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1189.

3-fluoropropilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1190.

3-fluoropropilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1191.

3-fluoropropilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1192.

3-fluoropropilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1193.

3-fluoropropilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1194.

3-fluoropropilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1195.

3-fluoropropilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1196.

3-fluoropropilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo

1197.

3-fluoropropilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo

1198.

3-fluoropropilo 2-fenoxipirid-5-ilo

1199.

3-fluoropropilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo

No.

R1 Ar

1200.

3-fluoropropilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo

1201.

3-fluoropropilo 8-quinolilo

1202.

3-fluoropropilo 5-isoquinolilo

1203.

3-fluoropropilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo

1204.

3-fluoropropilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo

1205.

3-fluoropropilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo

1206.

3-fluoropropilo benzotiazol-6-ilo

1207.

3-fluoropropilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1208.

3-fluoropropilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1209.

3-fluoropropilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1210.

3-fluoropropilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo

1211.

2-fluoroetilo 4-metilfenilo

1212.

2-fluoroetilo 4-etilfenilo

1213.

2-fluoroetilo 4-propilfenilo

1214.

2-fluoroetilo 4-isopropilfenilo

1215.

2-fluoroetilo 4-sec-butilfenilo

1216.

2-fluoroetilo 4-isobutilfenilo

1217.

2-fluoroetilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo

1218.

2-fluoroetilo 4-vinilfenilo

1219.

2-fluoroetilo 4-isopropenilfenilo

1220.

2-fluoroetilo 4-fluorofenilo

1221.

2-fluoroetilo 4-clorofenilo

1222.

2-fluoroetilo 4-bromofenilo

1223.

2-fluoroetilo 4-(fluorometil)fenilo

1224.

2-fluoroetilo 3-(fluorometil)fenilo

1225.

2-fluoroetilo 2-(fluorometil)fenilo

No.

R1 Ar

1226.

2-fluoroetilo 4-(difluorometil)fenilo

1227.

2-fluoroetilo 3-(difluorometil)fenilo

1228.

2-fluoroetilo 2-(difluorometil)fenilo

1229.

2-fluoroetilo 4-(trifluorometil)fenilo

1230.

2-fluoroetilo 3-(trifluorometil)fenilo

1231.

2-fluoroetilo 2-(trifluorometil)fenilo

1232.

2-fluoroetilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo

1233.

2-fluoroetilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo

1234.

2-fluoroetilo 4-((R)-1-ftuoroetil)-fenilo

1235.

2-fluoroetilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo

1236.

2-fluoroetilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo

1237.

2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo

1238.

2-fluoroetilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo

1239.

2-fluoroetilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo

1240.

2-fluoroetilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo

1241.

2-fluoroetilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo

1242.

2-fluoroetilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo

1243.

2-fluoroetilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo

1244.

2-fluoroetilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo

1245.

2-fluoroetilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1246.

2-fluoroetilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1247.

2-fluoroetilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1248.

2-fluoroetilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1249.

2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1250.

2-fluoroetilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1251.

2-fluoroetilo 4-((R)-2,2-ditluoro-1-metiletil)-fenilo

No.

R1 Ar

1252.

2-fluoroetilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

1253.

2-fluoroetilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

1254.

2-fluoroetilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

1255.

2-fluoroetilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo

1256.

2-fluoroetilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo

1257.

2-fluoroetilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo

1258.

2-fluoroetilo 4-metoxifenilo

1259.

2-fluoroetilo 4-etoxifenilo

1260.

2-fluoroetilo 4-propoxifenilo

1261.

2-fluoroetilo 4-isopropoxifenilo

1262.

2-fluoroetilo 4-butoxifenilo

1263.

2-fluoroetilo 4-(fluorometoxi)-fenilo

1264.

2-fluoroetilo 4-(difluorometoxi)-fenilo

1265.

2-fluoroetilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo

1266.

2-fluoroetilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo

1267.

2-fluoroetilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo

1268.

2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo

1269.

2-fluoroetilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo

1270.

2-fluoroetilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo

1271.

2-fluoroetilo 4-ciclopropilfenilo

1272.

2-fluoroetilo 4-ciclobutilfenilo

1273.

2-fluoroetilo 4-ciclopentilfenilo

1274.

2-fluoroetilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo

1275.

2-fluoroetilo 3,4-difluorofenilo

1276.

2-fluoroetilo 4-bromo-3-fluorofenilo

1277.

2-fluoroetilo 4-bromo-2-fluorofenilo

No.

R1 Ar

1278.

2-fluoroetilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo

1279.

2-fluoroetilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo

1280.

2-fluoroetilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo

1281.

2-fluoroetilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo

1282.

2-fluoroetilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo

1283.

2-fluoroetilo 4-acetilfenilo

1284.

2-fluoroetilo 4-carboxifenilo

1285.

2-fluoroetilo 4-cianofenilo

1286.

2-fluoroetilo 4-hidroxifenilo

1287.

2-fluoroetilo 4-(O-bencil)-fenilo

1288.

2-fluoroetilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo

1289.

2-fluoroetilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo

1290.

2-fluoroetilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo

1291.

2-fluoroetilo 4-(metilsulfanil)-fenilo

1292.

2-fluoroetilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo

1293.

2-fluoroetilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo

1294.

2-fluoroetilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo

1295.

2-fluoroetilo 4-(metilsulfonil)-fenilo

1296.

2-fluoroetilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo

1297.

2-fluoroetilo 4-(metoxiamino)-fenilo

1298.

2-fluoroetilo 4-(etoxiamino)-fenilo

1299.

2-fluoroetilo 4-(N-metilaminoxi)-fenilo

1300.

2-fluoroetilo 4-(N, N-dimetilaminoxi)-fenilo

1301.

2-fluoroetilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo

1302.

2-fluoroetilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1303.

2-fluoroetilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1304.

2-fluoroetilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1305.

2-fluoroetilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo

1306.

2-fluoroetilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo

1307.

2-fluoroetilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo

1308.

2-fluoroetilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo

1309.

2-fluoroetilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo

1310.

2-fluoroetilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo

1311.

2-fluoroetilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo

1312.

2-fluoroetilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo

1313.

2-fluoroetilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo

1314.

2-fluoroetilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo

1315.

2-fluoroetilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1316.

2-fluoroetilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1317.

2-fluoroetilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1318.

2-fluoroetilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1319.

2-fluoroetilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1320.

2-fluoroetilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1321.

2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1322.

2-fluoroetilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1323.

2-fluoroetilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1324.

2-fluoroetilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1325.

2-fluoroetilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1326.

2-fluoroetilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1327.

2-fluoroetilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1328.

2-fluoroetilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1329.

2-fluoroetilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1330.

2-fluoroetilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1331.

2-fluoroetilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1332.

2-fluoroetilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1333.

2-fluoroetilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1334.

2-fluoroetilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1335.

2-fluoroetilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

1336.

2-fluoroetilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

1337.

2-fluoroetilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1338.

2-fluoroetilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1339.

2-fluoroetilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1340.

2-fluoroetilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1341.

2-fluoroetilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1342.

2-fluoroetilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1343.

2-fluoroetilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo

1344.

2-fluoroetilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo

1345.

2-fluoroetilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo

1346.

2-fluoroetilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1347.

2-fluoroetilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1348.

2-fluoroetilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1349.

2-fluoroetilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo

1350.

2-fluoroetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo

1351.

2-fluoroetilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo

1352.

2-fluoroetilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo

1353.

2-fluoroetilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

1354.

2-fluoroetilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

1355.

2-fluoroetilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1356.

2-fluoroetilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo

1357.

2-fluoroetilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo

1358.

2-fluoroetilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo

1359.

2-fluoroetilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo

1360.

2-fluoroetilo 4-(furan-2-il)-fenilo

1361.

2-fluoroetilo 4-(furan-3-il)-fenilo

1362.

2-fluoroetilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo

1363.

2-fluoroetilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo

1364.

2-fluoroetilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo

1365.

2-fluoroetilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo

1366.

2-fluoroetilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo

1367.

2-fluoroetilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo

1368.

2-fluoroetilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

1369.

2-fluoroetilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

1370.

2-fluoroetilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo

1371.

2-fluoroetilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo

1372.

2-fluoroetilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo

1373.

2-fluoroetilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo

1374.

2-fluoroetilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo

1375.

2-fluoroetilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo

1376.

2-fluoroetilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo

1377.

2-fluoroetilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo

1378.

2-fluoroetilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo

1379.

2-fluoroetilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo

1380.

2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo

1381.

2-fluoroetilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1382.

2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo

1383.

2-fluoroetilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

1384.

2-fluoroetilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo

1385.

2-fluoroetilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

1386.

2-fluoroetilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

1387.

2-fluoroetilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

1388.

2-fluoroetilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo

1389.

2-fluoroetilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo

1390.

2-fluoroetilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo

1391.

2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo

1392.

2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo

1393.

2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo

1394.

2-fluoroetilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo

1395.

2-fluoroetilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo

1396.

2-fluoroetilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo

1397.

2-fluoroetilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo

1398.

2-fluoroetilo 4-furazan-3-il-fenilo

1399.

2-fluoroetilo 4-(pirid-2-il)-fenilo

1400.

2-fluoroetilo 4-(pirid-3-il)-fenilo

1401.

2-fl uoroetilo 4-(pirid-4-il)-fenilo

1402.

2-fluoroetilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo

1403.

2-fluoroetilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo

1404.

2-fluoroetilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo

1405.

2-fluoroetilo 5-isopropiltiofen-2-ilo

1406.

2-fluoroetilo 2-clorotiofen-5-ilo

1407.

2-fluoroetilo 2,5-diclorotlofen-4-ilo

No.

R1 Ar

1408.

2-fluoroetilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo

1409.

2-fluoroetilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo

1410.

2-fluoroetilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo

1411.

2-fluoroetilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo

1412.

2-fluoroetilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo

1413.

2-fluoroetilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo

1414.

2-fluoroetilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo

1415.

2-fluoroetilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo

1416.

2-fluoroetilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo

1417.

2-fluoroetilo tiazol-2-ilo

1418.

2-fluoroetilo 4-metiltiazol-2-ilo

1419.

2-fluoroetilo 4-isopropiltiazol-2-ilo

1420.

2-fluoroetilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo

1421.

2-fluoroetilo 5-metiltiazol-2-ilo

1422.

2-fluoroetilo 5-isopropiltiazol-2-ilo

1423.

2-fluoroetilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo

1424.

2-fluoroetilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo

1425.

2-fluoroetilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo

1426.

2-fluoroetilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1427.

2-fluoroetilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1428.

2-fluoroetilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1429.

2-fluoroetilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1430.

2-fluoroetilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1431.

2-fluoroetilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1432.

2-fluoroetilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1433.

2-fluoroetilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

No.

R1 Ar

1434.

2-fluoroetilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1435.

2-fluoroetilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1436.

2-fluoroetilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1437.

2-fluoroetilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1438.

2-fluoroetilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo

1439.

2-fluoroetilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo

1440.

2-fluoroetilo 2-fenoxipirid-5-ilo

1441.

2-fluoroetilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo

1442.

2-fluoroetilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo

1443.

2-fluoroetilo 8-quinolilo

1444.

2-fluoroetilo 5-isoquinolilo

1445.

2-fluoroetilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo

1446.

2-fluoroetilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo

1447.

2-fluoroetilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo

1448.

2-fluoroetilo benzotiazol-6-ilo

1449.

2-fluoroetilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1450.

2-fluoroetilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1451.

2-fluoroetilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1452.

2-fluoroetilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo

1453.

ciclopropilmetilo 4-metilfenilo

1454.

ciclopropilmetilo 4-etilfenilo

1455.

ciclopropilmetilo 4-propilfenilo

1456.

ciclopropilmetilo 4-isopropilfenilo

1457.

ciclopropilmetilo 4-sec-butilfenilo

1458.

ciclopropilmetilo 4-isobutilfenilo

1459.

ciclopropilmetilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo

No.

R1 Ar

1460.

ciclopropilmetilo 4-vinilfenilo

1461.

ciclopropilmetilo 4-isopropenilfenilo

1462.

ciclopropilmetilo 4-fluorofenilo

1463.

ciclopropilmetilo 4-clorofenilo

1464.

ciclopropilmetilo 4-bromofenilo

1465.

ciclopropilmetilo 4-(fluorometil)fenilo

1466.

ciclopropilmetilo 3-(fluorometil)fenilo

1467.

ciclopropilmetilo 2-(fluorometil)fenilo

1468.

ciclopropilmetilo 4-(difluorometil)fenilo

1469.

ciclopropilmetilo 3-(difluorometil)fenilo

1470.

ciclopropilmetilo 2-(difluorometil)fenilo

1471.

ciclopropilmetilo 4-(trifluorometil)fenilo

1472.

ciclopropilmetilo 3-(trifluorometil)fenilo

1473.

ciclopropilmetilo 2-(trifluorometil)fenilo

1474.

ciclopropilmetilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo

1475.

ciclopropilmetilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo

1476.

ciclopropilmetilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo

1477.

ciclopropilmetilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo

1478.

ciclopropilmetilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo

1479.

ciclopropilmetilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo

1480.

ciclopropilmetilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo

1481.

ciclopropilmetilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo

1482.

ciclopropilmetilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo

1483.

ciclopropilmetilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo

1484.

ciclopropilmetilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo

1485.

ciclopropilmetilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo

No.

R1 Ar

1486.

ciclopropilmetilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo

1487.

ciclopropilmetilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1488.

ciclopropilmetilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1489.

ciclopropilmetilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1490.

ciclopropilmetilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1491.

ciclopropilmetilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1492.

ciclopropilmetilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1493.

ciclopropilmetilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1494.

ciclopropilmetilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

1495.

ciclopropilmetilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

1496.

ciclopropilmetilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

1497.

ciclopropilmetilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo

1498.

ciclopropilmetilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo

1499.

ciclopropilmetilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo

1500.

ciclopropilmetilo 4-metoxifenilo

1501.

ciclopropilmetilo 4-etoxifenilo

1502.

ciclopropilmetilo 4-propoxifenilo

1503.

ciclopropilmetilo 4-isopropoxifenilo

1504.

ciclopropilmetilo 4-butoxifenilo

1505.

ciclopropilmetilo 4-(fluorometoxi)-fenilo

1506.

ciclopropilmetilo 4-(difluorometoxi)-fenilo

1507.

ciclopropilmetilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo

1508.

ciclopropilmetilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo

1509.

ciclopropilmetilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo

1510.

ciclopropilmetilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo

1511.

ciclopropilmetilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo

No.

R1 Ar

1512.

ciclopropilmetilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo

1513.

ciclopropilmetilo 4-ciclopropilfenilo

1514.

ciclopropilmetilo 4-ciclobutilfenilo

1515.

ciclopropilmetilo 4-ciclopentilfenilo

1516.

ciclopropilmetilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo

1517.

ciclopropilmetilo 3,4-difluorofenilo

1518.

ciclopropilmetilo 4-bromo-3-fluorofenilo

1519.

ciclopropilmetilo 4-bromo-2-fluorofenilo

1520.

ciclopropilmetilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo

1521.

ciclopropilmetilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo

1522.

ciclopropilmetilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo

1523.

ciclopropilmetilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo

1524.

ciclopropilmetilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo

1525.

ciclopropilmetilo 4-acetilfenilo

1526.

ciclopropilmetilo 4-carboxifenilo

1527.

ciclopropilmetilo 4-cianofenilo

1528.

ciclopropilmetilo 4-hidroxifenilo

1529.

ciclopropilmetilo 4-(O-bencil)-fenilo

1530.

ciclopropilmetilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo

1531.

ciclopropilmetilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo

1532.

ciclopropilmetilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo

1533.

ciclopropilmetilo 4-(metilsulfanil)-fenilo

1534.

ciclopropilmetilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo

1535.

ciclopropilmetilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo

1536.

ciclopropilmetilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo

1537.

ciclopropilmetilo 4-(metilsulfonil)-fenilo

No.

