ES2277413T3 - Formulacion que comprende un antigeno, un adyuvante inductor de una reaccion th-1 y un aminoacido poco soluble en agua, para uso en inmunizacion. - Google Patents
Formulacion que comprende un antigeno, un adyuvante inductor de una reaccion th-1 y un aminoacido poco soluble en agua, para uso en inmunizacion. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición que comprende:(A) un antígeno;(B) un adyuvante que induce un TH1; y(C) un amino ácido poco soluble o un derivado del mismo.
Description
Formulación que comprende un antígeno, un
adyuvante inductor de una reacción TH-1 y un
aminoácido poco soluble en agua, para uso en inmunización.
La presente invención se refiere a una nueva
formulación particularmente, pero no exclusivamente, para uso en
inmunización.
El sistema inmunitario ha evolucionado
específicamente para detectar y eliminar material extraño o nuevo de
un hospedante. Este material puede ser de origen vírico, bacteriano
o parasitario, y puede residir fuera o dentro de las células del
hospedante, o puede ser de origen neoplásico.
La respuesta inmunitaria al antígeno está
generalmente mediada por células (exterminio mediado por células T)
o es humoral (producción de anticuerpos vía el reconocimiento de
todo el antígeno). El patrón de producción de citoquinas mediante
células TH implicadas en una respuesta inmunitaria puede influir
cuáles de estos tipos de respuesta predominan: la inmunidad mediada
por células (TH1) se caracteriza por una producción elevada de
IL-2 e IFN\gamma pero una baja producción de
IL-4, mientras que, en la inmunidad humoral (TH2),
el patrón es de una producción baja de IL-2 e
IFN\gamma pero de una elevada producción de IL-4,
IL-5, IL-10. Puesto que el patrón
secretor está modulado a nivel del órgano o células linfoides
secundarias, entonces la manipulación farmacológica del patrón de
citoquinas TH específico puede influir en el tipo y grado de la
respuesta inmunitaria generada.
El balance TH1-TH2 se refiere a
la interconversión de las dos formas diferentes de células T
auxiliares. Las dos formas tienen efectos opuestos y a gran escala
sobre el sistema inmunitario. Si una respuesta inmunitaria favorece
a las células TH1, entonces estas células conducirán la respuesta
celular, mientras que las células TH2 generarán una respuesta
dominada por anticuerpos. El tipo de anticuerpos responsables de
algunas reacciones alérgicas está inducido por células TH2.
La vacunación es la aplicación mejor conocida y
con más éxito de los principios inmunológicos a la salud de los
seres humanos. Naturalmente, para presentarla y aprobarla, una
vacuna debe ser eficaz, y la eficacia de todas las vacunas se revisa
de tiempo en tiempo. Muchos factores afectan a la misma. Una vacuna
eficaz debe: inducir el tipo correcto de inmunidad; ser estable
durante el almacenamiento; y tener suficiente inmunogenicidad. Con
vacunas no vivas, a menudo es necesario en particular revacunar su
inmunogenicidad con un adyuvante. Esto también se puede aplicar a
ciertas vacunas vivas, por ejemplo atenuadas. Un adyuvante es una
sustancia que potencia la respuesta inmunitaria a un antígeno.
Durante el trabajo en los años 1920 sobre la
producción de antisueros de animales para terapia humana, se
descubrió que ciertas sustancias, principalmente las sales de
aluminio, añadidas o emulsionadas con un antígeno, potencian
enormemente la producción de anticuerpos, es decir actúan como
adyuvantes. El hidróxido de aluminio aún se usa ampliamente con, por
ejemplo, los toxoides diftérico y tetánico.
El documento
GB-A-1377074 describe un
procedimiento para preparar coprecipitados de tirosina que tienen un
alérgeno disperso en ellos.
El documento
GB-A-1492973 describe un
procedimiento para preparar coprecipitados de tirosina que tienen un
alérgeno modificado disperso en ellos. El alérgeno se ha modificado
mediante tratamiento con un antígeno, tal como glutaraldehído, que
provoca la reticulación intramolecular y reduce la alergenicidad del
producto con relación al alérgeno no modificado.
El monofosforil-lípido A
3-de-O-acilado se
conoce desde el documento
GB-A-2220211 (Ribi). Químicamente,
es una mezcla de monofosforil-lípido A
3-de-O-acilado con
cadenas 4, 5 ó 6 aciladas, y está fabricado por Ribi Immonochen
Montana. Una forma preferida del monofosforil-lípido
A 3-de-O-acilado se
describe en la solicitud de patente internacional nº 92/16556.
La publicación de patente internacional nº WO
98/44947 describió una formulación para uso en terapia de
desensibilización de personas que padecen alergia, que comprende un
alérgeno opcionalmente modificado, tirosina y
monofosforil-lípido A
3-de-O-acilado.
Se han realizado esfuerzos considerables para
producir mejores adyuvantes, particularmente para respuestas
mediadas por células T, pero se debería de recalcar que muy pocos de
estos adyuvantes más recientes están aceptados para el uso normal en
seres humanos.
Parece que el efecto de los adyuvantes es debido
principalmente a dos actividades: la concentración de antígeno en un
sitio en el que los linfocitos están expuestos a ella (el efecto
"depósito"), y la inducción de citoquinas, que regulan la
función linfocítica. Dispositivos más nuevos, tales como los
liposomas y los complejos que estimulan la inmunidad (ISCOMS),
logran el mismo fin asegurando que los antígenos atrapados en ellos
sean suministrados a células que presentan antígenos. Se cree que
los productos bacterianos, tales como las paredes celulares de
micobacterias, las endotoxinas, etc., actúan estimulando la
formación de citoquinas. La inducción de citoquinas puede ser
particularmente en pacientes inmunocomprometidos, los cuales a
menudo fracasan a la hora de responder a vacunas normales. Se espera
que tal inducción de citoquinas también pueda ser útil para dirigir
la respuesta inmunitaria en la dirección deseada, por ejemplo en
enfermedades en las que sólo se desea una respuesta de células TH1 o
TH2 (Roitt et al. "Immunology" 4ª edición).
A continuación se proporciona una nueva
formulación de antígeno que puede inclinar el balance de
TH1-TH2 a favor de una respuesta TH1. La formulación
es útil en inmunoterapia, particularmente en el campo de vacunas.
También es útil para estudiar respuestas inmunitarias y en la
producción de anticuerpos.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición que comprende:
- (A)
- un antígeno;
- (B)
- un adyuvante inductor de una reacción TH1; y
- (C)
- un aminoácido poco soluble, o un derivado del mismo.
Preferentemente, el antígeno deriva de una
bacteria o virus, o de otro organismo patógeno, o de un neoplasma o
del conocimiento de sus estructuras antigénicas.
Preferentemente, el adyuvante inductor de una
reacción TH1 es MPL, 3-DMPL, o un derivado o sal del
mis-
mo.
mo.
