ES2205231T3 - Procedimiento de tratamiento de la hipersensibilidad de tipo i que utilizan monofosforil lipido a. - Google Patents
Procedimiento de tratamiento de la hipersensibilidad de tipo i que utilizan monofosforil lipido a.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR LA HIPERSENSIBILIDAD DEPENDIENTE DE LA INMUNOGLOBULINA E TIPO I (IGE), POR LA ADMINISTRACION DE LIPIDO A DE MONOFOSFORILO (LAM) O DEL LIPIDO A DEL MONOFOSFORILO 3 - DESACILADO (LAM 3D). EL LAM O EL LAM - 3D, ADMINISTRADOS SOLOS O EN COMBINACION CON UN ALERGENO A UN PACIENTE QUE SUFRE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I REDUCE LOS NIVELES DE IGE TOTAL O ESPECIFICA DEL ALERGENO, Y AUMENTA LOS NIVELES DE ANTICUERPOS IGG DE DICHO PACIENTE. EL LAM Y EL LAM - 3D PUEDEN ADMINISTRARSE COMO PARTE DE UN REGIMEN DE DESENSIBILIZACION, O COMO COMPONENTE DE UNA VACUNA PROFILACTICA PARA PREVENIR UNA REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I.
Description
Procedimientos de tratamiento de la
hipersensibilidad de tipo I que utilizan monofosforil lípido A.
Esta invención se refiere a medicamentos para
tratar o prevenir la hipersensibilidad dependiente de la
inmunoglobulina E (IgE) de tipo I mediante la administración a un
paciente de monofosforil lípido A o monofosforil lípido A
3-desacilado solo o en combinación con un
alérgeno.
La hipersensibilidad dependiente de IgE de tipo
I, tipificada por reacciones de alergia atópicas, tiene lugar en
determinados individuos que producen anticuerpos IgE en exceso por
exposición a antígenos ambientales (alérgenos). Las alergias afectan
a un número sustancial de gente de todo el mundo, incluyendo
alrededor de 40 millones en los Estados Unidos. Las enfermedades
alérgicas comprenden la rinitis, el asma y la dermatitis atópica.
Los alérgenos ambientales comunes comprenden pólenes, hongos,
alimentos, fármacos, ácaros del polvo doméstico y caspa de
animal.
Ha habido un aumento considerable en la
comprensión de los mecanismos inmunitarios que son la razón
fundamental de una respuesta hipersensible dependiente de IgE de
tipo I en los últimos años. La base molecular para la
hipersensibilidad de tipo I implica interacciones complejas de
varías ramas del sistema inmunitario. Estas interacciones complejas
en la cascada de la alergia proporcionan muchos puntos posibles para
la intervención terapéutica. Se comprende generalmente que la
hipersensibilidad de tipo I resulta de la formación de la IgE
específica del alérgeno. La IgE específica del alérgeno se une
pasivamente los mastocitos en los tejidos o a los basófilos que
están principalmente en la sangre. El comienzo de la reacción
alérgica se inicia por exposición tópica, por inyección, por
ingestión o por inhalación del alérgeno que se une a la IgE en los
mastocitos o en los basófilos, y posiblemente en otras células, que
producen las células al liberar un gran número de mediadores,
incluyendo la histamina. Estos mediadores producen una variedad de
manifestaciones clínicas tales como asma, edema e inflamación. En
determinados individuos los síntomas pueden ser particularmente
graves, produciendo un choque anafiláctico y posiblemente la muerte
si el tratamiento no es inmediato. Los síntomas clínicos son los
tratados más a menudo con una variedad de fármacos, que comprenden
antihistaminas, cromolín y esteroides corticosuprarrenales.
