CZ370198A3 - Aryl substituované cyklické aminy jako selektivní dopaminové D3 ligandy - Google Patents

Aryl substituované cyklické aminy jako selektivní dopaminové D3 ligandy Download PDF

Info

Publication number
CZ370198A3
CZ370198A3 CZ983701A CZ370198A CZ370198A3 CZ 370198 A3 CZ370198 A3 CZ 370198A3 CZ 983701 A CZ983701 A CZ 983701A CZ 370198 A CZ370198 A CZ 370198A CZ 370198 A3 CZ370198 A3 CZ 370198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dipropylamino
mmol
give
dihydro
compound
Prior art date
Application number
CZ983701A
Other languages
English (en)
Inventor
Susanne R. Haadsma-Svensson
Kerry Anne Cleek
Chiu-Hong Lin
Jeffrey A. Leiby
William H. Darlington
Arthur G. Romero
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ370198A3 publication Critical patent/CZ370198A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Aryl substituované cyklické aminy jako selektivní dopaminové D3 ligandy.
Oblast techniky
Vynález se týká arylem substituovaných cyklických aminů pro léčbu chorob CNS, například schizofrenie, Parkinsonovy choroby, ireverzibilní projevy dyskinezie, obsesivní křečové stavy, deprese a stavů úzkosti, které jsou přednostně spojeny s dopaminovým D3 receptorem. Dopaminový D3 receptor byl nedávno klonován Sokoloffem a kol. (Nátuře, 347, 146 (1990)). Předpokládá se, že tento receptorový subtyp hraje důležitou roli při účinku antipsychotik. Zajímavé je, že tento receptor vykazuje relativně vysokou četnost v těch oblastech mozku, které jsou spojeny s emocionálními a poznávacími funkcemi.
Sloučeniny s touto charakteristikou mohou být využity při léčbě poruch CNS, jako například schizofrenie, mánie, deprese, geriatrických poruch, při zneužití léku nebo jeho předávkování, Parkinsonově chorobě, stavech úzkosti, poruchách spánku, poruchách cirkadiánního rytmu a demence.
Dosavadní stav techniky
PCT patentová přihláška číslo W090/07490 popisuje 2-aminotetraliny a 2aminoindany s aromatickou substitucí OCH3 nebo OH ve spojení se skupinou Br.
PCT patentová přihláška číslo WO95/04713 popisuje 2-aminoindany, ktreré se vážou na dopaminový D3 receptor.
PCT patentová přihláška číslo PCT/US96/00020 popisuje 2-aminoindany se sulfonamidovou substitucí na benzenovém kruhu, které jsou využitelné při léčbě schizofrenie.
US 4,968,679 popisuje 2-aminotetraliny se substitucí na 8. pozici, které jsou agonisté/antagonisté serotoninu.
MJMurry v práci nazvané Nové 6-substituované 2-aminotetraliny, Bioorg & Med Chem. Letí. 1996, 403 popisuje sloučeniny s dopaminovou D3 receptorovou slektivitou, s benzenovým kruhem substitouvaným 5-methoxy a 6-arylethylem a jiné obsahující 6CH2SO2 (4-methoxyfenyl nebo 4-l-fenyl).
J. Med. Chem. 1987, 30, 494; a Eur. J. Med. Chem. Chim Ther. 1984, 19, 451, popisuje cyklické aminy podobné obecnému vzorci III, kde „n“ je 2 a „X“ je NH2.
• · • · · · · · ♦ · Μ · · ··· · 9 9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 · * ······ • · · · · 9 9
999999 99 9999 99 99
Podstata vynálezu
Vynález zaměřen na sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce
kde X a Y jsou na pozici 5,6 nebo 7 na místě vodíku (to znamená místo vodíku ze skupiny CH), jako například:
i) pokud n je 1, pak X může být (CH2)mCONR4R5 (kde m je 0 nebo 1), (CH2)mSO2 NR4N5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)m NHCOR3, C(O)R4 nebo být (CH2)mSO2R3 (kde u (CH2)mSO2R3, Y není vodík nebo halogen); a
Y je R4, (CH2)pCON4R5 (kde p je 0 nebo 1), (CH2)PCN, (CH2)pSO2NR4R5, OR6, (CH2)pSO2R3, (CH2)pNHSO2R3 , halogen, nebo (CH2)PNHCOR3; nebo ii) pokud n je 0 nebo 1, pak X a Y mohou být v ortho -poloze vzhledem k f sobě a tvoří společně:
N-R10 substituovaný imid, jako například -C(O)NR10C(O)-,
-C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (kde x je 0 nebo 1) a laktám, jako například CH2NR10C(O)-,
-(CH2)2NR10C(O)-,
-CH2C(O)NR10 -,
-N(R3)-C(O)-N(R3)-,
-N(R3)-C(O)-O-,
-N=C(R7)-N(R3)-, nebo cyklický amin, jako například -CH2N(R8)CH2-;
4 4
·· 44
4 4
4 4
444 994
4
4 4 4 iii) pokud n je 0 a Y je OR9, pak X může být (CH2)mCONR4R5 (kde m je 0 nebo 1), (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3 nebo C(O)R4;
Ri a R2 jsou nezávisle H, alkyl Ci-C8, zahrnující jeho izomerní formy nebo alkylaryl CrC8;
R3 je alkyl -C8, alkylaryl Ci-C6 nebo aryl;
R4 a R5 jsou nezávisle H, alkyl Cí -C8, alkylaryl Cí -C6 nebo aryl;
Re je H, SO2CF3, alkyl SO^ -C8, alkylaryl SO2 -Cí -C6, aryl SO2, alkyl CrC8) alkylaryl - C6 nebo aryl;
Ryje vodík, CON(R4)2 nebo SO2R4;
R8 je alkyl CrC8, alkylaryl Ci-C6 , aryl, CON(R4)2, COR4, SON(R4)2 nebo SO2R4 (za předpokladu, že CON(R4)2, COR4, SO2 N(R4)2 nebo SO2R4, R4 není vodík);
Rg je alkyl C2-C8 (volitelně substituovaný 1 až 3 halogeny), alkylaryl CrC6 , aryl; a
R10 je H, alkyl Cí -C8, alkylaryl Cí -C6 , aryl nebo aryl (CH2)0SO2 -(CH2)6SO2 Z jiného hlediska je vynález zaměřen na sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce II:
kde A, B, C nebo D je dusík a na zbývajících pozicích je CH a n je 1 nebo 2;
Ri a R2 jsou nezávisle H, alkyl CrC8 a jeho izomerní formy, alkylaryl Cí -C8;
X a Y mohou být substituovány na pozici A, B, C nebo D na místě vodíku (to znamená místo vodíku v CH), kde
i) X je (CH2)m CONR4R5, (CH2)m CN, (CH2)m SO2NR4R5, (CH2)mNR4 CONHRs, (CH2)mSO2R3,(CH2)mNHSO2R3, ·· 99
99 » · · · > · · · ··· ··· »· ···· (CH2)m NHCOR3 nebo C(O)R4 (kde m je 0 nebo 1 s výhradou, že pokud m je 0, Y není vodík nebo halogen); a
Y je R4, (CH2)p CONR4R5 , (CH2)PCN, (CH2)PSO2NR4R5, OR6, OSO2R3, (CH2)PSO2R3, (CH2)PNHSO2R3, halogen nebo (CH2)PNHCOR3 (kde p je 0 nebo 1); nebo ii) X a Y kdy v poloze ortho jsou vzhledem k sobě a tvoří společně N-R4 substituovaný imid, jako například -C(O)NR4C(O)-, laktám, jako například -CH2NR4C(O)- nebo ; -CH2C(O)NR4nebo cyklický amin, jako například -CH2NR4CH2-;
R3je alkyl Ci-Ce, alkylaryl CrC6 nebo aryl;
R4 a R5 je nezávisle H, alkyl Ci-C8, alkylaryl CrC6 nebo aryl; a Reje H, SO2CF3, SO2CH3, SO2aryl, alkyl CrCg, alkylaryl CrC6 nebo aryl.
Z jiného hlediska je vynález zaměřen na sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce III:
kde E nebo F je N a ostatní je S a n je 1 nebo 2;
R1 a R2 jsou nezávisle H, alkyl CrC8 a jeho izomerní formy, nebo alkylaryl CrC8; kde X je (CH2)mCONR4R5, (CH2)mCN, (CH2)mSO2NR4R5,
CH2NR4 CONHRs, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, nebo CH2NHCOR3 C(O)R4;
R3je alkyl CrC8, alkylaryl CrC6 nebo aryl;
R4 a R5 je nezávisle H, alkyl CrCe, alkylaryl CrC6 nebo aryl;
a kde m je 0 nebo 1.
• · · · · ·· ···· ·« »·
Z jiného hlediska je vynález zaměřen na sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli obecných vzorců I, II nebo III uvedených výše, zahrnující racemické směsi obou enantiomerů.
Jiným předmětem vynálezu je způsob léčby schizofrenie podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo lil pacientovi trpícímu schizofrenií. Sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III se mohou podat pacientovi trépícímu schizofrenií, mánií, depresí, geriatrickými poruchami, zneužitím léku a předávkováním, Parkinsonovou chorobou, poruchami spánku, poruchou cirkadiánního rytmu, stavy úzkosti a demencí. Sloučeniny se mohou podat v množství od 0,25 mg do přibližně 100 mg/osobu.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčby poruch centrálního nervového systému spojených s dopamin D3 receptorovou aktivitou u pacientů, kteří vyžadují tuto léčbu, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I,
II nebo III pacientovi pro zmírnění této poruchy. Sloučenina obecného vzorce I, II nebo
III se běžně podává ve formě farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčbu poruch centrálního nervového systému spojených s dopamin D3 receptorovou aktivitou, zahrnující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I, II nebo III, jak je uvedeno výše, v racemických nebo čistých enantiomerních formách.
„Alkyl“ obsahuje jeden až osm nebo šest atomů uhlíku, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl a jejich izomerní formy.
„Halogen“ je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
„Aryl“ zahrnuje fenyl, pyridinyl, imidazolyl, thiofenyl, oxazolyl, oxadiazol, benzotriazol, benzooxadiazol, thiazol a izoxazolyl. Aryl může být substituován jedním nebo více atomy fluoru, chloru, bromu, amonino skupinou, CN, karboxamidem, acetamidem, skupinou methyl, nitro, sulfonyl, sulfonamid, trifluotmethyl, trifluormethoxy, O-alkoxy, triflátem nebo acetylem.
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli anorganických a organických kyselin. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli kyseliny: methansulfonové, ·· · ·· · chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, benzoové, citrónové, tertarové, fumarové nebo maleinové.
Sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III jsou aktivní orálně nebo parenterálně. Sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III se mohou orálně podat v pevné formě, například v podobě tablet nebo kapslí, nebo v kapalných formách jako jsou například extrakty, sirupy nebo suspenze, jak je známo odborníkům v této oblasti. Sloučeniny obecných vzorců I, II nebo III se s výhodou podávají v pevné formě v podobě tablet.
Sloučeniny obecných vzorců I, II nebo III se běžně podávají v množství přibližně od 0,5 mg do 250 mg/osobu, jednou až třikrát denně. S výhodou přibližně 5 až 50 mg/den v několika dávkách.
Přesná dávka a frekvence podání závisí na konkrétní použité sloučenině obeceného vzorce I, II nebo III, na léčeném stavu a jeho závažnosti, věku, hmotnosti, na celkovém fyzickém stavu daného pacienta, ostatních užívaných lécích, jak je všeobecně známo odborníkům v této oblasti, a může být přesněji stanovena měřením množství nebo koncentrace aktivní sloučeniny v krvi pacienta a/nebo reakcí pacienta při určitém léčeném stavu.
Uvedené sloučeniny s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pufrem, se mohou podat v terapeuticky nebo farmakologicky účinném množství pro zmírnění poruch centrálního nervového systému s ohledem k diagnostikovanému fyziologickému stavu. Sloučeniny se mohou podat intravenózně, intramuskulárně, lokálně, transdermálně jako například pomocí kožních náplastí, do ústní dutiny nebo orálně člověku nebo jinému obratlovci.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podat lidem a jiným obratlovcům v jednotkové dávkové formě, jako například v podobě tablet, kapslí, pilulek, prášků, granulí, sterilních parenterálnich roztoků nebo suspenzí, orálních roztoků nebo suspenzí, emulzích oleje ve vodě a vody v oleji, obsahujících vhodné množství sloučeniny, čípků a fluidních suspenzí nebo roztoků.
Pro orální podání se může připravit pevná nebo kapalná forma jednotkové dávky. Při přípravě pevných forem, například tablet, se může sloučenina smíchat s běžnými složkami, jako například s mastkem, magnézium stearátem, difosforečnanem vápenatým, magnézium aluminium silikátem, síranem vápenatým, škrobem, laktózou, klovatinou, methylcelulózou a funkčně pdobným farmaceutickým ředidlem nebo nosnými látkami. Kapsle se připraví smícháním sloučeniny s inertním farmaceutickým • ··*· *· ·· »· tt ··· «··· ···« • · · · · · · ···· 9 · · · · · 9 499499 • 9 4 4 9 9 9 ··· ·♦· 94 4444 94 94 ředidlem a naplněním směsi do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti. Měkké želatinové kapsle se připraví strojovou enkapsulací suspenze sloučeniny s přijatelným rostlinným olejem, lehkou tekutou technickou vazelínou nebo jiným inertním olejem.
Mohou se připravit formy kapalných jednotkových dávek pro orální podání, jako například sirupy, extrakty a suspenze. Tyto formy je možné rozpustit ve vodném nosiči spolu s cukrem, aromatizačními prostředky a ochrannými látkami do formy sirupu. Suspenze se mohou připravit s vodným nosičem s přídavkem suspendující látky, jako například klovatiny, tragantu, methylcelulózy a podobně.
Pro parenterální podání je možné formy fluidních jednotkových dávek připravit použitím sloučeniny a sterilního nosiče. Při přípravě roztoků se sloučenina může rozpustit ve vodě pro injekce a přefiltrovat přes sterilní filtr před naplněním do vhodné lahvičky nebo ampule a jejím uzavřením. V nosiči se mohou rozpustit přídavné látky, jako například lokální anestetika, ochranné a pufrující látky. Kompozice se může po naplnění do lahvičky zmrazit a voda odstranit ve vakuu. Lyofilizovaný prášek lze uzavřít v lahvičce a před použitím opět upravit do původní podoby.
Příklady provedení vynálezu
Experimenty týkající se kompetetivní vazby zahrnují jedenáct roztoků testovaných sloučenin obecného vzorce I konkurující s [3H]-5-(dipropylamin)-5,6dihydro-4H-imidazol(4,5,1-ij)chinolin-2(1H)-onem (R-enantiomer) („86170“) (62
Ci/mmol, 2 nM) a [3H]-spiperonem („SPI“) (107 Ci/mmol, 0,5 nM) o vazebné místo D2, respektive D3. (Lahti, R.A., Eur. J. Pharmacol., 202, 289 (1991)). V každém experimentu byly použity klonované krysí receptory exprimované v buňkách CHO-K1. (Chio. C.L., Nátuře, 343, 266 (1990); a Huff, R.M., Mol. Pharmacol. 45, 51-60 (1993)). Výsledky jsou uverdeny v tabulce I.
TABULKA 1
Příklad č. Receptor Liqand Ki (nM)
2 KLON D2-DOP 86170 1436
KLON D3-DOP SPI 32
3 KLON D2-DOP 86170 206
KLON D3-DOP SPI 12
• ···· 00 *0 00 00 ««0 0000 0000 ••00 00 · 000 0 0 000 0 0 0 000000 0 0 0 0 0 0 0
4 KLON D2-DOP 86170 772
KLON D3-DOP SPI 109
5 KLON D2-DOP 86170 786
KLON D3-DOP SPI *
6 KLON D2-DOP 86170 1684
KLON D3-DOP SPI 1453
8 KLON D2-DOPO 86170 177
KLON D3-DOP SPI 87
9 KLON D2-DOP 86170 *
KLON D3-DOP SPI *
10 KLON D2-DOP 86170 324
KLON D3-DOP SPI 18
11 KLON D2-DOP 86170 >2235
KLON D3-DOP SPI 195
* znamená neaktivní sloučeninu.