Preferentemente, el aminoácido poco soluble es
tirosina, triptófano o un derivado del mismo.
La presente invención también proporciona una
composición para uso en medicina.
Preferentemente, la composición está en forma de
una vacuna.
La presente invención también proporciona uso de
la composición anterior en la preparación de una medicina para el
tratamiento o prevención de una infección bacteriana, vírica, o de
otra enfermedad tal como cáncer.
La presente invención proporciona además un
método para preparar una inmunoglobulina, que comprende inmunizar a
un animal con una composición de la presente invención.
La presente invención también proporciona un
método para preparar una composición de la presente invención, que
comprende mezclar una disolución de un antígeno y el adyuvante
inductor de una reacción TH1 con una disolución del aminoácido poco
soluble o su derivado en un ácido fuerte acuoso, a la vez que se
neutraliza la mezcla de disoluciones, coprecipitando de ese modo el
aminoácido poco soluble, el antígeno y el adyuvante. Este método
puede comprender además añadir un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
A continuación se describirán, a título de
ejemplo no limitativo, diversas características y formas de
realización preferidas y adicionales de la presente invención.
Originalmente, el término "antígeno" se usó
para cualquier molécula que inducía células B para producir un
anticuerpo específico. Sin embargo, en la actualidad, el término se
puede usar para indicar cualquier molécula que se puede reconocer
específicamente por los elementos adaptativos de la respuesta
inmunitaria, es decir por células B o células T, o ambas. De este
modo, el antígeno es una molécula que reacciona con un anticuerpo
preformado en receptores específicos sobre células T y B. Sin
embargo, se excluyen lo que se conoce tradicionalmente como
"alérgenos", es decir un agente, por ejemplo polen, polvo, que
provoca hipersensibilidad mediada por IgE.
Una alergia es una respuesta a antígeno
medioambiental (alérgeno) debido a anticuerpo IgE preexistente unido
a mastocitos. Se produce una reacción de hipersensibilidad inmediata
por productos de mastocitos (histamina, etc.) provocando asma,
fiebre del heno, enfermedad sérica, anafilaxis sistemática o
dermatitis de contacto. Hay cuatro tipos de tal reacción de
hipersensibilidad (los tipos I, II, III y IV). Los tres primeros
están mediados por anticuerpos; el cuarto está mediado
principalmente por células T y macrófagos. De este modo, la
presente invención no se refiere al uso de tal "antígeno
medioambiental".
\newpage
De este modo, preferentemente, el
"antígeno" usado en la presente invención no incluye un
"alérgeno" derivado de cualquier sustancia que provoque
alergia, tal como polen (por ejemplo, ambrosía o polen de abedul),
alimentos, veneno de insectos, moho, pelo de animal o ácaro del
polvo doméstico (D. farinae o D. pteronyssinus).
Por lo tanto, la presente invención se puede
considerar relacionada con antígenos que a menudo implican una
respuesta mediada por células, por IgG2a o IgG2b, en lugar de una
respuesta mediada por IgE o IgG1.
El antígeno usado en la presente invención es
preferentemente un inmunógeno, es decir, un antígeno que activa las
células inmunitarias para generar una respuesta inmunitaria contra
él mismo.
En una forma de realización preferida, la
presente invención se refiere a una formulación para uso como una
vacuna, y el antígeno es uno útil en tal vacuna.
El antígeno usado en la presente invención puede
ser cualquier antígeno apropiado, que está o que estará
disponible.
El tipo de antígeno usado en una vacuna depende
de muchos factores. En general, cuantos más antígenos del microbio
retenidos en la vacuna mejor, y los organismos vivos tienden a ser
más eficaces que los muertos. Las excepciones a esta regla son
enfermedades en las que una toxina es responsable de cualquier
efecto patógeno. En este caso, la vacuna se puede basar en la toxina
o toxoide solo.
El antígeno usado en la presente invención puede
derivar de cualesquiera organismos vivos; organismos intactos o no
vivos; fragmentos subcelulares; toxoides; antígenos a base de ADN
recombinante o antiidiotipos o antígenos sintéticos. El antígeno
puede derivar de organismos naturales o atenuados, y que pueden ser
víricos o bacterianos. El tipo de antígeno puede ser un polisacárido
capsular, un antígeno de superficie o un antígeno interno. Si se
basa en ADN recombinante, el antígeno se puede obtener a partir de
un gen clonado y expresado, o a partir de ADN puro.
El antígeno se puede modificar mediante
reacción, por ejemplo, con un agente de reticulación, tal como un
dialdehído, más particularmente glutaraldehído.
Por ejemplo, los microorganismos contra los
cuales existen o se buscan vacunas incluyen Salmonella, Shigella,
Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Yersinia, Vibrio,
Aeromonas, Pasteurella, Pseudomonas, Acinetobacter, Moraxella,
Flavobacterium, Bordetella, Actinobacillus, Neisseria, Brucella,
Haemophilus y Escherichia coli.
Las vacunas preferidas incluyen aquellas contra
el virus vacunal (contra la viruela); contra el bacilo de
"vole" (contra la tuberculosis, TB); contra la polio; contra el
sarampión; contra las paperas; contra la rubéola; contra la fiebre
amarilla; contra la varicela-zóster; contra BCG;
contra la rabia; contra la gripe; contra la hepatitis A; la
antitífica; la antitosferínica; la antitifoidea; la anticolérica;
contra la peste; contra el pneumococo; contra el meningococo; contra
Haemophilus influenzae; contra la hepatitis B; contra la
hepatitis C; la antitetánica y la antidiftérica. Las vacunas a base
de toxinas incluyen Clostridium tetani, Corynebacterium
diphtheriae, Vibrio cholerae y Clostridium
perfringens.
Otras enfermedades importantes para las cuales
pueden ser útiles las vacunas incluyen: VIH, herpes, los virus, los
adenovirus, los rinovirus, los estafilococos, los estreptococos del
grupo A, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Chlamydia,
Candida, Pneumocystis, malaria, tripanosomiasis; la enfermedad
de Chagas; esquistosomiasis y oncoceriasis.
También se ha demostrado la presencia de
antígenos tumorales, y, como resultado, ha surgido el concepto de la
vacunación contra el cáncer. También, en principio, la concepción e
implantación se pueden interrumpir induciendo inmunidad contra un
amplio intervalo de hormonas del embarazo y de otras hormonas
reproductoras.
La expresión "adyuvante inductor de respuesta
TH1" se refiere a un adyuvante que potencia la respuesta TH1
frente a un antígeno.
La eficacia de un adyuvante como un adyuvante
inductor de una respuesta TH1 se puede averiguar determinando el
perfil de anticuerpos dirigidos contra un antígeno, que resulta de
la administración de este antígeno en vacunas que también comprenden
los diversos adyuvantes.