La inmunoterapia alérgena en forma de un régimen
de desensibilización se utiliza también ampliamente para el
tratamiento de individuos afectados por las reacciones clínicamente
significativas de hipersensibilidad de tipo I. Durante un periodo
de tiempo, se inocula al individuo con pequeñas cantidades del
alérgeno responsable en un esfuerzo por conseguir hiporreactividad
o desensibilización clínica frente al alérgeno. Típicamente, la
dosis inicial del alérgeno es muy baja y se incremente gradualmente
hasta una dosis denominada de mantenimiento que se puede prolongar
durante meses o años. Mientras que este tipo de inmunoterapia ha
llegado a ser frecuente para el tratamiento de los pacientes de
alergias atópicas (comprendiendo fibra del heno, alergia a la picada
de insecto y algunas formas de asma), adolece de importantes
inconvenientes. De la máxima preocupación es el riesgo a una
rección alérgica grave por administración del alérgeno. Este riesgo
inherente de una reacción alérgica grave, tal como el choque
anafiláctico, dispone que el régimen de tratamiento emplee
inicialmente cantidades muy bajas de alérgeno y aumente sólo
gradualmente la dosis de alérgeno, prolongando de este modo la
duración del tratamiento y aumentando el número de inyecciones
necesarias para conseguir resultados satisfactorios, ya que los
resultados con el tratamiento como se utiliza actualmente son
dependientes de la dosis. Por lo tanto, el éxito general de la
inmunoterapia ha sido limitado, y la administración clínica se
centra con frecuencia en el control de los síntomas con las
medicaciones, en lugar de en la modulación de la cascada de alergia
mediante procedimientos inmunológicos tales como la inmunoterapia
alérgena. Además en los pacientes con recciones alérgicas
persistentes, se emplean con frecuencia procedimientos de
desensibilización con resultados diversos. La inmunoterapia
alérgena produce respuestas inmunológicas complejas, que comprenden
la estimulación de anticuerpos de bloqueo (principalmente IgG) que
neutralizan al alérgeno, la alteración de la respuesta del huésped
procedente de una respuesta de TH_{2} a más de un TH_{1}, la
estimulación de un aumento inicial y a continuación la disminución
gradual en anticuerpos de IgE al alérgeno específico inyectado, la
estimulación de anticuerpos antiidiotipo específicos y la
disminución en la respuesta inflamatoria de tipo alérgico.
En un esfuerzo para reducir los aspectos
negativos de la inmunoterapia a la vez que para preservar o
aumentar sus beneficios, se ha considerado una variedad de
planteamientos terapéuticos alternativos. Estos planteamientos
alternativos comprenden la reformulación del alérgeno que se
administra al individuo afectado por la rección de
hipersensibilidad de tipo I. Dichas formulaciones comprenden
extractos de alérgeno precipitados con alúmina, preparados de
alérgeno modificados químicamente, alérgeno retenido dentro de
liposomas y alérgeno utilizado junto con otros adyuvantes. La
patente U.S. nº 5.013.555 describe la utilización de liposomas que
contienen alérgeno. La patente U.S. nº 4.990.336 describe un
sistema multifásico de administración de liberación lenta que emplea
microcápsulas. La terapia oral en la que se administra el alérgeno
en un soporte sólido está descrita en la patente U.S. nº 5.244.663.
La alúmina es frecuentemente el único adyuvante aprobado por la
Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA).
No obstante, en los modelos animales, se ha demostrado que la
alúmina aumenta la producción de IgE en lugar de reducirla, lo que
es indeseable. Se han descrito así mismo otros adyuvantes tales
como la saponina (patente U.S. nº 4.432.969) y un alquil éster de
tiroxina para utilización en la terapia de desensibilización. Otros
planteamientos de tratamiento comprenden péptidos modificados
(patente U.S. nº 5.073.628) o antagonistas del receptor
IL-4 (PCT WO 93/15766). Estos planteamientos
alternativos tienen limitaciones potenciales tales como la falta de
especificidad alérgena o un riesgo de producir reacciones
inaceptables. Aunque la inmunoterapia específica del alérgeno ha
demostrado ser eficaz hasta cierto punto, no es consistentemente
segura o lograda para todos los pacientes o todos los alérgenos.
Según se utiliza actualmente, la inmunoterapia del alérgeno continúa
siendo una forma discutible de terapia. Existe una necesidad
continuada de estrategias eficaces, alternativas o complementarias
de la terapia de la alergia.
La presente invención se refiere a medicamentos
para tratar o prevenir la hipersensibilidad dependiente de IgE de
tipo I en individuos y a composiciones para dicho tratamiento. Los
medicamentos comprenden una cantidad eficaz de monofosforil lípido
A (MLA) o de monofosforil lípido A 3-desacilado
(3D-MLA). Se ha descubierto sorprendentemente que el
MLA o el 3D-MLA administrado a un individuo afectado
de hipersensibilidad de tipo I la reduce por completo o a la vez la
IgE específica del alérgeno induce favorablemente la producción de
anticuerpos de IgG. Los anticuerpos de IgG son anticuerpos
bloqueantes que reducen las reacciones alérgicas. El MLA o el
3D-MLA se pueden administrar en una cantidad eficaz
en un vehículo adecuado según un régimen apropiado solos o
administrados con un alérgeno como parte de un régimen de
desensibilización de la hipersensibilidad de tipo I específica del
alérgeno. Estos compuestos se pueden añadir así mismo a una
composición de vacuna para producir beneficios en condiciones de
alergia dependiente de IgE así como para aumentar el efecto de la
vacuna. La administración de MLA o de 3D-MLA produce
un riesgo reducido de reacciones alérgicas potencialmente graves e
incluso fatales en individuos hipersensibles expuestos a
un(os) alérgeno(s) a el/los que el individuo es
hipersensible.