Vysvětlivky k příkladům: vzorec I, kde n je 1, Ri a R2 je n-propyl, Y je H a substituován v poloze 7 následovně:
Příklad č. X Příklad č. X
2 CH2NHSO2-4-CN-fenyl 3 CH2NHSO2-4-CI-fenyl
4 CH2NHSO2-4-NO2-fenyl 5 CH2NHSO2-3-CN-fenyl
6 CH2NHSO2-4-methyl-imidazol 8 CH2NHC(O)-4-CI-fenyl
9 CH2NHC(O)-4-CN-fenyl 10 NHSO2-4-CI-fenyl
11 NHSO2-4-CN-fenyl
Stejně jako v předchozím případě pro tabulku I, zahrnují experimenty týkající se kompetetivní vazby jedenáct roztoků testovaných sloučenin vzorce II konkurujících s [3H]-5-(dipropylamin)-5,6-dihydro-4H-imidazol(4,5,1 -ij)chinolin-2(1 H)-onem (R-enantiomer) („86170“) (62 Ci/mmol, 2 nM) a [3H]-7-OH-DPAT („7-OH-DPAT“) (107 Ci/mmol, 0,5 nM) o vazebné místo D2, respektive D3. (Lahti, R.A., Eur. J. Pharmacol., 202, 289 (1991)). V každém experimentu byly použity klonované krysí receptory exprimované v buňkách CHO-K1. (Chio. C.L., Nátuře, 343, 266 (1990); a Huff, R.M., Mol. Pharmacol.
• · · · · · · · · · · · ·
9· · · · · · · · · V <t ···· ·· · · · · · • * ♦ · · · · ······ • · · · · · · ······ · · ···· · · ««
51-60 (1993). Hodnoty K, byly vypočteny pomocí Chen-Prushoffovy rovnice. Výsledky jsou uverdeny v tabulce II pro sloučeniny připravené podle schématu 5.
TABULKA II
SLOUČENINA č. Receptor Ligand Ki ÍnM)
52 KLON D2-DOP 86170 357
KLON D3-DOP 7-OH-DPAT 6
53 KLON D2-DOP 86170 184
KLON D3-DOP 7-OH-DPAT 3
Chemické syntézy:
Schéma 1 a schéma 2: (analogy vzorce I)
N-karbomethoxy anhydrid připravený z kyseliny D-asparagové (1, schéma 1) podstoupil Friedel-Craftovu reakci s brombenzenem zprostředkovanou chloridem hlinitým za vzniku ketonu 2. Keto skupina tohoto ketonu byla zredukována triethylsilanem za katalýzy chloridem titaničitým a vzniku produktu 3. Tato karboxylová kyselina byla přeměněna na chlorid kyseliny, který pak podstoupil Friedel-Craftovu cyklizaci katalyzovanou chloridem hlinitým, čímž vznikl tetralon 4. Tento keton byl zredukován triethylsilanem za katalýzy chloridem titaničitým, čímž vznikl tetralin 5. Karbamátová skupina byla saponifikována hydroxidem za vzniku 7-brom-2aminotetralinu 6, který pak byl alkylován za vzniku 7. Reakcí tohoto arylbromidu s tbutyllithiem a následně s trimethylsilylizokyanátem {Tetrahed. Letí 1975, 981) a následnou vodnou hydrolýzou byl získán karboxamid 8. Refluxí karboxamidu v THF s boranem došlo k redukci na primární amin 9. Tento amin (9) reagoval s různými sulfonylchloridy (postup 9) za vzniku sulfonamidů 10-15.
Sulfonamid 11 byl pak přeměněn na produkt 16 (schéma 2) hydrolýzou nitrylu s peroxidem vodíku , čímž vznikl karboxamid 16 {Tetrahed. Letí. 1989, 949).
Primární amin 9 bylpřeměněn také na karboxamidy 17 a 18 za použití vhodného chloridu karboxylové kyseliny (schéma 2).
Arylbromid 7 reagoval s t-butyllithiem a následně s difenyfosforylazidem a pak s tetrahydridohlinitanem bis(2-methoxyethoxy)sodným (schéma 2) za vzniku aminu 19 • · · · · · · · ·· • ··»· ··»« » · · 9 9 9 9 9 9 9
999 · 9 · ··· ··9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 (Tetrahed. Lett. 1984, 429). Tento amin reagoval se sulfonyl chloridy, čímž vznikly sulfonamidy 20 a 21.
Schéma 3: (analogy vzorce I)
Aminotetralin 22 (J. Org. Chem. 1995, 4324), chráněný skupinou BOC podstoupil kov-halogenovou výměnu s t-butyllithiem, reakce pak byla zastavenaDMF a získal se aldehyd. Tento aldehyd se pak zredukoval borohydridem sodným a získal se benzylalkohol. Ten pak zreagoval s thionylchloridem a získal se chlorid kyseliny benzoové, který se ihned přeměnil na benzylazid pomocí azidu sodného. Hydrogenací azidu, katalyzovanou Pd/C se získal benzylamin 24. Tento amin kondenzoval s různými arylsulfonyl chloridy za vzniku sulfonamidů. Tyto sulfonamidy reagovaly s kyselinou trifluoroctovou pro odstranění chránících skupin BOC (postup 16) a získaly se sulfonamidové sloučeniny 25-26. Tyto sloučeniny se pak alkylovaly brompropanem (postup 17) a získaly se sulfonamidy terciárního aminu charakterizované 27.
Amin 24 kondenzoval také s chloridy arylkarboxylové kyseliny za vzniku amidů, z nichž se odstranila chránící skupina kyselinou trifluoroctovou, a získaly se amidy 2829. Tyto amidy (28-29) se zhřály s brompropanem (postup 17) a získaly se analogy terciálního aminu, charakterizované 30.
Amin 24 traké kondenzoval s aryl izokyanáty za vzniku močovin. U těchto močovin se odstranila chránící skupina kyselinou trifluoroctovou za vzniku močovin 31-33.
Schéma 4: (analogy vzorce I)
Kyselina diynová 34 (J.. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1215-1224 (1986)) podstoupila Curtiusovo přeskupení s difenylfosforyl azidem zachycujícím izocyanátový intermediát s t-butanolem a získal se produkt, chráněný skupinou BOC. Skupina BOC se rozštěpila kyselinou trifluoroctovou a získal se primární amin, který pak zreagoval s anhydridem kyseliny trifluoroctové a získal se produkt 35. Tento diyn (35) zreagoval s Wilkinsonovým katalyzátorem a získal se 1,4-diacetoxy-2-butyn 36. (Tetrahead. Lett., 34, 23-26 (1993)). Acetáty a triflouracetylová skupina se rozštěpil bází a produkt se alkyloval n-brompropanem za vzniku 37. Tento diol reagoval s allylaminem za vzniku 5členného kruhu aminu; následně se allylová skupina odstranila za přítomnosti ··· 4*· * · · · · ··· · · · · · · · · · • > · · · · ··» ·· ···· ·· · Φ kartalyzátoru paladia a vznikl produkt 38. Amin 38 kondenzoval s různými arylsulfonyl chloridy (postup 9) za vzniku sulfonamidů 39-46.
Schéma 5: (analogy vzorce II)
Pyridon 47 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990, 195) se hydrolyzoval (schéma 5) vodnou kyselinou chloristou při 95°C a získal se keton 48. Tento keton podstoupil redukční aminaci pomocí n-propylaminu za použití hydrogenačního plynu při tlaku 344 kPa, kyseliny octové a oxidu platičitého v ethanolu. Získal se propyl-substituovaný amin (49) s dobrým výtěžkem. Reakcí s di-t-butyl dikarbonátem v THF se získala sloučenina (50), chráněná skupinou BOC. Tato sloučenina kondenzovala s 4chlorbenzensulfonylchloridem v přítomnosti DMAP a triethylaminem za vzniku sulfonyloxy substituovaného pyridinu 51. Odstraněním skupiny BOC kyselinou trifluoroctovou při 25°C se po zpracování získal amin 52. Tento amin je možné přeměnit na dipropylaminový analog (53) zahřátím s n-brompropanem v acetonitrylu v přítomnosti uhličitanu draselného.
Schéma 6: (analogy vzorce II)
Diyn 54, jehož příprava již byla popsána, reagoval s N-benzyloxy-2aminoacetonitrylem v přítomnosti kobaltového katalyzátoru (J. Chem. Soc., Chem. Comm., 133-134 (1982)) za vzniku heterocyklu 55. Skupina BOC se odstranila kyselinou trifluoroctovou, amin se alkyloval n-brompropanem a získala se sloučenina 56. Skupina CBZ se odstranila hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru paladia a získal se amin 57. Tento amin reagoval s arylsulfonylchloridy (postup 9) za vzniku sulfonamidů 58-59.
Amin 57 reagoval také s chloridy arylkarboxylové kyseliny (postup 11) a získaly se amidy charakterizované 60.
Amin 57 reagoval také s arylizokyanáty (postup 33) za vzniku močovin 61-62.
Schéma 7: (analogy vzorce III)
Keton 63 (Helv. Chim. Acta 1994 1256) podstoupil redukční aminaci s kyantetrahydroboritanem sodným v přítomnosti kyseliny octové a propanalu za vzniku 64. Tento amin byl chráněn skupinou BOC a sloučenina reagovala s n-butyllithiem při nízké teplotě a reakce se následně zastavila dimethylformamidem za vzniku aldehydu • · « » · φ
65. Tento aldehyd kondenzoval s hydroxamin hydrochloridem za vzniku 66. Oxim 66 se zredukoval pomocí Devardovy slitiny (slitina 50% mědi, 45% hliníku, 5% zinku) a získal se amin 67. Tento amin reagoval s 4-chlorfenylizokyanátem za vzniku močoviny 68.
Schéma 8 (analogy vzorce I)
Hydroxy,triflát 69 (patent 4714) se alkyloval různými alkyl halogenidy za použití hydridu sodného v DMF a získaly se meziprodukty 70-73 (postup 38). Tyto triflátové meziprodukty se přeměnily karbonylací za použití octanu paladia a 1,3bis(difenylfosfinpropanu) v atmosféře oxidu uhelnatého (postup 39) na methylesterové meziprodukty 74-77. Tyto methylesterové meziprodukty 74-77 se přeměnily na primární karboxamidové produkty 78-81 za použití formamidu a methoxidu sodného (postup 40), nebo se přeměnily na alkylkarboxamidové produkty 82-84 za použití vhodných substituovaných formamidů a methoxidu sodného (postup 41). Primární karboxamid 81 se dále zpracoval za použití hydridu sodného a alkylhalogenidu (postup 42) na alkylkarboxamidový produkt 85.
Hydroxyester 86 (patent 4714) se přeměnil na karboxamid 87 za použití methoxidu sodného a formamidu (postup 43). Následnou alkylací za použití uhličitanu draselného a alkylhalogenidů (postup 44) se získaly produkty 88-90.
Schéma 9: (analogy vzorce I)
Dimethylester 91 (patent 4714) se hydrolyzoval na dikarboxylovou kyselinu 92 za použití vodného roztoku NaOH/MeOH (postup 45). Tato dvojsytná kyselina pak kondenzovala a cyklizovala s octanem amonným a HCI v kyselině octové na podukt 93 (postup 46), nebo alternativně kondenzovala s různými aminy v kyselině octové na produkty 95-124 (postup 49). Produkty 93, 95-124 se zredukovaly na odpovídající laktámové deriváty 94, 125-133 pomocí kyseliny octové se zinkem (postup 47). Meziprodukty 93 a 94 se alkylovaly také s různými substituovanými halogenidy za vzniku produktů 95 -124 a 125 -133 (postup 48 a 50).
Schéma 10: (analogy vzorce I)
Dikarboxylová kyselina 92 kondenzovala s různými hydraziny v kyselině octové na produkty 134-135 (postup 51).
• 44·· 4 4 44 « « 4 4 • 44 · 4 » · 444« »444 44 * 4444 • 444 4 4 4 444444 • 4 4 4 4 4 4
444444 44 4444 44 4«
Následující postupy 1- 9 ze schématu 1 jsou využitelné v postupech příkladů 16 podle vynálezu (kromě příkladu 5, který byl neaktivní ve zkoušce na dopamin).
Postup 1: (R)-4-brom-a-[(methoxykarbonyl)amino]-y-oxobenzenbutanová kyselina. 2 Směs brombenzenu (373 g) a anhydridu kyseliny (R)-2-karbomethoxyaminojantarové (1) (90,51 g) v dichlormethanu (260 ml) se zchladila v ledu a během jedné minuty se přidal chloid hlinitý (174,34 g) (exotermická reakce!). Tmavěčervená směs se míchala 30 minut při 0°C a 1 hodinu při laboratorní teplotě. Směs se za míchání nalila do rozdrceného ledu a pomalu se přidala koncentrovaná kyselina chlrovodíková. Přidal se diethylester a směs se míchala až do okamžiku, kdy všechna tmavěčervená látka zmizela. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se ještě dvakrát extrahovala diethyletherem. Smíchané etherové extrakty se promyly vodou a extrahovaly vodným uhličitanem sodným. Smíchané extrakty se promyly diethyletherem, zchladily v ledu a okyselily koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselina se extrahovala třikrát diethyletherem. Smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstala požadovaná sloučenenina ve formě pěny, 149,6 g. [a]D = -41° (25°C, CH3OH, c = 1,0352).
Postup 2: (R)-4-brom-a[(methoxykarbonyl)amino[benzenbutanová kyselina. 3
Roztok (R)-4-brom-a-[(methoxykarbonyl)amino]-y-oxobenzenbutanové kyseliny (2) (74,35 g) v dichlormethanu a triethylsilan (182 ml) se zchladil na 0°C a po kapkách se přidal během 15 minut za míchání chlorid titaničitý (99,0 ml). Po 5,5 hodinách se přidal triethylsilan (72 ml), směs se míchala 17 hodin při laboratorní teplotě a tři hodiny se refluxovala v parní lázni. Směs se zchladila a nalila do ledu. Směs se dvakrát extrahovala diethyletherem. Smíchné etherové extrakty se promyly vodou a třikrát extrahovaly po částech, vždy 250 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Smíchané extrakty se promyly diethyletherem, zchladily v ledu a okyselily koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Precipitát se přefiltroval, promyl vodou, vysušil za vakua a zůstala bílá pevná látka. Krystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získala požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalů (52,7 g, 74%, teplota tání 136°C až 137°C). [a]D = -12° (25°C, CH3OH, c = 0,8709).
• · · fc · » * •••fcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc
Postup 3: Methyl-((R)-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naftalenyl)karbamát). 4
Suspenze (R)-4-brom-a[(methoxykarbonyl)amino]benzenbutanové kyseliny (3) (97,0 g) v dichlormethanu se zchladila v ledu a přidal se dimethylformamid (1,2 ml) a oxalylchlorid (28,1 ml). Směs se míchala 5 minut při 0°C a 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Roztok se zchladil na -25°C a během 12 minut se po částech přidal chlorid hlinitý (86,4 g). Směs se míchala 40 minut při -20°C a pak se během míchání nalila do směsi ledu, 10% kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a chloroformu (100 ml). Směs se dvakrát extrahovala diethyetherem, extrakty se promyly vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a solankou. Roztok se vysušil (MgSO4), rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstala nažloutlá pevná látka (91,76 g). Krystalizací z methanolu, se získaly bezbarvé krystaly, které se přefiltrovaly, promyly hexanem a vysušily za vakua (69,9 g, 76%, teplote tání 116°C až 117°C). Filtrát se odpařil a zbytek rekrystalizoval z methanolu pro větší výtěžek požadované sloučeniny ve formě ne zcela bílé pevné látky (6,81 g, teplota tání 111°C až 112°C). [a]D = +43° (25°C, CH3OH, c = 0,8143).