Preferentemente, el adyuvante es un
lipopolisacárido modificado. Como se describe en la patente US nº
4.912.094, los polisacáridos (LPS) enterobacterianos son un
inmunoestimulante poderoso. Sin embargo, también pueden provocar
respuestas dañinas y algunas veces mortales. Ahora se sabe que las
actividades endotóxicas asociadas con LPS resultan de su componente
de lípido A. En consecuencia, la presente invención usa más
preferentemente un derivado destoxificado del lípido A. Ribi
ImmunoChem produjo un derivado de lípido A conocido originalmente
como endotoxina destoxificada refinada (RDE), pero que ahora se
conoce como monofosforil lípido A (MPL). Como se describió en la
patente US nº 4.912.094, el MPL se produce poniendo a reflujo LPS o
lípido A obtenido de mutantes carentes de heptosas procedentes de
bacterias gram negativas (por ejemplo, Salmonella sp.), en
disoluciones de ácidos minerales de concentración moderada (por
ejemplo, HCl 0,1 N) durante un período de alrededor de 30 minutos.
Este tratamiento da como resultado la pérdida del resto de fosfato
en la posición 1 de la glucosamina con extremo reductor. Además,
durante este tratamiento el hidrato de carbono central se elimina de
la posición 6' de la glucosamina no
reductora.
reductora.
Preferentemente, sin embargo, se usa un LPS o
lípido A modificado, en el que el lípido A destoxificado retiene el
resto central unido a la posición 6' de la glucosamina no reductora.
Tales derivados de LPS y lípido A también se describen en la patente
US nº 4.912.094. Con más detalle, la patente US 4.912.094 describe
un lipopolisacárido modificado que se obtiene mediante el método que
consiste en eliminar selectivamente sólo el resto acílico
\beta-hidroximirístico del lipopolisacárido que
está enlazado mediante un éster, en la posición 3' de dicho
lipopolisacárido, a la glucosamina de extremo reductor, que
comprende someter a dicho lipopolisacárido a hidrólisis alcalina.
Tales monofosforil lípido A (MPL)
de-O-acilado, el difosforil lípido A
(DPL) y el LPS se pueden usar en la presente invención. De este
modo, en una forma de realización preferida, la presente invención
usa MPL, DPL o LPS, en los que la posición 3' de la glucosamina con
extremo reductor está de-O-acilada.
Estos compuestos son conocidos como 3-DMPL,
3-DDPL y 3-DLPS,
respectivamente.
En la patente US nº 4.987.237 se describen
derivados de MPL que tienen la fórmula:
y en la que R^{1} y R^{2} son
H, R^{3} es un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada
compuesto de C, H y opcionalmente O, N y S, los cuales, si hay más
de un átomo, pueden ser iguales o diferentes, en la que el número
total de átomos de carbono no supera 60, y el círculo representa un
núcleo de
MPL.
Alternativamente, el derivado de MPL presenta la
fórmula:
en la que el segmento del derivado
representado
por
contiene de 2 a 60 átomos de
carbono, y en la que R^{3} es un hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada, compuesto de C, H y opcionalmente O, N y S, los cuales,
si hay más de un átomo, pueden ser iguales o diferentes, y x es un
mínimo de 1 y puede ser cualquier número entero de forma que el
número total de átomos de carbono en todos los segmentos x no supere
60, y en la que la estructura química de cada R^{3} puede ser
igual o diferente en cada uno de tales segmentos, y en la que el
círculo representa un núcleo de
MPL.
En la presente invención se pueden usar todos
los citados derivados o sales de LPS o lípido A que estén o que
estarán disponibles. Preferentemente, los derivados y sales son
aquellos que sean farmacéuticamente aceptables.
El adyuvante inductor de la respuesta TH1 se
puede mezclar con los otros componentes de la composición antes de
la administración. Como alternativa, se puede formular junto con los
otros componentes durante la fabricación del producto. Como
alternativa, se puede administrar en un sitio o tiempo diferente del
de los otros componentes. La administración se puede llevar a cabo
mediante un número de vías.
El aminoácido debe de ser poco soluble en
disolución acuosa, de tal manera que se permita al adyuvante y al
antígeno producir una respuesta inmunitaria.
La mayoría de los aminoácidos son sólo poco
solubles en agua, como consecuencia de las fuertes fuerzas
intermoleculares que actúan en la red cristalina. Las excepciones
son glicina, prolina, lisina, treonina, cisteína y arginina, los
cuales son todos bastante solubles en agua, y no forman parte de la
invención. En la siguiente Tabla se proporciona la solubilidad en
agua de los aminoácidos:
Preferentemente, la solubilidad en agua del
aminoácido usado en la invención es alrededor de 1,1 o menos g/100
ml de H_{2}O, a 25ºC. Se prefieren particularmente tirosina o
triptófano, prefiriéndose tirosina que es más insoluble. También se
incluyen dentro del alcance de la presente invención los derivados
de estos aminoácidos, tales como
bencil-O-octadecanoil-L-tirosina.
Preferentemente, el derivado es aquel que sea farmacéuticamente
aceptable.
Típicamente, el antígeno se dispersa en y/o se
adsorbe sobre el aminoácido, por ejemplo mediante coprecipitación o
mezclamiento, respectivamente.
La composición de la presente invención se puede
preparar mezclando una disolución acuosa del antígeno con una
disolución del aminoácido en un ácido fuerte acuoso, neutralizando
la mezcla de la disolución, coprecipitando de ese modo el aminoácido
y el antígeno, mezclando el producto con el adyuvante productor de
la reacción TH1, y añadiendo opcionalmente un diluyente, excipiente
o vehículo fisiológicamente aceptable, antes o después de la mezcla
mencionada anteriormente. Como alternativa, el adyuvante inductor de
la respuesta de TH1 se puede coprecipitar con el antígeno. Además de
mezclarlo o coprecipitarlo con los otros componentes de la
composición antes de la administración, el adyuvante inductor de la
respuesta de TH1 se puede administrar en un sitio y/o tiempo
diferentes de los otros componentes.
Típicamente, se mezcla una disolución acuosa del
antígeno, preferentemente a pH 7 \pm 1, obtenible a partir de la
solvatación de un sólido, con una disolución del aminoácido en un
ácido fuerte acuoso. El ácido fuerte es habitualmente un ácido
inorgánico, preferentemente ácido clorhídrico. La disolución de
antígeno usada en esta etapa contiene típicamente entre 0,1
\mug/ml y 1000 \mug/ml de proteína antigénica, por ejemplo
alrededor de 400 \mug/ml. La relación de antígeno:aminoácido en la
mezcla está típicamente en el intervalo de 1:4 x 10^{5} hasta 1:1
x 10^{2} p/p.