La invención comprende asimismo composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de la hipersensibilidad de tipo I
que comprende una cantidad eficaz de MLA o de 3D- MLA en un vehículo
adecuado en combinación con un alérgeno o mezcla de alérgenos. Por
otra parte, se puede administrar MLA o 3D-MLA
sucesivamente con el alérgeno o la mezcla de alérgenos, pero
separado de éstos.
Se ha descubierto que la administración de MLA o
de 3D-MLA a individuos afectados de
hipersensibilidad de tipo I modula la respuesta alergica a los
alérgenos administrados a los que el individuo tiene
sensibilidad.
Una reacción de hipersensibilidad de tipo I que
se extiende a partir de una reacción relativamente menor
produciendo síntomas como los más observados con frecuencia a la
que se alude generalmente como "fibre del heno", hasta una
rección grave tal como el choque anafiláctico, que puede producir
la muerte, se inicia mediante materiales farmacológicamente activos
que comprenden la histamina, que se libera en el cuerpo. Estos
materiales se liberan desde los mastocitos y otras células después
de uniones del alérgeno a un anticuerpo que se conoce como clase
IgE que se fija a los mastocitos, a los basofilos y posiblemente a
otras células. Se ha observado que los individuos que presentan
hipersensibilidad de tipo I poseen una cantidad anormalmente alta
de anticuerpo IgE a sustancias tales como el polen de ambrosía, la
caspa de gato, los ácaros del polvo doméstico u otras sustancias
que producen sus reacciones o enfermedades alérgicas.
Se ha descubierto que la administración de MLA o
de 3D-MLA en cantidad eficaz suministrada en un
vehículo adecuado reduce sustancialmente el valor de los
anticuerpos de clase IgE, reduciendo de ese modo la cantidad de
anticuerpo IgE disponible para el ataque a los mastocitos, lo que
reduce eficazmente la liberación de histamina y de otros
mediadores. Al no estar ligado a ninguna teoría específica, se cree
que la administración de MLA o de 3D-MLA puede
estumilar la elaboración de IgG específico del alérgeno y reducir
la elaboración de anticuerpo de IgE. La IgG se uniría a continuación
y neutralizaría el alérgeno, bloqueando esencialmente la interación
IgE-alérgeno que inicia la reacción de
hipersensibilidad. La IgE reducida disminuye la tendencia del
individuo de tener una reacción alérgica procedente del
alérgeno.
La presente invención proporciona una alternativa
mejorada sobre las terapias existentes en la que, dependiendo del
paciente, la administración de una composición farmacéutica que
contiene una cantidad eficaz de MLA o de 3D-MLA
puede estimular preferentemente el anticuerpo IgG sobre el
anticuerpo IgE, disminuyendo de este modo sustancialmente la
respuesta alérgica a un(os) alérgeno(s) dado(s)
sin necesidad de administración del alérgeno como parte de un
régimen de desensibilización. En los casos en que se utiliza un
régimen de desensibilización que implica la coadministración de una
composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de MLA o
de 3D-MLA con el/los alérgeno(s) apropiado,
el procedimiento podría disminuir el riesgo de una reacción alérgica
a la administración de el/los alérgeno(s). Esto se
acompañaría de la posibilidad de la presente invención para
permitir un cambio en la inmunoterapia del alérgeno en la que se
necesitan pequeñas cantidades de alérgeno desensibilizador o un
número más pequeño de inyecciones.
Cantidades eficaces de MLA o de
3D-MLA administradas con una vacuna bacteriana
producirían asimismo una redución de la IgE total a la vez que se
favorece la producción de IgG. La IgG producida sería específica
para el antígeno bacteriano en la vacuna aumentando el efecto de la
vacuna. Las vacunas preparadas para la inmunización primaria de
niños, que es un procedimiento normal en la infancia para prevenir
infecciones, al contener MLA o 3D-MLA reducirían la
tendencia del niño a convertirse en alérgico a la amplia variedad
de alérgenos en el ambiente.
\newpage
Según se utiliza en esta memoria,
"tratamiento" de hipersensibilidad de tipo I es un
planteamineto para obtener resultados clínicos beneficiosos o
deseados. Los resultados clínicos deseados comprenden, pero no se
limitan a, la prevención del comienzo o el alivio de los
síntomas.