Postup 4: Methyl-((R)-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)karbamát). 5
Κ 2I tříhrdlé nádobě, opatřené mechanickým míchadlem, se připojila přídavná
125 ml nálevka a přívod N2 do roztoku methyl-((R)-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2naftalenyl)karbamátu) (4) (68,74 g) v dichlormethanu. Přidal se triethylsilan (147 ml) a směs se zchladila v ledu. Během 10 minut se pomocí přídavné nálevky přidal chlorid titaničitý (76,2 ml) a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Přidal se triethylsilan (18,5 ml) a směs se míchala další 2 hodiny. Směs se nalila do ledu, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se dvakrát extrahovala dichlormethanem. Smíchané extrakty se promyly dvakrát 5% kyselinou chlorvodíkovou, jednou vodou a jednou 5% roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysušil (MgSO4), rozpouštědlo se odstranilo za vakua, a zůstal olej, který částečně vykrystalizoval (122,9 g). Směs se zředila hexanem, zchaldila v ledu, přefiltrovala, a získala se bílá pevná látka (60,88 g). Krystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získala požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů (52,69 g, 0,185 mol, 80,3%, teplota tání 99°C až 100,5°C). Získal se další výtěžek (5,29 g). Chirální analýza HPLC: (kolona Chiracel OD, Daicel Chem. Ind., LTD; 10% izopropanol v hexanu; průtoková rychlost 1 ml/min; λ = 215; kolona 25 cm x 4,6 mm) vykazuje 3,26 min (1,5%), 8,75 min (1,7%), 10,66 min (96,9%), 13,97 min (1,6%).
• · · · Η • ···· · · · · • · · · · » ···· • » · · · · · · · 9 · • · · · * · • · » · · · · · · · · · ·
Racemická směs vykazuje 3,27 min (1,2%), 8,66 min (0,3%), 10,75 min (48,9 %), 14,30 min (49,4%), 25,79 min (0,2%). [a]D = + 74° (25°C, CH3OH, c = 0,8884).
Postup 5: (R)-(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenamin (Z)-2-butendioát (1:1). 6
Směs methyl-((R)-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)karbamátu) (5) (51,62 g), hydroxidu draselného (61,2 g), vody (150 ml) a ethanolu (350 ml) se refluxovala dva dny. Ethanol se odstranil ve vakuu a zbytek se rozdělil mezi vodu a směs diethylether/tetrahydrofuran 2:1. Vodná vrstva se opět extrahovala se stejným rozpouštědlem a smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zůstal olej (37,9 g). Vzorek sloučeniny (15,28 g) se smíchal s kyselinou maleínovou (7,85 g), směs krystalizovala ze směsi methanol/diethylether a získala se požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů (19,24 g, teplota tání 184°C - 184,5°C). [a]D = +40° (25°C, CH3OH, c = 0,7756). Získal se další výtěžek (2,05 g).
Postup 6: (R)-7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-N,N-dipropyl-2-naftalenamin-4-methylbenzensulfonát. 7
Směs (R)-2-amin-3-brom-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (6) (22,62 g), 1-brompropanu (36,4 ml) a uhličitanu draselného (41,5 g) v acetonitrylu se míchala 16 hodin při refluxu. Přidal se 1-brompropan (20 ml) a reflux pokračoval 8 hodin. Směs se rozdělila mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se znovu extrahovala diethyletherem a smíchané etherové extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zůstal olej (29,18 g). Přečištěním mžikovou chromatografií (silikagel s pórovitostí 230-400, směs ethylacetát/hexan) se získal olej (26,4 g, 85%). Vzorek (0,997 g) se smíchal s hydrátem p-toluensulfonové kyseliny, (0,62 g) a krystalizací ze směsi methanol/diethylether se získala sloučenina ve formě bezbarvých krystalů (1,39 g, teplota tání 182°C -183,5°C). [<x]D = +48° (25°C, CH3OH, c = 0,9834).
Postup 7: (R)-7-(Dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxamid. 8
Roztok (R)-7-brom-2-(dipropylamin)-7-brom-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (7) (13,02 g) v suchém tetrahydrofuranu se zchladil na -78°C. Pomocí hadičky se po 6 minutách přidávalo t-butyllithium (1,7 M v pentanu, 50,6 ml) a směs se míchala dalších 8 minut. Naráz se přidal trimethylsilylizokyanát (13,4 ml, 85% čistota, 84,1 mmol) a • · ···· • · ·
I 4 · v 4 · • 44 « směs se míchala 10 minut při -78°C a pak 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Reakce směsi se zakončila přídavkem 10% kyseliny chlorovodíkové a po 30 minutovém míchání se pH zvýšilo pomocí 15% hydroxidu sodného. Volná báze se extrahovala diethyletherem a směsí tetrahydrofuran/diethylether 1:1. Smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zůstal olej (15,25 g). Krystalizací ze směsi erthylacetát/hexan se získaly ne zcela bílé krystaly (6,30 g), teplota tání 132°C až 132°C). [a]D = +67° (25°C, CH3OH, c = 0,8139).
Postup 8: (R)-7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenmethylamin. 9
Roztok (R)-7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxamidu (8) (8,68
g) v suchém tetrahydrofuranu se míchal při laboratorní teplotě a pomalu se přidal komplex dimethylsulfidboranu (10,0 M, 11,1 ml). Ke konci počáteční reakce se směs zahřála a refluxovala 2 dny. Směs se zchladila v ledové lázni a po kapkách se přidala voda. Po zastavení vývinu plynu se přidala 10% kyselina chlorovodíková (75 ml) a směs se refluxovala 2 hodiny. Směs se zchladila v ledové lázni a pH se zvýšilo pevným hydroxiodem sodným. Směs se extrahovala diethyletherem a pak směsí tetrahydrofuran/diethylether 1:2. Smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a získala se požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (8,15 g), který se použil bez dalšího přečištění.
Příklad 1:
postup 9: (R)-N-[[7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]methyl]methansulfonamid. 10
Roztok surového (R)-7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenmethanaminu (9) (0,521 g) a triethylaminu (0,30 ml) v tetrahydrofuranu se zchladil na 0°C. Během míchání se po kapkách přidal methansulfonylchlorid (0,16 ml). Směs se míchala
1,5 hodiny při laboratorní teplotě a reakce se zakončila přídavkem 10% roztoku uhličitanu sodného. Směs se dvakrát extrahovala diethyletherem a smíchané extrakty se promyly solankou a a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstal olej (0,63 g). Přečištěním mžikovou chromatografií (ethylacetát/hexan) se získala požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,47 g). [<x]d = +58° (25°C, CH3OH, c = 0,5221).
• · ♦
Příklad 2 (R)-4-Kyan-N-[[7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]methyl] benzensulfonamid. 11
Podle postupu 9 reagoval roztok surového (R)-7-(dipropylamin)-5,6,7,8tetrahydro-2-naftalenmetanaminu (9) s 4-kyanfenylsulfonylchloridem. Chromatografickým přečištěním se získal vzorek, který krystalizoval ze směsi ethylacetát/hexan za vzniku produktu 11 ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 94°C až 95,5°C). [oc]D = +46° (25°C, CH3OH, c = 0,7967).
Příklad 3 (R)-4-Chlor-N-[[7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]methyl] benzensulfonamid. 12
Podle postupu 9 reagoval (R)-7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2naftalenmetanamín (9) s 4-chlorbenzensulfonyl chloridem. Chromatografíckým přečištěním se získala pevná látka, která krystalizovala z hexanu, a získala se požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 72°C). [oc]D = +47° (25°C, CH3OH, c = 0,6095).
Příklad 4 (R)-4-Nitro-N-[[7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]methyl]benzensulfonamid. 13
Podle postupu 9 se (R)-7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenmetanamin (9) a tetrahydrofuran zchladil na 0°C a přidal se 4-nitrobenzensulfonylchlorid. Po extrakci a chromatografickém přečištění (ethylacetát/hexan) se získala pevná látka, která krystalizovala z hexanu obsahujícího malé množství ethylacetátu za vzniku produktu 13 ve formě žlutých krystalů (teplota tání 105°C). [a]D = +49° (25°C, CH3OH, c = 0,9425).
Příklad 5 (R)-3-kyan-N-[[7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]methyl]benzensulfonamid. 14 (neaktivní při zkoušce na dopamin)
Podle postupu 9 se (R)-7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenmetanamin (9) a triethylamin v suchém tetrahydrofuranu zchladily na 0°C a přidal se 318 kyanbenzensulfonyl chlorid. Po extrakci a chromatografickém přečištění (ethylacetát/hexan) se získala požadovaná sloučenina ve formě oleje. [a]D = +41° (25°C, CH3OH,c= 1,0394).
Příklad 6 (R)-N-[[7~(Dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]methyl]-1-methyl-1H-imidazol4-sulfonamid. 15
Podle postupu 9 se (R)-7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenmetanamin (9) a triethylamin v suchém tetrahydrofuranu zchladil na 15°C a přidal se 1methylimidazol-4-sulfonyl chlorid. Po extrakci a chromatografickém přečištění (tetrahydrofuran/ethylacetát) se získala požadovaná sloučenina ve formě oleje. [a]D = +46° (25°C, CH3OH, c = 0,7458).
Příklad 7 postup 10: (R)-karboxamid-N-[[7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]methyl]benzensulfonamid. 16 (R)-4-kyan-N-[[7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]methyl]benzensulfonamid (11) reagoval s peroxidem vodíku a hydroxidem sodným ve vodném THF. Po dokončení hydrolýzy se roztok extrahoval směsí ether/voda. Etherová vrstva se vysušila nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo. Zbytek se zpracoval chromatograficky směsí ethylacetát/hexan a získal se produkt 16 ve formě pevné látky.
Příklad 8 postup 11, (R)-4-Chlor-N-[[7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]methyl]benzamid. 17 (R)-7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenmetanamin 9 (0,521 g) a triethylamin (0,30 ml) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) se zchladil na 0°C a přidal se 4chlorbenzoylchlorid (0,254 ml). Směs se zahřála na laboratorní teplotu a míchala 3 hodiny. Reakce se zastavila 10% roztokem uhličitanu sodného a směs se míchala 30 minut. Směs se extrahovala dvakrát směsí tetrahydrofuran/ethylether 1:1, smíchané organické látky se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a pevná látka, která takto vznikla, krystalizovala z ethylacetátu a získala
0 0 0 0 0 0« ·· 00 • 0 · · · · · » ·
000 ·0 · ·0·0
000 0 0 β 000 000
0 0 0 0 0
000 ·0 0000 00 0« požadovaná ve formě bezbarvých krystalů (0,52 g, teplota tání 209,5°C). [a]D = +42° (25°C, CHCb, c = 0,9118).
Příklad 9 (R)-4-Kyan-N-[[7-(dipropylamin)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]methyl]benzamid. 18 (srovnávací příklad tohoto vynálezu)
Podle postupu 11 se (R)-2-(dipropylamin)-7-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen 9 a triethylamin v tetrahydrofuranu zchladil na 0°C a přidal se 4-kyanbenzoylchlorid. Po extrakci a dalším zpracování pevná látka krystalizovala z ethylacetátu a získala se požadovaná sloučenina ve formě ne zcela bílých krystalů (teplota tání 183°C). [a]D = +50° (25°C, CH3OH, c = 0,9773).
Postup 12. (R)-2-(Dipropylamino)-7-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. 19 (R)-2-(Dipropylamin)-7-brom-1,2,3,4-tetrahydronaftalen 7 (5,91 g ) se rozpustil v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) v atmosféře dusíku a zchladil se na -78°C. Během 5 minut se přidalo t-butyllithium (1,7 M v pentanu, 23,0 ml) a směs se míchala při -78°C dalších 10 minut. Roztok se pomocí jehlového dávkovače zásobního roztoku přidal k roztoku difenylfosforyl azidu (5,24 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) v 10 minutových intervalech. Směs se míchala 2 hodiny při -78°C a během 45 minut se zhřála na -20°C. Směs se pak opět zchladila na -78°C a během 5 minut se přidal bis(2methoxyethoxy)aluminium hydrid sodný (3,4 M v toluenu, 22,4 ml). Po dalším 10 minutovém míchání -78°C se směs zahřála na 0°C, míchala 45 minut a při laboratorní teplotě 30 minut. Reakce směsi se opatrně zastavila přídavkem vody a nasyceným chloridem sodným. Amin se dvakrát extrahoval diethyletherem a smíchané extrakty se vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstal olej (6,3 g). Přečištěním mžikovou chromatogreafií se získal produkt 19 ve formě slabě jantarového oleje (2,56 g).
Příklad 10 postup 13, (R)-4-Chlor-N-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]benzensulfonamid 20
K roztoku (R)-2-(dipropylamino)-7-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu 19 (0,370 g) a triethylaminu (0,30 ml) v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) se přidal p• 4 444 • 9 99 99 99
999 9 · * · 9999 · 99 99 9 9999
999 9 9 « 499999
9 4 9 4 4 4
944444 44 44 44 44 44 chlorbenzensulfonyl chlorid (0,32 g). Směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Reakce se zastavila přídavkem 10% roztoku uhličitanu sodného (5 ml) a směs se míchala 10 minut. Pak se dvakrát extrahovala diethyletherem, smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědllo se odstranilo za vakua a zůstal olej (0,63 g). Přečištěním mžikovou chromatografií (ethylacetát v hexanu) se získal produkt 20 ve formě jantarového oleje. [a]D = +52° (25°C, CH3 OH, c = 1,0535).
Příklad 11 (R)-4-Kyan-N-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl]benzensulfonamid 21 Podle postupu 13 se k roztoku surového (R)-2-(dipropylamino)-7-amino-1,2,3,4tetrahydronaftalenu 19 a triethylaminu v suchém tetrahydrofuranu přidal pkyanbenzensulfonylchlorid. Po extrakci, dalším zpracování a přečištění mžikovou chromatografií (ethylacetát v hexanu) se získal produkt 21 ve formě jantarového oleje, který může vykrystalizovat ze směsi methanol/ether (teplota tání 123°C) [a]D = +48° (25°C, CH3 OH, c = 1,0113) ve formě jeho fumarátové soli.
Postup 14: terc.butyl (R)-(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalenamin)karbamát. 23
K (R)-2-amin-7-brom-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (22) (J. Org. Chem. 1995, 4324) (43 g), triethylaminu (31 ml) a dichlormethanu se přidal propionyl chlorid (18,5 ml). Po dvou hodinách se objem zakoncentroval za vakua; Přidal se THF a roztok se opět zakomcentroval za vakua. Přidala se voda zchlazená v ledové lázni a pevná látka se přefiltrovala. Promytím vodou a vysušením za vakua se získalo 51 g pevné látky, teplota tání 169°C až171°C. Komplex dimethylsulfid boranu (27 ml, 10 M) se refluxoval s tímto amidem (51 g) 24 hodin v THF. Přidala se voda a pak 2N kyselina chlorovodíková. Směs se hodinu refluxovala a pH se pak zvýšilo 15% vodným hydroxidem sodným. Následovala extrakce s ř-butyletherem. Etherová vrstva se promyla vodou a solankou a vysušila se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získalo se 48 g tmavého oleje. Tento amin se smíchal s di-terc.butyl dikarbonátem (44 g) v THF. Po 60 minutách se přidala voda (150 ml) a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu. Po 15 minutách se směs rozdělila mezi vodu a methyl t-butylether. Etherová vrstva se promyla 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným uhličitanem sodným, solankou a vysušila síranem sodným.
··♦· ·· ·9 ·# ·· • · · · · · « » · ··· · · · ···· • · · · · · · · · · · · • · · · » t • · · · · · · ♦ · · · »*
Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a krystalizaci z hexanu se získalo 59 g produktu 23 ve formě pevné látky, teplota tání 67°C až 69°C.