La mezcla resultante de disoluciones de antígeno
y aminoácido se neutraliza. Mediante el término neutralización se
refiere a un ajuste del pH hasta un valor dentro del intervalo de
4,0 hasta 7,5. Es deseable que en ningún momento, o al menos durante
un tiempo no prolongado, durante la neutralización, el pH de la
disolución no se eleve apreciablemente por encima de 7,5. Esta
condición se puede cumplir agitando vigorosamente la disolución, y
mediante el uso sólo de la cantidad requerida de base, si se desea.
De forma útil, se pueden añadir diversos agentes tamponantes a las
disoluciones de antígeno, para ayudar a controlar el pH durante las
etapas de mezclamiento y neutra-
lización.
lización.
Un método particularmente útil para llevar a
cabo la neutralización es, para corrientes separadas de la
disolución de aminoácido y de base neutralizante, realizarla en la
disolución del antígeno. Los caudales de las disoluciones añadidas
se controlan mediante el estado del pH, esto es, mediante un equipo
que regula el caudal de una o de ambas disoluciones de forma que el
pH de la mezcla de la reacción permanezca sustancialmente constante
a un nivel predeterminado. Se ha encontrado que se obtienen
habitualmente resultados óptimos mediante el control del pH dentro
del intervalo de 6,5 hasta 7,5, aunque el pH preciso puede variar
según la naturaleza del antígeno.
El resultado de la neutralización es la
precipitación inmediata del aminoácido, en y/o sobre el cual se
ocluye y/o adsorbe la disolución de antígeno. Después de la
precipitación, la mezcla se lava inmediatamente, o se deja reposar
durante un período desde unas pocas horas hasta un día o dos, antes
del lavado.
El precipitado resultante se puede eliminar de
la disolución mediante centrifugación o filtración, y se puede
lavar, por ejemplo, con disolución salina fenólica, antes de
resuspenderlo, si se requiere, en un vehículo, excipiente o
diluyente fisiológicamente aceptable.
El MPL (u otro adyuvante inductor de la reacción
TH1), que se ha disuelto mediante el método descrito en la
Preparación 3 más abajo, o mediante tratamiento con ultrasonidos, se
puede diluir por diversos medios antes de su adición a adsorbatos de
antígenos en aminoácidos. La preparación de MPL se obtiene
inicialmente a una concentración de típicamente entre 0,5 mg por ml
y 4 mg por ml, por ejemplo 1 mg por ml. Después, se puede diluir
hasta una concentración entre 500 \mug/ml y 20 \mug/ml,
preferentemente 100 \mug/ml. Esta dilución se puede hacer en agua
pura, o en una disolución de glicerina acuosa que contiene entre 1%
y 4%, preferentemente 2%, de glicerina. Tales diluciones se pueden
añadir entonces a una suspensión del adsorbato de aminoácido
preparado como se describe anteriormente. Por conveniencia, la
concentración de la disolución de MPL y de la suspensión de
adsorbato de aminoácido, respectivamente, se puede seleccionar de
forma que se mezclen volúmenes aproximadamente iguales de cada una
para obtener el producto final para inyección. Un producto final
típico contiene alrededor de 100 \mug/ml de antígeno, y alrededor
de 250 \mug/ml de MPL. De este modo, aunque la formulación de la
invención se puede administrar directamente, la formulación se
combina preferentemente con un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable, para producir una composición
farmacéutica, que puede ser para uso humano o veterinario. Los
vehículos y diluyentes adecuados, fisiológicamente aceptables,
incluyen disoluciones salinas isotónicas, por ejemplo disolución
salina tamponada con fosfato, disolución salina fenólica, y agua
estéril. Las composiciones se pueden formular para la administración
parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, intraocular o
transdérmica.
Las vías de administración y las dosis descritas
en la presente memoria se proporcionan únicamente a título
ilustrativo, puesto que el experto en la materia será capaz de
determinar fácilmente la vía óptima de administración y la dosis
para cualquier paciente y estado particular.
Las vacunas se pueden preparar a partir de la
formulación de la presente invención. La preparación de vacunas que
contienen un antígeno como ingrediente activo es conocida por el
experto en la materia. Típicamente, tales vacunas se preparan como
inyectables, ya sea como disoluciones líquidas o suspensiones;
también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para la
disolución en, o para la suspensión en, un líquido antes de la
inyección. La preparación también se puede emulsionar, o la
formulación se puede encapsular en liposomas. Como se indica
anteriormente, la formulación se puede mezclar con vehículos,
diluyentes y excipientes que sean farmacéuticamente aceptables y
compatibles con la formulación. Tales excipientes son, por ejemplo,
agua, disolución salina, dextrosa, glicerina, etanol, o similares, y
sus combinaciones.
Además, si se desea, la vacuna puede contener
cantidades pequeñas de sustancias auxiliares tales como agentes
humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH y/u otros
adyuvantes que potencien la eficacia de la vacuna.
La proporción de antígeno y adyuvante puede
variar en un amplio intervalo en tanto que ambos estén presentes en
cantidades eficaces. Convenientemente, las vacunas se formulan para
que contengan una concentración final de antígeno en el intervalo de
0,2 \mug/ml a 200 \mug/ml, preferentemente 5 \mug/ml a 50
\mug/ml, más preferentemente de aproximadamente 15 \mug/ml.
Tras la formulación, la vacuna se puede
incorporar en un recipiente estéril que entonces se cierra
herméticamente y se almacena a baja temperatura, por ejemplo 40ºC, o
se puede liofilizar. La liofilización permite el almacenamiento a
largo plazo en una forma estabilizada.
Las vacunas se administran convenientemente de
forma parenteral, mediante inyección por ejemplo, ya sea subcutánea
o intramuscularmente. Formulaciones adicionales que son adecuadas
para otros modos de administración incluyen supositorios y, en
algunos casos, formulaciones orales. Para los supositorios, los
aglutinantes y vehículos tradicionales pueden incluir, por ejemplo,
polialquilenglicoles o triglicéridos; tales supositorios se pueden
formar a partir de mezclas que contienen el ingrediente activo en el
intervalo de 0,5% hasta 10%, preferentemente 1% hasta 2%. Las
formulaciones orales incluyen excipientes tales como los empleados
normalmente, por ejemplo grados farmacéuticos de manitol, lactosa,
almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato
de magnesio, y similares. Estas composiciones tienen la forma de
disoluciones, suspensiones, comprimidos, pastillas, cápsulas,
formulaciones de liberación sostenida, o polvos, y contienen 10%
hasta 95% de ingrediente activo, preferentemente 25% hasta 70%.
Cuando la composición de vacuna se liofiliza, el material
liofilizado se puede reconstituir antes de la administración, por
ejemplo como una suspensión. La reconstitución se efectúa
preferentemente en tampón.
Las cápsulas, comprimidos y pastillas para la
administración oral a un paciente se pueden proporcionar con un
revestimiento entérico que comprende, por ejemplo, Eudragit
"S", Eudragit "L", acetato de celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, o
hidroxipropilmetilcelulosa.