R1 Ar

1538.

ciclopropilmetilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo

1539.

ciclopropilmetilo 4-(metoxiamino)-fenilo

1540.

ciclopropilmetilo 4-(etoxiamino)-fenilo

1541.

ciclopropilmetilo 4-(N-metilaminoxi)-fenilo

1542.

ciclopropilmetilo 4-(N,N-dimetilaminoxi)-fenilo

1543.

ciclopropilmetilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo

1544.

ciclopropilmetilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1545.

ciclopropilmetilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1546.

ciclopropilmetilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1547.

ciclopropilmetilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo

1548.

ciclopropilmetilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo

1549.

ciclopropilmetilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo

1550.

ciclopropilmetilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo

1551.

ciclopropilmetilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo

1552.

ciclopropilmetilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo

1553.

ciclopropilmetilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo

1554.

ciclopropilmetilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo

1555.

ciclopropilmetilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo

1556.

ciclopropilmetilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo

1557.

ciclopropilmetilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1558.

ciclopropilmetilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1559.

ciclopropilmetilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1560.

ciclopropilmetilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1561.

ciclopropilmetilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1562.

ciclopropilmetilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1563.

ciclopropilmetilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1564.

ciclopropilmetilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1565.

ciclopropilmetilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1566.

ciclopropilmetilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1567.

ciclopropilmetilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1568.

ciclopropilmetilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1569.

ciclopropilmetilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1570.

ciclopropilmetilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1571.

ciclopropilmetilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1572.

ciclopropilmetilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1573.

ciclopropilmetilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1574.

ciclopropilmetilo 4-(1-metilpirrollidin-3-il)-fenilo

1575.

ciclopropilmetilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1576.

ciclopropilmetilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1577.

ciclopropilmetilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

1578.

ciclopropilmetilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

1579.

ciclopropilmetilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1580.

ciclopropilmetilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1581.

ciclopropilmetilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1582.

ciclopropilmetilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1583.

ciclopropilmetilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1584.

ciclopropilmetilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1585.

ciclopropilmetilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo

1586.

ciclopropilmetilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo

1587.

ciclopropilmetilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo

1588.

ciclopropilmetilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1589.

ciclopropilmetilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1590.

ciclopropilmetilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1591.

ciclopropilmetilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo

1592.

ciclopropilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo .

1593.

ciclopropilmetilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo

1594.

ciclopropilmetilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo

1595.

ciclopropilmetilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

1596.

ciclopropilmetilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

1597.

ciclopropilmetilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo

1598.

ciclopropilmetilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo

1599.

ciclopropilmetilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo

1600.

ciclopropilmetilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo

1601.

ciclopropilmetilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo

1602.

ciclopropilmetilo 4-(furan-2-il)-fenilo

1603.

ciclopropilmetilo 4-(furan-3-il)-fenilo

1604.

ciclopropilmetilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo

1605.

ciclopropilmetilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo

1606.

ciclopropilmetilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo

1607.

ciclopropilmetilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo

1608.

ciclopropilmetilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo

1609.

ciclopropilmetilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo

1610.

ciclopropilmetilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

1611.

ciclopropilmetilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

1612.

ciclopropilmetilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo

1613.

ciclopropilmetilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo

1614.

ciclopropilmetilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo

1615.

ciclopropilmetilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1616.

ciclopropilmetilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo

1617.

ciclopropilmetilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo

1618.

ciclopropilmetilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo

1619.

ciclopropilmetilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo

1620.

ciclopropilmetilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo

1621.

ciclopropilmetilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo

1622.

ciclopropilmetilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo

1623.

ciclopropilmetilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo

1624.

ciclopropilmetilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo

1625.

ciclopropilmetilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

1626.

ciclopropilmetilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo

1627.

ciclopropilmetilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

1628.

ciclopropilmetilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

1629.

ciclopropilmetilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

1630.

ciclopropilmetilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo

1631.

ciclopropilmetilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo

1632.

ciclopropilmetilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo

1633.

ciclopropilmetilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo

1634.

ciclopropilmetilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo

1635.

ciclopropilmetilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo

1636.

ciclopropilmetilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo

1637.

ciclopropilmetilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo

1638.

ciclopropilmetilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo

1639.

ciclopropilmetilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo

1640.

ciclopropilmetilo 4-furazan-3-il-fenilo

1641.

ciclopropilmetilo 4-(pirid-2-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1642.

ciclopropilmetilo 4-(pirid-3-il)-fenilo

1643.

ciclopropilmetilo 4-(pirid-4-il)-fenilo

1644.

ciclopropilmetilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo

1645.

ciclopropilmetilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo

1646.

ciclopropilmetilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo

1647.

ciclopropilmetilo 5-isopropiltiofen-2-ilo

1648.

ciclopropilmetilo 2-clorotiofen-5-ilo

1649.

ciclopropilmetilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo

1650.

ciclopropilmetilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo

1651.

ciclopropilmetilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo

1652.

ciclopropilmetilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo

1653.

ciclopropilmetilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo

1654.

ciclopropilmetilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo

1655.

ciclopropilmetilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo

1656.

ciclopropilmetilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo

1657.

ciclopropilmetilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo

1658.

ciclopropilmetilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo

1659.

ciclopropilmetilo tiazol-2-ilo

1660.

ciclopropilmetilo 4-metiltiazol-2-ilo

1661.

ciclopropilmetilo 4-isopropiltiazol-2-ilo

1662.

ciclopropilmetilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo

1663.

ciclopropilmetilo 5-metiltiazol-2-ilo

1664.

ciclopropilmetilo 5-isopropiltiazol-2-ilo

1665.

ciclopropilmetilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo

1666.

ciclopropilmetilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo

1667.

ciclopropilmetilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo

No.

R1 Ar

1668.

ciclopropilmetilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1669.

ciclopropilmetilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1670.

ciclopropilmetilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1671.

ciclopropilmetilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1672.

ciclopropilmetilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1673.

ciclopropilmetilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1674.

ciclopropilmetilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1675.

ciclopropilmetilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1676.

ciclopropilmetilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1677.

ciclopropilmetilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1678.

ciclopropilmetilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1679.

ciclopropilmetilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1680.

ciclopropilmetilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo

1681.

ciclopropilmetilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo

1682.

ciclopropilmetilo 2-fenoxipirid-5-ilo

1683.

ciclopropilmetilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo

1684.

ciclopropilmetilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo

1685.

ciclopropilmetilo 8-quinolilo

1686.

ciclopropilmetilo 5-isoquinolilo

1687.

ciclopropilmetilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo

1688.

ciclopropilmetilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo

1689.

ciclopropilmetilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo

1690.

ciclopropilmetilo benzotiazol-6-ilo

1691.

ciclopropilmetilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1692.

ciclopropilmetilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1693.

ciclopropilmetilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

No.

R1 Ar

1694.

ciclopropilmetilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo

1695.

alilo 4-metilfenilo

1696.

alilo 4-etilfenilo

1697.

alilo 4-propilfenilo

1698.

alilo 4-isopropilfenilo

1699.

alilo 4-sec-butilfenilo

1700.

alilo 4-isobutilfenilo

1701.

alilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo

1702.

alilo 4-vinilfenilo

1703.

alilo 4-isopropenilfenilo

1704.

alilo 4-fluorofenilo

1705.

alilo 4-clorofenilo

1706.

alilo 4-bromofenilo

1707.

alilo 4-(fluorometil)fenilo

1708.

alilo 3-(fluorometil)fenilo

1709.

alilo 2-(fluorometil)fenilo

1710.

alilo 4-(difluorometil)fenilo

1711.

alilo 3-(difluorometil)fenilo

1712.

alilo 2-(difluorometil)fenilo

1713.

alilo 4-(trifluorometil)fenilo

1714.

alilo 3-(trifluorometil)fenilo

1715.

alilo 2-(trifluorometil)fenilo

1716.

alilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo

1717.

alilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo

1718.

alilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo

1719.

alilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo

No.

R1 Ar

1720.

alilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo

1721.

alilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo

1722.

alilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo

1723.

alilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo

1724.

alilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo

1725.

alilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo

1726.

alilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo

1727.

alilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo

1728.

alilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo

1729.

alilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1730.

alilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1731.

alilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1732.

alilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo

1733.

alilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1734.

alilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1735.

alilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo

1736.

alilo 4-(2,2,2-triftuoro-1-metiletil)-fenilo

1737.

alilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)fenilo

1738.

alilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo

1739.

alilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo

1740.

alilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo

1741.

alilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo

1742.

alilo 4-metoxifenilo

1743.

alilo 4-etoxifenilo

1744.

alilo 4-propoxifenilo

1745.

alilo 4-isopropoxifenilo

No.

R1 Ar

1746.

alilo 4-butoxifenilo

1747.

alilo 4-(fluorometoxi)-fenilo

1748.

alilo 4-(difluorometoxi)-fenilo

1749.

alilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo

1750.

alilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo

1751.

alilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo

1752.

alilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo

1753.

alilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo

1754.

alilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo

1755.

alilo 4-ciclopropilfenilo

1756.

alilo 4-ciclobutilfenilo

1757.

alilo 4-ciclopentilfenilo

1758.

alilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo

1759.

alilo 3,4-difluorofenilo

1760.

alilo 4-bromo-3-fluorofenilo

1761.

alilo 4-bromo-2-fluorofenilo

1762.

alilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo

1763.

alilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo

1764.

alilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo

1765.

alilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo

1766.

alilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo

1767.

alilo 4-acetilfenilo

1768.

alilo 4-carboxifenilo

1769.

alilo 4-cianofenilo

1770.

alilo 4-hidroxifenilo

1771.

alilo 4-(O-bencil)-fenilo

No.

R1 Ar

1772.

alilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo

1773.

alilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo

1774.

alilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo

1775.

alilo 4-(metilsulfanil)-fenilo

1776.

alilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo

1777.

alilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo

1778.

alilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo

1779.

alilo 4-(metilsulfonil)-fenilo

1780.

alilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo

1781.

alilo 4-(metoxiamino)-fenilo

1782.

alilo 4-(etoxiamino)-fenilo

1783.

alilo 4-(N-metilaminoxi)-fenilo

1784.

alilo 4-(N,N-dimetilaminoxi)-fenilo

1785.

alilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo

1786.

alilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1787.

alilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1788.

alilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo

1789.

alilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo

1790.

alilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo

1791.

alilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo

1792.

alilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo

1793.

alilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo

1794.

alilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo

1795.

alilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo

1796.

alilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo

1797.

alilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1798.

alilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo

1799.

alilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1800.

alilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1801.

alilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1802.

alilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1803.

alilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1804.

alilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1805.

alilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1806.

alilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo

1807.

alilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1808.

alilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1809.

alilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1810.

alilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1811.

alilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1812.

alilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo

1813.

alilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1814.

alilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1815.

alilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo

1816.

alilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1817.

alilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1818.

alilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo

1819.

alilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

1820.

alilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo

1821.

alilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1822.

alilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1823.

alilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1824.

alilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1825.

alilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1826.

alilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo

1827.

alilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo

1828.

alilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo

1829.

alilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo

1830.

alilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1831.

alilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1832.

alilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo

1833.

alilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo

1834.

alilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo

1835.

alilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo

1836.

alilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo

1837.

alilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

1838.

alilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo

1839.

alilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo

1840.

alilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo

1841.

alilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo

1842.

alilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo

1843.

alilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo

1844.

alilo 4-(furan-2-il)-fenilo

1845.

alilo 4-(furan-3-il)-fenilo

1846.

alilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo

1847.

alilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo

1848.

alilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo

1849.

alilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1850.

alilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo

1851.

alilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo

1852.

alilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

1853.

alilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo

1854.

alilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo

1855.

alilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo

1856.

alilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo

1857.

alilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo

1858.

alilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo

1859.

alilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo

1860.

alilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo

1861.

alilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo

1862.

alilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo

1863.

alilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo

1864.

alilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo

1865.

alilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo

1866.

alilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo

1867.

alilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

1868.

alilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo

1869.

alilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

1870.

alilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo

1871.

alilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo

1872.

alilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo

1873.

alilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo

1874.

alilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo

1875.

alilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo

No.

R1 Ar

1876.

alilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo

1877.

alilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo

1878.

alilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo

1879.

alilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo

1880.

alilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo

1881.

alilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo

1882.

alilo 4-furazan-3-il-fenilo

1883.

alilo 4-(pirid-2-il)-fenilo

1884.

alilo 4-(pirid-3-il)-fenilo

1885.

alilo 4-(pirid-4-il)-fenilo

1886.

alilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo

1887.

alilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo

1888.

alilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo

1889.

alilo 5-isopropiltiofen-2-ilo

1890.

alilo 2-clorotiofen-5-ilo

1891.

alilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo

1892.

alilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo

1893.

alilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo

1894.

alilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo

1895.

alilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo

1896.

alilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo

1897.

alilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo

1898.

alilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo

1899.

alilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo

1900.

alilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo

1901.

alilo tiazol-2-ilo

No.

R1 Ar

1902.

alilo 4-metiltiazol-2-ilo

1903.

alilo 4-isopropiltiazol-2-ilo

1904.

alilo 4-trifluorometiltlazol-2-ilo

1905.

alilo 5-metiltiazol-2-ilo

1906.

alilo 5-isopropiltiazol-2-ilo

1907.

alilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo

1908.

alilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo

1909.

alilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo

1910.

alilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1911.

alilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1912.

alilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1913.

alilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1914.

alilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1915.

alilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1916.

alilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1917.

alilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo

1918.

alilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1919.

alilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1920.

alilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1921.

alilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo

1922.

alilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo

1923.

alilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo

1924.

alilo 2-fenoxipirid-5-ilo

1925.

alilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo

1926.

alilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo

1927.

alilo 8-quinolilo

No.