Según la presente invención el principio activo
para el tratamiento de individuos que padecen de hipersensibilidad
de tipo I es una endotoxina desintoxicada, purificada, seleccionada
de entre el grupo que consta de monofosforil lípido A (MLA) y
monofosforil lípido A 3-desacilado
(3D-MLA). Ambos MLA y 3D-MLA se
conocen y no necesitan ser descritos con detalle en esta memoria.
Véase por ejemplo la patente U.S. nº 4.436.727 concedida el 13 de
marzo de 1984, asignada a Ribi ImmunoChem Research, Inc., que da a
conocer el monofosforil lípido A y su preparación. La patente U.S.
nº 4.912.094 y el certificado de revisión B1 nº 4.912.094 de Myers
et al, asignado también a Ribi ImmunoChem Research, Inc.,
incorpora el monofosforil lípido A 3-desacilado y un
procedimiento para su preparación. Las exposiciones de cada una de
estas patentes para MLA y 3D-MLA se incorporan en
esta memoria como referencia.
Sin entrar en detalles de lo incorporado
anteriormente por las patentes de referencia, el monofosforil
lípido A (MLA) según se utiliza en esta memoria procede del lípido
A, componente de los lipopolisacáridos enterobacterianos (LPS),
modulador el sistema inmunitario potente pero muy tóxico.
Edgar Ribi y sus asociados consiguieron la
preparación de monofosforil lípido A (MLA) referida originalmente
como endotoxina desintoxicada purificada (RDE). El MLA se produce
mediante reflujo de un extracto de endotoxina (LPS o lípido A)
obtenido a partir de mutantes sin heptosa de bacterias gram
negativas en soluciones de ácido minerales de intensidad moderada
(HCl 0,1 N) durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. Este
tratamiento produce la pérdida del grupo fosfato en la posición 1
del terminal reductor de la glucosamina.
De forma coincidente, el carbohidrato del grupo
se retira de la posición 6 de la glucosamina no reductora durante
este tratamiento. El producto resultante (MLA) presenta
considerables niveles atenuados de actividades endotóxicas
relacionadas generalmente con el material de partida de la
endotoxina, tales como pirogenicidad, reactividad local de
Shwarzman y toxicidad evaluada en el análisis de dosis letal al 50%
en el embrión del pollo (CELD_{50}). Sin embargo, inesperadamente
conserva la funcionalidad como inmunomodulador del lípido A y del
LPS.
Otra endotoxina desintoxicada que se puede
utilizar en la práctica de la presente invención se refiere al
monofosforil lípido A 3-desacilado
(3D-MLA). El 3D-MLA se conoce según
figura en la patente U.S. nº 4.912.094, certificado de revisión B1
nº 4.912.094, y difiere del MLA en que está selectivamente separada
de la molécula MLA del residuo de acil
B-hidroximirístico, que es un éster unido al extremo
reductor de glucosamina en la posición 3 en condiciones que no
afectan desfavorablemente a otros grupos. El monofosforil lípido A
3-desacilado está disponible en Ribi ImmunoChem
Research, Inc., Hamilton, Montana 59840.
Las moléculas MLA y 3D-MLA son un
compuesto o una mezcla de numerosos modelos de sustitución de ácidos
grasos, es decir, heptaacil, hexaacil, pentaacil, etc., con
longitudes variables de cadenas de ácido graso. Por lo tanto, en
esta invención están comprendidas varias formas de MLA y
3D-MLA, incluyendo sus mezclas. El eje central del
lípido A que se ilustra en la patente 094 corresponde al producto
que se obtiene por desacilación en la posición 3 del heptaacil
lípido A de S. minnesota R595. Esta exposición abarca otros
modelos de sustitución de ácido graso; la característica esencial es
que el material está desacilado en la posición 3.
El 3D-MLA modificado utilizado en
la presente invención se prepara sometiendo el MLA a hidrólisis
alcalina en condiciones que producen la pérdida de un solo ácido
graso en la posición 3 del eje central del lípido A. El ácido graso
B-hidroximirístico en la posición 3 generalmente no
es lábil en medio alcalino. Necesita sólo un tratamiento alcalino
muy suave para desacilar en 3 el lípido A completamente. Las demás
conexiones del éster en el lípido A necesitan condiciones algo más
fuertes antes de la hidrólisis que tendrá lugar de forma que es
posible desacilar selectivamente estos materiales en la posición 3
sin afectar significativamente el resto de la molécula. No se
conoce actualmente la causa de esta sensibilidad extraordinaria en
medio alcalino del ácido graso B-hidroximirístico
unido al éster en la posición 3.
Aunque se conocen los procedimientos de
hidrólisis alcalina, es importante seleccionar las condiciones que
no producen hidrólisis adicional una vez que el éster se ha unido
al B-hidroximirístico en la posición 3.