Postup 15: řerc.Butyl (R)-(6-aminomethyl-1,2,3,4- tetrahydro-N-propyl-2-naftalenamin)karbamát. 24
K řerc.butyl (R)-(6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalenamin)- karbamátu 23 (20 g) v suchém THF (125 ml) se při -78°C přidalo řerc.butyllithium (1,7 M v pentanu) (64 ml). Po 10 minutách se přidal suchý N,N-dimethylformamid (8 ml) a chladící lázeň se odstranila. Po 90 minutách se roztok rozdělil mezi vodu a ether. Etherová vrstva se promyla vodou, solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získalo se 17 g pevné látky, teplota tání 88°C - 91 °C. V ledové lázni se k tomuto aldehydu (14 g) v methanolu po částech přidal tetrahydroboritan sodný (1,7 g). Po dvou hodinách se přidala voda a roztok se zakoncentroval za vakua. Zbytek se rozdělil mezi vodu a ether. Etherová vrstva se promyla vodou, solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získalo se 14 g benzylalkoholu ve formě pevné látky, teplota tání 113°C až 114°C). [a]D = +53° (25°C, CH3OH, c = 0,96). K tomuto benzylalkoholu (13,6 g) v THF se při 0°C pomalu přidal thionylchlorid (3,3 ml) a ledová lázeň se odstranila. Za hodinu se přidal vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahovala etherem. Etherová vrstva se promyla vodou, solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se zpracoval chromatograficky na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/hexan a získalo se 9,6 g benzylchloridu ve formě pevné látky, teplota tání 90°C až 93 °C. [cc]D = +50° (25°C, CH3 OH, c = 0,94). Azid sodný (8,7 g) se zahříval 18 hodin při 45°C v DMF s benzylchloridem (9,0 g) a směs se pak rozdělila mezi ether/THF a vodu. Etherová vrstva se promyla vodou, solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získalo se 9,2 g azidu ve formě pevné látky teplota tání 73,5°C až 75 °C). [<x]D = +50° (25°C, CH3 OH, c = 1,00). Azid (9,1 g) a paladium na uhlíku (0,5 g) se třepali v THF 3 hodiny při tlaku vodíku 310 kPa. Směs se přefiltrovala přes křemeninu, ropouštědlo se odstranilo za vakua a získalo se 7,9 g produktu 24 ve formě pevné látky. Analytický vzorek krystalizoval z hexanu, teplota tání 88°C až 89°C. [cc]D = +53° (25°C, CH3 OH, c = 1,00).
ΦΦΦΦ · · ·· · · · · φ ΦΦΦ· ΦΦ·Φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φφφφφφ φφφφ φ φ φφφ ·Φ φφφφ φφ Φ·
Příklad 12 postup 16: (R)-4-Chlor-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalenyl]methyl]benzensulfonamid. 25
Směs terc.butyl (R)-(6-aminofenyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2naftalenamin)karbamátu (24) (0,50g), triethylaminu (0,44 ml), 4-chlorbenzensulfonylchloridu (0,36 g) a THF se 3 hodiny míchala. Směs se rozdělila mezi vodný uhličitan sodný a ether/THF. Etherová vrstva se promyla solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se zpracoval chromatografií na silikagelu (dichlormethan/ethylacetát/hexan) a získalo se 0,77 g pevné látky, teplota tání 117°C až 121°C. [a]D = +32° (25°C, CH3 OH, c = 0,78). Pro odstranění chránící skupiny BOC se pevná látka míchala 90 minut s kyselinou trifluoroctovou (5 ml) a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Směs se rozdělila mezi vodný uhličitan sodný a ether/THF. Etherová vrstva se promyla solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo a získalo se 0,53 g krystalického produktu 25, teplota tání 145°C až 147°C.
Příklad 13 (R)-4-[3,5-Dimethyl-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalenyl]methyl]]izoxazolsulfonamid. 26
Podle postupu 16 reagoval terc.butyl (R)-(6-aminomethyl-1,2,3,4- tetrahydro-Npropyl-2-naftalenamin)karbamát (24) s 3,5-dimethylizoxazolsulfonylchloridem za vzniku krystalického produktu 26 ve formě své soli kyseliny trifluoroctové po odstranění chránící skupiny BOC.
Příklad 14 postup 17, (R)-4-Chlor-N-[5,6,7,8-tetrahydro-6-(dipropylamino)-2-naftalenyl]methyl]]benzensulfonamid. 27
Ke směsi (R)-4-chlor-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalenyl}methyl]benzensulfonamidu (25) (0,29 g), propionaldehydu (0,07 ml), ledové kyseliny octové (0,05 ml) a dichlormethanu se přidal triacetoxiborohydrid sodný (0,20 g). Po 3,5 hodinách se směs rozdělila mezi vodný uhličitan sodný a ether/THF. Etherová vrstva se promyla vodou, solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získalo se 0,31 g produktu 27 ve formě pevné látky, teplota tání 101°C až 103°C. [a]D = +42° (25°C, CH3OH, c = 0,93).
»·*· »
> φ · » φ φ φ • · · φφφ • φ φ φ φ φ ··
Příklad 15 postup 18, (R)-4-chlor-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propy Iamino)-2-naftalenyl]methy Ijbenzamid. 28
Směs řerc.butyl (R)-(6-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalenamin)karbamátu (24) (0,50 g), triethylaminu (0,44 ml), 4-chlorbenzoyl chloridu (0,21 g) a THF se 2,5 hodiny míchala. Směs se rozdělila mezi vodný uhličitan sodný a ether/THF. Etherová vrstva se promyla solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se zpracoval chromatografií na silikagelu (dichlormethan /ethylacetát/hexan) a získalo se 0,56 g pevné látky, teplota tání 154°C - 155°C. [a]D = +38° (25°C, CH3OH, c = 0,86). Pro odstranění chránící skupiny BOC se pevná látka míchala 60 minut s kyselinou trifluoroctovou (5 ml) a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek se rozdělil mezi vodný uhličitan sodný a ether/THF. Etherová vrstva se promyla vodou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získalo se 0,34 g produktu 28, ve formě pevné látky, teplota tání 147°C - 148°C. [a]D = +49° (25°C, CH3OH, c = 0,87).
Příklad 16 (R)-2-acetyl-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(dipropylamin)-2-naftalenyl]methyl]benzamid. 29
Podle postupu 18, směs řerc.butyl (R)-(6-aminofenyl-1,2,3,4-tetrahydro-Npropyl-2-naftalenamin)karbamátu (24) (0,3g) reagovala s odpovídajícím množstvím 2acetyl benzoyl chloridu a získala se pevná látka, teplota tání 99°C. [a]D = +35° (25°C, CH3OH, c = 0,95). ). Pro odstranění chránící skupiny BOC se pevná látka míchala 90 minut s kyselinou trifluoroctovou (5 ml) a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Rozmělněním v suchém diethyletheru se získalo 0,28 g krystalického produktu 29 ve formě jeho soli kyseliny trifluoroctové, teplota tání 153°C až 156°C.
[a]D = +45° (25°C, CH3OH, c = 0,86).
Příklad 17 (R)-4-chlor-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(dipropylamin)-2-naftalenyl]methyl]benzamid. 30
Podle postupu 17 se (R)-4-chlor-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamin)-2naftalenyljmethyljbenzamid (28) přeměnil na produkt 30 ve formě pevné látky, teplota tání 141 °C až 142°C. [a]D = +43° (25°C, CH3OH, c = 0,90).
• Φ ·· ·« φφ • · · · · · · ·
Příklad 18 postup 19, (R)-N-(4-acetyIfenyΙ)-Ν’-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalenyI]methyljmočovina. 31
Směs terč,butyl (R)-(6-aminofenyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalenamin)karbamátu (24) (0,30g), 4-acetylfenyl izokyanátu (0,16 g) a THF se míchala 6 hodin. Tato směs se rozdělila mezi vodný uhličitan sodný a ether/THF. Etherová vrstva se promyla solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se zpracoval chromatografií na silikagelu (dichlormethan/ethylacetát/hexan) a získalo se 0,35 g pevné látky, teplota tání 77°C až 78°C. [a]D = +34° (25°C, CH3 OH, c = 0,83). Následovalo 90 minutové míchání s kyselinoun trifluoroctovou (5 ml) a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Rozmělněním v suchém diethyletheru se získalo 0,30 g krystalického produktu 31 ve formě jeho soli kyseliny trifluoroctové, teplota tání 200°C (rozklad).
Příklad 19 (R)-N-(4-chlorfenyl)-N’-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalenyl]methyl]močovina. 32
Podle postupu 19 řerc.butyl (R)-(6-aminofenyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2naftalenamin)karbamát (24) (0,70g) reagoval s 4-nitrofenyl izokyanátem (0,36 g) a pak s kyselinou trifluoroctovou za vzniku 0,59 g krystalického produktu 32 ve formě soli kyseliny trifluoroctové, teplota tání 192°C (rozklad).
Příklad 20 (R)-N-(4-nitrofenyl)-N’-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalenyl]methyljmočovina. 33
Podle postupu 19 řerc.butyl (R)-(6-aminofenyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2naftalenamin)karbamát (24) (0,30g) reagoval s 4-nitrofenyl izokyanátem (0,17 g), pak s kyselinou trifluoroctovou a po následném zvýšení pH a extrakci se získal produkt 33 ve formě pevné látky.
4444 44 44 44 44 • · 4 · 4 · 4 « *
444 4 4 4 4 4 4 4 · 4 · 4 · 444444 • · · 4 4 4 •44 · · ·44· 44 44
Postup 20: 4-(trifluoracetylamino)heptan-1,6-diyn. 35
K roztoku 2-(propin-2-yl)-4-pentinové kyseliny (34, 25,0 g, 0,184 mol; J. Chem. Soc., Perkin Trans. /, 1215-1224 (1986)) v toluenu (200 ml) se při chlazení přidal triethylamin (19,5 g, 0,193 mol). Přidal se difenylfosforyl azid (50,3 g, 0,184 mol), směs se míchala 15 minut při laboratorní teplotě a zahřívala se ve vroucí lázni do ukončení vývoje plynu. Přidal se suchý t-butanol (150 ml) a směs se zahřívala ve vroucí lázni 24 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua, směs se zředila vodou a dvakrát extrahovala diethyletherem. Smíchané extrakty se dvakrát promyly 10% roztokem uhličitanu sodného a jednou solankou. Roztok se vysušil (MgSO4), rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstala pevná látka. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan se získala bílá pevná látka, která krystalizovala z hexanu a získal se 4-(t-butyloxykarbonylamino)heptan-1,6-diyn ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 64°C až 67°C).
4-(t-Butyloxykarbonylamino)heptan-1,6-diin (30,0 g, 0,145 kmol) se zchladil v ledu a přidala se kyselina trifluoroctová (80 ml). Došlo k prudkému vývinu plynu. Směs se míchala 30 minut při laboratorní teplotě a přebytek kyseliny trifluoroctové se odstranil za vakua. Zbytek se rozdělil mezi diethylether a vodu a vodná vrstva se extrahovala 10% kyselinou chlorovodíkovou. Smíchané vodné extrakty se zchladily v ledu, pH se zvýšilo hydroxidem sodným a roztok se nasytil chloridem sodným. Volná báze se třikrát extrahovala diethyletherem. Smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstal 4-aminoheptan-1,6diyn ve formě narůžovělého oleje.
Roztok 4-aminoheptan-1,6-diinu (14,63 g, 0,137 mol) a triethylaminu (20,8 g, 0,206 mol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se zchladil v ledu a za míchání se během 30 minut přidal anhydrid kyseliny trifluoroctové (37,5 g, 0,178 mol). Směs se míchala 1 hodinu při 0°C a pak se nechala stát přes noc při -15°C. Směs se míchala v ledové lázni, a pak se po kapkách přidala voda (100 ml). Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala diethyletherem. Smíchané organické extrakty se promyly 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x) a solankou. Roztok se vysušil (MgSO4), rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstala pevná látka. Krystalizacl ze směsi hexan/ethylacetát se získal produkt 35 ve formě žlutých krystalů (teplota tání 55°C až 57°C).
• 444 44 44 44 44
4 4 4 · 4444
444 4 4 4 4 4 4 4
444 4 4 4 444444
4 4 4 4 4
444 44 «444 ·· ··
Postup 21; N-[5,6-b/s(acetyloxy)methyl}-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl]-2,2,2trifluoracetamid. 36
Podle postupu Manuse a kol. (Tetrahed. Letí. 34, 23-26 (1993)), se roztok 2butyn-1,4-diol diacetátu (34,03 g, 0,200 mol; Syn. Comm., 9, 789-797 (1979)) a tris(trifenylfosfin)rhodiumchloridu (2,78 g, 3,00 mmol) v argonem odplyněném absolutním ethanolu (100 ml) zahřál k refluxu a pomocí hadičky s pumpou se během
2,5 hodiny přidal roztok 4-(trifluoracetylamino)heptan-1,6-diynu (35, 20,32 g, 0,100 mol) v argonem odplyněném absolutním ethanolu (70 ml). Směs se míchala 8 hodin v argonové atmosféře při 75°C až 80°C a pak 10 hodin při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstal tmavý olej. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan se získala světle jantarová pevná látka. Krystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získal produkt 36 ve formě žlutohnědých krystalů (teplota tání 98°C až 100°C).
Postup 22: 2-(dipropylamin)-5,6-bis(hydroxymethyl)indan. 37
K roztoku N-[5,6-b/s(acetyloxy)methyl}-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl]-2,2,2-trifluoracetamidu (36, 20,1 g, 53,8 mmol) v methanolu (200 ml) se přidal hydroxid draselný (10,10 g, 0,180 mol) ve vodě (35 ml) a roztok se refluxoval 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstala polotuhá látka. Přidal se 1-brompropan (27,1 g, 0,220 mol), uhličitan draselný (22,32 g, 0,162 mol) a acetonitryl (100 ml) a směs se míchala při refluxu na vroucí lázni 17 hodin. Pak se opět přidal 1-brompropan (6,8 g, 0,055 mol) a reflux pokračoval další čtyři hodiny. Směs se zředila ethylacetátem, promyla vodou a solankou, a roztok se vysušil (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstal tmavý olej. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí tetrahydrofuran/ethylacetát se získala pevná látka. Krystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získal produkt 37 ve formě bílých krystalů (teplota tání 111°C až 113°C).
Postup 23:1,2,3,5,6,7-Hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amin. 38
K roztoku 2-(dipropylamin)-5,6-bis(hydroxymethyl)indanu (37, 5,55 g, 20,0 mmol) se během míchání přidal thionyl chlorid (20 ml) a směs se refluxovala 1,75 hodin na vroucí lázni. Přebytek thionylchloridu se odstranil za vakua. Zbytek se rozpustil v chloroformu a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Opakováním postupu se získala • · · * β · · «»· ·4* *· »··· «* *· jantarová pevná látka. Krystalizací ze směsi methanol/dimethylether se získal 2(dipropylamino)-5,6-bis(chlormethyl)indan hydrochlorid ve formě ne zcela bílých krystalů (teplota tání 208°C až 210°C).
K 2-(dipropylamino)-5,6-bis(chlormethyl)indanu (3,41 g, 10,9 mmol) se při míchání přidal allylamin (9,3 g, 0,16 moil). Došlo k exotermní reakci, zajištěné lázní se studenou vodou. Směs se míchala 18 hodin při laboratorní teplotě, a pak se 4 hodiny refluxovala na parní lázni. Přebytek allylaminu se odsranil za vakua a zbytek se zředil 10% roztokem uhličitanu sodného a dvakrát extrahoval ethyletherem. Smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstal tmavý olej. Přečištěním mžikovou ehromatografií na silikagelu za eluce směsí tetrahydrofuran/ethylacetát se získal 2-(propen-2-yl)-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,Ndipropylcyklopent[f]izoindol-6-amin ve formě jantarového oleje.
Směs 2-(propen-2-yl)-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[flizoindol-6aminu (7,9 g, 26,5 mmol), kyseliny N,N'- dimethylbarbiturové (12,41 g, 79,5 mmol), octanu paladia (0,297 g, 1,32 mmol) a trifenylfosfinu (0,695 g, 2,65 mmol) v dichlormethanu (75 ml) se odplynila argonem a 5 hodin zahřívala při 40°C. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua, zbytek se zředil 10% roztokem uhličitanu sodného a dvakrát extrahoval diethyletherem. Smíchané extraakty se promyly 10% roztokem uhličitanu sodného a dvakrát extrahovaly 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vytvořila se emulze, která se vyjasnila přidáním vody a přefiltrováním přes křemeninu. Smíchané extrakty se promyly diethyletherem, pH se zvýšilo pěným hydroxidem sodným. Volná báze se třikrát extrahovala diethyletherem. Smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (Na2SO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získal se produkt 38 ve formě hnědé pevné látky, která může krystalizovat s hydrátem kyseliny p-toluensulfonové za vzniku šedohnědé soli (teplota tání 190°C až 193°C).