Los antígenos usados en la invención se pueden
formular en la vacuna como formas neutras o salinas. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácidos
(formadas con grupos amino libres del péptido), y que se forman con
ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o
fosfórico, o con ácidos orgánicos tales como acético, oxálico,
tartárico y maleico. Las sales formadas con los grupos carboxilo
libres también se pueden obtener a partir de bases inorgánicas tales
como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, de potasio, de amonio, de
calcio, o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina,
trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina y
procaína.
Las vacunas se administran de manera compatible
con la formulación de la dosificación, y en una cantidad tal que
será profiláctica y/o terapéuticamente eficaz. La cantidad a
administrar, que generalmente está comprendida en el intervalo de 5
\mug hasta 250 \mug de antígeno por dosis, depende del sujeto a
tratar, de la capacidad del sistema inmunitario del sujeto para
sintetizar anticuerpos, y del grado de protección deseado. Un
intervalo preferible es desde alrededor de 20 \mug hasta alrededor
de 40 \mug por dosis.
Un tamaño de dosis adecuado es alrededor de 0,5
ml. En consecuencia, una dosis para inyección intramuscular, por
ejemplo, comprendería 0,5 ml que contiene 20 \mug de inmunógeno en
mezcla con 0,5% de adyuvante.
Las cantidades precisas de ingrediente activo
requerido para ser administradas pueden depender del juicio del
médico, y puede ser particular para cada sujeto.
La vacuna se puede administrar en un programa de
dosis única, o preferentemente en un programa de dosis múltiples. Un
programa de dosis múltiples es aquel en el que se proporciona una
vacunación principal con 1-10 dosis separadas,
seguido de otras dosis administradas a intervalos de tiempo
subsiguientes requeridos para mantener y/o reforzar la respuesta
inmunitaria, por ejemplo a 1 hasta 4 meses para una segunda dosis,
y, si es necesario, una o unas dosis subsiguientes tras varios
meses. El régimen de dosificación también se determinará, al menos
en parte, por la necesidad del individuo, y dependerá del juicio del
médico.
Además, la vacuna que contiene el o los
antígenos se puede administrar en conjunción con otros agentes
inmunorreguladores, por ejemplo inmunoglobulinas.
Las composiciones según la invención se pueden
usar directamente como inmunógenos, sin el uso de otros adyuvantes,
para generar antisueros y anticuerpos monoclonales. De este modo, la
invención proporciona un método para inducir una producción de
inmunoglobulinas específicas para el antígeno, que comprende las
etapas de:
- a)
- inmunizar a un animal con una composición según la presente invención; y
- b)
- recuperar la inmunoglobulina específica para una región del antígeno de la composición a partir del suero del animal.
Los animales usados para la producción de
anticuerpos pueden ser cualesquiera animales empleados normalmente
para tal fin, particularmente mamíferos. Están especialmente
indicados los ratones, ratas, cobayas y conejos.
La inmunización se lleva a cabo según técnicas
establecidas (véase "Antibodies, A Laboratory Mannual" de E.
Harlow y D. Lane (1988) Cold Spring Harbor, U.S.A.). La composición
purificada (alrededor de 1 mg) se inyectó en un conejo. Se realizó
una inyección de recuerdo, de 0,5 mg de la composición, 4 semanas
después de la inyección inicial. Los anticuerpos se aislaron del
suero del conejo, y se ensayaron para determinar la reactividad.
Mediante este método, se obtienen los anticuerpos capaces de unirse
selectivamente al antígeno escogido.
Más particularmente, la formulación de la
presente invención que comprende el antígeno se puede usar para
producir anticuerpos, tanto policlonales como monoclonales. Si se
desean anticuerpos policlonales, se inmuniza un mamífero
seleccionado (por ejemplo, ratón, conejo, cabra, caballo, etc.). El
suero del animal inmunizado se recoge y se trata según
procedimientos conocidos. Si el suero contiene anticuerpos
policlonales para otros antígenos, los anticuerpos policlonales se
pueden purificar mediante cromatografía de inmunoafinidad. En la
técnica se conocen las técnicas para producir y procesar antisueros
policlonales.
Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra
antígenos usados en la invención también se pueden producir
fácilmente por la persona experta en la técnica. Es bien conocida la
metodología general para obtener anticuerpos monoclonales mediante
hibridomas. Se pueden crear estirpes celulares inmortales
productoras de anticuerpos mediante fusión celular, y también
mediante otras técnicas tales como la transformación directa de
linfocitos B con ADN oncogénico, o la transfección con el virus de
Epstein-Barr. Se pueden seleccionar paneles de
anticuerpos monoclonales producidos contra antígenos para escoger
diversas propiedades; es decir, en busca del isotipo y de la
afinidad por el epítopo.
Una técnica alternativa implica la
identificación sistemática de librerías que presentan fagos, en las
que, por ejemplo, el fago expresa fragmentos scFv sobre la
superficie de su cubierta, con una gran variedad de regiones que
determinan la complementariedad (CDR). Esta técnica es bien conocida
en la técnica.
Los anticuerpos, tanto monoclonales como
policlonales, que se dirigen contra antígenos, son particularmente
útiles en el diagnóstico, y aquellos que sean neutralizantes son
útiles en inmunoterapia pasiva. En particular, se pueden usar
anticuerpos monoclonales para producir anticuerpos
anti-idiotípicos. Los anticuerpos
anti-idiotípicos son inmunoglobulinas que portan una
"imagen interna" del antígeno del agente infeccioso contra el
que se desea una protección.
Las técnicas para producir anticuerpos
anti-idiotípicos son bien conocidas en la técnica.
Estos anticuerpos anti-idiotípicos también pueden
ser útiles para el tratamiento así como para una elucidación de las
regiones inmunógenas de los antígenos.
Para los fines de esta invención, el término
"anticuerpo", excepto que se especifique lo contrario, incluye
fragmentos de anticuerpos completos que retienen su actividad de
unión para un antígeno diana. Tales fragmentos incluyen los
fragmentos fv, F(ab') y F(ab')2, así como los
anticuerpos de cadena sencilla (scFv). Además, los anticuerpos y sus
fragmentos pueden ser anticuerpos humanizados, por ejemplo como se
describen en el documento
EP-A-239400.
La invención se describirá con referencia a los
siguientes Ejemplos, que están destinados para ser sólo ilustrativos
y no limitativos.
Ejemplo de
referencia
Preparación
1
Se disolvieron ocho mg de ovoalbúmina (XOA) como
un alérgeno modelo mezclando en 20 ml de disolución de EVANS. A
continuación, se añadieron 6,9 ml de tampón de fosfato, con
mezclamiento. La disolución se colocó en un vaso de precipitados de
100 ml que contiene una barra de agitación magnética. Mientras se
mezclaba usando un agitador magnético, se añadieron simultáneamente,
gota a gota, 6,9 ml de 3,2 N de NaOH y 6,9 ml de 3,8 N de HCl, que
contiene 24% p/v de tirosina, durante un período de 5 minutos, para
formar un precipitado. La mezcla se dejó agitar durante 5 minutos
adicionales, y después se transfirió a un tubo de centrífuga de 50
ml y se centrifugó durante 10 minutos a 2500 rpm. Después de la
centrifugación, el sobrenadante se decantó, y el precipitado en
forma de peletes se resuspendió en 40 ml de tampón de fosfato. La
mezcla se centrifugó durante 5 minutos a 2500 rpm. Tras la
centrifugación, el sobrenadante se decantó, y el precipitado se
resuspendió en 40 ml de tampón de fosfato. La mezcla se centrifugó
durante 5 minutos a 2500 rpm. Después de la centrifugación, el
sobrenadante se decantó, y el precipitado en forma de peletes se
resuspendió en 40 ml de disolución salina tamponada con fosfato, pH
7,2, que contiene 0,4% v/v de glicerina y 0,01% p/v de timerosal
como conservante. El producto final contenía aproximadamente 40
mg/ml de adsorbato de tirosina. Suponiendo una unión del 100% de la
XOA al adsorbato de tirosina, la XOA tenía una concentración de 200
\mug/ml en el producto final. El adsorbato de
XOA-tirosina se almacenó a 4ºC hasta que se
necesitó.
Preparación
2
Se preparó una disolución de 4 mg/ml de
1,2-dipalmitoil-SN-glicero-3-fosfocolina
(DPPC) en etanol absoluto. Para cada 1,0 mg de sal de MPL®-TEA
(trietilamina) a solubilizar, se añadieron 27 \mul de DPPC, para
disolver el MPL®. El MPL se puede preparar como se describe
anteriormente. El etanol se eliminó inyectando una corriente de
N_{2} suavemente en el vial. Después, se añadió 1,0 ml de agua
libre de pirógenos para inyección por cada mg de MPL® en la mezcla
seca de MPL®/DPPC. La disolución se sometió a ultrasonidos en un
aparato de ultrasonidos con baño a 60-70ºC hasta que
se puso clara. La disolución de MPL®/DPPC se esterilizó entonces
mediante filtración a través de un filtro de 0,2 \mum SFCA
290-4520 Nalgene. La disolución de MPL®/DPPC se
dispensó asépticamente a 1,0 mg/ml en viales despirogenados,
etiquetados MPL®-AF (MPL solubilizado en el tensioactivo DPPC), y se
almacenó a 4ºC.
La actividad inductora de una reacción TH1 en
ratones se puede equiparar con la producción de anticuerpos IgG2a e
IgG2b, y la actividad inductora de una reacción TH2 con la
producción de anticuerpos IgG1 y anticuerpos IgE.
Por lo tanto, como ejemplo, se llevó a cabo un
experimento en ratones para demostrar los perfiles de los
anticuerpos específicos de alérgenos para un ovoalbumen ejemplar
(XOA) que es un alérgeno bien conocido derivado de huevos de pollo.
Se confirmó que una formulación que consiste en MPL + XOA + tirosina
estimuló un perfil de anticuerpos más ventajoso que MPL + XOA, XOA +
tirosina, o XOA solo.
Se inyectaron subcutáneamente grupos de 8
ratones hembra BALB/c, de 6-8 semanas, en el área
inguinal, con 0,2 ml de una de las siguientes vacunas.
XOA + tirosina El adsorbato de
XOA-tirosina, preparado en la Preparación 1
anterior, se diluyó con un volumen igual de disolución salina
tamponada con fosfato, en 30 minutos antes de la inyección.
XOA + tirosina + MPL El adsorbato de
XOA-tirosina, preparado en la Preparación 1
anterior, se diluyó con un volumen igual de MPL®-AF a 500 g/ml en
disolución salina tamponada con fosfato, en 30 minutos antes de la
inyección.
XOA + MPL Se disolvió XOA en disolución
salina tamponada con fosfato a 200 \mug/ml, y se diluyó con un
volumen igual de MPL®-AF a 500 \mug/ml en disolución salina
tamponada con fosfato, en 30 minutos antes de la inyección.
XOA solo Se disolvió XOA a 200 \mug/ml
en disolución salina tamponada con fosfato, y se diluyó con un
volumen igual de disolución salina tamponada con fosfato.
Veintiún días más tarde, los cuatro grupos de
ratones se revacunaron con 0,2 ml de vacunas recientemente
preparadas. Catorce días después de la revacunación, los ratones se
sangraron, y se separaron los sueros y se almacenaron a -70ºC hasta
su ensayo.
Los sueros se ensayaron mediante la técnica de
ELISA convencional, usando anticuerpos
anti-IgG_{1}, IgG_{2a} e IgG_{2b} de ratón de
cabra conjugados con rábano picante, adquiridos de Southern
Biotechnology Inc. (Birmingham, AL, USA), y se usaron según las
instrucciones del fabricante. Los títulos de IgG1, IgG2a e IgG2b
representan la dilución sérica recíproca que dan una lectura de
>0,1 unidades de OD a A_{490}.
Los niveles de IgE séricos se midieron usando un
ELISA de captura anti-IgE, seguido del uso de una
sonda de ovoalbúmina biotinilada. La unión se midió tras la adición
de una preparación de estreptavidina conjugada con rábano picante.
Los resultados se dan como unidades de OD a A_{490}.
Es de particular importancia el hecho de que la
combinación de alérgeno + tirosina + MPL induce menos cantidad de
anticuerpo IgE específico de antígeno que las otras combinaciones.
Además, la relación de anticuerpos IgG2a o IgG2b a IgG1 es mayor y
consistente con los niveles más elevados de los dos isotipos de
anticuerpos anteriores observados en el experimento en los ratones,
a los que se les ha dado antígeno + tirosina + MPL, que en cualquier
otro grupo de ratones. Esto es indicativo de una mejor relación de
inducción de células TH1 con respecto a la inducción de células TH2
en este grupo, en comparación con la inducida en los otros grupos de
ratones.
Preparación
A
A una disolución neutra de polipéptido
purificado, que presenta antigenicidad del virus de la hepatitis B
(en los documentos EP-A-0182442 y WO
98/44947 se pueden encontrar detalles de cómo preparar tal
polipéptido), se añadió disolución de tampón de fosfato a un pH de 7
\pm 1. La disolución de antígeno se coprecipitó con tirosina
mediante la adición simultánea de un volumen de
1-tirosina en HCl (preparado disolviendo 24 g de
L-tirosina en 100 ml con HCl 3,8 M) y un volumen de
NaOH 3,2 M, a cuatro volúmenes de disolución de antígeno, con
agitación vigorosa. La suspensión así formada se centrifugó, se
lavó repetidamente con disolución salina tamponada, pH 6 \pm
1.