En general la hidrólisis se puede realizar en
medio acuoso u orgánico. En este último caso, los disolventes
comprenden metanol (alcoholes), dimetilsulfóxido (DMSO),
dimetilformamida (DMF), cloroformo, diclorometano y similares, así
como mezclas de éstos. Se pueden emplear asimismo combinaciones de
agua y uno o más de los disolventes orgánicos mencionados.
Las bases alcalinas se pueden seleccionar entre
varios hidróxidos, carbonatos, fosfatos y aminas. Las bases
ilustrativas comprenden las bases inorgánicas tales como el
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio
y similares y bases orgánicas tales como las alquil aminas, y
comprenden, pero no se limitan a, dietilamina, trietilamina y
similares.
En medio acuoso el pH está típicamente entre 10 y
14, siendo el intervalo preferido un pH desde aproximadamente 12
hasta aproximadamente 13,5. La reacción de hidrólisis se lleva a
cabo típicamente a una temperatura desde aproximadamente 20ºC hasta
aproximadamente 80ºC, preferentemente aproximadamente de 50ºC a 60ºC
durante un periodo de aproximadamente 10 hasta 30 minutos. Por
ejemplo, la hidrólisis se puede realizar en trietilamina al 3% en
agua a temperatura ambiente (22º-25ºC) durante un periodo de 48
horas. El único requisito en la elección de la temperatura y en el
tiempo de hidrólisis es que tenga lugar la desacilación para
eliminar sólamente el B-hidroximirístico en la
posición 3.
En la práctica, se ha descubierto que un
procedimiento de hidrólisis particularmente deseable implica
disolver el lípido A o el monofosforil lípido A en
cloroformo:metanol 2:1 (v/v), saturando esta solución con un tampón
acuoso que consiste en Na_{2}CO_{3} 0,5 M a pH 10,5 y a
continuación evaporar súbitamente el disolvente a
45-50ºC mediante aspiración al vacío
(aproximadamente 100 mm Hg). El material resultante se desacila
selectivamente en la posición 3. Este procedimiento se puede
realizar también con cualquiera de las bases inorgánicas
relacionadas anteriormente. Puede ser deseable en algunos casos la
adición de un catalizador de transferencia de fase, tal como el
bromuro de tetrabutil amonio, a la solución orgánica antes de la
saturación con el tampón acuoso. Además de MLA y
3D-MLA producidos según se describió anteriormente,
se pueden utilizar MLA y 3D-MLA producidos mediante
procedimientos sintéticos o semisintéticos.
Se ha observado que cuando se administran MLA y
3D-MLA a animales de sangre caliente en dosis
seguras y eficaces, se reduce el nivel de anticuerpo IgE,
reduciendo de este modo el riesgo de una respuesta alérgica grave a
la exposición a un(os) alérgeno(s).
El procedimiento de la presente invención
incorpora la administración a animales de sangre caliente,
preferentemente humanos, de una cantidad farmacológicamente eficaz
de una composición que comprende una endotoxina desintoxicada,
seleccionada de entre el grupo que consta de MLA y
3D-MLA con un vehículo farmacéuticamente eficaz.
Según se utiliza en esta memoria, el término cantidad
farmacéuticamente eficaz significa la cantidad de composición que
es suficiente para producir una respuesta demostrable en el
paciente, es decir, para reducir la cantidad total de anticuerpo IgE
y/o para aumentar la cantidad total de anticuerpo IgG para
conseguir una obliteración parcial o total de los síntomas clínicos
de la respuesta alérgica debida a la exposición a un(os)
alérgeno(s) dado(s). La administración puede ser por
cualquier vía apropiada y variará según el alérgeno, el individuo y
los resultados clínicos deseados. MLA y 3D-MLA se
pueden administrar a través de las superficies de las mucosas tales
como por vía oral, intranasal o por inhalación. Las vías
parenterales, es decir, intraperitoneal o intramuscular, si bien
menos preferidas, se pueden utilizar. La vía preferida de
administración es la vía subcutánea.
La dosis exacta dependerá de la MLA ó
3D-MLA concreta utilizada, de la vía de
administración, de la composición farmacéutica y del paciente. Por
ejemplo, cuando se utiliza la vía de administración más preferida
(subcutánea), la cantidad de principio activo (MLA ó
3D-MLA) es de 1 a 250 microgramos aproximadamente,
preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 50
microgramos basada en la administración a un paciente adulto típico
de 70 kg.