Příklad 21:
2-[(4-Chlorfenyl)sulfonyl]-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent-[f]izoindol-6amin. 39
Pdle postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]- izoindol6-amin (38, 0,42 g, 1,6 mmol) reagoval s 4-chlorbenzensulfonylchloridem (0,343 g, 1,63 mmol). Přečištěním mžikovou ehromatografií na silikagelu za eluce směsí
4· • »444 ·* 44 • 4 4 » 4 · 4 • 444 · · 4 >44» 44
4 4 4 ·
44« »44 44 4444 «·
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 ethylacetát/ hexan a následnou krystalizací z methanolu se získal produkt 39 ve formě bílých krystalů (teplota tání 152°C až 153°C).
Příklad 22
2-[(2-Chlorfenyl)sulfonyl]-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6amin. 40
Podle postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amin (38, 0,40 g, 1,5 mmol) reagoval s 2-chlorbenzensulfonylchloridem (0,36 g, 1,7 mmol). Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan a krystalizací z methanolu se získal produkt 40 ve formě žlutohnědých krystalů (teplota tání 89°C až 91 °C).
Příklad 23
2-[(3-Chlorfenyl)sulfonyl]-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6amin. 41
Podle postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amin (38, 0,60 g, 2,3 mmol) reagoval s 3-chlorbenzensulfonylchloridem (0,54 g, 2,6 mmol). Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem v hexanu a krystalizací z methanolu se získal produkt 41 ve formě žlutohnědých krystalů, (teplota tání 113°C až 114°C).
Příklad 24
2-[(3-Kyanofenyl)sulfonyl]-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[fjizoindol-6amin. 42
Podle postupu § férový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,Ň-dipropylcyklopenttf]izoindol-6-amin (38, 0,40 g, 1,5 mmol) reagoval s 3-kyanobenzensulfonylchloridem (0,35 g, 1,7 mmol). Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem v hexanu a krystalizací z methanolu se získal produkt 42 ve formě žlutohnědých krystalů, (teplota tání 134°C až 135°C).
··· ·· · ···· • · · · · · ··· · · · • · ♦ · · · ··· ·· · · · · 4 · ··
Příklad 25
2-[3,5-Dimethylizoxazolyl)-4-sulfonyl]-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amin. 43
Podle postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol6-amin (38) reagoval s 3,5-dimethylizoxazol-4-sulfonylchloridem. Krystalizací z methanolu se získal produkt 43 ve formě šedých krystalů, (teplota tání 113°C až 114°C).
Příklad 26
2-[(Benzofurazan)-4-sulfonyl]-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent- [fjizoindol6-amin. 44
Podle postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amin (38) reagoval s benzofurazan-4-sulfonyl chloridem. Krystalizací z methanolu se získal produkt 44 ve formě šedohnědých krystalů, (teplota tání 115°C až 118°C).
Příklad 27
2-{[2-(Benzoylaminomethyl)thiofen]-5-sulfonyl]-1,2,3,5,6,7~hexahydro-N,Ndipropylcyklopent[f]izoindol-6-amin. 45
Podle postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol6-amin (38) reagoval s 2-(benzoylaminomethyl)thiofen-5-sulfonylchloridem. Krystalizací z methanolu se získal produkt 45 ve formě žlutohnědých krystalů, (teplota tání 160°C až 161°C, 186°C až 187°C).
Příklad 28
2-[3,3-Dichlorthiofen)-5-sulfonyl]-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amin. 46
Podle postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent-[f]izoindol6-amin (38) reagoval s 2,3-dichlorthiofen-5-sulfonyl chloridem. Krystalizací z methanolu se získal produkt 46 ve formě šedých krystalů (teplota tání 150°C až 151°C).
Postup 30: f-butyl[6,7-díhydro-3-[[benzyloxykarbonyl]aminomethyl]-5/7-cyklopenta[c]pyridin-6-yl]karbamát. 55
Roztok benzyl chlorformátu (17,1 g, 0,100 mol) v chloroformu (50 ml) se po kapkách přidal během 10 minut při laboratorní teplotě ke směsi aminoacetonitryl hydrochloridu (13,89 g, 0,150 mol) a uhličitanu sodného (21,2 g, 0,200 mol) ve vodě (50 ml) a chlorformu (20 ml) v nádobě vybavené mechanickým míchaldem. Směs se míchala 2 hodiny, zředila vodou a dvakrát extrahovala diethyletherem. Smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zůstal olej. Krystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získal
N-benzyloxykarbonyl-2-aminoacetonitryl ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 61°C-62°C).
Při použití postupu podle Vollhardta (J. Chem. Soc., Chem. Comm., 133-134 (1982)) se roztok N-benzyloxy-2-aminoacetonitrylu (1,91 g, 10,0 mmol) v p-xylenu (50 ml) zahříval při 145°C v atmosféře argonu. Pomocí hadičky s pumpou se k zahřívanému xylenovému roztoku v argonnové atmosféře přidával rychlostí 1,5 ml/h roztok 4-(t-butyloxikarbonylamino)heptan-1,6-diynu (4,15 g, 20,0 mmol), N-benzylloxy2-aminoacetonitrylu (3,81 g, 20,0 mmol) a cyklopentadienylkobalt karbonylu (0,50 ml, přibližně 2,8 mmol) v p-xylenu (45 ml). Po dokončení přídavku se rozpouštědlo odstranilo za vakua a získal se tmavý olej . Přečištěním mžikovou chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethyiacetát/hexan se získala žlutohnědá pevná látka. Krystalizací ze směsí ethylacetát/hexan se získal produkt 55 ve formě žlutohnědých krystalů, (teplota tání 113°C - 115°C).
Postup 31: Fenylmethyl[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3yljmethyljkarbamát. 56
K ř-butyl[6,7-dihydro-3-[[benzyloxykarbonyl]aminomethyl]-5W-cyklopenta[c]pyridin-6-yl]karbamátu (55, 4,45 g, 11,2 mmol) se při laboratorní teplotě přidala kyselina trifluorctová (25 ml) a směs se míchala 20 minut. Přebytek kyseliny triufluorctové se odstranil za vakua a zbytek se rozdělil 1:1 mezi tetrahydrofuran/diethylether a 5% roztok hydroxidu sodného. Vodný roztok se ještě dvakrát extrahoval směsí tetrahydrofuran/diethylether 1:1, smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (Na2SO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získal se fenylmethyl[[6-amino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]methyl]karbamát ve formě jantarového oleje.
Β Β Β Β Β Β Β Β • · · · ♦ • · · Β Β »
Β · · Β «
Β · · · ··· ΒΒ Β · · «
Směs fenylmethyl[[6-amino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]methyl]karbamátu (2,96 g, 10,4 mmol), 1-brompropanu (5,2 g, 4,2 mmol) a uhličitanu draselného (3,60 g, 26,0 mmol) v acetonitrylu (30 ml) se míchala během 17 hodinového refluxu. Směs se zředila vodou a dvakrát extrahovala diethyletherem. Smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstanilo ve vakuu a získal se tmavý olej. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí tetrahydrofuran/ethylacetát se získal tmavý olej. Sloučenina reagovala s aktivním uhlím v ethylacetátu a po filtraci přes křemeninu se získal produkt 56 ve formě jantarového oleje.
Postup 32: 3-Aminomethyl-6-(diporopylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin. 57
Směs fenylmethyl[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]methyljkarbamátu (56, 1,35 g, 3,54 mmol) a 10% paladia na aktivním uhlí v absolutním ethanolu se hydrogenovala 3 hodiny při tlaku vodíku 344kPa. Směs se přefiltrovala přes křemeninu, filtrát se odpařil za vakua a získal se produkt 57 ve formě žlutého oleje.
Příklad 29
4-Chlor-N-[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]methyl]benzensulfonamid. 58
Podle postupu 9 reagoval 3-(aminomethyl)-6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5Hcykjlopenta[c]pyridin (57, 0,29 g, 1,2 mmol) s 4-chlorbenzensulfonylchloridem (0,25 g,
1,2 mmol). Po extrakci, dalším zpracování a přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí tetrahydrofuran/ethylacetát se získala ne zcela bílá pevná látka. Krystalizací ze směsí ethylacetát/hexan se získal produkt 58 ve formě ne zcela bílých krystalů, (teplota tání 125°C až 126,5°C).
Příklad 30
2-Kyano-N-[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]methyl]benzensulfonamid. 59
Podle postupu 9 reagoval 3-(aminoethyl)-6-(diporopylamino)-6,7-dihydro-5Hcykjlopenta[c]pyridin (57, 0,42 g, 1,7 mmol) s 2-kyanobenzensulfonylchloridem (0,35 g,
1,7 mmol). Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce tetrahydrofuranem v ethylacetátu se získal olej. Krystalizací ze směsí ethylacetát/hexan se získal produkt 59 ve formě ne zcela bílých krystalů, (teplota tání 112°C až 113°C).
Příklad 31
4-Chlor-N-[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3yl]methyl]benzamid. 60
Podle postupu 11 reagoval 3-(aminoethyl)-6-(diporopylamino)-6,7-dihydro-5Hcyklopenta[c]pyridin (57, 0,43 g, 1,7 mmol) s 4-chlorbenzoyl chloridem (0,32 g, 1,8 mmol). Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí tetrahydrofuran/ethylacetát se získala žlutohnědá pevná látka. Krystalizací ze směsí ethylacetát/hexan se získal produkt 60 ve formě Šedých krystalů, (teplota tání 101,5°C až 103°C).
Příklad 32
Postup 33: N-(4-Chlorfenyl)-N'-[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]methyl]methyl]močovina. 61
3-(aminomethyl)-6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin (57, 0,42 g, 1,7 mmol) se přidal k roztoku 4-chlorfenyl izokyanátu (0,28 g, 1,8 mmol) v toluenu (5 ml). Směs se míchala 18 hodin při laboratorní teplotě, rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získal se olej. Sloučenina se míchala 10 minut s 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, pH se zvýšilo 10% roztokem uhličitanu sodného a sloučenina se dvakrát extrahovala ethylacetátem. Smíchané extrakty se promyly solankou a vysušily (MgSO4). Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získal se olej. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce tetrahydrofuranem v ethylacetátu se získala slabě jantarová pevná látka. Krystalizací ze směsí ethylacetát/hexan se získal produkt 61 ve formě šedých krystalů, (teplota tání 120°C až 121°C).
Příklad 33
N-(4-Kyanofenyl)-N'-[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3yl]methyl]močovina. 62
Podle postupu 33 reagoval 3-(aminomethyl)-6-(diporopylamino)-6,7-dihydro-5Hcykjlopenta[c]pyridin (57, 0,495 g, 2,00 mmol) s 4-kyanofenyl izokyanátem (0,29 g, 2,0 mmol). Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí • ··*· ·· «· ·· ·· ·· ϊ.. ···» ··..
• ··· · · · » · · .
* ί*· · · · ······ ··· · . *····* · · · ·· · . · ,.
tetrahydrofuran/ethylacetát se získal slabě jantarový olej. Krystalizací ze směsí ethylacetát/hexan se získal produkt 62 ve formě žlutohnědých krystalů, (teplota tání 135,5°C až 136,5°C).
Postup 34
6-Propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol. 64
K 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-6-onu (63) (Helv. Chim. Acta 1994 1256) (14,5
g), propylaminu (40 ml), ledové kyselině octové (54 ml), methanolu (500 ml) a THF(200 ml) v ledové lázni se přidal kyanotetrahydridoboritan sodný (25 g). Po 3,5 hodinách při laboratorní teplotě se rozpouštědlo odstranilo za vakua a zbytek se rozdělil mezi vodný uhličitan sidný a ether/TH. Etherová vrstva se promyla vodou a pak 2N kyselinou chlorovodíkovou. U této kyselé vrstvy se zvýšilo pH a pak s extrahovala směsí diethylether/THF. Tato etherová vrstva se promyla vodou, solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo odstranilo za vakua a získalo se 4,8 g produktu 64 ve formě kapaliny.
Postup 35 řerc.Butyl(2-formyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-benzothiazolamino)- karbamát. 65
6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol (64) (4,8 g) a diterc.butyldikarbonát (5,8 g) se smíchal s THF při 45°C. Po 4,5 hodinách se rozpouštědlo odsatranilo a zbytek se zpracoval chromatograficky na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan a získalo se 5,8 g kapaliny po odstranění rozpouštědla. Ke karbamátu (3,0 g) v suchém THF (25 ml) se při -78°C přidalo se n-butyllithium (1,6 M v hexanu, 7,4 ml). Po 20 minutách se přidal suchý N,N-dimethylformamid (2,4 ml) a chladící lázeň se odstranila. Za 90 minut se roztok rozdělil mezi vodu a ether. Etherová vrstva se promyla vodou a solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo odstranilo za vakua, zbytek se zpracoval chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan) a získalo se 4,5 g produktu 65 ve formě kapaliny.
Postup 36: terc-Butyl(2-hydroxyimino)methyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-benzothiazolamino)karbamát. 66
K terc.butyl(2-formyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-benzothiazolamino)karbamátu (65) (4,3 g). hydroxidu sodnému (1,3 g) a vodě se přidal hydroxylamin ♦ ···· ·« ·· *· · · · · · hydrochlorid (1,1 g), Po 5 minutách začal roztokem probublávat oxid uhličitý. Směs se rozdělila mezi vodu a ether/THF. Etherová vrstva se promyla vodou, solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo , zbytek se zpracoval chromatografií na silikagelu (dichlormethan/ethylacetát/hexan) a získalo se 3,9 g produktu 66 ve formě pevné látky.
Postup 37: terc.Butyl(2-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-benzothiazolamin)karbamát. 67
K terc.butyl(2-hydroxyimino)methyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-benzothiazolamino)karbamátu (66) (4,0 g) se přidala Devardova slitina (slitina 50% médi, 45% hliníku a 5% zinku) (75 g), hydroxid sodný (2N vodný roztok, 200 ml) a methanol (50 ml) a roztok se zahříval 30 minut při 42°C. Směs se extrahovala směsí diethylether/THF a etherová vrstva se promyla vodou, solankou a vysušila síranem sodným. Rozpouštědlo odstranilo za vakua a získalo se 2,9 g produktu 67 ve formě kapaliny.
Příklad 34
N-(4-Chlorfenyl)-N'-[[4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)-2-benzothiazolyl]methyl]močovina. 68
Podle postupu 19 reagoval řerc-butyl(2-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-Npropyl-6-benzothiazolamin)karbamát (67) (0,90 g) s 4-chlorfenylizokyanátem (0,46 g); pak s kyselinou trifluoroctovou a získalo se 0,32 g produktu 68 ve formě pevné látky, teplota tání 125°C - 130°C.
Postup 38: 2-(Dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fenylmethoxy)-1 H-inden-5-yl-trifluormethansulfonát 70
Hydrid sodný (0,96 g, 24 mmol) se promyl hexanem v atmosféře dusíku a rozsuspendoval v DMF (10 ml). Po kapkách při 0 °C až 5°C se během 30 minut přidal 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1H-inden-5-yl trifluomethansulfonát (69, 7,6 g, 20 mmol) v DMF (30 ml) se směs se míchala 30 minut. Přidal se benzylbromid (5,13 g, 30 mmol) v DMF (5 ml) a výsledná směs se míchala 1 hodinu. Reakce se zastavila nasyceným NaHCO3 a extrahovala EtOAc. Organická vrstva se promyla vodou, solankou, vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zakoncentrovala do podoby surového produktu. Chromatografickým přečišěním se získal čistý produkt 70 ve formě oleje, který se přeměnil na sůl HCI a krystalizací ze směsi EtOAc/MeOH/hexan se získala bílá pevná látka (teplota tání 162°C až 163°C).
6-Butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-clihydro-1 H-inden-5-yl trifluormethansulfonát 71
Podle postupu 38 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1H-inden-5yl trifluormethansulfonát (69, 0,38 g, 1 mmol) s brombutanem (0,27 g, 2 mmol). Chromatografickým přečištěním se získal čistý produkt 71 ve formě oleje, který se přeměnil na sůl HCI, krystalizoval ze směsi EtOAc/hexan, a získala se bílá pevná látka (teplota tání 148°C až 149°C).