R1 Ar

1928.

alilo 5-isoquinolilo

1929.

alilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo

1930.

alilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo

1931.

alilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo

1932.

alilo benzotiazol-6-ilo

1933.

alilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1934.

alilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1935.

alilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo

1936.

alilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo

1937.

alilo 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolilo

Los compuestos de la fórmula I donde E es NH y R1a es hidrógeno se pueden preparar mediante analogía con los métodos que son bien conocidos en la técnica, por ejemplo de las solicitudes de patente internacional citadas en la aprte introductoria. Un método preferido para la preparación de los compuestos I se bosqueja en el Esquema 1:

Esquema 1 en el Esquema 1, R1, X, Y y Ar tienen los significados dados anteriormente. R’ y R” son ambos hidrógeno o junto con el átomo de carbono forman un grupo carbonilo. R tiene uno de los significados para R1 o puede ser un grupo amino protegido PG tal como bencilo o terc -butoxicarbonilo. Otros grupos de protección amino adecuados se describen, por ejemplo, en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6.

imagen2

En la etapa a) del esquema 1, el compuesto II se hace reaccionar con un arilsulfonilcloruro Cl-SO2-Ar, preferiblemente en la presencia de una base, de acuerdo con procedimientos estándar en la técnica. La reacción representada en el Esquema 1 etapa a) tiene lugar bajo las condiciones de reacción que son habituales para preparar compuestos de arilsulfonamida o ésteres arilsulfónicos, respectivamente, y que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edición, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444 y la bibliografía citada allí, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 y Synthesis 2000 (1), pp. 103-108. La reacción tiene lugar de forma habitual en un disolvente inerte, por ejemplo en un éter, tal como éter de dietilo, éter de diisopropilo, éter de terc- butil metilo o tetrahidrofurano, un halohidrocarburo, tal como diclorometano, un hidrocarburo alifático o cicloalifático, tal como pentano, hexano o ciclohexano, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, xileno, cumeno y similares, o en una mezcla de los disolventes mencionados anteriormente. La reacción de II con Cl-SO2-Ar se lleva a cabo habitualmente en la presencia de una base auxiliar. Las bases adecuadas son bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o hidrógeno carbonato de sodio o hidrógeno carbonato de potasio, y bases orgánicas, por ejemplo trialquilaminas, tales como trietilamina, o piridina compuestos, tales como piridina, lutidina y similares. Los últimos compuestos pueden servir al mismo tiempo como disolventes. La base auxiliar se empleadsa habitualmente en por lo menos cantidades equimolares, con base en el compuesto amina II.

El compuesto Ia obtenido, corresponde al compuesto I, si R’ y R” son ambos hidrógeno y R es R1. Si R’ y R” representan un grupo carbonilo, teste grupo se reducirá en la etapa b) del esquema 1 mediante analogía con métodos conocidos, por ejemplo mediante reducción con borano, borano-dimetilsulfuro o mediante un hidruro complejo tal como aluminiohidruro de litio.

Si R es un grupo protector amino PG, este grupo se puede dividir mediante métodos estándar para obtener la amina primaria (ver P. Kocienski, Protecting Groups, loc. cit.). Esta amina primaria se puede hacer reaccionar en el sentido de una alquilación, con un compuesto R1_X. En este compuesto, R1 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, y X es un grupo saliente nucleófilamente desplazable, por ejemplo halógeno, trifluoroacetato, alquilsulfonato, arilsulfonato, sulfato de alquilo y similares. Las condiciones de reacción que se requieren para la alquilación se han descrito de forma adecuada, por ejemplo en Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 y también 2002, 12(5), pp. 19171919.

En el caso de R1 en la formula I es hidrógeno, el compuesto I o Ia también se puede hacer reaccionar con un haluro de acilo para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R1 es alquilcarbonilo C1-C3. el grupo carbonilo en estos compuestos se puede reducir con diborano para obtener compuestos de la fórmula general I, en donde R1 es alquilo C2-C4. El grupo carbonilo también se puede hacer reaccionar con un agente de fluorización para obtener un compuesto I en donde R1 es 1,1-difluoroalquilo. La acilación y reducción se pueden alcanzar mediante métodos estándar, que se discuten en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 y 373 (acilation) y p. 1099 f. y en la bibliografía citada en esta publicación (con respecto a la acilación, ver también Synth. Commun. 1986, 16, p. 267, y con respecto a la reducción, ver también J. Heterocicl. Chem. 1979, 16, p. 1525).

La introducción del alquilo C2-C4 o alquilo C2-C4 fluorado como un radical R1 en un compuesto de la fórmula I, en donde ambos R1 y R1a son hidrógeno, también se puede alcanzar, en el sentido de una afinación reductora, al hacer reaccionar I [R1 = R1a = H] con una cetona o aldehído adecuado en la presencia de un agente de reducción, por ejemplo en la presencia de un borohidruro tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. La persona experta es familiar con las condiciones de reacción que se requieren para una aminación reductora, por ejemplo de Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 y 12(7) pp. 1269-1273.

Una persona experta apreciará, que un compuesto I, en donde R1 es alquenilo se puede convertir en un compuesto en donde R1 es alquilo o alquilo fluorado mediante hidrogenación o mediante adición de fluoruro de hidrógeno o mediante fluorinación con agentes de fluoración adecuados tales como XeF2 o CoF3.

Una persona experta apreciará adicionalmente que un radical R3, que es diferente de hidrógeno, se puede introducir en cualquier compuesto I del esquema I o en una etapa temprana de la síntesis mediante una alquilación convencional.

En la etapa a’) del esquema 1, un compuesto bromo III se hace reaccionar con una arilsulfonilamida Ar-SO2-NH2 en la presencia de un compuesto de paladio (0) tal como tris (dibenilidenoacetona) dipaladio (0) en la presencia de una tri(sustituida)fosfina, por ejemplo una triarilfosfina tal como trifenilfosfina o tritolilfosfina, tri(ciclo) alquilfosfina tal como tris-nbutilfosfina, tris (terc -butil)fosfina o tris (ciclohexil) fosfina, preferiblemente en la presencia de una base tal como hidruro de sodio de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276, y bosquejado adelante. Por lo cual un compuesto Ia que se obtienen se puede hacer reaccionar adicionalmente como se describió

5 anteriormente.

Una persona experta también apreciará, que los métodos bosquejados en el Esquema 1, también se pueden aplicar en la síntesis de los compuestos I, en donde R1a y R2 o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3.

Los compuestos de la fórmula I donde E es CH2 y R1a es hidrógeno se pueden preparar mediante analogía con métodos que son bien conocidos en la técnica, por ejemplo a partir las solicitudes de patente internacional citadas 10 en la parte introductoria. Un método preferido para la preparación de los compuestos I se bosqueja en el Esquema

2:

Esquema 2

imagen2

En el Esquema 2, R, R’, R”, R1, Ar, X y Y tienen los significados dados anteriormente. De acuerdo con el esquema 2,

15 el compuesto IV se hace reaccionar en la etapa a) con un compuesto mercapto HS-Ar en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio o alcóxido de sodio o con una sal de metal alacalino del mismo produciendo de esta forma el compuesto tioéter Ib. El grupo funcional tioéter en el compuesto se oxida a un grupo funcional sulfona, por ejemplo mediante ozono (etapa b). Si R es un grupo protector, R se puede dividir, obteniendo de esta manera el compuesto I, en donde R1a es H. Una persona experta entiende que I se puede transformar adicionalmente como se

20 bosqueja para el esquema 1.

Una persona experta también apreciará, que los métodos bosquejados en el Esquema 2, también se pueden aplicar en la síntesis de los compuestos I, en donde R1a y R2 o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3.

Los compuestos de la fórmula I, en donde E es NR3, X es N y Y es NH también se pueden preparar mediante la secuencia de reacción mostrada en el Esquema 3.

imagen2

en el Esquema 3, R3 y Ar tienen los significados dados anteriormente. Rc es alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 fluorado.

La etapa a) del esquema 3 se puede realizar de acuerdo con el método descrito para la etapa a) del esquema 1.

En la etapa b), el grupo nitro en VI se reduce al grupo NH2 en VII. Las condiciones de reacción que se requieren

5 para la etapa b) corresponden a las condiciones habituales para reducir grupos nitro aromáticos que tienen se han descrito extensamente en la bibliografía {ver, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183 y la bibliografía citada en esta referencia). Se logra la reducción, por ejemplo, al hacer reaccionar el compuesto nitro VI con un metal tal como hierro, zinc o estaño bajo condiciones de reacción acídicas, es decir utilizando hidrógeno naciente, o utilizando un hidruro complejo tal como hidruro de aluminio litio o

10 borohidruro de sodio, preferiblemente en la presencia de compuestos de metal de transición de níquel o cobalto tal como NiCl2(P(fenil)3)2, o CoCl2,(ver Ono et al. Chem. Ind. (Londres), 1983 p.480), o utilizando NaBH2S3 (ver Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990), con esto es posible llevar a cabo estas reducciones, dependiendo del reactivo dado, en sustancia o en un disolvente o diluyente. Alternativamente, la reducción de VI a VII se puede llevar a cabo con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo utilizando

15 hidrógeno en la presencia de catalizadores con base en platino, paladio, níquel, rutenio o rodio. Los catalizadores pueden contener el metal de transición en forma elemental o en la forma de un compuesto complejo, de una sal o de un óxido del metal de transición, esto es posible, para el propósito de modificar la actividad, para utilizar coligandos habituales, por ejemplo compuestos de fosfina orgánicos, tales como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina o tri-nbutilfosfina o fosfitos. El catalizador se emplea habitualmente en cantidades de de 0 .001 a 1 mol por mol del

20 compuesto VI, calculado como metal catalizador. En una variante preferida, la reducción se efectúa utilizando cloruro de estaño (II) en analogía con los métodos descritos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 y J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688. La reacción de VI con cloruro de estaño (II) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol o butanol.

25 En la etapa c) el compuesto VII se hace reaccionar con un derivado acilatado de glicina en la presencia de una carbodiimida tal como N’-(3-dimetilamino)propil-N’-etilcarbodiimida y opcionalmente un amortiguador orgánico tal como hidroxi-7-azabenzotriazol/ amina terciaria tal como diisopropiletilamina. De esta manera se obtiene un compuesto I, en donde R1 es alquilcarbonilo C1-C3 o alquilcarbonilo C1-C3 fluorado. El grupo carbonilo en estos compuestos se puede reducir a uhn grupo funcional CH2 ya sea con diborano, borano-dimetilsulfuro o hidruro de

30 aluminio litio para obtener compuestos de la fórmula general I, en donde R es CH2-(opcionalmente alquilo C1-C3 fluorado) (ver por ejemplo también J. Heterocicl. Chem. 1979, 16, p. 1525). El grupo carbonilo también se puede hacer reaccionar con un agente de fluorización para obtener un compuesto I en donde R1 es 1,1-difluoroalquilo. También se puede dividir el grupo alquilcarbonilo C1-C3 opcionalmente fluorado.

Los compuestos de la fórmula II, III, IV y V son conocidos en la técnica. Ellos también se pueden preparar mediante

35 métodos estándar, por ejemplo mediante una secuencia de nitración /reducción (compuestos II), mediante brominación del núcleo aromático (compuestos III) o mediante brominación de la cadena lateral o mediante hidroximetilación seguido por intercambio de OH/bromo (compuestos IV). Cada uno de estos métodos puede aplicar grupos de protección adecuados.

Los compuestos de la fórmula II, en donde X-C(R)-Y forma un carbociclo saturado se pueden obtener mediante las 40 secuencias de reacción mostradas en los siguientes esquemas 4 y 5:

imagen2

En el Esquema 4 Y’ es CH2 o CH2CH2. R es alquilcarbonilo C1-C3 o un grupo de protección amino PG.

En la etapa a) una reacción en un crisol que involucra la adición de ácido glicólico a cetona VIII, con posterior

5 deshidratación en la presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico (J. Org. Chem. 1994, 37, 2071-2078), genera la cetona α,β- cetona insaturada IX de requisito. La hidrogenación catalítica concomiente del enlace doble y la reducción del grupo ceto en IX se puede realizar utilizando un catalizador tal como Pd-C (etapa b, J. Org. Chem. 1994, 37, 2071-2078). La conversión del ácido carboxílico X a la amina primaria may XI se puede lograr mediante reacción de DPPA en alcohol bencílico seguido por hidrogenación catalítica utilizando un catalizador tal como Pd-C

10 (etapa c, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(3), 401-406). En la etapa d, la amina XI se acila o protege o como se bosqueja para el esquema 1. La nitración (etapa e) y reducción posterior del grupo nitro (como se bosqueja para el esquema 2) produce la amina II deseada.

Esquema 5 De acuerdo con el esquema 5, el compuesto XIV se convierte en el mesilato al hacer reaccionar XIV con mesilcloruro en la presencia de una amina terciaria tal como diisopropiletilamina y opcionalmente un catalizador tal

imagen2

5 como dimetilaminofenol. El mesilato del XIV luego se hace reaccionar con un cianuro tal como cianuro de tetraetilamonio para obtener el compuesto nitrilo XV. El nitrilo XV luego se hidrogena por medios adecuados, por ejemplo mediante un hidruro complejo tal como aluminiohidruro de litio, produciendo de esta manera la amina primaria XIa, que se puede convertir en la amina II mediante analogía con el esquema 4.

Se pueden obtener los compuestos de la fórmula III, en donde X-C(R)-Y forma un carbociclo saturado mediante las 10 secuencias de reacción mostradas en el siguiente esquema 6.

Esquema 6

imagen2

En el Esquema 6 X’ está ausente, es decir un enlace sencillo, o CH2 o CH2CH2, Y’ es CH2, CH2CH2 o CH2CH2CH2. R1 tiene los significados dados anteriormente.

15 En la etapa a) del esquema 6, la cetona XVI se hace reaccionar con trimetilsililcianuro en la presencia de un ácido Lewis débil tal como yoduro de zinc, en donde se obtiene el compuesto XVII. El Compuesto XVII luego se hace reaccionar con de estaño (II) en HCl metabólico, por lo cual se obtiene el ácido XVIII. El ácido luego se hace reaccionar con unn amina R1-NH2 para obtener el compuesto III.

Un método adicional para los compuestos I, en donde E es NH se muestra en el Esquema 7.

20 Esquema 7 Partiendo de la triptolina disponible comercialmente (2,3,4,9-tetrahidro-1H- beta-carbolina), un radical R1 se introduce ya sea por alquilación o acilación como se bosqueja para el esquema 1. Después de la protección de la indolita nitrógeno, se realiza una nitración de acuerdo con Synthetic Communications (2003), 33, 3707-3716. La

imagen2

5 separación de los isómeros isómeros obtenidos se puede realizar mediante cromatografía flash. La nitración y la reducción a la amina se puede lograr de acuerdo con el método descrito en Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1991), 11, 1729-1734 y en Taiwan Yixuehui Zazki (1960), 59, 550-555. La amina luego se hace reaccionar con Ar-SO2-Cl como se describe para esquema 1 y se puede hidrogenar el compuesto obtenido.

10 Si no se indica de otra manera, las reacciones anteriormente descritas generalmente se llevan a cabo en un disolvente a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente empleado. Alternativamente, la energía de activación que se requiera para la reacción se puede introducir en la mezcla de reacción utilizando microondas, algo que ha demostrado ser de valor, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas mediante metales de transición (con respecto a reacciones utilizando microondas, ver Tetrahedron 2001,

15 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. y también, en una manera general, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002).

Los sulfonilcloruros Cl-SO2-Ar están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos sintéticos estándar. Los sulfonilcloruros que contienen un radical fluorado Ra se pueden preparar mediante rutas sintéticas diferentes, por ejemplo al hacer reaccionar el precursor de hidroxi o oxo adecuado (por ejemplo un 20 compuesto Cl-SO2Ar, que lleva un radical sustituido hidroxi o oxo) con reactivos de fluorinación como DAST (dietilaminosulfurtrifluoruro), morfolina-DAST, trifloruro de desoxo-flúor (bis(2-metoxietil) aminosulfuro), reactivo Ishikawa’s (N,N-dietil- (1,1,2,3,3,3- hexafluoropropil) amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). De forma más convencional, el grupo hidroxi de un compuesto aromático que lleva un radical hidroxi sustituido pero no un grupo clorosulfonilo, se transforma en un grupo saliente que luego se reemplaza por un ión fluoruro (J. Org. 25 Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis,, 1987, 920-21)). La clorosulfonilación directa posterior con ácido clorosulfónico (Heterocicles, 2001, 55, 9, 1789-1803;

J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) o un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico que luego se transforman a los sulfonilcloruros con por ejemplo ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) y similares, produce los sulfonilcloruros deseados (Tetrahedron 30 Letters, 1991, 33,50 7787-7788)). Los sulfonilcloruros también se pueden preparar mediante diazotización del precursor de amina adecuado Ar-NH2 con nitrito de sodio bajo condiciones acídicas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (esquema (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26;); mediante oxidación de heteroaril-tioles HS-Ar adecuados o heteroaril-bencil- tioéteres C6H5-CH2-S-Ar con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92;) directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes. Se conocen adicionalmente en la técnica o

35 se pueden prepara mediante métodos estándar. Por ejemplo se pueden preparar mercapto- pirimidinas o pirimidinilbenciltioéter de acuerdo con la bibliografía (Chemische Berichte, 1960, 1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887-890; Síntesis, 1983, 641-645.