El procedimiento de la presente invención
contempla dosis individuales o múltiples en función de la situación
particular. La vía preferida de administración y los regímenes de
dosis para un caso dado se pueden determinar mediante
experimentación relativamente rutinaria que implica pruebas
clínicas.
El término "vehículo farmacéuticamente
aceptable" según se utiliza en esta descripción significa un
medio que no interfiere con la actividad medicinal del principio
activo y que no es tóxico para el paciente al que se le
administra.
Vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden
emulsiones de aceite en agua y emulsiones de agua en aceite,
composiciones acuosas, liposomas, microgotas, microsomas o
alúmina.
Los ejemplos de vehículos preferidos para
utilización subcutánea comprenden una solución salina tamponada de
fosfato (PBS) y trietanolamina de 0,01 a 0,1% en agua USP para
inyección. Un punto digno de mención con respecto al vehículo es que
se ha observado, hasta ahora, que la solución salina normal no
puede utilizarse con los principios activos de la presente
invención ya que MLA y 3D-MLA precipitan en la
solución salina normal. Los disolventes parenterales
farmacéuticamente aceptables son tal como para proporcionar una
solución o dispersión de los principios activos de la presente
invención de modo que la solución o dispersión se pueda filtrar a
través de un filtro de 5 micras sin eliminar el principio
activo.
Los vehículos para utilización intramuscular
comprenden el etanol USP al 10%, propilenglicol al 40% y la solución
de equilibrio, isotónica adecuada tal como dextrosa al 5%. El MLA o
el 3D-MLA ocluído en los liposomas estaría por otra
parte además solubilizado para utilización intramuscular en
solución salina normal, ya que la precipitación del principio
activo no tendrá lugar en solución salina cuando la solubilidad de
MLA o 3D-MLA se estabilice en los liposomas.
Ejemplos de vehículos para la administración por
vía de superficies de mucosas dependen de la vía particular. Cuando
se administran por vía oral, se pueden utilizar las calidades
farmacéuticas de manitol, almidón, lactosa, estearato de magnesio,
sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio y similares, siendo
preferido el manitol. Cuando se administran por vía intranasal, se
pueden utilizar, polietilenglicol o glicoles, sacarosa y/o
metilcelulosa, y conservantes tales como cloruro de benzalconio,
EDTA, siendo preferidos los polietilenglicoles, y cuando se
administren por inhalación, los vehículos adecuados son
polietilenglicol, metilcelulosa, agentes dispersantes y
conservantes, siendo preferidos los polietilenglicoles.
El MLA o 3D-MLA se puede
administrar en vehículo adecuado solo o coadministrado con otros
principios activos. Por ejemplo, en una forma de realización
preferida, se puede administrar MLA o 3D-MLA con un
alérgeno como parte de un régimen de desensibilización. El programa
exacto de coadministración dependerá del paciente, de la gravedad de
su hipersensibilidad y de la vía administración. Generalmente, el
especialista diseña un régimen basado en estos factores, y el
régimen se determina finalmente mediante experimentación
relativamente de rutina para conseguir los resultados deseados.
Cuando una composición que contiene MLA o
3D-MLA se coadministra con un(os)
alérgeno(s) para tratar la hipersensibilidad de tipo I como
parte de un régimen de desensibilización, dicha composición se
puede administrar desde veinticuatro horas antes a veinticuatro
horas después de la administración del(os) alérgeno(s)
y preferentemente desde una hora antes, para coincidir con la
administración del(os) alérgeno(s).
Un "alérgeno" es una sustancia que puede
producir una respuesta hipersensible de tipo I. Los alérgenos
típicos comprenden, pero no se limitan a, pólenes, hongos,
alimentos, caspas de animal o sus excreciones, carbonillas e
insectos, sus venenos o sus excreciones. Se pueden administrar
individualmente o como una mezcla en función de la naturaleza de la
hipersensibilidad de tipo I. Los alérgenos pueden estar modificados
química o físicamente. Dichos alérgenos modificados, o derivados de
alérgeno, son conocidos en la materia. Los ejemplos comprenden,
pero no se limitan a, fragmentos de péptidos, conjugados o
derivados polimerizados de alérgeno.
La cantidad de alérgeno a administrar se puede
determinar prácticamente y depende de la sensibilidad del individuo
así como del resultado clínico deseado. Generalmente, un régimen de
sensibilización implica inicialmente la administración periodica de
cantidades más pequeñas de alérgeno, cuya cantidad se aumenta en el
curso del régimen hasta que se alcanza un limite superior
predeterminado (planificado) o el individuo puede tolerar la
exposición a dicho alérgeno sin una respuesta alérgica desfavorable
importante. El régimen particular se confecciona con fracuencia
para las necesidades individuales del paciente. La forma de
realización y la ventaja potencial de presente invención es que
puede ser posible la disminución en forma significativa de la
cantidad de alérgenos administrados y/o del número de inyecciones
y, de este modo, de la duración del régimen de desensibilización.