2-(Dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoxy-1 H-inden-5-yl trifluormethansulfonát 72
Podle postupu 38 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1H-inden-5yl trifluomethansulfonát (69, 1,9 g, 5 mmol) s propylbromidem (2,5 g, 20 mmol). Chromatografickým přečištěním se získal produkt 72 ve formě oleje, který se přeměnil na sůl HCI, krystalizoval ze směsi EtOAc/hexan a získala se bílá pevná látka (teplota tání 169°C až 170°C).
2-(Dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1 H-inden-5-yl trifluormethansulfonát 73
Podle postupu 38 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1H-inden-5yl trifluomethansulfonát (69, 1,9 g, 5 mmol) s bromethanem (2,2 g, 20 mmol). Chromatografickým přečištěním se získal produkt 73 ve formě oleje, který se přeměnil na sůl HCI, krystalizoval ze směsi EtOAc/hexan a získala se bílá pevná látka (teplota tání 181°C- 182°C).
Postup 39:
Methyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fenylmethoxy)-1H-inden-5-karboxylát) 74
Směs 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fenylmethoxy)-1H-inden-5-yl-trifluormethansulfonátu (70, 2,6 g, 5,6 mmol), octanu paladia (0,13 g, 0,56 mmol), 1,3bis(difenylfosfin- propanu) (0,3 g, 0,73 mmol), trfiethylaminu (0,7 ml, 6,3 mmol), methanolu (6 ml) a DMF (18 ml) se zahřívala při 60°C až 70°C za vývoje CO. Po 24 hodinách se reakce zastavila nasyceným NaHCO3, směs se extrahovala EtOAc, promyla vodou, solankou, vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zakoncentrovala. Chromatografickým přečištěním se získal produkt 74, který se přeměnil na sůl HCI, ···♦ • ·» krystalizoval ze směsi EtOAc/MeOH a získala se bílá pevná látka (teplota tání 181°C až 182°C).
Methyl-(6-butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-karboxylát) 75
Podle postupu 39 se 6-butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl trifluormethansulfonát (71, 2,2 g, 5 mmol) přeměnil na methyl-(6-butoxy-2(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-karboxylát) 75 a krystalizoval ze směsi EtOH/hexan ve formě soli HCI (teplota tání 140°C až 141 °C).
Methyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoxy-1H-inden-5-karboxylát) 76
Podle postupu 39 se 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoxy-1H-inden-5-yl trifluormethansulfonát (72, 2,96 g, 7 mmol) přeměnil na methyl-(2-(dipropylamino)-2,3dihydro-6-propoxy-1H-inden-5-karboxylát) 76 a krystalizoval ze směsi EtOAc/hexan ve formě soli HCI (teplota tání 175°C až 176°C).
Methyl-(2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-karboxylát) 77
Podle postupu 39 se 2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl trifluormethansulfonát (73, 2,3 g, 5,7 mmol) přeměnil na methyl-(2-(dipropylamino)-6ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-karboxylát) 77 a krystalizoval ze směsi EtOAc/hexan ve formě soli HCI (teplota tání 168°C až 169°C).
Příklad 35
Postup 40: 2-(Dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fenylmethoxy)-1H-inden-5-karboxamid 78 K roztoku methyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fenylmethoxy)-1 H-inden-5karboxylátu) (74, 0,95 g, 2,5 mmol) a formamidu (1,1 g, 25 mmol) v DMF (10 ml) se při 100°C po kapkách přidal 25% roztok methoxidu sodného v methanolu (2,5 mmol, 0,57 ml). Směs se míchala 2 hodiny. Reakce se zchladila na laboratornní teplotu a zastavila přídavkem vody (100 ml). Výsledný precipitát se míchal 0,5 h a rozpouštědlo se odstranilo filtrací. Krystalizaci pevné látky, která se přeměnila na sůl HCI a krystalizaci ze směsi EtOAc/MeOH se získala požadovaná sloučenina 78 ve formě pevné bílé látky (teplota tání 247°C až 248°C).
• ···♦ ·· ·· ·· ·· ··· ♦··· ···· *··· · · · ···· • · * · · · ♦ ······ • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ··
Příklad 36
6-Butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5-karboxamid 79
Podle postupu 40 se methyl-(6-butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden5-karboxylát) (75, 1g, 2,9 mmol) přeměnil na produkt 79 a vykrystalizoval ze směsi EtOAc/MeOH ve formě soli HCI (teplota tání 215°C až 216°C).
Příklad 37
2-(Dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoxy-1H-inden-5-karboxamid 80
Podle postupu 40 se methyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoxy-1H-inden5-karboxylát) (76, 1,1g, 3,5 mmol) přeměnil na 80 a vykrystalizoval ze směsi EtOAc/EtOH ve formě soli HCI (teplota tání 238°C až 239°C).
Příklad 38
2-(dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-1 H-inden-5-karboxamid 81
Podle postupu 40 se methyl-(2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden5- karboxylát) (77, 1,1g, 3,5 mmol) přeměnil na produkt 81 a vykrystalizoval ze směsi EtOAc/MeOH ve formě soli HCI (teplota tání 236°C až 237°C).
Příklad 39
Postup 41: 6-Butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-N-methyl-1 H-inden-5-karboxamid
Ke směsi methyl 6-butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-karboxylátu (75, 0,35 g, 1 mmol) a N-methylformamidu (0,59 g, 10 mmol) v DMF (10 ml) se při 100°C po kapkách během 10 minut přidal 25% methoxid sodný v methanolu (0,22 ml, 1 mmol). Výsledná směs se zchladila na laboratorní teplotu a reakce se zastavila přífdavkem vody (100 ml). Výsledná pevná látka se přečistila chromatogarfií a získal se olej, který se přeměnil na sůl HCI a krystalizaci ze směsi EtOAc/MeOH se získala požadovaná sloučenina 82 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 129°C až 130°C).
Příklad 40
6- Ethoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-N-methyl-1H-inden-5-karboxamid 83
Podle postupu 41 reagoval methyl-(2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1Hinden-5-karboxylát) (77, 0,32 g, 1 mmol) s N-methylformamidem (0,58 ml, 10 mmol).
···· ··· • ·
Chromatografckým přečištěním se získal čistý produkt 83 ve formě oleje, který se přeměnil na sůl HCl a krystalizací ze směsi EtOAc/MeOH se získala bílá pevná látka (teplota tání 156°C až 159°C).
Příklad 41
2-(Dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-N-(fenylmethyl)-1H-inden-5-karboxamid 84 Podle postupu 41 reagoval methyl 2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1Hinden-5-karboxylát (77, 0,32 g, 1 mmol) s N-benzylformamidem (1,35 g, 10 mmol). Chromatografckým přečištěním se získal čistý produkt 84 ve formě oleje, který se přeměnil na sůl HCl a krystalizací z EtOAc se získala bílá pevná látka (teplota tání 219°Caž 221°C).
Příklad 42
Postup 42: 2-(Dipropylamino)-6-ethoxy-N-(2-fluorethyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-5karboxamid 85
Hydrid sodný (0,05 g, 1,2 mmol) se promyl hexanem v atmosféře dusíku a rozsuspendoval v DMF (5ml). Po kapkách se během 30 minut při 0°C až 5°C přidal 2(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-karboxamid (81, 0,15 g, 0,5 mmol) v DMF (5ml). Směs se míchala 30 minut. Přidal se 1-brom-2-fluorethan (0,26 g, 2 mmol) v DMF (5ml) a výsledná směs se míchala 3 hodiny. Reakce se zastavila přídavkem nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahovala EtOAc. Organická vrstva se promyla vodou, solankou, vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zakoncentrovala na surový produkt. Chromatografckým přečištěním se získal čistý produkt 85 ve formě oleje, který se přeměnil na sůl HCl a krystalizací ze směsi EtOAc/hexan/MeOH se získala bílá pevná látka (teplota tání 158°C až 159°C).
Postup 43: 2-(Dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1H-inden-5-karboxamid 87
K roztoku 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1H-inden-5-karboxylátu (86, 0,93 g, 2,9 mmol) a formamidu (1,2 ml, 29 mmol) v DMF (20 ml) se při 100°C po kapkách přidal 25% methoxid sodný v methanolu (1,3 ml, 5,8 mmol). Směs se míchala 4 hodiny. Reakce se zastavila přídavkem nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahovala EtOAc. Organická vrstva se promyla vodou, solankou a vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zakoncentrovala na surový produkt. Chromatografckým přečištěním se získal produkt ·♦
9999 ··· • · ♦· ···· ve formě oleje, který se přeměnil na sůl HCI a krystalizacl ze směsi EtOAc/MeOH se získala požadovaná sloučenina 87 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 266°C až 267°C).
Příklad 43
Postup 44: 2-(Dipropylamino)-6-(2-fluorethoxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-karboxamid 88 Směs 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1 H-inden-5-karboxamidu (87,
0,14 g, 0,5 mmol), uhličitanu draselného (0,2 g, 1,5 mmol), 1-brom-2-fluorethanu (0,19 g, 1,5 mmol) v DMF (10 ml) se míchala 5 hodin při laboratorní teplotě. Reakce se zastavila přídavkem vody a extrahovala EtOAc. Organická vrstva se promyla solankou a vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zakoncentrovala. Chromatografckým přečištěním se získala slabě žlutá pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a krystalizacl ze směsi EtOAc/MeOH se získala požadovaná sloučenina 88 ve formě ne zcela bílé pevné látky (teplota tání 232°C až 233°C).
Příklad 44
2-(Dipropylamino)-6-(3-fluorpropoxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-karboxamid 89
Podle postupu 44 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1H-inden-5karboxamid (87, 0,19 g, 0,7 mmol) s 1-brom-3-fluorpropanem (0,296 g, 2,1 mmol). Chromatografckým přečištěním se získal čistý produkt 89 ve formě oleje, který se přeměnil na sůl HCI a krystalizacl ze směsi EtOAc/MeOH se získala bílá pevná látka (teplota tání 219°C až 220°C).
Příklad 45
2-(Dipropylamino)-6-ethoxy-N-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-karboxamid 90
Podle postupu 44 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1H-inden-5karboxamid (87, 0,36 g, 1,15 mmol) s bromethanem (0,38 g, 3,45 mmol). Chromatografckým přečištěním se získal čistý produkt 90 ve formě oleje, který se přeměnil na sůl HCI a krystalizacl ze směsi EtOAc/MeOH se získala bílá pevná látka (teplota tání 145°C až 146°C).
Postup 45
2-(Dipropylamino)-2,3-dihydro-1 H-inden-5,6-dikarboxylát 92 ···· ·· ·· ·· tt • · · · · ···· • ·· · · · ···>
• · · · · · ··· · ·· • · · · · · ··· ·· ···· ·Φ ··
Dimethyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6-dikarboxylát) (91, 10,0 g, 30,0 mmol) se refluxoval 3 hodiny při 70°C s NaOH (2,4 g, 60,0 mmol) ve směsi H2O/MeOH 1:3 (100 ml). Reakce se zakoncentrovala a lyofilizovala. Výsledná pevná látka se zahřívala ve směsi THF/MeOH (1:1), a pak se přes noc chladila. Filtrací a vysušením se získala pevná látka 92 (teplota tání >300°C).
Příklad 46
Postup 46: 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-1,3(2H, 5H)-dion 93
Roztok 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6-dikarboxylátu (92, 3,00 g,
8,6 mmol), (NH4)OAc (6,63 g, 86,0 mmol) a koncentrované HCl (1,7 ml) v ledové HOAc (200 ml) se refluxovala 20 hodin při 119°C. Reakce se zchladila, zakoncentrovala a po azeotropní destilaci s toluenem se získala bílá pevná látka. Zbytek se zředil H2O, pH se zvýšilo pomocí nasyceného NaHCO3 na pH >9 a roztok se přefiltroval přes nálevku se skleněným sinrtem. Nashromážděná pevná látka se zředila MeOH a následovaná mnohonásobná azeotropní destilace s toluenem až do suchého zbytku. Pevná látka se rozpustila v horkém MeOH, přefiltrovala přes filtrační papír a rekrystalizací z dalšího horkého MeOH se získal produkt 93 ve formě žlutohnědé pevné látky. Pevná látka se přeměnila na sůl HCl a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získala bílá pevná látka (teplota tání 290°C až 291 °C).
Příklad 47
Postup 47, 6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f]izoindol-1(2H)-on 94 (Ref. Brewster, J.H.; Fusco A.M. J. Org. Chem., 28, 501-503 (1963)). Roztok 6(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-1,3(2H, 5H)-dion 93 (0,45 g, 1,6 mmol) v ledové HOAc (50 ml) reagoval se zinkovým prachem (1,05 g, 16 0 mmol) a pak se 24 hodin refluxoval při 113°C. Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu, zředila MeOH a přefiltrovala přes celitovou podušku. Filtrát se zakoncentroval a zbytek ze tředil H2O, pH se zvýšilo pomocí nasyceného Na2CO3 a extrahoval CH2CI2.
Organické vrstvy se promyly solankou, vysušily (MgS04) a zakoncentrovaly. Výsledná pevná látka se přečistila na silikagelu pomocí eluční směsi heptan/aceton 2:1 a získal se produkt 94 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 206°C - 208°C).
0 • 0000 0« 0· 00 0· 0 0000 00» • 000 00 0 0000 • 0000 00 000 000 • 0 0 0 0 0 0 0···00 00 0000 00 00
Příklad 48
Postup 48: 6-(Dipropylamino)-2-ethyl-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-1,3(2H,5H)-dion
K roztoku 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-1,3(2H,5H)-dion (93, 0,15 g, 0,52 mmol) v DMF (10 ml) se při 0°C přidal bezvodý K2CO3 (0,14 g, 1,04 mmol) a pak ethylbromid (0,06 ml, 0,79 mmol). Reakce se míchala 2 hodiny při 0°C a pak se zahřála na laboratorní teplotu. Následovalo míchání přes noc a reakce se pak zastavila přídavkem H2O. Roztok se extrahoval CH2CI2, organické vrstvy se promyly solankou, vysušily (MgSO4) a zakoncentrovaly. Zbytek se pak zakoncentroval za vysokého vakua pro odstranění přebytku DMF, výsledná našedlá pevná látka se přečistila na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 3:1 a získal se produkt 95 ve formě ne zcela bílé pevné látky. Pevná látka se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizovala z horké směsi MeOH/EtOAc na produkt 95 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 225°C až 230°C).
Příklad 49
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-propylcyklopent[f]izoindol-1,3(2H, 5H)-dion 96
Podle postupu 48 reagoval 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol1,3(2H, 5H)-dion (93, 0,15 g, 0,52 mmol) s 1-brompropanem (0,07 ml, 0,78 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 3:1 se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizovala z horké směsi MeOH/EtOAc na produkt 96 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 217°C až 218°C).
Příklad 50
4-[[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3-dioxocyklopent[f]izoindol-2(1H)-yl]methyl] benzonitryl 97
Podle postupu 48 reagoval 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol1,3(2H, 5H)-dion (93, 0,12 g, 0,4 mmol) s alfa-brom-p-tolunitrylem (0,08 ml, 0,4 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 3:1 se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI, rekrystalizovala z horké směsi MeOH/EtOAc a získal se produkt 97 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 263°C až 264°C).
• · · » · · · • · ♦ · · · ··· ··· • · · · · · ·· «··· ·* ··
Příklad 51
2-(1H-Benzotriazol-1-ylmethyl)-6-(dipropylamin)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol1,3(21-1, 5H)-dion 98
Podle postupu 48 reagoval 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol1,3(2H, 5H)-dion (93, 0,14 g, 0,5 mmol) s 1-(chlormethyl)-1H-benzotriazolem (0,08 g, 0,5 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 3:1 se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizovala z horké směsi MeOH/EtOAc na produkt 98 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 254°C až 256°C).
Příklad 52
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(2-methyl-5-thiazolyl)methyl]cyklopent[f|izoindol1,3(2H, 5H)-dion 99
Podle postupu 48 reagoval 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol1,3(2H, 5H)-dion (93, 0,14 g, 0,5 mmol) s 4-chlormethyl-2-methylthiazol hydrochloridem (0,18 g, 1,0 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 4:1 + 0,1% MeOH se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc a získal se produkt 99 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 235°C - 236°C).