En los siguientes esquemas 8 a 10 se muestran varias rutas que son adecuadas para preparar los cloruros de 40 bencenosulfonilo que llevan un radical propilo fluorado.

Esquema 8:

imagen2

El cloruro de 4-(1,1-difluoropropan -2-il) benceno-1- sulfonilo intermedio se puede preparar a partir del ácido 2fenilpropanoico disponible comercialmente. En la primera etapa a) el ácido 2-fenilpropanico se convierte al éster de 45 alquilo mediante ésterificación con un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) bajo catálisis ácida (por ejemplo HCl, SO2Cl2). El éster se puede reducir al 2-fenilo propanal correspondiente mediante un agente de reducción tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio). El aldehído se concierte al derivado de 1,1-difluoro -2-propilo mediante reacción con un agente de fluorización adecuado como DAST (dietilaminosulfurtrifluoruro), morfolina-DAST, desoxoflúor (trifloruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre), reactivo Ishikawa (N, N-dietil-(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropil) amina; 5 Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377) (etapa b). El 1,1-difluoro-2- fenilpropano así obtenido se puede convertir en cloruro de 4-(1,1-difluoro- 2-propil) bencenosulfonilo mediante ya sea clorosulfonilación directa con ácido clorosulfónico (Heterocicles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) (etapa c) o mediante un proceso de dos etapas que prepara primero los derivados de ácido sulfónico (etapa d) que luego se tranforman a los sulfonilcloruros (etapa e) mediante reacción con por ejemplo ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J.

10 Med. Chem., 2002, 36, 809-828); a través de diazotización de precursores de amina adecuados con nitrito de sodio bajo condiciones acídicas y la reacción con azufre dióxido en ácido acético (J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); la oxidación de de los heteroaril-tioles adecuados o heteroaril-bencil-tioéteres con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92) directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes.

La síntesis mostrada en el Esquema 8 también se puede desarrollar utilizando ácido (R)-2-fenilpropánico y ácido (S)

15 2-fenilpropánico respectivamente para dar los cloruros de 4-(1,1-difluoropropan-2-il) benceno-1-sulfonilo quirales correspondientes.

Esquema 9:

imagen2

El cloruro de 4-(1,1,1-Trifluoropropan -2-il) benceno-1-sulfonilo intermedio se puede preparar a partir de la 2,2,2

20 trifluoro-1- feniletanona comercialmente disponible mediante una ruta sintética comostrada en el Esquema 9. La cetona se puede convertir al 3,3,3-trifluoro -2-fenilpropeno mediante una reacción Wittig reacción con un iluso adecuado tal como metileno- trifenilfosfano (preparado mediante reacción de haluro de metiltrifenilfosfonio y una base adecuada tal como diisopropilamida litio o terc- butóxidode potasio) o de acuerdo con una reacción Horner-Emmons al hacer reaccionar la cetona con un fosfonato adecuado tal como metilfosfonato de dietilo y una base

25 adecuada tal como diisopropilamida de litio o terc- butóxido de potasio. El 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno así obtenido luego se puede reducir al alcano saturado mediante hidrogenación catalítica (eg Pd-C) seguido por conversión al cloruro de sulfonilo mediante los métodos descritos en el Esquema 8.

La síntesis del esquema 9 también se puede realizar utilizando un catalizador quiral para la hidrogenación de alqueno para permitir la preparación de los cloruros de 4-(1,1,1-triifluoropropan -2-il) benceno-1- sulfonilo quirales

30 correspondientes.

Esquema 10: 10. La cetona se puede convertir al hidroxilo trifluorometilo intermedio mediante reacción con trimetil- trifluorometil silano (Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856; Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246) que luego se convierte al bromuro de trifluorometilo (Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4). La deshalogenación mediante hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C) luego se puede seguir por conversión al cloruro de sulfonilo mediante los métodos discutidos anteriormente.

imagen2

Ejemplos de disolventes que se pueden utilizar son éteres, tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, éter de terc-butil metilo o tetrahidrofurano, disolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetoxietano, y acetonitrilo, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno, cetonas, tales como acetona o metil etil cetona, halohidrocarburos, tales como diclorometano, triclorometano y dicloroetano, ésteres, tales como acetato de etilo y butirato de metilo, ácido carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico, y alcoholes, tales como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol y terc -butanol.

Si se desea, es posible para una base que está presente con el fin de neutralizar los protones que se liberan en las reacciones. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio o hidrógeno carbonato de potasio, y, en adición, alcóxidos, tales como metóxido de sodio o etóxido de sodio, hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio, y también soms organometálicos, tales como compuestos de butilitio o compuestos de alquil- magnesio, o bases de nitrógeno orgánicas, tales como trietilamina o piridina. Los últimos compuestos pueden al mismo tiempo servir como disolventes.

El producto crudo se aísla en una forma adecuada, por ejemplo al filtrar, destilar el disolvente o extraer a partir de la mezcla de reacción, etc. Los compuestos resultantes se pueden purificar enana manera habitual, por ejemplo por medio de recristalización a partir de un disolvente, por medio de cromatografía o por medio de conversión en una sal de adición de ácido.

Las sales de adición de ácido se preparan ewn una manera habitual al mezclar la base libre con un ácido correspondiente, cuando sea apropiado en solución en un disolvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como éter de terc- butil metilo o éter de diisopropilo, una cetona, tal como acetona o metil etil cetona, o un éster, tal como acetato de etilo.

Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I son de forma sorprendente ligandos del receptor D3 de dopamina altamente selectivos que, debido a su baa afinidad para otros receptores tales como receptores D1, receptores D4, receptores α1-adrenérgicos y/o receptores α2-adrenérgiocos, receptores muscarinérgicos, receptores de histamina, receptores de opiato y, en particular, receptores D2 de dopamina, dan lugar a menos efectos secundarios que los de los neurolépticos clásicos, que son los antagonistas del receptor D2. Un compuesto de la invención puede ser un agonista del receptor D3 de dopamina, que incluye actividad agonística parcial, o un antagonista del receptor D3 de dopamina, que incluye actividad antagonista parcial.

La alta afinidad de los compuestos de acuerdo con la invención para los receptores D3 se refleja en constantes de unión del receptor in-vitro muy bajas (valores Ki(D3)) de como una regla menor de 50 nM (nmol/l), preferiblemente de menos de 10 nM y, en particular de menos de 5 nM. El desplazamiento de [125I]-yodosulprida se puede utilizar, por ejemplo, en estudios de unión específicos para determinar las afinidades de unión para los receptores D3.

La selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención, es decir la relación Ki(D2)/Ki(D3) de las constantes de unión del receptor, es como un regla para por lo menos 50, preferiblemente por lo menos 100, aún mejor por lo menos 150. El desplazamiento de [3H]SCH23390, [125I] yodosulprida o [125I] espiperona se puede utilizar, por ejemplo, para llevar a cabo estudios de unión del receptor en los receptores D1, D2 y D4.

Debido a su perfil de unión, los compuestos se pueden utilizar para tratar enfermedades que responden a los ligandos de receptor D3 de dopamina (o que son susceptibles a tratamiento con un ligando de receptor D3 de dopamina, respectivamente), es decir ellos son efectivos para tratar aquellos trastornos o enfermedades médicas en la que ejercer una influencia sobre (modulación) los receptores D3 de dopamina lleva a una mejora en el cuadro clínico o la enfermedad que se va a curar. Ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central.

Se entiende que los trastornos o enfermedades del sistema nervioso central significan trastornos que afectan la médula espinal y, en particular, el cerebro. Dentro del significado de la invención, el término “trastorno” denota alteraciones y/o anomalías que son como una regla con respecto a las afecciones patológicas o funciones y que pueden manifestarse en sí mismas en la forma de signos particulares, síntomas y/o insuficiencia. Mientras que el tratamiento de acuerdo con la invención se puede dirigir hacia trastornos individuales, es decir anomalías o afecciones patológicas, también es posible para varias anomalías, que se ligan causativamente a cada otra, para ser combinadas en patrones, es decir síndromes, que se pueden tratar de acuerdo con la invención.

Los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invención son, en particular, alteraciones siquiátricas y neurológicas. Estas alteraciones incluyen, en particular, alteraciones orgánicas, que incluyen alteraciones sintomáticas, tales como psicosis del tipo de reacción exógena aguda o psicosis concomitante por causas orgánicas

o exógenas, por ejemplo, en asociación con alteraciones metabólicas, infecciones y endocrinopatologías; psicosis endógena, tales como esquizofrenia y esquizotipo y alteraciones delirantes; alteraciones afectivas, tales como depresiones, manía y/o condiciones maniaco-depresivas; y también formas mezcladas de las alteraciones descritas anteriormente; las alteraciones neuróticas y de somatomorfa y también las alteraciones en asociación con estrés; alteraciones disociativas, por ejemplo pérdida del conocimiento, obnubilación, doble conciencia y alteraciones; alteraciones en la atención y comportamiento de la vigilia/ sueño, tal como alteraciones de comportamiento y alteraciones emocionales cuyo inicio se encuentra en la niñez y la juventud, por ejemplo hiperreactividad en niños, déficit intelectual, en particular alteraciones de la atención (trastornos de déficit de atención), alteraciones de la memoria y alteraciones cognitivas, por ejemplo problemas de aprendizaje y memoria (función cognitiva deteriorada), demencia, narcolepsia y alteraciones del sueño, por ejemplo síndrome de las piernas inquietas; alteraciones del desarrollo; estados de ansiedad, delirio; alteraciones de la vida sexual, por ejemplo impotencia en el hombre; alteraciones de alimentación, por ejemplo anorexia o bulimia; adicción; y otras alteraciones siquiátricas no especificadas.

Los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invención también incluyen enfermedad de Parkinson y epilepsia y, en particular, las alteraciones afectivas relacionadas con estas

Las enfermedades por adicción incluyen trastornos síquicos y alteraciones del comportamiento que son originadas por el abuso de sustancias sicotrópicas, tales como productos farmacéuticos o narcóticos, y también otras enfermedades de adicción, tales como adicción al juego (trastornos de control impulsivos no clasificados en otra parte). Ejemplos de sustancias aditivas son: opioides (por ejemplo morfina, heroína y codeína), cocaína; nicotina; alcohol; sustancias que interactúan con el complejo de canal de cloruro GABA, sedantes, hipnóticos y tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepinas; LSD; cannabinoides; estimulantes sicomotrices, tales como 3,4metilenodioxi- N-metilanfetamina (éxtasis); anfetamina y sustancias similares a anfetamina tales como metilfenidato y otros estimulantes que incluyen cafeína. Las sustancias aditivas que vienen particularmente en consideración son opioides, cocaína, anfetamina o sustancias similares a anfetamina, nicotina y alcohol.

Con respecto al tratamiento de enfermedades de adicción, se da preferencia particular a aquellos compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I que en sí mismos no poseen un efecto psicotrópico. Esto también se puede observar en una prueba utilizando ratas, que, después de haber sido administradas con los compuestos que se pueden utilizar de acuerdo con la invención, reducen su auto-administración de sustancias psicotrópicas, por ejemplo cocaína.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para tratar trastornos cuyas causas por lo menos se pueden atribuir parcialmente a un actividad anómala de los receptores D3 de dopamina.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que se pueden influenciar, dentro del sentido de un tratamiento médico oportuno, por la unión de preferiblemente patrones de unión administrados de forma exógena (ligandos) a los receptores D3 de dopamina.

Las enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan de forma frecuente mediante el desarrollo progresivo, es decir las afecciones anteriormente descritas cambian durante el curso del tiempo; como una regla, los incrementos de la severidad y las afecciones posiblemente se pueden fundir una en la otra u otras afecciones pueden aparecer adicionalmente a aquellas que ya existen.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar para tratar un gran número de signos, síntomas y/o insuficiencias que se relacionan con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las afecciones anteriormente mencionadas. Estos signos, síntomas y/o insuficiencias incluyen, por ejemplo, un relación perturbada de la realizada, falta de visión y capacidad para cumplir con las normas sociales o las demandas hechas por la vida, cambios en el temperamento, cambios los deseos individuales, tales como el hambre, sueño, sed, etc., y en el estado de ánimo, alteraciones en la capacidad de observar y combinar, cambios en la personalidad, en particular, inestabilidad afectiva, alucinaciones, alteraciones del yo, distracción, ambivalencia, autismo, despersonalización y falsas percepciones, ideas delirantes, habla sibilante, falta de sinsinesia, marcha de paso corto, postura en flexión del tronco y las extremidades, temblores, inexpresividad facial, habla monótona, depresiones, apatía, espontaneidad y decisión impedida, pobre capacidad de asociación, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudeo, fobia social, alteraciones de pánico, síntomas de abstinencia en asociación con la dependencia, síndromes maniformes, estados de excitación y confusión, disforia, síndromes discinéticos y trastornos de tics, por ejemplo, corea de Huntington y síndrome de Gilles-de-la- Tourette, síndromes de vértigo, por ejemplo, vértigo periférico posicional, rotacional y oscilatorio, melancolía, histeria, hipocondría y similares..

Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular como profilaxis de recaída o profilaxis de fase, así como también el tratamiento de signos, síntomas y/o insuficiencias crónicas o agudas. El tratamiento se puede orientar sintomáticamente, por ejemplo como la supresión de síntomas. Se puede efectuar durante un corto periodo, ser orientado durante el término medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo dentro del contexto del mantenimiento de la terapia.

Por lo tanto los compuestos de acuerdo con la invención son preferencialmente adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, en particular para tratar trastornos afectivos; alteraciones neuróticas, alteraciones por estrés y alteraciones somatomorfos y psicosis, y, en particular, para tratar esquizofrenia y depresión. Debido a su alta selectividad con respecto al receptor D3, los compuestos I de acuerdo con la invención son también adecuados para tratar alteraciones de la función renal, en particular alteraciones de la función renal que son originadas por diabetes mellitus (ver WO 00/67847) y, especialmente, nefropatía diabética.

Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos descritos involucran un método. En este método, se administra una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como una regla formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria al individuo que se trata, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, animal productor o animal doméstico. Si se indica tal un tratamiento, y en que forma se toma, depende del caso individual y se somete a evaluación médica (diagnóstico) que toma en consideración los signos, síntomas y/o insuficiencias que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o insuficiencias particulares, y otros factores.

Como una regla, el tratamiento se efectúa por medio de medio de administración diaria única o repetida, cuando sea apropiado junto, o alternando, con otros compuestos activos o preparaciones que contienen compuestos activos de tal manera que una dosificación diaria de preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración oral, o de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración parenteral, se suministra a un individuo que se trata.

La invención también se relaciona con la producción de composiciones farmacéuticas para tratar un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, animal productor o animal doméstico. Así, los ligandos se administran habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable junto con por lo menos uno compuesto de acuerdo con la invención y, cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones, por ejemplo se pueden administrar oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente.

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tales como polvos, gránulos, comprimidos, en particular comprimidos de película, grageas, sachets, sellos, comprimidos recubiertos con azúcar, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o yesos, y también formas medicinales líquidas, tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección y preparaciones para infusión, y gotas para ojos y gotas para oídos. Los dispositivos de liberación implantados también se pueden utilizar para administrar inhibidores de acuerdo con la invención. En adición, también es posible utilizar liposomas o microesferas.

Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención se mezclan o diluyen opcionalmente con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, portadores o medios para el compuesto activo.

Los excipientes adecuados se enumeran en las monografías médicas especializadas. Adicionalmente, las formulaciones pueden comprender portadores farmacéuticamente aceptables o sustancias auxiliares habituales, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; conservantes; antioxidantes; anti-irritantes; agentes de quelación; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes enmascaradores del olor; correctores del sabor; resina; hidrocoloides; disolventes; solubilizantes; agentes de neutralización; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes “recuperadores de grasa” y “saturadores de grasa”; materias primas para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares de aspersión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorio; auxiliares de comprimido, tales como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegrantes recubrimientos; propulsores; agentes de secado; opacificantes; espesantes; ceras; plasticadores y aceites minerales blancos. Una formulación a este respecto se basa en el conocimiento de especialistas como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.

Los compuestos se caracterizan a través de RMN de protón en d6-dimetilsulfóxido o d-cloroformo, si no se indica lo contrario, en un instrumento de RMN de 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), o mediante espectrometría de masa, generalmente registrada a través de HPLC-MS en un gradiente rápido sobre material C18 (modo de ionización por electrorrociado (ESI)), o punto de fusión.

5 Las propiedades espectrales de la resonancia nuclear magnética (RMN) se refieren a los cambios químicos (δ) expresados en partes por millón (ppm). El área relativa de los cambios en el espectro 1H RMN spectrum corresponden al número de átomos de hidrógeno de un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del cambio, con respecto a la multiplicidad, se indica como singulete (s), singulete amplio (s. br.), doblete (d), doblete amplio (d br.), triplete (t), triplete amplio (t br.), cuarteto (q), quinteto (quint.) y multiplete (m).

10 Ejemplos de preparación

I. Preparación de intermedios

a. Síntesis de cloruros de sulfonilo

a.1 cloruro de 4-((S)-2-Fluoro-1 -metil-etil)- bencenosulfonilo a.1.1 éster de (S)-2-fenil- propilo de ácido Tolueno-4sulfónico

15 A una solución de 20 g de (S)- (-)-2-fenil -1-propanol en 240 mL de diclorometano se agrega en porciones 28 g de cloruro de p-toluenosulfonilo (146.8 mmol). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la fase orgánica se lava con 100 mL de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir 43 g del compuesto del título.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.4 (s, 20 3H), 1.3 (d, 3H).

a.1.2 ((S)-2-Fluoro-1 -metil-etil) -benceno

Se disuelven 9.62 g de éster de (S)-2-fenil- propilo de ácido Tolueno-4-sulfónico (33.13 mmol) en 80 mL de polietilenglicol 400. Se agregan 9.62 g de fluoruro de potasio (165.6 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 50° C durante 3 días y otros 2 días a 55-70° C. La reacción se trata con 150 mL de solución de cloruro de sodio acuosa

25 saturada, se extrae tres veces con éter de dietilo, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica a través de cromatografía de gel de sílice utilizando ciclohexano /acetato de etilo 15% como eluyente. Se aíslan 2.85 g del producto deseado, que contiene - 25% del producto secundario eliminado.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm]7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H).1.3 (m, 3H).

30 a.1.3 cloruro de 4-((S)-2-Fluoro-1 -metil-etil)- bencenosulfonilo

Se disuelven 3.5 g de ((S)-2-Fluoro-1 -metil-etil) -benceno (25.32 mmol) en 80 mL de diclorometano. A 0-5° C, 11.81 g de ácido clorosulfónico (101.31 mmol), disuelto en 20 mL de diclorometano, se agregan en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita durante 30 min a temperatura ambiente y 2 h a 30° C. El disolvente se evapora. Se agregan 150 mL de éter de dietilo al residuo, se lava una vez con 150 mL de agua, y la capa orgánica se seca sobre

35 sulfato de magnesio, se filtra, y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica a través de cromatografía de gel de sílice con n-heptano -diclorometano (6:4) como eluyente para dar 1.5 g del compuesto del título.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).

a.2 cloruro de 4-((R)-2-Fluoro-1 -metil-etil)- bencenosulfonilo

40 a.2.1 éster de (R)-2-fenil-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico

Siguiendo el procedimiento análogo para la Síntesis de éster de (S)-2-fenil- propilo de ácido Tolueno-4-sulfónico, pero utilizando (R)-2-fenil-1-propanol, se prepara el compuesto del título

a.2.2 ((R)-2-Fluoro-1 -metil-etil) -benceno 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H).1.3 (m, 3H).

a.2.3 cloruro de 4-((R)-2-Fluoro-1 -metil-etil)- bencenosulfonilo

Se disuelven 1.3 g de ((R)-2-Fluoro-1 -metil-etil) -benceno (9.4 mmol) en 50 mL de diclorometano. A 0-5° C, 1.1 g de ácido clorosulfónico (9.4 mmol), disuelto en 10 mL de diclorometano, se agregan en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita durante 20 min a 0-5° C y luego se agrega a una solución de 2.15 g de pentacloruro de fósforo disuelto en 40 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 30 min a 0-5° C y 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora, se agregan 100 mL de éter de dietilo, la mezcla se lava una vez con 150 mL de agua, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica a través de cromatografía de gel de sílice con n-heptano -diclorometano (1:1) como eluyente para dar 0.261 g del compuesto del título.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).

a.3 cloruro de 4-(2-Fluoro-1 -metil-etil)- bencenosulfonilo

Siguiendo los procedimientos análogos a aquellos utilizados para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-Fluoro-1 metil-etil)- bencenosulfonilo, pero partiendo con 2-fenil-1-propanol en la etapa a.3.1, se prepara el compuesto del título.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).

a.4 cloruro de 4-(2-Fluoro-1- fluorometil-etil) –bencenosulfonilo

a.4.1 (2-Fluoro-1- fluorometil-etil) -benceno

Se suspenden 4 g de ácido 3-fenilglutárico (19.21 mmol) en 350 mL de diclorometano. A temperatura ambiente, se agregan 6.5 g de difluoruro de xenón (38.42 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La fase orgánica se lava una vez con 975 mL de 6% hidrógeno carbonato de sodio acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y el disolvente se evapora. El residuo restante se destila en una temperatura de baño de 123° C a 21 mm para producir 0.78 g del compuesto del título que contiene - 50% de 4-(2-Fluoro-1 -metil-etil) benceno.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.6-4.8 (dd, 4H), 3.3 (m, 1H).

a.4.2 Cloruro de 4-(2-Fluoro-1- fluorometil-etil) -bencenosulfonilo

Siguiendo los procedimientos análogos a aquellos utilizados para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-Fluoro-1 metil-etil)- bencenosulfonilo, pero utilizando 5 equivalentes. De ácido clorosulfónico, se obtienen 0,12 g del compuesto del título.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.75 (dd, 4H), 3.4 (m, 1H).

a.5 cloruro de 4-(3,3,3-Trifluoropropil) -bencenosulfonilo

Se obtienen 2.9 g de (3,3,3-trifluoropropil) -benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la Síntesis de cloruro de 4-((S)-2-Fluoro-1 -metil-etil)- bencenosulfonilo descrito anteriormente.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.45 (m, 2H).

a.6 cloruro de 4-(2,2,2-Trifluoroetil) -bencenosulfonilo

Se obtiene el producto de (2,2,2-trifluoroetil) -benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento como se describe en J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.5 (q, 2H).

a.7 cloruro de 4-(3-Fluoropropil) –bencenosulfonilo

a.7.1 (3-Fluoropropil) -benceno

Se disuelven 15.6 g de dietilaminosulfurtrifluoruro (DAST, 96.91 mmol) en 18 mL de diclorometano. Se agregan a 05° C, 12 g de 3-fenil-1- propanol (88.1 mmol) disuelto en 30 mL de diclorometano, en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita durante 18 h, y, después de adición de 30 mL de diclorometano, se vierte en 100 mL de agua helada. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y el disolvente se evapora. El producto crudo se purifica mediante destilación en una temperatura de baño de 106° C a 20 mm para producir 7.4 g del compuesto del título.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.4 (dt, 2H), 2.7 (m, 2H).2.0 (m, 2H).

a.7.2 cloruro de 4-(3-Fluoropropil) -bencenosulfonilo

Se disuelven 4.1 g de (3-fluoro-propil) -benceno (29.67 mmol) en 40 mL de diclorometano. Se agregan a 0-5° C, 6.91 g de ácido clorosulfónico (59.34 mmol), disuelto en 10 mL de diclorometano, en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita durante 45 min a 0-5° C y luego se agrega a una solución de 6.8 g de pentacloruro de fósforo

(32.63 mmol) disuelto en 50 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a 5-10° C. El disolvente se evapora, se agrega 150 mL de éter de dietilo, se lava una vez con 150 mL de agua helada, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica a través de cromatografía de gel de sílice con n-heptano -diclorometano (11:9) como eluyente para dar 5.5 g del compuesto del título.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.5 (dt, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.05 (m, 2H).

a.8 cloruro de 4-(2,2-Difluoro- ciclopropil) -bencenosulfonilo

Se obtienen 2.07 g de (2,2-difluorociclopropil) -benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la Síntesis de cloruro de (3-fluoropropil) -bencenosulfonilo con la excepción que solo se utilizan 1.1 equivalentes de pentacloruro de fósforo.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).

a.9 cloruro de 3-Bromo-4-trifluorometoxi-bencenosulfonilo

Se disuelven 2.0 g de 1-bromo-2-(trifluoro-metoxi) benceno (8.3 mmol) en 30 mL de diclorometano. Se agregan a 05° C, 1.06 g de ácido clorosulfónico (9.13 mmol), disuelto en 3 mL de diclorometano, en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Se agregan 5.5 equivalentes adicionales de clorosulfónico en diclorometano para conducir la reacción hasta terminación. Siguiendo trabajo estándar y cromatografía de gel de sílice con n-heptano -diclorometano (6:4) como eluyente dan 2.19 g del compuesto del título.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.3 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H).

a.10 cloruro de 4-(2-Fluoroetil) –bencenosulfonilo

a.10.1 (2-Fluoroetil) -benceno

Se obtienen 6.8 g del compuesto del título de 2-fenil- etanol comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de (3-fluoropropil) -benceno.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.9 (m, 1H).

a.10.2 cloruro de 4-(2- Fluoroetil) -bencenosulfonilo

Se obtienen 3.55 g siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((R)-2-Fluoro-1 -metil-etil)bencenosulfonilo.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (dt, 2H), 3.05-3.2 (dt, 2H).

a.11 cloruro de 5-Propiltiofene-2-sulfonilo 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.9 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.0 (t, 3H).

a.12 cloruro de 4-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) –bencenosulfonilo

a.12.1 1-Metil-4-fenil-1H-pirazol Se disuelven 1 g de 2-fenilmalonaldehído (6.75 mmol) en 25 mL de etanol. Se agregan 0.36 mL de N-metil- hidrazina

(6.75 mmol), la mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 4 h, el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir 1.09 g del producto.

ESI-MS: 159.1 [M+H]+ 1H-RMN (CDCl3. 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 3.9 (s, 3H)

a.12.2 cloruro de 4-(1-Metil-1H-pirazol-4-il) -bencenosulfonilo

Se disuelven 0.5 g de 1-metil-4-fenil -1H- pirazol (3.16 mmol) en 20 ml de diclorometano. Se agregan a 0° C, 0.232 mL de ácido clorosulfónico y la mezcla de reacción se agita durante 1 h bajo enfriamiento con hielo. Se agregan 0.7 mL adicionales de ácido clorosulfónico, la mezcla se agita a 0° C durante 30 minutos y luego 90 minutos a 50° C. Las dos fases se separan y la capa inferior se coloca en hielo, se extrae dos veces con éter de dietilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir 0.496 g del producto.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 4.0 (s, 3H).

a.13 cloruro de 4-(1,1,1-Trifluoropropan -2-il) bencenosulfonilo y cloruro de 2-(1,1,1-trifluoropropan -2-il) bencenosulfonilo

Preparado a una escala de 14 g siguiendo el procedimiento bosquejado en el Esquema 7. El cloruro de 2-(1,1,1trifluoropropan -2-il) bencenosulfonilo es un subproducto de la reacción.

Cloruro de 4-(1,1,1-Trifluoropropan -2-il) bencenosulfonilo:

MS (ESI) m/z: 273.1 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.42 (d, 3H). cloruro de 2-(1,1,1-trifluoropropan -2-il) bencenosulfonilo:

MS (ESI) m/z: 273.1 [M+H]+

a.14 cloruro de 4-(1,1-Difluoropropan-2-il) bencenosulfonilo y cloruro de 2-(1,1-Difluoropropan-2-il) benceno-1sulfonilo

Preparados a una escala de 11 g siguiendo el procedimiento bosquejado en el Esquema 6. El cloruro de 2-(1,1Difluoropropan-2-il) benceno- 1-sulfonilo es un subproducto de la reacción.

cloruro de 4-(1,1-Difluoropropan-2-il) bencenosulfonilo:

MS (ESI) m/z: 255.0 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 8.03 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.88 (dt, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).

13C-RMN (DMSO-d6): δ[ppm] 146.43, 143.54, 129.77, 127.28, 117.06 (t), 43.76, 13.78.

cloruro de 2-(1,1-Difluoropropan-2-il) benceno-1-sulfonilo: Aislado mediante cromatografía en escala de 110 mg.

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 8.15 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 5.99 (dt, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.51 (d, 3H).

13C-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 143.45, 138.63, 135.53, 130.93, 129.04, 128.17, 116.61 (t), 38.38, 13.68.

5 II. Preparación de los compuestos I

EJEMPLO 1

4-Isopropil-N- (2-propilaminometil-1H-indol-5-il) –bencenosulfonamida

1.1 ácido 5-Nitro- 1H-indol-2 - carboxílico

A una solución de etil-5-nitro-1H-indol-2-carboxilato (22.7 g, 96.83 mg) en etanol (EtOH) se agrega (150 ml)

10 hidróxido de sodio (11.62 g, 290.5 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Durante este tiempo se forma un sólido marrón. Después de evaporación del disolvente bajo presión reducida el residuo se suspende en agua y se agrega HCl. El color del precipitado cambia de marrón a amarillo. Después de filtración el residuo se lava con agua y se seca en un horno de vacío a 50° C para dar el producto como un polvo marrón (19.53 g, 98%).

15 1.2 propilamida de ácido 5-Nitro- 1H-indol-2 - carboxílico

A una solución de ácido 5-Nitro- 1H-indol-2 - carboxílico (6.95 g, 33.7 mmol) en se agrega N,N- dimetilformamida (DMF)/ piridina (1/1, 150 ml) N,N’-carbonil -diimidazol (5.47 g, 33.71 mmol). La mezcla se agita a 80° C durante 1h. Se agrega a 0° C propilamina (9.96 g, 168.56 mmol). La mezcla se agita a 0° C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se diluye con agua (2 I). Después de adición de cloruro de sodio se precipita el

20 producto. Después de filtración el residuo se lava con agua y pentano, y se seca en un horno de vacío a 50° C para dar el producto como un polvo amarillo.

MS (ESI) m/z: 248.05 [M+H]+

1.3 propilamida de ácido 5-Amino-1H-indol-2 -carboxílico

A una solución de propilamida de ácido 5-Nitro- 1H-indol-2 - carboxílico (2.94 g, 11.9 mmol) en EtOH (150 ml) se

25 agrega una suspensión de paladio sobre carbón (10%, 1 g) en EtOH. La mezcla se hidrogena a presión atmosférica. Después de filtración y eliminación de los disolventes en vacío se obtiene el producto como un polvo amarillo (2.46 mg, 95%).

MS (ESI) m/z: 218.15 [M+H]+

1.4 propilamida de ácido 5-(4-Isopropil-bencenosulfonilamino) -1H-indol-2 -carboxílico

30 A una solución de propilamida de ácido 5-Amino-1H-indol-2 -carboxílico (500 mg, 2.3 mmol) en piridina se agrega (20 ml) cloruro de 4- isopropil- bencenosulfonilo (500 mg, 2.3 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después de evaporación del disolvente el residuo se divide en partes entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado y se seca sobre MgSO4. La solución filtrada se evapora para dar el producto como un polvo amarillo (910 mg, 98.8%).

35 MS (ESI) m/z: 400.01 [M+H]+

1.5 4-Isopropil-N- (2-propilaminometil -1H-indol-5-il) -bencenosulfonamida

A una suspensión de aluminiohidruro de litio (590 mg, 15.54 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (40 ml, se seca sobre Al2O3) a -5 a 0° C se agrega una solución de propilamida de ácido 5-(4-Isopropil-bencenosulfonilamino) -1H-indol-2 carboxílico (1.03 g, 2.59 mmol) en THF (10 ml). Después de completar la adición la mezcla se deja calentar a

40 temperatura ambiente y se calienta a reflujo durante 3 h. a 0° C luego se agregan THF y agua. La mezcla se seca con NA2SO4. La solución filtrada se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (tolueno: THF: metanol, 4:1:1 + 2.5% de trietilamina) para dar el producto como un polvo amarillo (240 mg, 24%).

MS (ESI) m/z: 386.1 [M+H]+

EJEMPLO 2

4-Isopropil-N- (2-propilaminometil -2,3-dihidro-1H- indol-5-il) -bencenosulfonamida x HCl

5 A 4-isopropil-N-(2-propilaminometil-1H-indol-5-il) -bencenosulfonamida (110 mg, 0.27 mmol) se agrega ácido trifluoroacético (TFA) (5 ml) a 0° C seguido al agregar gránulos de borohidruro de sodio (50 mg, 1.36 mmol). La temperatura durante la adición se mantiene por debajo de 10° C. Después de completar la adición la mezcla se agita durante 2 h a 0° C. La mezcla se agrega cuidadosamente a una solución acuosa saturada de NaHCO3 enfriada con hielo. La capa acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre

10 MgSO4, se filtran y el disolvente se evapora bajo presión reducida. A una solución del residuo en acetato de etilo/éter de dietilo se agrega una solución de HCl en éter de dietilo (1 M). El precipitado resultante se recolecta y se seca en vacío a 30° C para dar el producto como cristales púrpura (60 mg, 51%).

MS (ESI) m/z: 388.15 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 9.61 (bs, 1H), 8.85 (bs, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.40 15 (d, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 6H), 2.65-2.75 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 6H), 0.90 (t, 3H).

EJEMPLO 3

N-(2-Propilaminometil -1H-indol-5-il)-4-trifluorometoxi- bencenosulfonamida x ½ ácido fumárico

3.1 propilamida de ácido 5-(4-Trifluorometoxi- bencenosulfonilamino)-1H-indol-2 - carboxílico

A una solución de propilamida de ácido 5-Amino-1H-indol-2 -carboxílico (500 mg, 2.3 mmol) en piridina (20 ml) se

20 agrega cloruro de 4- trifluorometoxi -bencenosulfonilo (600 mg, 2.3 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después de evaporación del disolvente el residuo se divide en partes entre acetato de etilo y acuoso saturado. La capa orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado y se seca sobre MgSO4. La solución filtrada se evapora para dar el producto como un polvo amarillo (1.01 g, 99%).

MS (ESI) m/z: 442.0 [M+H]+

25 3.2 N-(2-Propilaminometil -indol-5-il)-4- trifluorometoxi-bencenosulfonamida x ½ de ácido fumárico

A una suspensión de aluminiohidruro de litio (500 mg, 13.18 mmol) en THF (40 ml, secado sobre Al2O3) a -5 - 0° C se agrega una solución de propilamida de ácido 5-(4-Trifluorometoxi- bencenosulfonilamino)-1H-indol-2 - carboxílico (970 mg, 2.20 mmol) en THF (10 ml). Después de completar la adición la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se calienta a reflujo durante 3 h. a 0° C luego se agregan THF y agua. La mezcla se seca con NA2SO4.

30 La solución filtrada se evapora en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (tolueno: THF: metanol, 4: 1:1, + 2.5% de trietilamina). A una solución del aceite obtenido en isopropanol se agrega ácido fumárico (254 mg, 2.19 mmol). El precipitado se recristaliza a partir de etanol para dar el producto como un polvo amarillo (220 mg, 18%).

MS (ESI) m/z: 428.0 [M+H]+

35 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7.78 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.70-6.80 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).

EJEMPLO 4

N-(2-Propilaminometil-2,3- dihidro-1H-indol-5-il)-4-trifluorometoxi- bencenosulfonamida x HCl

Una solución de propilamida de ácido 5-(4-Trifluorometoxi- bencenosulfonilamino)-1H-indol-2 - carboxílico (960 mg,

40 2.18 mmol) en THF (25 ml) se calienta a reflujo y se agrega una solución de complejo borano-dimetilsulfuro (2M en THF, 19.6 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 10 h. a temperatura ambiente la mezcla se ajusta a pH = 1 al agregar una solución de HCl en etanol y se agita durante 15 min. Después de evaporación de los disolventes el residuo se divide en partes entre acetato de etilo y HCl (2M). A la capa acuosa separada se agrega amoniaco acuoso (pH = 9). Después de extracción con diclorometano la capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora. A

45 una solución del residuo en éter de dietilo se agrega HCl en éter de dietilo (1 M). El precipitado resultante se MS (ESI) m/z: 430.15 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 9.90 (s, 1H), 9.05 (bs, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.49 (d, 5 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 2.70-3.15 (m, 6H), 1.60-1.70 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).

EJEMPLO 5

4-Isopropil-N- (5-propilaminometil-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen- 2-il) -bencenosulfonamida x HCl

5.1 5-Aminometil- 5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-2-ilamina x 2 HCl

5-Aminometil -5,6,7,8-tetrahidro -naftalen-2-ilamina x 2 HCl se sintetiza de acuerdo con un protocolo sintético

10 descrito en la EP325963 partiendo de N-(5-oxo-5,6,7,8 -tetrahidro- naftalen-2- il)- acetamida comercialmente disponible.

5.2 N-(6-Amino-1,2,3,4 -tetrahidro-naftalen-1 -ilmetil)-propionamida

Una solución de 5-aminometil- 5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-2- ilamina x 2 HCl (500 mg, 2.01 mmol) en agua (90 ml) se ajusta a pH = 11.25 al agregar NaOH acuoso (0.5M). Luego se agrega anhídrido de ácido propiónico (290 mg, 2.21 15 mmol) lentamente mientras que se mantiene el pH en un rango de 11.2 a 11.3 al agrregar simultáneamente NaOH acuoso (0.5M). Después de completar la adición la mezcla se ajusta a pH = 2.5 con HCl acuoso (1 N) y se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua, y se lava dos veces con acetato de etilo. Después de adición de amoniaco acuoso la capa acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se secan sobre MgSO4, y se evaporan bajo presión reducida para dar el producto como una resina

20 amarilla (320 mg, 68%).

MS (ESI) m/z: 233.15 [M+H]+

5.3 N-[6-(4-Isopropil-bencenosulfonilamino)- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1-ilmetil]- propionamida

A una solución de N-(6-amino-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1 -ilmetil)- propionamida (290 mg, 1.26 mmol) en piridina (10 ml) a 0° C se agrega cloruro de 4-isopropil- bencenosulfonilo (280 mg, 1.26 mmol). La mezcla se agita a 0° C

25 durante 1 h y 16 h a temperatura ambiente. Después de evaporación bajo presión reducida el residuo obtenido se divide en partes entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lava dos veces con NaHCO3 acuoso saturado, se seca sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto como una resina marrón (530 mg, 100%).

MS (ESI) m/z: 415.15 [M+H]+

30 5.4 4-Isopropil-N- (5-propilaminometil-5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-2-il) -bencenosulfonamida x HCl

A una solución de N-[6-(4-isopropil- bencenosulfonilamino)- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil]- propionamida (510 mg, 1.23 mmol) en THF (20 ml) se agrega complejo de borano-dimetilsulfuro (2M en THF, 3.06 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 2h. Se agrega a temperatura ambiente HCl en etanol (2M) y la mezcla se agita durante 30 min. Después de evaporación bajo presión reducida el residuo se tritura con éter de dietilo. Después de filtración el

35 residuo se lava con éter de dietilo y se seca en vacío para dar el producto como cristales amarillos (490 mg, 92%).

MS (ESI) m/z: 401.15 [M+H)+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 10.21 (s, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.80-3.20 (m, 6H), 2.52-2.61 (m, 2H), 1.55-1.90 (m, 6H), 1.15-1.29 (m, 6H), 0.90 (t, 3H).

EJEMPLO 6

40 4-Isopropil-N- (2-propilaminometil -1H-benzoimidazol-5-il) –bencenosulfonamida

6.1 N-(4-Amino-3-nitro-fenil) -4-isopropil- bencenosulfonamida A una mezcla de 2-nitro-benceno -1,4-diamina (10 g, 65.30 mmol) y N,N- dimetilanilina (8.7 g, 71.83 mmol) en acetonitrilo (310 ml) a 0° C se agrega 4-isopropil- bencenosulfonilcloruro (13.85 g, 63.34 mmol) durante un periodo de 1 h. La mezcla se agita a 0° C durante 1 h y durante 16 h a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla en vacío el aceite obtenido se tritura con agua. El precipitado se recolecta, se lava con etanol y se seca en vacío para dar el producto como un polvo amarillo (11.76 g, 54%). 6.2 N-(3,4-Diamino-fenil) -4-isopropil- bencenosulfonamida x HCl

Se hidrogena una mezcla de N-(4-amino -3-nitro-fenil)-4- isopropil- bencenosulfonamida (5 g, 14.91 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 500 mg) en etanol (100 ml) a presión atmosférica. Después de filtración la mezcla se concentra en vacío. El aceite de marrón se disuelve en diclorometano y se agrega una solución de HCl en isopropanol. El precipitado se recolecta y se seca en vacío para dar el producto como un polvo marrón (4.9 g, 87%).

6.3 N-[5-(4-Isopropil- bencenosulfonilamino)- 1H-benzoimidazol-2- ilmetil]- propionamida

A una solución de N-(3,4-diamino- fenil)-4-isopropil- bencenosulfonamida x HCl (500 mg, 1.32 mmol) en DMF (20 ml) a 0° C se agrega ácido propionilamino- acético (170 mg, 1.32 mmol) y 1-hidroxi-7- azabenzotriazol (HOAt) (220 mg,

1.59 mmol). Después de agitar la mezcla a 0° C durante 15 min se agrega EDC (N-etil-N’-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida) (300 mg, 1.45 mmol). Se agrega DIPEA (diisopropiletilamina) (0.92 ml, 5.29 mmol) después de agitar otros 15 min a 0° C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide en partes entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado y la capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y el disolvente se evapora bajo presión reducida. Una solución del aceite obtenido en ácido acético se calienta a 70° C durante 6h. Después de evaporación del disolvente en vacío el residuo se purifica mediante cromatografía en columna para dar el producto como un aceite amarillo (320 mg, 61 %).

6.4 4-Isopropil- N-(2-propilaminometil- 1H-benzoimidazol-5-il) -bencenosulfonamida

A una suspensión de aluminiohidruro de litio (180 mg, 4.79 mmol) en THF (5 ml, se seca sobre Al2O3) a -5 - 0° C se agrega una solución de N-[5-(4-isopropil -bencenosulfonilamino)- 1H-benzoimidazol-2- ilmetil]- propionamida (320 mg, 0.80 mmol) en THF (5 ml). Después de completar la adición la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se calienta a reflujo durante 2 h. a 0° C luego se agregan THF y agua. La mezcla se seca con NA2SO4. La solución filtrada se evapora en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativo (agua/5% de acetonitrilo/0.1% de ácido acético) para dar el producto como un aceite amarillo (10 mg, 3%).

MS (ESI) m/z: 387.25 [M+H]+

1H-RMN (CDCl3): δ [ppm] 7.62 (d, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.85

2.91 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 6H), 0.91 (t, 3H).

EJEMPLO 7

4-Isopropil-N- (2-propilaminometil- indan-5-il) –bencenosulfonamida

7.1 éster de indan-2-ilo ácido de metanosulfónico

Se agita 2-indanol (20.00 g, 149.5 mmol) y diisopropiletilamina (21.2 g, 164 mmol) en diclorometano (300 mL) a 0° C. Se agregan cloruro de metanosulfonilo (18.78 g, 164 mmol) y dimetilaminopiridina (1.80 g) simultáneamente y se continua la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se evapora, se divide en partes entre acetato de etilo y agua, y se separa la fase orgánica. Esta se lava con NaHCO3 (sat) y con ácido cítrico solución (5%) y se seca sobre MgSO4. La solución filtrada se concentra y el sólido resultante se recristaliza a partir de isopropanol- EtOH (3:1) para dar cristales blancuzcos (24.6 g, 78%).

MS (ESI) m/z: 230.1 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.46 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.15 (m, 2H).

13C-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 139.5 (s), 126.8 (d), 124.5 (d), 82.7 (d), 37.6 (t).

7.2 Indan-2 -carbonitrilo

Una mezcla de éster de indan-2-ilo ácido de metanosulfónico (18.65 g, 87.9 mmol) y cianuro de tetraetilamonio

(15.10 g) en acetonitrilo (180 mL) se calienta a 55° C durante 5 horas, se enfría y se concentra. El residuo se divide MS (ESI) m/z: 144.1 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.17 (m, 2H).

7.3 Indan-2- il-metilamina

Se disuelve indan-2- carbonitrilo (1.60 g, 11.2 mmol) en éter de dietilo (50 mL) y LiAlH4 (0.43 g, 11.3 mmol) se agrega en porciones a 0° C y la solución se agita durante unas 3 h adicionales a 5° C. La reacción se apaga mediante la adición secuencial de agua, solución de NaOH (10%) y agua. La fase orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para dar el compuesto del título como un aceite marrón claro (1.30 g, 79%).

MS (ESI) m/z: 148.1 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7.18 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.40 (br s, 1H).

7.4 N-Indan-2-ilmetil-propionamida

Una solución de indan-2-il- metilamina (5.55 g, 37.7 mmol) y trietilamina (5.67 g, 56.0 mmol) en 100 mL THF se agita a 5° C y anhídrido propiónico (5.15 g, 39.6 mmol) se agrega en forma de gotas. Después de la mezcla se agita durante 18 h a temperatura ambiente, el disolvente se elimina y se agregan acetato de etilo / agua. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO4. El filtrado se concentra para dar un aceite marrón (8.79 g, 97%).

MS (ESI) m/z: 204.1 [M+H]+

7.5 N-(5-Nitro- indan-2-ilmetil) -propionamida

Se disuelve N-Indan-2- ilmetil-propionamida (4.00 g, 19.7 mmol) en nitrometano (60 mL) y se agrega a una mezcla de H2SO4 concentrado (19 mL), ácido nítrico concentrado (1.4 mL) y agua (3.2 mL) se enfría a 5° C. Después de agitar durante 45 min, la solución de reacción se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se separa y se seca sobre MgSO4. La solución filtrada se concentra para dar un aceite marrón (4.67 g, 96%).

MS (ESI) m/z: 249.1 [M+H]+

7.6 N-(5-Amino-indan-2-il) metilrpropionamida

La mezcla de compuestos nitro (4.67 g, 18.8 mmol) se disuelve en metanol (MeOH) (250 mL) y se agrega cloruro de estaño (12.7 g, 56.3 mmol). La solución se calienta a reflujo durante 3 h y luego se agrega una segunda porción de cloruro de estaño y se continúa el reflujo durante unas 3 h adicionales. La solución se concentra y el residuo se divide en partes entre acetato de etilo y NaOH (2M), y la fase orgánica se separa y se seca sobre MgSO4. La solución filtrada se concentra y el residuo se separa mediante HPLC preparativo (20-90% de MeOH) para dar los 2 isómeros amino. Se obtiene el producto como un aceite amarillo (0.97 g, 24 %).

MS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7.75 (m, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).

7.7 N-[5-(4-Isopropil- bencenosulfonilamino)-indan-2- ilmetil]- propionamida

Se disuelve N-(5-Amino- indan-2-ilmetil) -propionamida (0.93 g, 4.26 mmol) en piridina- diclorometano (1:2, 60 mL) y se enfría a 5° C. Se agrega cloruro de 4-isopropilbencenosulfonilo (0.98 g, 4.48 mmol) y la solución se agita a 5° C durante 3 h. La solución se evapora, se divide en partes entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separa y se seca sobre MgSO4. La solución filtrada se concentra para dar el producto como un aceite marrón (1.69 g, 99%).

MS (ESI) m/z: 401.1 [M+H]+

7.8 4-Isopropil-N- (2-propilaminometil -indan-5-il) -bencenosulfonamida Se disuelve N-[5-(4-Isopropil -bencenosulfonilamino)- indan-2-ilmetil]- propionamida (0.50 g, 1.25 mmol) en 10 mL de THF y 4.2 mL (43.9 mmol) de un complejo de borano-THF se introduce en forma de gotas. La mezcla resultante se agita a reflujo durante 1 h. La solución se enfría, se agrega 5 mL de HCl 2 N lentamente, y la mezcla se agita a reflujo durante 2 h. La solución fría se apaga con agua, luego con NaOH (2N) y se extrae con acetato de etilo. La

5 fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y el filtrado se evapora en vacío para dar el producto como un sólido blanco que se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna utilizando (diclorometano -MeOH, 7-12%) para dar un aceite. El aceite se disuelve en acetato de etilo y se agrega HCl (4M, dioxano) para dar el producto como un sólido blanco (40 mg, 7%).

MS (ESI) m/z: 387.2 [M+H]+

10 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7.69 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.81 (d, 2H), 2.70-2.55 (m, 5H), 1.55 (m, 2H), 0.85 (t, 3H). 13C-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 153.4 (s), 143.2 (s), 137.9 (s), 137.3 (s), 136.1 (s), 127.1 (d), 126.7 (d), 124.7 (d) 118.4 (d), 116.5 (d), 51.9 (t), 49.6 (t), 37.4 (d), 36.0 (t), 33.2 (d), 23.3 (q),

20.0 (t), 11.2 (q).

EJEMPLO 8

15 4-Isopropil-N- (2-propilaminometil-indan-4-il) –bencenosulfonamida

8.1 N-(4-Nitro- indan-2-ilmetil)- propionamida

Se prepara el compuesto del título en una forma análoga como se describió anteriormente.

MS (ESI) m/z: 249.1 [M+H]+

8.2 N-(4-Amino-indan -2-ilmetil)- propionamida

20 Se prepara el compuesto del título en una forma análoga como se describió anteriormente. (0.55 g, 14%).

MS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7.82 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.37 (m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).

8.3 N-[4-(4-Isopropil- bencenosulfonilamino) -indan-2-ilmetil]- propionamida

25 Se disuelve N-(4-Amino- indan-2-ilmetil) -propionamida (0.51 g, 2.34 mmol) en piridina- diclorometano (1:2, 30 mL) y se enfría a 5° C. Se agrega cloruro de 4-isopropilbencenosulfonilo (0.54 g, 2.47 mmol) y la solución se agita a 5° C durante 3 h. La solución se evapora, se divide en partes entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separa y se seca sobre MgSO4. La solución filtrada se concentra para dar el producto como un aceite marrón (0.95 g, 100%).

MS (ESI) m/z: 401.1 [M+H]+

30 8.4 4-Isopropil- N-(2-propilaminometil-indan-4-il) -bencenosulfonamida

Se disuelve N-[4-(4-Isopropil- bencenosulfonilamino)-indan-2- ilmetil] -proplonamida (0.30 g, 0.75 mmol) en 10 mL de THF y 2.5 mL (26.1 mmol) de un complejo de borano-THF se introduce en forma de gotas. La mezcla resultante se agita a reflujo durante 1 h. La solución se enfría, 3 mL de HCl 2 N se agrega lentamente, y la mezcla se agita a reflujo durante 2 h. La solución fría se apaga con agua, luego con NaOH (2N) y se extrae con acetato de etilo. La

35 fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y el filtrado se evapora en vacío para dar el producto como un sólido blanco que se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna utilizando (diclorometano-MeOH, 7-12%) para dar un aceite. El aceite se disuelve en acetato de etilo y se agrega HCl (4M, dioxano) para dar el producto como un sólido blanco (140 mg, 43%).

MS (ESI) m/z: 387.1 [M+H]+

40 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm]7.68 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.89 (t, 3H).

4-Isopropil-N- (2-alilaminometil-indan-4-il) -bencenosulfonamida

9.1 4-Isopropil-N-(2-aminometil-indan-4-il) -bencenosulfonamida

Se disuelve N-[4-(4-Isopropil -bencenosulfonilamino)-indan-2-ilmetil]- propionamida (1.00 g, 2.50 mmol, sintetizada como se describe en el Ejemplo 8) en 25 mL de n-butanol y se agrega 10 mL de (6N) ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se agita a reflujo durante 5 h. La solución se enfría, se agrega a agua y se extrae con acetato de etilo. La solución acuosa se trata con NaOH (2N) y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y el filtrado se evapora en vacío para dar el producto como un sólido blanco que se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna utilizando (diclorometano-MeOH, 5-50%) para dar un aceite amarillo (160 mg, 18%).

MS (ESI) m/z: 345.5 [M+H]+

9.2 4-Isopropil-N -(2-alilaminometil -indan-4-il) -bencenosulfonamida

Se disuelven 4-isopropil-N- (2-aminometil -indan-4-il) -bencenosulfonamida (80 mg, 0.23 mmol), bromuro de alilo (30 mg, 0.23 mmol) y trietilamina (20 mg, 0.23 mmol) en 2 mL de DMF y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se concentra, se agrega agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y el filtrado se evapora en vacío para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía en columna utilizando (diclorometano-MeOH, 0-5%) para dar un aceite amarillo (10 mg, 6%).

MS (ESI) m/z: 385.1 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7.69 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 3.36 (d, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).

EJEMPLO 10

4-Isopropil-N- (1-propilaminometil-indan-5-il) –bencenosulfonamida

10.1 N-(5-Bromo- indan-1-ilmetil) -propionamida

Una solución de (5-bromo- indan-1-il) -metilamina (240 mg, 0.91 mmol) y trietilamina (363 mg, 3.60 mmol) en THF (5 mL) se agita a 5° C y se agrega anhídrido propiónico (125 mg, 0.96 mmol) en forma de gotas. Después de la mezcla se agita durante 18 h a temperatura ambiente, el disolvente se elimina y se agregan acetato de etilo /agua. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO4. El filtrado se concentra para dar un sólido blanco (250 mg, 97%).

MS (ESI) m/z: 401.1 [M+H]+

10.2 N-[5-(4-lsopropil -bencenosulfonilamino)- indan-1-ilmetil]- propionamida

Se disuelve N-(5-Bromo-indan -1-ilmetil)- propionamida (280 mg, 0.99 mmol) en THF (5 mL) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (45 mg, 0.05 mmol) y tri-t- butilfosfina (10 mg, 0.05 mmol) se agrega bajo atmósfera de N2. Se agrega una solución de cloruro de 4-isopropilbencenosulfonilo (198 mg, 0.99 mmol) y NaH (52 mg, 50% en aceite) y la solución se agita a 150° C durante 1.5 h en un microondas.

La solución se evapora, se divide en partes entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separa y se seca sobre MgSO4. La solución filtrada se concentra y se separa mediante HPLC preparativo (20-95% de MeOH) para dar los 2 productos amino isoméricos y una fracción mezclada (92 mg, 22%). Se obtiene el producto como un aceite incoloro (21 mg, 5%).

10.3 4-Isopropil-N- (1-propilaminometil-indan-5-il) -bencenosulfonamida

Se lleva a cabo la reducción de borano mediante el procedimiento anteriormente mencionado. El producto final se obtiene como un sólido blanco.

MS (ESI) m/z: 387.4 [M+H]+

EJEMPLO 11

4-Isopropil-N- (2-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta -carbolina-7-il) -bencenosulfonamida x 0.3 Acetato

11.1 2-Propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina

Se disuelven 2,3,4, 9-Tetrahidro-1H- beta-carbolina (2.5 g, 14.5 mmol) y propionaldehído (1.06 ml, 14.5 mmol) en THF (100 ml). Se agregan secuencialmente ácido acético (1.25 ml, 21.8 mmol) y trisacetoxiborohidruro de sodio

(4.615 g, 21.8 mmol) a la mezcla de reacción y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en H2O (10 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se ajusta el pH a 9 al agregar NaOH (2M). La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora hasta secado para producir el producto del título (2.84 g, 91%).

ESI-MS: 215.1 [M+H]+

11.2 1-(2-Propil-1,2,3,4- tetrahidro-beta- carbolin-9-il)-etanona

A 2-propil-2,3,4,9- tetrahidro-1H -beta-carbolina (1.46 g, 6.81 mmol) en N,N- dimetilformamida (80 ml) se agrega hidruro de sodio (50% en aceite) (392 mg, 8.17 mmol). Después de 15 minutos, se agrega acetilo cloruro (0.58 ml,

8.17 mmol) a la mezcla de reacción y se continua la agitación a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina en vacío. El residuo se diluye con agua (50 ml) y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan hasta secado para producir 2.4 g de producto crudo. El producto crudo se purifica con cromatografía de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (80:20) como eluyente para dar el producto del título (1.15 g, 66 % de rendimiento).

ESI-MS: 257.1 [M+H]+

11.3 1-(7-Nitro-2-propil -1,2,3,4-tetrahidro -beta-carbolin-9-il) -etanona

A 1-(2-propil-1,2,3,4 -tetrahidro-beta -carbolin-9-il) -etanona (1.05 g, 4.1 mmol) en H2SO4 conc. se agrega KNO3 (435 mg, 4.3 mmol) en pequeñas porciones a 0° C. La mezcla de reacción se deja calentar hasta una temperatura ambiente y se agita durante unos 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se vierte en 250 mL de hielo y se extrae una vez con acetato de etilo. La fase acuosa se hace alcalina y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan hasta secado para producir 1.2 g del producto crudo (70% de pureza).

ESI-MS: 303.1 [M+H]+

11.4 2-Propil-2,3,4,9 -tetrahidro-1H-beta -carbolin-7- ilamina

A 1-(7-nitro-2-propil -1,2,3,4-tetrahidro -beta-carbolin- 9-il)-etanona (1.2 g, 2.79 mmol, 70 % de pureza) en metanol (50 ml) se agrega dicloruro de estaño (5.03 g, 22.3 mmol) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 3 h. El disolvente se elimina, el residuo se trata con hidróxido de sodio 1 N acuoso y acetato de etilo, se filtra a través de celita, las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan hasta secado para producir 700 mg de producto crudo. El producto crudo se purifica con cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (95:5) como eluyente para dar el producto deseado (300 mg, 45 % de rendimiento).

ESI-MS: 230.1 [M+H]+

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.3 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).

11.5 4-Isopropil-N-(2-propil -2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta- carbolin-7-il) bencenosulfonamida x 0.3 Acetato

Se disuelven 2-Propil-2,3,4,9 -tetrahidro-1H-beta -carbolin-7-ilamina (100 mg, 0.41 mmol) y cloruro de 4-isopropil fenil -sulfonilo (91 mg, 0.41 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se agrega trietilamina (0.17 ml, 1.24 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se trata con H2O y se extrae dos veces con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se seca ESI-MS: 412.1 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.6 (bs, 1H), 9.8 (bs, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (s, 1H),

6.7 (dd, 1H), 3.5 (bs, 2 H), 2.9 (sept, 6H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.9 (bs, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.2 (d, 6H),

0.9 (t, 3H). 13C-RMN (DMSO-d6, 100 MHz): δ [ppm] 172.1 (s), 153.1 (s), 137.3 (s), 135.8 (s), 130.8 (s), 126.9 (d),

126.8 (d), 124.0 (s), 117.4 (d), 113.4 (d), 106.4 (s), 104.1 (d), 59.0 (t), 50.7 (t), 49.9 (t), 33.2 (d), 23.4 (q), 21.0 (t), 19.9 (t), 11.7 (q).

EJEMPLO 12

4-Isopropil-N- (2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro -1H-beta-carbolin-7-il) -bencenosulfonamida

A 4-isopropil-N- (2-propil-2,3,4,9-tetrahidro -1H-beta-carbolin-7-il) -bencenosulfonamida (25 mg, 0.05 mmol) en ácido trifluoro- acético (5 ml) se agrega cianoborohidruro de sodio (15 mg, 0.24 mmol). Después de 15 min de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se hace alcalina y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan hasta secado para producir el producto crudo. Se agrega ácido trifluoroacético y el producto liofilizado (6.4 mg, 24% de rendimiento).

ESI-MS: 414.1 [M+H]+

EJEMPLO 13

Clorhidrato de N-(6,8-Dicloro-2-propil- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]isoindol-7-il)-4-isopropilbencenosulfonamida

13.1 6,8-Dicloro-2-propil- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H- benzo[e]isoindol -7-il-amina

6,8-Dicloro-2,3,3a,4,5,9b- hexahidro-1H-benzo [e]isoindol-7-ilamina (275 mg, 1.07 mmol) y propionaldehído (81 μl,

1.12 mmol) se disuelven en tetrahidrofurano (25 ml). Se agregan secuencialmente ácido acético (90 μl, 1.6 mmol) y trisacetoxiborohidruro de sodio (340 mg, 1.6 mmol) a la mezcla de reacción y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en una solución 1 M NaOH (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se extrae una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan hasta secado para producir el producto puro (295 mg, 92 %).

ESI-MS: 299.05

[M+H]+ 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.05 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.45 (m, 2H),

0.85 (m, 1H).

13.2 clorhidrato N-(6,8-Dicloro-2-propil-2,3,3a,4,5,9b- hexahidro-1H- benzo[e]isoindol-7-il) -4-isopropilbencenosulfonamida,

Se tratan 6,8-Dicloro-2- propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro- 1H-benzo[e] isoindol-7-il-amina (100 mg, 0.33 mmol) y DMAP unido a poliestireno (4-(N,N- dimetilamino) piridina) (carga 1.06 mmol/g, 32 mg) con tetrahidrofurano (10 ml). Se agrega posteriormente cloruro de isopropilfenilsulfonilo (73 mg, 0.33 mmol) y se agita durante 5 horas a 150° C en el microondas (CEM). Otra porción de cloruro de isopropilfenilsulfonilo y DMAP unido a poliestireno se agrega y la agitación se continúa durante 7 horas a 160° C en el microondas. El disolvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se trata con agua (30 ml) y dos veces se extrae con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar un aceite (470 mg). El producto crudo se purifica a través de cromatografía HPLC. Las fracciones que contienen el producto se combinan y el disolvente se evapora. El residuo se convierte en la sal de clorhidrato (4 mg, 2 %).

ESI-MS: 481.15/483.15 [M+H]+

EJEMPLO 14

5 4-Isopropil-N-(2-propil- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H- benzo[e] isoindol-7-il) -bencenosulfonamida, clorhidrato

14.1 2-Propil-2,3,3a,4,5,9b -hexahidro-1H-benzo [e]isoindol-7- il-amina

Una mezcla de 6,8-dicloro -2-propil-2,3,3a,4,5,9b- hexahidro-1H-benzo[e]isoindol- 7-il-amina (800 mg, 2.67 mmol) y 20% de hidróxido paladio sobre carbono en metanol (50 ml) se hidrogena durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador se filtra, y el disolvente se elimina bajo vacío para producir el producto crudo. El residuo se disuelve en

10 acetato de etilo y solución 1 M NaOH. La fase acuosa una vez más se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto puro (530 mg, 86 %).

ESI-MS: 231.15 [M+H]+

14.2 4-Isopropil-N- (2-propil-2,3,3a,4,5,9b -hexahidro-1H-benzo[e] isoindol-7-il) -bencenosulfonamida, clorhidrato

15 Se disuelven cloruro de 2-Propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo [e]isoindol-7-il-amina (40 mg, 0.17 mmol) y 4isopropilfenilsulfonilo (38 mg, 0.17 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agrega trietilamina (70 μl, 0.52 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se trata con agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa una vez más se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra, y el disolvente se

20 evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo (120 mg). El producto crudo se purifica a través de cromatografía de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (gradiente 0-100 %). Las fracciones que contienen el producto se combinan y el disolvente se evapora para producir el producto puro que se convierte en su sal de cloruro (15 mg, 18 %).

ESI-MS: 413.2

25 [M+H]+ 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.4 (bs, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.05 (d, 1H),

6.95 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (sept, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H).

EJEMPLO 15

N-(2-Propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro -1H-benzo[e]isoindol-7-il)- 4-(2,2,2-triFluoro-1 -metil-etil) -bencenosulfonamida, 30 clorhidrato

Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 14 se obtiene el compuesto del título.

ESI-MS: 467.25 [M+H]+

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.7 (bs, 1H), 10.3 (m, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.45 (m, 3H), 0.9 (m,

35 3H).

EJEMPLO 16

N-(2-Propil-2,3,3a,4,5,9b -hexahidro-1H-benzo [e]isoindol-7-il)- 4-trifluorometoxi- bencenosulfonamida, clorhidrato

Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 14 se obtiene el compuesto del título.

ESI-MS: 455.15 [M+H]+

40 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.4 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.9 (m, 3H),

3.9 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).

EJEMPLO 17

4-Difluorometoxi-N- (2-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H- benzo[e]isoindol-7-il) -bencenosulfonamida, clorhidrato Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 14 se obtiene el compuesto del título. ESI-MS: 437.15 [M+H]+ 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.65 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.4 (t, J = 70 Hz, 1H), 7.35 (d, 2H),

5 7.05 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).

III. Ejemplos de formas de administración galénicas

A) Comprimidos Los comprimidos de la siguiente composición se comprimen en una prensa para comprimidos en la manera habitual: 10 40 mg de la sustancia del Ejemplo 8 120 mg de almidón de maíz

13.5 mg de gelatina 45 mg de lactosa

2.25 mg de Aerosil® (ácido silícico químicamente puro en dispersión fina submicroscópicamente)

15 6.75 mg de almidón de papa (como una pasta al 6) B) Comprimidos recubiertos con azúcar 20 mg de sustancia del Ejemplo 8 60 mg de composición de núcleo 70 mg de composición de sacarificación

20 La composición de núcleo consiste de 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de 60:40 de copolímero de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo. La composición de sacarificación consiste de 5 partes de caña de azúcar, 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Los comprimidos recubiertos con azúcar que se han preparado de esta forma se proporcionan secuencialmente con un recubrimiento resintentes a los jugos gástricos.

25 IV. Investigaciones biológicas Estudios de unión de Receptor: La sustancia a ser probada se disuelve en metanol/Chremophor® (BASF-AG) o en sulfóxido de dimetilo y luego se

diluye con agua a a concentración deseada. Receptor D3 de Dopamina.

30 La mezcla de ensayo (0.250 ml) se compone de membranas derivadas de - 106 células HEK-293 que poseen receptores D3 de dopamina humanos expresados establemente, 0.1 nM [125I]-yodosulprida y amortiguador de incubación (unión total) o, en adición, la sustancia de prueba (curva de inhibición) o 1μM de espiperona (unión no específica). Cada mezcla de ensayo se corre en triplicado.

El amortiguador de incubación contiene 50 mM de tris, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl2, 2 mM de 35 MgCl2 y 0.1% de albúmina de suero bovina, 10 μM de quinolona y 0.1% de ácido arcórbico (preparado fresco a diario). El amortiguador se ajusta a pH 7.4 con HCl.

La mezcla de ensayo (1 ml) se compone de membranas de - 106 células HEK-293 que poseen receptores D2L de dopamina humanos expresados establemente (isoforma larga) y 0.01 nM de [125I] yodospiperona y amortiguador de incubación (unión total) o, en adición, la sustancia de prueba (curva de inhibición) o 1μM de haloperidol (unión no

5 específica). Cada mezcla de ensayo se corre en triplicado.

El amortiguador de incubación contiene 50 mM de tris, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl2, 2 mM de MgCl2 y 0.1% de albúmina de suero bovina. El amortiguador se ajusta a pH 7.4 con HCl.

Medición y Análisis:

Después de haber sido incubado a 25° C durante 60 minutos, las mezclas de ensayo se filtran a través de un filtro

10 de fibra de vidrio Whatman GF/B bajo vacío utilizando un dispositivo recolector de célula. Los filtros se transfieren a frascos de centelleo utilizando un sistema de transferencia de filtro. Después de que se ha agregado 4 mL de Ultima Gold® (Packard), las muestras se agitan durante una hora y la radioactividad luego se cuenta en un Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 o 2200CA). Los valores cpm se convierten en dpm utilizando una serie de apagado estándar y el programa que pertenece al instrumento.

15 Las curvas de inhibición se analizan por medio de análisis de regresión no lineal iterativa utilizando el Sistema de Análisis Estadístico (SAS) que es similar al programa “LIGANDO” descrito por Munson y Rodbard.

Los resultados de los estudios de unión del receptor se expresan como constantes de unión de receptor Ki(D2) y Ki(D3), respectivamente, como se describió aquí anteriormente, y se dan en la tabla 1.

En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención exhiben muy buenas afinidades para el receptor D3 20 (< 10 nM, frecuentemente < 5 nM) y se une selectivamente al receptor D3.

Los resultados de las pruebas de unión se dan en la tabla 1.

Tabla 1:

Ejemplo

Ki(D3)* [nM] Ki(D2)* [nM] K(D2)*/ Ki(D3)*

1

5.8 225 39

2

9.4 517 55

3

55 55 23

4

63.4 7,640 120

5

1.72 119 69

7

7.4 398 54

9

4.3 232 54

10

1.32 58.6 45

12

5.3 137 26

13

10.1 5

14

0.5 28

15

1.8 36

16

3.6 66

17

3.3 19

* Constantes de unión de receptor obtenidas de acuerdo con los ensayos descritos anteriormente aquí

Claims (19)

1. Un compuesto aromático bicíclico sustituido aminometilo de la fórmula I

imagen1

en donde

Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromático unido a C de 5- o 6

5 miembros que comprende como miembros en el anillo 1, 2 o 3 heteroátomos que son, independientemente uno del otro, seleccionados de O, S y N, y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros en el anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de NR8, donde R8 es H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado, alquilcarbonilo C1-C4

10 o alquilcarbonilo C1-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra;

Ra es halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6, alquenilo C2C6, alquenilo C2-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 fluorado, CN, nitro, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1

15 C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, carboxi, NH-C (O)- NR4R5, NR4R5, NR4R5-alquileno C1-C6, O-NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, fenilsulfonilo, benciloxi, fenilo, fenoxi, o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros en el anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados para R8, SO,

20 SO2 y CO, y donde los 5 últimos radicales mencionados Ra puede llevar 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi y los radicales Ra;

X es un enlace covalente o N-R2, CHR2, CHR2CH2, N o C-R2;

Y es N-R2a, CHR2a, CHR2aCH2 o CH2aCH2CH2;

- - - -es un enlace sencillo o un enlace doble;

25 E es CH2 o NR3;

R1 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4, formilo o alquilcarbonilo C1-C3;

R1a

es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, 30 R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3 o R1a y R2 o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3;

R3 es H o alquilo C1-C4; R4 y R5 independientemente uno del otro son H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado o alcoxi C1-C4 o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros;

35 R6 y R7 independientemente uno del otro son H o halógeno; y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos.

2. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, de la fórmula I.11

imagen1

en donde

Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C de 5 o 6 miembros aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, o 2 heteroátomos adicionales, independientemente uno del otro, 5 seleccionado de O, S y N, como miembros en el anillo, en donde Ar puede llevar 1, 2 o 3 radicales R3 que son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin- 1-ilo, en donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 o 6 miembros aromático, que comprende 1

10 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, independientemente uno del otro, seleccionados de O, S y N, en donde los dos últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra;

R4 y R5, independientemente uno del otro, se seleccionan de H, alquilo C1-C2 y alquilo C1-C2 fluorado; y X, Y, - - - -, E, R1, R1a, R2, R2a y R3 son como se define en reivindicación 1.

15 3. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar lleva un radical Ra de la fórmula Ra

imagen1

en donde

Y es N, CH o CF,

20 Ra1 y Ra2 son independientemente uno del otro seleccionados de alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, proporcionado para Y que es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o

Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m en donde 1 o 2 de los átomos de hidrógeno se puede reemplazar por flúor, hidroxi, oxo, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2, en donde un grupo funcional CH2 se puede reemplazar por O, S, S=O, SO2

o N-Rc, Rc que es hidrógeno o alquilo C1-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 o 6;

25 4. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 3, en donde el radical Ra’ se selecciona de isopropilo, (R)-1fluoroetilo, (S)-1- fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)1-fluoropropilo, (R)-2-fluoropropilo, (S)-2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3difluoropropilo, 3,3,3- trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2- difluoro-1 -metiletilo, (R)-1,2- difluoro-1 -metiletilo, (S)-1,2- difluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1

30 metiletilo, (S)-2,2,2 -trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1- (fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)- 2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (R)- y (S)-2,2- difluorociclopropilo, (R)- y (S)-2- fluorociclopropilo.

5. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 3, en donde el radical Ra’ se selecciona de 4-morfolinilo, 4tiomorfolinilo, 4-(1,1-dioxo) tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 2-metilazetidin -1-ilo, (S)-2-metilazetidin- 1-ilo, (R)-2-metilazetidin -1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin -1-ilo, 3-hidroxiazetidin-135 ilo, pirrolidin- 1-ilo, pirrolidin -2-ilo, (S)-pirrolidin-2-ilo, (R)-pirrolidin -2-ilo, pirrolidin-3-ilo, (S)-pirrolidin-3-ilo, (R)pirrolidin-3- ilo, 2-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)-2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-2- fluoropirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)3-fluoropirrolidin- 1-ilo, (R)-3- fluoropirrolidin-1-ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin -1-ilo, 2metilpirrolidin-1- ilo, (S)-2-metilpirrolidin-1-ilo, (R)-2-metilpirrolidin-1-ilo, 3-metilpirrolidin-1-ilo, (S)-3- metilpirrolidin-1ilo, (R)-3- metilpirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1 -metilpirrolidin-2-ilo, 1

40 metilpirrolidin-3-ilo, (S)-1- metilpirrolidin-3-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-dimetilpirrolidin1-ilo, 2-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, (S)-2-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, (R)-2-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, 3trifluorometilpirrolidin- 1-ilo. (S)-3-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, (R)-3-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, 2-oxopirrolidin-1- ilo, 2-oxo-oxazolidin -3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, (S)-2-metilpiperidin -1-ilo y (R)-2- metilpiperidin- 1-ilo.

6. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el radical Ra’ lleva 1, 2, 3

o 4 átomos de flúor.

7. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde Ra se selecciona de OCH2F, OCHF2 y OCF3.

5 8. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que tiene como miembros en el anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener adicionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros en el anillo, y en donde el radical heteroaromático de 5 o 6 miembros puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1

10 C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4- alquilo C2-C4, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C4- alcoxi C2-C4, alquilcarbonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di- alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, di- alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo C1-C6 fluorado.

15 9. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 8, en donde Ar lleva un radical heteroaromático Ra, que se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, 1,2,4- triazolilo, 1,2,3- triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado y alcoxi C1-C4 fluorado.

10. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es fenilo.

20 11. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo.

12.

Los compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde E es NR3.

13.

Los compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde E es CH2.

14. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde X es CH2 e Y es CH2 o 25 CH2CH2.

15.

El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde Y es NH y X es CH o N.

16.

El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde Y es CH2CH2 o CH2CH2CH2 y X es un enlace covalente.

17.

El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde X es NH y Y es CH2.

30 18. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es alquilo C2C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C2-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado o alquenilo C3-C4 fluorado.

19. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde R1a es hidrógeno.

20. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde R1a es alquilo C2-C4, 35 cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C2-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado o alquenilo C3-C4 fluorado.

21.

El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde X es CHR2 o CHR2CH2 y R1a y R2 juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3.

22.

El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde Y es CHR2a, CR2aCH2 o CHR2aCH2CH2 y R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3.

40 23. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde X es un enlace covalente, Y es CHR2aCH2CH2 y R1a y R2a juntos son (CH2).

24.

Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con por lo menos un portador fisiológicamente aceptable o sustancia auxiliar.

25.

El uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible a tratamiento con un ligando de receptor D3 de dopamina.

26.

El uso como se reivindica en la reivindicación 25, en donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.