Preparación
B
Igual que para la Preparación 1 del Ejemplo de
Referencia, excepto que se sustituyó XOA con un polipéptido que
presenta antigenicidad de virus de la hepatitis (HBV).
Preparación
C
Igual que la Preparación 2 del Ejemplo de
Referencia.
La actividad inductora de una reacción TH1 en
ratones se puede equiparar con la producción de anticuerpos IgG2a e
IgG2b, y la actividad inductora de una reacción TH2 se puede
equiparar con la producción de anticuerpos IgG1 y de anticuerpos
IgE.
Por lo tanto, como ejemplo, se llevó a cabo un
experimento en ratones para demostrar los perfiles de los
anticuerpos específicos de antígenos para un antígeno ejemplar (HBV)
que es un antígeno bien conocido. Se confirmó que una formulación
que comprende MPL + HBV + tirosina estimuló un perfil de anticuerpos
más ventajoso que MPL + HBV, HBV + tirosina, o HBV solo.
Se inyectaron subcutáneamente grupos de 8
ratones hembra BALB/c, de 6-8 semanas, en el área
inguinal, con 0,2 ml de una de las siguientes vacunas.
\newpage
HBV + tirosina El adsorbato de
HBV-tirosina, preparado en la Preparación A
anterior, se diluyó con un volumen igual de disolución salina
tamponada con fosfato, en 30 minutos antes de la inyección.
HBV + tirosina + MPL El adsorbato de
HBV-tirosina, preparado en la Preparación A
anterior, se diluyó con un volumen igual de MPL®-AF a 500 \mug/ml
en disolución salina tamponada con fosfato, en 30 minutos antes de
la inyección.
HBV + MPL Se disolvió HBV en disolución
salina tamponada con fosfato a 200 \mug/ml, y se diluyó con un
volumen igual de MPL®-AF a 500 \mug/ml en disolución salina
tamponada con fosfato, en 30 minutos antes de la inyección.
HBV solo Se disolvió HBV a 200 \mug/ml
en disolución salina tamponada con fosfato, y se diluyó con un
volumen igual de disolución salina tamponada con fosfato.
Veintiún días después, los cuatro grupos de
ratones se revacunaron con 0,2 ml de vacunas recientemente
preparadas. Catorce días después de la revacunación, los ratones se
sangraron, y se separaron los sueros y se almacenaron a -70ºC hasta
su ensayo. Los sueros se ensayaron mediante técnica de ELISA
convencional, usando anticuerpos anti-IgG_{1},
IgG_{2a} e IgG_{2b} de ratón de cabra conjugados con rábano
picante, adquiridos de Southern Biotechnology Inc. (Birmingham, AL,
USA), y se usaron según las instrucciones del fabricante. Los
títulos de IgG_{1}, IgG_{2a} e IgG_{2b} representan la
dilución sérica recíproca que da una lectura de >0,1 unidades de
OD a A_{490}. Los niveles de IgE séricos se midieron usando un
ELISA de captura anti-IgE, seguido del uso de una
sonda de ovoalbúmina biotinilada. La unión se midió siguiendo la
adición de una preparación de estreptavidina conjugada con rábano
picante. Es de particular importancia el hecho de que la combinación
de antígeno + tirosina + MPL puede inducir una menor cantidad de
anticuerpo IgE específico de antígeno que las otras combinaciones.
Además, la relación de anticuerpos IgG2a o IgG2b a IgG1 puede ser
mayor y consistente con los niveles más elevados de los dos
isotipos de anticuerpos previos observados en el experimento en los
ratones, a los que se les da antígeno + tirosina + MPL, que en
cualquier otro grupo de ratones. Esto es indicativo de una mejor
relación de inducción de células TH1 con respecto a la inducción de
células TH2 en este grupo, en comparación con la inducida en otros
grupos de ratones.
Claims (13)
1. Composición que comprende:
- (A)
- un antígeno derivado de una bacteria, virus o neoplasma;
- (B)
- un adyuvante inductor de una reacción TH1; y
- (C)
- un aminoácido poco soluble en agua, o un derivado del mismo.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el antígeno está en forma de un polipéptido, o un vector que
comprende un polinucleótido que codifica un polipéptido antigénico y
enlazado funcionalmente a una secuencia reguladora que permite la
expresión del polinucleótido.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el adyuvante inductor de una
respuesta de TH1 es MPL, 3-DMPL, o un derivado del
mismo.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el aminoácido poco soluble es
tirosina, triptófano o un derivado de los mismos.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, para uso en medicina.
6. Composición farmacéutica que comprende la
composición de cualquier reivindicación anterior, junto con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Composición de vacuna que comprende la
composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
8. Composición según la reivindicación 6 ó 7,
adaptada para la administración parenteral.
9. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, para la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir o reducir la susceptibilidad a
infección bacteriana o vírica o a cáncer en un ser humano o
animal.
10. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en un método para producir anticuerpos
que reconocen el antígeno.
11. Método para producir anticuerpos que
reconocen el antígeno, comprendiendo dicho método administrar una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 a un
mamífero no humano.
12. Método para preparar una composición según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende mezclar una
disolución de un antígeno y el adyuvante inductor de una reacción
TH1 con una disolución del aminoácido poco soluble o un derivado del
mismo en un ácido fuerte acuoso, mientras se neutraliza la mezcla de
disoluciones, coprecipitando de ese modo el aminoácido poco soluble,
el antígeno y el adyuvante.