Příklad 53
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl-cyklopent[f]izoindol1,3(2H, 5H)-dion 100
Podle postupu 48 reagoval 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f|izoindol1,3(2H, 5H)-dion (93, 0,14 g, 0,5 mmol) s 3-chlormethyl-1,2,4-oxadiazolem (0,09 g, 0,75 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton 7:1 se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi CH2CI2/Et2O se získal produkt 100 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 190°C až 191°C).
Příklad 54
Postup 49. 6-(Dipropylamino)-2-[(4-fluorfenyl)methyl]-6,7-dihydrocyklopent[f]- izoindol1,3(2H, 5H)-dion 101 ···· «· ·« · · · · • · · · · · · · · ··· · · · ···· ··· · <* · · · · ··· • · · · · · • · · ·· · · ·· ·· ·· (0'Reilly, N.J., Derwin, W.S., Fertel, L.B., Lin, H.C., Synlett., (1990) 609-610).
Roztok 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6-dikarboxylátu (92, 0,35 g, 1,0 mmol) a 4-fluorbenzylaminu (0,15 ml, 1,3 mmol) v ledové HOAc (30 ml) se refluxoval při 113°C. Po 4 hodinách se reakce zchladila na laboratorní teplotu, zakoncentrovala, a pak proběhla azeotropní destilace s toluenem. Zbytek se zředil vodou a pH se zvýšilo pomocí nasyceného Na2CO3 (nebo nasyceného NaHCO3) na pH >12. Roztok se extrahoval CH2CI2, organické vrstvy se promyly solankou, vysušily (MgSO4) a zakoncentrovaly. Zbytek se přečistil na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton
4:1 + 0,1% MeOH a získal se produkt 101 ve formě nažloutlého oleje, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získala bílá pevná látka (teplota tání 251°Caž 253°C).
Příklad 55
2[(4-Chlorfenyl)methyl]-6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-1,3(2H, 5H)dion 102
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 4-chlorbenzylaminem (0,17ml, 1,4 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 5:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt 102 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 260 °C - 261°C).
Příklad 56
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(2-methoxyfenyl)methyl]cyklopent[f]izoindol-1,3(2H, 5H)-dion 103
Podle postupu 49 reagoval 2(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s o-methoxybenzylaminem (0,18 ml, 1,4 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton 5:1 se získal olej, který se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt 103 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 205°C).
Příklad 57
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(3-methoxyfenyl)methyl-cyklopent[f]izoindol-1,3(2H, 5H)-dion 104 • · ·· · ·· ·· 4 4 ·· • 4 · ···· · · · 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 · 4 4 · · 444444
4 4 4 4 4 4 ··« 444 44 4444 44 44
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s m-methoxybenzylaminem (0,17ml, 1,3 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 3:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt 104 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 247°C - 248°C).
Příklad 58
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl-cyklopent[f]izoindol-1,3(2H, 5H)-dion 105
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,1 g, 0,28 mmol) s p-methoxybenzylaminem (0,05ml, 0,4 mmol). Přečištěním na silikagelu za použití eluční směsi CH2CI2/aceton 5:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací z EtOAc se získal produkt 105 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 255°C až 256°C).
Příklad 59
2-[(3,4-Dimethoxyfenyl)methyl]-6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol1,3(2H, 5H)-dion 106
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s veratrylaminem (0,20 ml, 1,3 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 3:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a po rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt 106 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 233°C - 235°C).
Příklad 60
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[[4-(trifluormethoxy)fenyl]methyl]cyklopent[f]-izoindol1,3(2H, 5H)-dion 107
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 4-trifluormethoxybenzylaminem (0,25 ml, 1,3 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton 3:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a po rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt 107 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 233°C - 235°C).
• 0 0 0 0 · ♦ 0« 00
000 0000 0000
0000 00 0 0 00 0
000 0 0 0 000000 0 0 0 0 0 0 0 000000 00 0000 ·0 00
Příklad 61
6-(Dipropylamin)-6,7-dihydro-2-(2-fenylethyl)]cyklopent[f]izoindol-1,3(2H, 5H)-dion 108 Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 4-trifluormethyl-benzylaminem (0,2 ml, 1,4 mmol).
Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton 4:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a po rekrystalizaci z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt 108 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 229°C - 230°C).
Příklad 62
4-[[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3-dioxocyklopent[f]izoindol-2(1H)yljmethyljbenzensulfonamid 109
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s p-aminomethylbenzensulfonamidem (0,31 g, 1,4 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton 4:1 se získala pevná látka, která rekrystalizovala ze směsi CH2CI2 /Et2OH/hexan a získal se produkt 109 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 190°C - 194°C).
Příklad 63
Methyl-(4-[[6-(dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3-dioxocyklopent[f]izoindol2(1H)-yl]methyl]benzoát) 110
4-(aminomethyl)benzoová kyselina se esterifikací přeměnila za použití směsi MeOH/H2SO4 na methylester kyseliny 4-(aminomethyl)benzoové. Ester se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizoval z EtOAc (teplota tání 238°C - 240°C).
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s methylesterem kyseliny 4-(aminomethyl)benzoové (0,28 g, 1,4 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton 4:1 se získal olej, který rekrystalizoval z horké směsi MeOH /EtOAc a získal se produkt 110 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 244°C až 246°C).
Příklad 64
4-[[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3-dioxocyklopent[f]izoindol-2(1H)yljmethyljbenzamid 111 • · · · · · · ···· • · · · · · · · · · · • · · · · · « ······ • · · · · · · ······ · · ··«· ·· ··
Přeměnou methylesteru kyseliny 4-(aminomethyl)benzoové reakcí s NH40H podle postupu Clifftona, J.E. a kol., J.Med. Chem., 1982, 25, 670-679 se získal 4(aminomethyl)benzamid. Amid se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizoval ze směsi MeOH/EtOAc (teplota tání 244°C až 249°C).
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 4-(aminomethyl)benzamidem (0,26 g, 1,4 mmol). Přečištěním na silikagelu eluční směsí CH2CI2/MeOH 19:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI, rekrystalizoval z horkého MeOH a získal se produkt 111 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 294°C).
Příklad 65
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2(2-fenylethyl)cyklopent[f]izoindol-1,3(2H,5H)-dion 112
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s fenethylaminem (0,16 ml, 1,3 mmol). Přečištěním na silikagelu eluční směsí CH2CI2/aceton 3:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI, rekrystalizoval z horké směsi MeOH/EtOAc se získal se produkt 112 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 235°C až 240°C).
Příklad 66
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]cyklopent[f]izoindol1,3(2H,5H)-dion 113
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 4-methoxyfenethaminem (0,19 ml, 1,3 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 3:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt 113 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 211°C až 215°C).
Příklad 67
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(3-fenylpropyl)cyklopent[f|izoindol-1,3(2H,5H)-dion
114
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 3-fenylpropylaminem (0,19 ml, 1,4 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton 9.Ί se získal olej, který • · • · • · • ·
Η*/ · «·· · · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
999999 99 9999 9 9 99 se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt
114 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 222°C až 223°C).
Příklad 68
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(2-pyridinylmethyl)cyklopent[fjizoindol-1,3(2H,5H)dion 115
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 2-amonomethylpyridinem (0,4 ml, 4 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton 2:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt
115 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 130°C-135°C).
Příklad 69
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(3-pyridinylmethyl)cyklopent[fjizoindol-1,3(2H,5H)dion 116
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro~1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 3-aminomethylpyridinem (0,14 ml, 1,4 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/MeOH 19:1, nasycenou NH3 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt 116 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 141°C-146°C).
Příklad 70
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(4-pyridinylmethyl)cyklopent[f]izoindol-1,3(2H,5H)dion 117
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 4-aminomethylpyridinem (0,14 ml, 1,4 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton 3:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt 117 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 283°C až 284°C).
Příklad 71
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]cyklopent[f]izoindol1,3(2H,5H)-dion 118 • · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · 9 9 9 9
999 99 9 9999
999 9 9 9 99 9 999
9 9 9 9 9
999 99 9999 99 99
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s histaminem (0,16 g, 1,4 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/MeOH 9:1 se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt
118 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 190°C až 191°C).
Příklad 72
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(2-thienylmethyl)cyklopent[f]izoindol-1,3(2H,5H)-dion
119
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 2-thiofen-methylaminem (0,13 ml, 1,3 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/aceton 3:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi MeOH/EtOAc se získal produkt 119 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 220°C až 225°C).
Příklad 73
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-methylcyklopent[f]izoindol-1,3(2H,5H)-dion 120
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,3 g, 1,0 mmol) s methylamin hydrochloridem (1,35 g, 20,0 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 2:1 se získal olej, který se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi EtOAc/2-propanol se získal produkt 120 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 245°C až 246°C).
Příklad 74
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-fenylcyklopent[f]izoindol-1,3(2H,5H)-dion 121
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,3 g, 1,0 mmol) s anilinam (0,11 g, 1,2 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 2:1 se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací z horké směsi EtOAc/2-propanol se získal produkt 121 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 241°C-242°C).
• ···· · · ·· ·· · · fc·· · · · · ···· ···· · · · ···· • · · · · · · ······ • · · · · · · ··· ··· ·· ···· fcfc ··
Příklad 75
4-[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3-dioxocyklopent[f]izoindol-2(1H)yl]benzamid 122
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,3 g, 1,0 mmol) s 4-aminobenzamidem (1,4 g, 10,0 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/MeOH 9:1 nasycenou NH3 se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací ze směsi EtOAc/MeOH se získal produkt 122 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 275°C až 276°C).
Příklad 76
4-[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3-dioxocyklopent[f]izoindol-2(1H)yl]benzonitryl 123
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,3 g, 1,0 mmol) s 4-aminobenzonitrylem (0,47 g, 4,0 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 3:1 se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací ze směsi EtOAc/ethanol se získal produkt 123 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 250°C až 251°C).
Příklad 77
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(fenylmethyl)cyklopent[f]izoindol-1,3(2H,5H)-dion
124
Podle postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,3 g, 1,0 mmol) s benzylaminem (0,44 ml, 4,0 mmol). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 3:1 se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací ze směsi EtOAc/2-propanol se získal produkt 124 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 247°C až 248°C).
Příklad 78
6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-(fenylmethyl)cyklopent[f]izoindol-1(2H)-on 125 Podle postupu 47 se 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(fenylmethyl)cyklopent[f|izoindol-1,3(2H,5H)-dion (124, 0,41 g, 1,0 mmol) zredukoval pomocí zinkového prachu (0,65 g, 10,0 mmol) v ledové HOAc (20 ml). Přečištěním na silikagelu za eluce směsí • 4 «4 44 44
4 4 4 4
4 444 444
4 4
4 4 4 4 4 4 hexan/zceton 3:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací ze směsi EtOAc/MeOH se získal se produkt 125 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 235°C až -236°C).
Příklad 79
6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-methylcyklopent[f]izoindol-1(2H)-on 126
Podle postupu 47 se 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-methyl)cyklopent[f]izoindol-1,3(2H,5H)-dion (120, 0,13 g, 0,4 mmol) zredukoval pomocí zinkového prachu (0,26 g, 4,0 mmol) v ledové HOAc (10 ml). Přečištěním krystalizacl ze směsi EtOAc/MeOH se získala ne zcela bílá pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI rekrystalizací ze směsi EtQAc/MeOH a získal se produkt 126 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 242°C až -243°C).
Příklad 80
6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-fenylcyklopent[f]izoindol-1(2H)-on 127
Podle postupu 47 se 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-fenylcyklopent[f]izoindol1,3(2H,5H)-dion (121, 0,09 g, 0,23 mmol) zredukoval pomocí zinkového prachu (0,15 g,
2,3 mmol) v ledové HOAc (5 ml). Přečištěním na silikagelu za eluce směsí hexan/aceton 3:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací ze směsi EtOAc/MeOH se získal produkt 127 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 248°C až 249°C).
Příklad 81
6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-[[4-(trifluormethoxy)fenyl]methyl-cyklopent[f]izoindol-1(2H)-on 128
Podle postupu 47 se 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[[4-(trifluormethoxy)fenyl]methyl]cyklopent[f]izoindol-1,3(2H, 5H)-dion (107, 0,17 g, 0,37 mmol) zredukoval pomocí zinkového prachu (0,24 g, 3,7 mmol) v ledové HOAc (10 ml). Výsledná pevná látka se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací ze směsi EtOAc/MeOH se získal produkt 128 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 210° C až 211°C).
···· ·· ·· ·· ·· • · · · · ···· • · · · · · · · · · ··· · · · ··· ··· • · · · · · • · · ·· ···· ·» · ·
Příklad 82
2-[(4-Chlorfenyl)methyl]-6-(dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f]izoindol1(2H)-on 129
Podle postupu 47 se 2-[(4-chlorfenyl)methyl]-6-(dipropylamino)-6,7dihydrocyklopent[fjizoindol-1,3(2H,5H)-dion (102, 0,59 g, 1,43 mmol) zredukoval pomocí zinkového prachu (0,94 g, 14,3 mmol) v ledové HOAc (100 ml). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi hexan/aceton 4:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací ze směsi EtOAc/MeOH se získal produkt 129 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 233° C až 234°C).
Příklad 83
6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl] cyklopent[f]- izoindol1(2H)-on 130
Podle postupu 47 se 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methylcyklopent[f]izoindol-1,3(2H, 5H)-dion (105, 0,27 g, 0,67 mmol) zredukoval pomocí zinkového prachu (0,44 g, 6,7 mmol) v ledové HOAc (20 ml). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2 /aceton 8:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací ze směsi EtOAc/MeOH se získal produkt 130 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 227°C až 228°C).
Příklad 84
6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-[(4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]cyklopent[f]izoindol-1(2H)-on 131
Podle postupu 47 se 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[[4-(trifluormethyl)fenyl]fenyl]methyl]cyklopěnt[f|ižoindoí-1,3(2H, 5H)-dion (108, 0,44 g, 1 mmol) zredukoval pomocí zinkového prachu (1,2 g, 18,4 mmol) v ledové HOAc (20 ml). Přečištěním na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2 /MeOH 9:1 se získal olej, který se přeměnil na sůl HCI a rekrystalizací ze směsi methylen chlorid/aceton se získal produkt 132 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 190° C až 192°C).
Příklad 85
6-(Dipropylamino)-2-[(4-fluorfenyl)methyl]-3,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f]izoindol1(2H)-on 132 ····· ·· ·· · · ·· ··· · · · · ···· ···· ·· · ···· • · · · 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
999 999 99 9999 99 99
Podle postupu 47 se 6-(dipropylamino)-2-[(4-fluorfenyl)methyl]-6,7dihydrocykloperj|^j?oindol-1,3(2H, 5H)-dion (101, 0,56 g, 1,43 mmol) zredukoval pflfpopí zinkového prachu (0,94 g, 14,3 mmol) v ledové HOAc (20 ml). Přečištěním silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2/MeOH 9:1 se získal olej, který se přemění na sůl HCl a rekrystalizací ze směsi EtOAc/MeOH se získal produkt 132 ve formě bí|^ pevné látky (teplota tání 227° C až 228°C).
i;
Příklad 86
Postup 50: 4-[[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1-oxocyklopent[1]izoindol-2(1 H)yljmethyljbenzonitryl 133
K suspenzi promytého NaH (0,05 g, 1,32 mmol) v DMF (5 ml) se přidala suspenze 6-(dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f]izoindol-1(2H)-onu (94, 0,30 g, 1,10 mmol) v DMF (10 ml). Suspenze se 40 minut zahřívala při 84°C a pak reagovala s roztokem alfa-brom-p-tolunitrylu (0,43 g, 2,20 mmol) v DMF (10 ml). Po 24 hodinách se rekce zastavila přídavkem H2O a extrahovala CH2CI2. Organické vrstvy se promyly solankou, vysušily (MgSO4) a zakoncentrovaly za vysokého vakua. Zbytek se přečistil na silikagelu pomocí eluční směsi CH2CI2 /MeOH a získal se olej, který se přeměnil na sůl HCl a rekrystalizací se získal produkt 133 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 141°C-145°C).