Además, con una disminución significativa de la cantidad (dosis) de
alérgeno administrado a individuos particularmente sensibles, es
posible disminuir el riesgo de reacción alérgica grave a la
administración del alérgeno.
El avance de la inmunoterapia se puede controlar
mediante pruebas de diagnóstico clínicamente aceptables. Dichas
pruebas son bien conocidas en la materia y comprenden niveles de
síntomas y niveles de requisitos durante la terapia auxiliar
registrada en un diario día a día, así como una prueba en la piel y
pruebas serológicas in vitro para anticuerpos IgE
específicos y/o anticuerpos IgG específicos.
Los siguientes ejemplos se muestran para ilustrar
más pero no se limitan a las composiciones y al procedimiento de la
siguiente invención. Se ha de entender que los modelos para rata y
ratón presentados en esta memoria son representativos de los
animales de sangre caliente y se correlacionan razonablemente con
sucesos para otros animales de sangre caliente, incluyendo seres
humanos.
Este ejemplo demustra la actividad de
3D-MLA en la reducción de la concentración de IgE
en un modelo diseñado para producir una respuesta a IgE.
Se inmunizaron ratones BALB/c o C57B1/6 por vía
subcutánea con 100 \mug de ovoalbumina (OVA) (de Sigma Chemical)
+1 \mug de toxina de tos ferina (PT) (de Research Products Intl.)
en emulsión de aceite en agua al 2% \pm 50 \mug de
3D-MLA. Se administró una inmunización de refuerzo
el día 14 después de la primera inmunización. Se extrajo sangre a
los ratones varías veces y se hicieron contajes de IgE total en los
sueros mediante ELISA (reactivos de Southern Biotechnology Assn.,
Inc.) utilizando una curva patrón para IgE de ratón.
Con repecto a la Tabla 1 de más abajo, los datos
demuestran una disminución significativa en las concentraciones en
suero de IgE total cuando se coadministra 3D-MLA
con un alérgeno de ovoalbúmina.
| Raza de ratón | Después del día 6 | Después del día 13 | Después del día 10 | |
| 1* | 1* | 2* | ||
| OVA+PT | BALB/c | 400 | 475 | 750 |
| (-68%) | (-89%) | (-91%) | ||
| OVA+PT+3D-MLA | BALB/c | 125 | 50 | 65 |
| OVA+PT | C57B1/6 | 260 | 250 | 300 |
| (-52%) | (-60%) | (-85%) | ||
| OVA+PT+3D-MLA | C57B1/6 | 125 | 100 | 45 |
Este ejemplo demuestra la actividad de
3D-MLA en la reducción de las concentraciones de
IgE total elaborada para un alérgeno de polvo doméstico en un modelo
de ratón.
Se inmunizaron ratones BALB/c o C57B1/6 por vía
subcutánea con 100 \mug de alérgeno de polvo doméstico (HDA) +1
\mug de toxina de tos ferina (PT) en emulsión de aceite en agua
al 2% \pm 50 \mug de 3D-MLA. Se administró a los
ratones una inmunización de refuerzo el día 14 después de la
primera inmunización. Se extrajo sangre a los ratones 10 días
después de la inmunización de refuerzo y se hicieron contajes de IgE
total en los sueros mediante ELISA utilizando una curva patrón para
IgE de ratón.
Como se puede observar en relación con la Tabla 2
de abajo, coherente con los resultados conseguidos en el experimento
anterior, y utilizando un alérgeno diferente, los resultados
demuestran una disminución significativa en las concentraciones en
suero de IgE total cuando se coadministra el 3D-MLA
con un alérgeno de polvo doméstico.
| Raza de ratón | Después del día 10 | |
| 2* | ||
| HDA+PT | BALB/c | 450 \pm 72 |
| (-69%) | ||
| HDA+PT+3D-MLA | BALB/c | 140 \pm 40 |
| HDA+PT | C57B1/6 | 1.250 \pm 201 |
| (-64%) | ||
| HDA+PT+3D-MLA | C57B1/6 | 450 \pm 27 |
Este ejemplo demuestra el efecto de
3D-MLA sobre las concentraciones de IgE específicas
del alérgeno en respuesta a la dosificación múltiple con
concentraciones bajas de alérgeno.
Se extrajo previamente sangre y se inmunizaron
ratas Brown Norway (con respuesta alta a IgE) (150 a 200 g; 5
animales por grupo) con 10 \mug de hemocianina de lapa de agujero
de cerradura (KLH) (de Sigma Chemical). La KLH se precipitó con
alúmina y se mezcló con 10^{9} organismos de Bordetella
pertussis (de Connaught Laboratories). El grupo A se trató por
vía subcutánea con 30 \mug de KLH en solución salina los días 14,
21, 28 y 35, con 200 \mug de 3D-MLA en 0,2 ml de
trietanolamina al 0,5%, que se administró por vía subcutánea cerca
de la zona subcutánea los días 15, 22, 29 y 36. El grupo B se trató
como el grupo A, excepto que el diluyente de trietanolamina al 0,5%
se sustituyó por el preparado 3D-MLA de referencia.
Se extrajó sangre a todos los animales los días 14, 28 y 42. Se
medió la IgE específica mediante el análisis PRAST, con KLH como
antígeno de recubrimiento discal. Se detectó IgE unida mediante IgE
anti-rata de ratón ^{125}I monoclonal
(MARE-1). Los resultados se muestran en la Tabla
3.
El día 42 los datos muestran un diferencia
significativa en la respuesta específica del alérgeno entre los
animales que reciben 3D-MLA (Grupo A) y los de
referencia que no reciben 3D-MLA (Grupo B). Los
animales que no reciben 3D-MLA presentan un aumento
estacionario en las concentraciones de IgE específica del antígeno
con cada inyección de KLH. Las concentraciones de IgE en los
animales que reciben 3D-MLA no aumentan con
inyecciones posteriores de KLH. Estos resultados indican que la
administración de 3D-MLA evita el aumento de IgE
específica del antígeno por exposición repetida al alérgeno.
| Fármaco | Día 14 | Día 28 | *Día 42 |
| 3D-MLA | 14 \pm 2,0 | 11,5 \pm 2,0 | 11,0 \pm 2,0 |
| Referencia | 22 \pm 2,5 | 35 \pm 16,0 | 44 \pm 1,5 |
| Los números representan el número de unidades/ml de anticuerpo de IgE | |||
| anti-KLH con estándar de error de media. | |||
| *valor p < 0,05 |
El MLA se puede administrar en los mismos valores
y cantidades que 3D-MLA de los Ejemplos I a III para
producir resultados similares.
Los procedimientos incorporados en la presente
invención son eficaces para reducir significativamente la
concentración de anticuerpo de IgE relacionada con la
hipersensibilidad de tipo I en respuesta a la exposición
al(os) alérgeno(s) y son además eficaces para
estimular la producción de anticuerpos de IgG de bloqueo, reduciendo
de este modo los riesgos y la gravedad de las reacciones alérgicas
por exposición al(os) alérgeno(s) a los que padece
hipersensibilidad el paciente.
Claims (10)
1. Utilización de una endotoxina desintoxicada
purificada seleccionada de entre monofosforil lípido A y
monofosforil lípido A 3-desacilado, para la
preparación de un medicamento para utilización en el tratamiento de
la hipersensibilidad de tipo I en un animal de sangre caliente
sensible a un alérgeno.
2. Utilización de una endotoxina desintoxicada
purificada según la reivindicación 1, para la preparación de un
medicamento para utilización en la reducción del anticuerpo de IgE
y en el aumento del anticuerpo de IgG en un animal de sangre
caliente.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el alérgeno se selecciona de entre alérgeno del polen, alérgeno
de hongo, alérgeno de veneno de insecto, alérgeno de saliva de
insecto, alérgeno de zonas de insectos, alérgeno de excreciones de
insectos, alérgeno de caspa animal, alérgeno de excreciones
animales, alérgeno de fármaco, alérgeno químico y alérgeno de
alimentos.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento comprende una
dosis de 1 a 250 \mug, p. ej.: 25 a 50 \mug, de la endotoxina
desintoxicada purificada.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento está adaptado
para ser administrado por vía oral, parenteral o subcutánea.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la endotoxina desintoxicada
purificada es el monofosforil lípido A.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la endotoxina desintoxicada
purificada es el monofosforil lípido A
3-desacilado.
8. Producto que comprende una endotoxina
desintoxicada purificada según la reivindicación 1, y un compuesto
seleccionado de entre un alérgeno, un antígeno bacteriano, un
antígeno vírico y un antígeno microbiano, para utilización
combinada, simultánea o secuencial según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2.
9. Producto según la reivindicación 8, que
comprende una dosis tal como se define en la reivindicación 4.
10. Producto según la reivindicación 8 o la
reivindicación 9, en el que dicho compuesto es un alérgeno tal como
se define en la reivindicación 3.
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