13. Método según la reivindicación 12, que
comprende además añadir un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6380376B1 (en) * | 1992-10-30 | 2002-04-30 | Iowa State University Research Foundation | Proteins encoded by polynucleic acids of porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) |
| GB9706957D0 (en) | 1997-04-05 | 1997-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| GB9820525D0 (en) | 1998-09-21 | 1998-11-11 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| CA2396237A1 (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Jacob Gabriel Michael | Selective activation of a th1 or th2 lymphocyte regulated immune response |
| GB0000891D0 (en) * | 2000-01-14 | 2000-03-08 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| DE60130998T2 (de) * | 2000-08-17 | 2008-07-17 | Tripep Ab | Ribavirin-enthaltende vakzine |
| US6680059B2 (en) * | 2000-08-29 | 2004-01-20 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
| US7022830B2 (en) * | 2000-08-17 | 2006-04-04 | Tripep Ab | Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene |
| RU2286172C2 (ru) * | 2000-08-17 | 2006-10-27 | Трипеп Аб | Вакцины, содержащие рибавирин, и способы их использования |
| US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| ES2332402T5 (es) * | 2000-10-12 | 2018-05-14 | Genentech, Inc. | Formulaciones de proteína concentradas de viscosidad reducida |
| DE50210235D1 (de) * | 2001-01-30 | 2007-07-12 | Schwan Stabilo Schwanhaeusser | Markierungsflüssigkeit |
| DE10125731A1 (de) * | 2001-05-17 | 2003-03-06 | A I D Autoimmun Diagnostika Gm | Darreichungsform von immunologischen Wirkstoffen |
| EP1610820B2 (en) | 2003-04-04 | 2013-08-21 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
| US20050158303A1 (en) * | 2003-04-04 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations |
| US8333976B2 (en) * | 2003-08-28 | 2012-12-18 | Sandor Sipka | Processes for inhibiting development of allergic disease |
| CA2596920C (en) * | 2005-01-28 | 2015-05-05 | North-West University | Lipid and nitrous oxide combination as adjuvant for the enhancement of the efficacy of vaccines |
| CA2618429A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-03-22 | Tripep Ab | A hepatitis c virus non-structural ns3/4a fusion gene |
| US8071561B2 (en) * | 2007-08-16 | 2011-12-06 | Chrontech Pharma Ab | Immunogen platform |
| WO2009130588A2 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Tripep Ab | Immunogen platform |
| MX2011009306A (es) * | 2009-03-06 | 2011-10-13 | Genentech Inc | Formulacion con anticuerpo. |
| KR20190047135A (ko) | 2010-03-01 | 2019-05-07 | 바이엘 헬스케어 엘엘씨 | 조직 인자 경로 억제제 (ｔｆｐｉ)에 대한 최적화된 모노클로날 항체 |
| GB201106802D0 (en) * | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Allergy Therapeutics Ltd | Process for preparing vaccine composition |
| US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
| US8613919B1 (en) | 2012-08-31 | 2013-12-24 | Bayer Healthcare, Llc | High concentration antibody and protein formulations |
| TW201601750A (zh) * | 2013-10-03 | 2016-01-16 | Nitto Denko Corp | 注射疫苗組合物 |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1128637A (en) | 1966-09-13 | 1968-09-25 | Beecham Group Ltd | Influenza vaccine |
| US3541201A (en) * | 1968-12-18 | 1970-11-17 | Ethan Alan Brown | Novel sodium chloride encapsulated injectionable substances |
| GB1377074A (en) | 1971-07-13 | 1974-12-11 | Beecham Group Ltd | Process for preparing injectable compositions |
| US4070455A (en) | 1974-02-16 | 1978-01-24 | Beecham Group Limited | Process for preparing injectable desensitizing compositions and products thereof in microparticle form |
| GB1492973A (en) | 1974-02-16 | 1977-11-23 | Beecham Group Ltd | Process for preparing injectable compositions |
| EP0182442B2 (en) | 1978-12-22 | 1996-04-03 | Biogen, Inc. | Recombinant DNA molecules and their method of production |
| US4258029A (en) | 1979-04-23 | 1981-03-24 | Connaught Laboratories Limited | Synthetic adjuvants for stimulation of antigenic responses |
| US4987237A (en) | 1983-08-26 | 1991-01-22 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Derivatives of monophosphoryl lipid A |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5244663A (en) * | 1987-01-28 | 1993-09-14 | Medibrevex | Therapeutic method against allergy |
| FR2621916B1 (fr) * | 1987-10-19 | 1990-03-09 | Bioeurope | Derives de la l-tyrosine solubles dans l'eau et procede pour leur preparation |
| US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| GB9106048D0 (en) | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| US5338543A (en) * | 1992-02-27 | 1994-08-16 | Ambico, Inc. | Thimerosal inactivated mycoplasma hyopneumoniae vaccine |
| WO1993017702A1 (fr) | 1992-03-03 | 1993-09-16 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Vaccin oral |
| ATE188613T1 (de) * | 1992-06-25 | 2000-01-15 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung |
| CA2156525A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Susan Dillon | Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a |
| JP4028593B2 (ja) * | 1993-03-23 | 2007-12-26 | グラクソスミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム | ３−ｏ脱アシル化モノホスホリルリピドａ含有ワクチン組成物 |
| US5958457A (en) * | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| AU676340B2 (en) | 1993-05-25 | 1997-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus |
| WO1995005850A1 (en) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Enteric Research Laboratories, Inc. | Campylobacter jejuni antigens, and methods for their production and use |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| US5997873A (en) * | 1994-01-13 | 1999-12-07 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Method of preparation of heat shock protein 70-peptide complexes |
| US5646115A (en) * | 1994-10-07 | 1997-07-08 | Heska Corporation | Ectoparasite saliva proteins and apparatus to collect such proteins |
| WO1996025664A1 (en) | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Immunotherapy, Inc. | Immunotherapy screening, prognosis, and treatment methods and compositions |
| GB9508785D0 (en) | 1995-04-29 | 1995-06-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| US5762943A (en) * | 1996-05-14 | 1998-06-09 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Methods of treating type I hypersensitivity using monophosphoryl lipid A |
| US5973128A (en) * | 1996-11-22 | 1999-10-26 | The Hospital For Sick Children Research And Development Lp | Glycolipid mimics and methods of use thereof |
| US6491919B2 (en) | 1997-04-01 | 2002-12-10 | Corixa Corporation | Aqueous immunologic adjuvant compostions of monophosphoryl lipid A |
| AU743114B2 (en) | 1997-04-01 | 2002-01-17 | Corixa Corporation | Aqueous immunologic adjuvant compositions of monophosphoryl lipid A |
| GB9706957D0 (en) * | 1997-04-05 | 1997-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| AU7983198A (en) | 1997-06-23 | 1999-01-04 | Ludwig Institute For Cancer Research | Improved methods for inducing an immune response |
| GB9717953D0 (en) * | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| GB9720585D0 (en) * | 1997-09-26 | 1997-11-26 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| CA2319380A1 (en) | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Statens Serum Institut | Nucleic acid fragments and polypeptide fragments derived from m. tuberculosis |
| GB9812613D0 (en) * | 1998-06-11 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| CA2330209A1 (en) | 1998-06-12 | 1999-12-23 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Recombinant production of toxoplasma sag1 antigen |
| GB9820525D0 (en) | 1998-09-21 | 1998-11-11 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| US6734172B2 (en) | 1998-11-18 | 2004-05-11 | Pacific Northwest Research Institute | Surface receptor antigen vaccines |
| PT1031347E (pt) | 1999-01-27 | 2002-09-30 | Idea Ag | Transporte/imunizacao transnasal com veiculos muitissimo adaptaveis |
| CA2366688A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Chiron Corporation | Use of bioadhesives and adjuvants for the mucosal delivery of antigens |
| GB9909077D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compositions |
| AU777952B2 (en) | 1999-04-23 | 2004-11-04 | Pharmexa A/S | Method for down-regulating IL5 activity |
| UA81216C2 (en) | 1999-06-01 | 2007-12-25 | Prevention and treatment of amyloid disease | |
| GB9924529D0 (en) | 1999-10-15 | 1999-12-15 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
| GB0000891D0 (en) | 2000-01-14 | 2000-03-08 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
-
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