Příklad 87
Postup 51: 7-(Dipropylamino)-2,3,7,8-tetrahydro-1 H-cyklopenta[g]ftalazin-1,4(6H)dion 134
Směs 2-(dipropylamin)-2,3-dihydro-1H-inden-5,6-dikarboxylátu (92, 0,17 g, 0,5 mmol) a hydrazin hydrochloridu (0,05 g, 0,7 mmol) v ledové HOAc (10 ml) se 4 hodiny refluxovala při 125°C. Reakce se zchladila, zakoncentrovala a přeměnila na sůl HCl. Výsledná pevná látka rekrystalizovala ze směsi EtOAc/MeOH a získala se bílá pevná látka. Bílá pevná látka se dále přečistila pomocí chromatografie s reverzní fází a elucí směsí H2O/MeOH (95:5). Výsledný produkt se přeměnil na sůl HCl a rekrystalizací z horkého MeOH se získal produkt 134 ve formě bílé pevné látky (teplota tání >300° C).
···» ·· ·· ·· ·· • · · · · ♦ · · · ··· · · · ···· ·»· · · · · · · · · · • · · · · · a · · · · · · · · ·· · ·
Příklad 88
7-(Dipropylamino)-2,3,7,8-tetrahydro-2-(fenylmethyl)-1H-cyklopenta[g]ftalazin1,4(6H)-dion 135
Podle postupu 51 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-l H-inden-5,6dikarboxylát (92, 0,349 g, 1 mmol) s benzylhydrazin dihydrochloridem (0,27 g, 1,4 mmol) v ledové HOAc (20 ml). Přečištěním na silikagelu za eluce směsi CH2CI2 /MeOH (19:1) se získala pevná látka, která se přeměnila na sůl HCI a rekrystalizací ze směsi EtOAc/MeOH se získal produkt 135 ve formě bílé pevné látky (teplota tání 219° C až 220°C).
Následují schémata 1-3, jak je uvedeno výše. Ve schématu 1 jsou sloučeniny podle vynálezu strukturálně charakterizovány následovně:
R
CH3
4-CN-Ph
4-CI-Ph
3-NO2Ph
3- CN-Ph
4- (1 -methyl-1 H-imidazol)
Sloučenina č.
Ve schématu 2 jsou sloučeniny podle vynálezu strukturálně charakterizovány následovně:
4-CI-Ph
3-CN-Ph
Sloučenina č.
a r;
4-CI-Ph
3-CN-Ph
Sloučenina č.
• ·
Schéma 1
10-15
Schéma 2 ···· ·· ·· • · · · · •·· · · · • · · * · • · · · • · · · · ····
20-21 • ···· • 9 9 • ··· • »4
4» 44 • 9 4 4
4 4 • · 4
9 4 ·« 4944 • 9 ··
9 9 «
9 9 9 • «·4 499
4
44
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · • · · · · · • · 9 999 999
9 9 9
9999 99 99
Schéma 4
39-46 • · ·
Schéma 5
·· ·· • · · • · · • · · · · · • · • · · ·
Schéma 6
61-62
• · • · · · • · · · • · · · · · • ·
Schéma 7
BOC
I
N
Schéma 8
70-73
-►
O
\ 40 H,N -► *
R
82-85
-►
88-90 • ·
Schéma 9 • ··♦· · · ·· • · · · · · · • · · · · · · • * · · · · • · · · · ······ · · ····
O
95*124
125*133 • 0 • 0000 00 ·· 00 • · · 0 0 · 0 0000
0000 00 0 0000 0 000 0 0 0 00000» • 0 0 0 0 0 0 000 000 00 0000 00 00
Schéma 10
O
Λ
134-135 ' ·· 99 99
9 · · · · · • ·· · • · · (opravené nároky určené pro úplný průzkum)

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného strukturního vzorce I (I) kde X a Y jsou na 5., 6. nebo 7. pozici, kde
    ί) n je 1, pak X je (CH2)mCONR4R5 , (CH2)mSO2R3 , (CH2)m SO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)m NHCOR3 nebo C(0)R4 (kde m je 0 nebo 1, s výhradou, že pokud m je 0, pak Y není vodík nebo halogen); a
    Y je R4, (CH2)PCONR4R5, (CH2)PCN, (CH2)PSO2NR4R5, OR6, (CH2)PSO2R3, (CH2)PNHSO2R3, halogen nebo (CH2)PNHCOR3 (kde p je 0 nebo 1);
    ii) n je 0 nebo 1, pak X a Y jsou v orfůo-poloze vzhledem k sobě a tvoří společně:
    a) -C(O)NR10C(O)-,
    b) -C(0)NR4(CH2)xNRioC(0)- (kde x je 0 nebo 1),
    c) -CH2NR10C(O)-,
    d) -(CH2)2NR10C(O)-,
    e) -CH2C(O)NR10
    f) -N(R3)-C(O)-N(R3)-,
    g) -N(R3)-C(O)-O-,
    h) -N=C(R7)-N(R3)- nebo j) -CH2N(R8)CH2-; nebo iii) n je 0 a Y je ORg, pak X je ··*· · · · · ·· · · • · · · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · · ······ • · · · · · ··· ·· ···· · · · · (CH2)mCONR4R5, (CH2)mSO2NR4R5 , (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3 , (CH2)mNHSO2R3 nebo (CH2)mNHCOR3, C(O)R4 (kde m je 0 nebol);
    R1 a R2 jsou nezávisle H, alkyl CrC8, nebo alkylaryl CrC8;
    R3 je alkyl CrCe, alkylaryl CrC6 nebo aryl;
    R4 a R5jsou nezávisle H, alkyl Ci-C8, alkylaryl Ci-C6 nebo aryl;
    R6je H, alkyl CrC8, alkylaryl CrC6, aryl SO2CF3, alkyl SO2-C1-C8, alkylaryl SO2
    -C1-C6, aryl SO2;
    R7je vodík, CON(R4)2, SO2N(R4)2 nebo SO2R4;
    Rs je alkyl Ci-C8, alkylaryl CrC6, aryl, CON(R4)2, COR4, SO2N(R4)2 nebo SO2R4 (za předpokladu, že R4 není v žádném případě vodík);
    R9 je alkyl C2-C8 (volitelně substituován 1 až 3 halogeny), alkylaryl CrC6, nebo aryl; a
    R10 je H, alkyl Ci-C8, alkylaryl CrCe, aryl nebo aryl (CH2)0SO2-(CH2)6SO2; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 1.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Rj a R2 je nezávisle H nebo alkyl CrC6.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 a R2 je v obou případech propyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kdeY je vodík.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde X je (CH2)mNHSO2R3.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R3 je fenyl volitelně substituován CN, Cl, NO2 nebo methylem.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0 a X a Y tvoří společně
    a) -C(O)NR10C(O)-,
    b) -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (kde x je 0 nebo 1),
    c) -CH2NRi0C(O)- nebo
    j) -CH2N(R8)CH2-.
    • · ·· » · · · • · · · • · · · · · • · • · · »
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde X a Y tvoří společně C(O)NRi0C(O)-, kde R10 je vodík, aryl CH2 nebo alkylfenyl Ci -C3 (volitelně substituován F, Cl, OCH3, OCF3, CF3 CO2CH3 nebo CN).
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde uvedený aryl je benzotriazol, thiofenyl nebo fenyl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 8, kde X a Y tvoří společně C(0)NR4(CH2)xNRioC(0)-, kde x je 0, R4 je vodík a R10 je vodík.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 8, kde X a Y tvoří společně -CH2NRi0C(O)-, kde R10 je vodík nebo fenyl CH2 (volitelně substituován F, Cl, OCH3, OCF3, CF3 nebo CN).
  13. 13. Sloučenina podle nároku 8, kde X a Y tvoří společně -CH2N(R8 )CH2-, kde R8 je SO2 benzooxadiazol, SO2 oxazolyl, SO2 thiofenyl nebo SO2 fenyl (z nichž všechny mohou být volitelně substituovány 1 nebo 2 Cl, CH3 nebo CN).
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0 a Y je ORg, kde R9 je alkyl C2 -C8 (volitelně substituován 1 až 3 halogeny); a X je (CH2)mCONR4R5, kde R4 a R5 je nezávisle vodík, methyl nebo ethyl.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, kterou je 2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro1 H-inden-5-karboxamid.
  16. 16. Sloučenina obecného strukturního vzorce III (III) kde E nebo F je N a ostatní je S; n je 1 nebo 2;
    • ·
    Ri a R2 je nezávisle H, alkyl Ci - C8 nebo alkylaryl Ci - C8;
    X je (CH2)m CONR4R5, (CH2)m CN, (CH2)m SO2NR4R5, (CH2 )mNR4 CONHR5, (CH2)m SO2R3, (CH2)m NHSO2R3, (CH2) NHCOR3 nebo C(O)R4 (kde m je 0 nebo 1);
    R3 je alkyl Ci - C8, alkylaryl Cj - C6 nebo aryl;
    R4 a R5 je nezávisle H, alkyl Ci - C8, alkylaryl Cj - C6 nebo aryl;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde F je N a Eje S.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 16, kde Ri a R2 je nezávisle vodík nebo alkyl Cj - C8.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 16, kde X je (CH2)mNR4CONHR5.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 19, kde m je 1, R4 je vodík a R5 je aryl.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde aryl je fenyl, volitelně substituován atomem chloru.
CZ983701A 1996-05-31 1997-05-12 Aryl substituované cyklické aminy jako selektivní dopaminové D3 ligandy CZ370198A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1879496P 1996-05-31 1996-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ370198A3 true CZ370198A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=21789817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983701A CZ370198A3 (cs) 1996-05-31 1997-05-12 Aryl substituované cyklické aminy jako selektivní dopaminové D3 ligandy

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6084130A (cs)
EP (1) EP0923542B1 (cs)
JP (1) JP2000511529A (cs)
KR (1) KR20000016147A (cs)
CN (1) CN1159292C (cs)
AT (1) ATE247639T1 (cs)
AU (1) AU720414B2 (cs)
CA (1) CA2255612A1 (cs)
CZ (1) CZ370198A3 (cs)
DE (1) DE69724259T2 (cs)
DK (1) DK0923542T3 (cs)
ES (1) ES2205227T3 (cs)
FI (1) FI982572A7 (cs)
NO (1) NO314398B1 (cs)
NZ (1) NZ332538A (cs)
PL (1) PL187296B1 (cs)
PT (1) PT923542E (cs)
RU (1) RU2185372C2 (cs)
SI (1) SI0923542T1 (cs)
SK (1) SK282725B6 (cs)
WO (1) WO1997045403A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI274750B (en) * 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
EP1088821A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
AU2001234453A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Pharmacia And Upjohn Company (2s)-aminoindan derivatives, a process for their preparation and their use as selective dopamine d3 ligands
US6462234B2 (en) 2000-09-18 2002-10-08 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (2S)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2, 3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
HU227543B1 (en) 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
WO2003068732A2 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor liga ds
CA2566526C (en) * 2004-06-02 2012-10-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthaline derivatives useful as histamine-3-receptor ligands
EP2371814A1 (en) * 2004-10-14 2011-10-05 Abbott GmbH & Co. KG Aminoethylaromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
JP4754570B2 (ja) * 2004-10-14 2011-08-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアザビシクロヘプチル化合物
EP1807392A1 (en) 2004-10-14 2007-07-18 Abbott GmbH & Co. KG 6-amino(aza)indane compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 recptor
US7851463B2 (en) 2004-10-14 2010-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
EP2439203B1 (en) * 2004-10-14 2014-11-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide substituted aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
WO2006040180A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminomethyl substituted bicyclic aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007015772A (es) * 2005-06-17 2008-02-22 Wyeth Corp Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a.
TW200831096A (en) * 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Metabolites of 5-Fluoro-8-{4-[4-(6-methoxyquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl} quinoline and methods of preparation and uses thereof
GB0721332D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
GB0721333D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
CN102786483B (zh) * 2011-05-19 2016-03-30 复旦大学 4-（4-苯基哌嗪基）喹唑啉类衍生物的药用用途
TW201617309A (zh) * 2014-07-30 2016-05-16 赫孚孟拉羅股份公司 ６－胺基－５，６，７，８－四氫萘－２－基或３－胺基唍－７－基衍生物
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
US12083118B2 (en) 2018-03-29 2024-09-10 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1′-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
FR2512814A1 (fr) * 1981-09-16 1983-03-18 Synthelabo Derives d'amino-2 tetrahydro-1,2,3,4 naphtalene, leur preparation et leur application en therapeutique
US4448990A (en) * 1982-11-16 1984-05-15 Eli Lilly And Company Hydroxyaminotetralincarboxamides
JPS6169747A (ja) * 1984-08-31 1986-04-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法
DE3572485D1 (en) * 1984-12-22 1989-09-28 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
ES2149869T3 (es) * 1993-03-25 2000-11-16 Upjohn Co Derivados de indol sustituidos por formil o ciano con actividad dopominergica.
ES2139750T3 (es) * 1993-08-06 2000-02-16 Upjohn Co 2-aminoindanos como ligandos selectivos d3 de la dopamina.
WO1996023760A1 (en) * 1995-02-01 1996-08-08 Pharmacia & Upjohn Company 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
DE69608551T2 (de) * 1995-03-27 2001-01-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
CA2255612A1 (en) 1997-12-04
SI0923542T1 (en) 2004-02-29
EP0923542A1 (en) 1999-06-23
NO314398B1 (no) 2003-03-17
NO985599L (no) 1998-11-30
EP0923542B1 (en) 2003-08-20
WO1997045403A1 (en) 1997-12-04
PT923542E (pt) 2003-12-31
CN1217711A (zh) 1999-05-26
DK0923542T3 (da) 2003-11-17
HK1019326A1 (en) 2000-02-03
JP2000511529A (ja) 2000-09-05
ATE247639T1 (de) 2003-09-15
ES2205227T3 (es) 2004-05-01
PL330207A1 (en) 1999-04-26
US6084130A (en) 2000-07-04
AU3060197A (en) 1998-01-05
NZ332538A (en) 2001-02-23
NO985599D0 (no) 1998-11-30
SK148898A3 (en) 2000-03-13
RU2185372C2 (ru) 2002-07-20
DE69724259D1 (de) 2003-09-25
FI982572A0 (fi) 1998-11-27
CN1159292C (zh) 2004-07-28
FI982572A7 (fi) 1998-11-27
KR20000016147A (ko) 2000-03-25
PL187296B1 (pl) 2004-06-30
AU720414B2 (en) 2000-06-01
DE69724259T2 (de) 2004-06-09
SK282725B6 (sk) 2002-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6084130A (en) Aryl substituted bicyclic amines as selective dopamine D3 ligands
EP0729457B1 (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones as smooth muscle relaxants
JP3418405B2 (ja) カルボリン誘導体
AU2004255191A1 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
EP1432700A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
SK27299A3 (en) Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf)
RU2161601C2 (ru) 2-аминоинданы в качестве селективных лигандов допамина д3
US5281715A (en) 2-formylpyridine thiosemicarbazone compounds
JPH02204479A (ja) １，３，４，５―テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール
CN1033451C (zh) α-取代的苯甲胺衍生物
EP1169302B1 (en) N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists
US6974815B2 (en) Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
US20100069384A1 (en) 5-alkyloxy-indolin-2-one derivatives, preparation thereof and application thereof in therapy
JP2002543176A (ja) ６−［［（アリールおよびヘテロアリール）オキシ］メチル］ナフタレン−２−カルボキシイミドアミド誘導体、それらの製造法およびそれらの治療的適用
WO2007090841A1 (en) Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
HUP9902949A2 (hu) Aril-szubsztituált ciklusos aminok, mint szelektív dopamin D3 receptor ligandumok
NZ332859A (en) pyridinyl, pyrimidinyl or benzofuranyl methylamino substituted cyclobutene-3,4-dione derivatives
JPH09118660A (ja) 芳香族ヒドロキサム酸誘導体、製造法および剤
AU2002334771A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
HK1011353B (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones as smooth muscle relaxants

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic