ES2205491T3 - Productos medicinales en aerosol. - Google Patents

Productos medicinales en aerosol.

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ES2205491T3
ES2205491T3 ES98922409T ES98922409T ES2205491T3 ES 2205491 T3 ES2205491 T3 ES 2205491T3 ES 98922409 T ES98922409 T ES 98922409T ES 98922409 T ES98922409 T ES 98922409T ES 2205491 T3 ES2205491 T3 ES 2205491T3
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pharmaceutical
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ES98922409T
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Martin J. Oliver
Kanu M. Fatania
John S. Scott
Helgert Muller
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Takeda GmbH
3M Co
Original Assignee
Altana Pharma AG
Minnesota Mining and Manufacturing Co
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Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula en la cual R1 es 1-butilo, 2-butilo, ciclohexilo o fenilo y R2 es acetilo o isobutanoilo, y un propelente seleccionado entre 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano y una mezcla de los mismos, y etanol en una cantidad eficaz para solubilizar el compuesto de fórmula (I) y opcionalmente un tensioactivo.

Description

Productos medicinales en aerosol.
La presente invención se refiere a productos medicinales en aerosol y en particular a productos medicinales que contienen un pregna-1,4,dieno-3,20-diona-16-17-acetal-21 éster, adecuado para la administración por inhalación.
El documento GB-2247680 describe pregna-1,4,dieno-3,20-diona-16-17-acetal-21 ésteres y su uso en el tratamiento de condiciones inflamatorias.
El compuesto tiene la estructura general:
1
en la que R_{1} es 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, ciclohexilo o fenilo; y R_{2} es acetilo o isobutanoilo.
La ciclesonida es 11\beta, 16\alpha, 17, 21-tetrahidroxipregna-1,4-dieno-3, 20-diona, 16,17-acetal cíclico con ciclohexanocarboxialdehído, 21-isobutirato que tiene la estructura de la fórmula (I) sin átomos de flúor y en la que R_{1} es ciclohexilo y R_{2} es isobutanoilo. Este compuesto ha sido sometido a evaluación como antiasmático y los estudios farmacocinéticos muestran que será útil en una formulación para inhalación. La ciclesonida es absorbido sólo moderadamente tras la administración oral y tiene una baja actividad sistémica. La concentración del fármaco en los pulmones es elevada y el metabolismo por oxidasas del hígado es muy elevado, confiriéndole al fármaco una semivida en plasma baja. La actividad sistémica de la ciclesonida es tres veces más baja que la de la budesonida pero la actividad antiinflamatoria es mayor para el primero.
El documento GB-2247680 propone una formulación en aerosol presurizada específica para la administración de ciclesonida por inhalación oral y nasal. La formulación descrita consiste en ciclesonida en forma de suspensión micronizada de partículas, un tensioactivo de trioleato de sorbitán, y una mezcla de tres propelentes de CFC: tricloro-fluorometano, diclorotetrafluorometano, y diclorodifluorometano. Sin embargo, ahora se cree que estos propelentes de CFC provocan la degradación del ozono estratosférico y existe la necesidad de proporcionar formulaciones en aerosol para medicamentos que empleen los así llamados propelentes "compatibles con el ozono".
Una clase de propelentes que se cree que tiene un efecto perjudicial para el ozono mínimo en comparación con los clorofluorocarbonos convencionales comprende los hidrofluorocarbonos y un número de formulaciones medicinales en aerosol que usan tales sistemas como propelente se describen en, por ejemplo, EP 0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495, WO91/14422, WO91/11743, y EP-0553298. Estas aplicaciones están todas relacionadas con la preparación de aerosoles presurizados para la administración de medicamentos y buscan superar los problemas asociados con el uso de esta nueva clase de propelentes, en particular los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones farmacéuticas preparadas. Las aplicaciones proponen, por ejemplo, la adición de uno o más adyuvantes tales como alcoholes, alcanos, dimetil éter, tensioactivos (que incluyen tensioactivos fluorados y no fluorados, ácidos carboxílicos, polietoxilatos, etc).
Sin embargo, a pesar de los diferentes enfoques usados en la formulación de fármacos para su uso en inhalación como aerosol, todavía hay muchas dificultades importantes e incertidumbres que se encuentran a menudo al intentar desarrollar una formulación libre de CFC estable física y químicamente que realmente administre una dosis precisa de un fármaco que tenga el intervalo de tamaño de partícula apropiado. En particular, existe una necesidad de un producto medicinal en aerosol libre de CFC que contenga ciclesonida (o moléculas similares) que sea física y químicamente estable y que sea adecuado para la administración al sistema respiratorio de un paciente.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que, más que el enfoque de la técnica anterior para formular ciclesonida como una suspensión, la ciclesonida puede ser formulada, de forma muy beneficiosa, como una disolución estable física y químicamente en formulaciones que incluyen propelentes de hidrofluorocarbonos. De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula:
2
en la que:
R_{1} es 1-butilo, 2-butilo, ciclohexilo o fenilo y
R_{2} es acetilo o isobutanoilo, y un propelente hidrofluorocarbono, preferiblemente un propelente seleccionado entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3, 3-heptafluoropropano y una mezcla de los mismos, y un codisolvente, preferiblemente etanol, en una cantidad eficaz para solubilizar el compuesto de fórmula (I) y opcionalmente un tensioactivo.
El compuesto de fórmula (I) es preferiblemente ciclesonida y generalmente está presente en una concentración de 1 a 8 mg/ml, preferiblemente 1 a 5 mg/ml.
La formulación generalmente comprende del 3 al 25%, preferiblemente del 5 al 20%, y más preferiblemente del 7 al 12% en peso de etanol.
El propelente preferiblemente incluye un hidrofluoroalcano, en particular el Propelente 134a, el Propelente 227 o una mezcla de los mismos, generalmente a aproximadamente 50:50 peso/peso. Más preferiblemente el propelente consiste en Propelente 134a.
Las formulaciones pueden contener tensioactivo pero preferiblemente están libres de tensioactivo. Las formulaciones están preferiblemente libres de otros excipientes.
Las formulaciones preferidas consisten en de 1 a 5 mg/ml de ciclesonida, 8% en peso de etanol y Propelente 134a.
Las formulaciones pueden ser preparadas añadiendo la cantidad requerida de fármaco a un vial de aerosol, fijando por presión una válvula en el vial e introduciendo una combinación premezclada de propelente y etanol a través de la válvula. El vial es colocado en un baño de ultrasonidos para asegurar la solubilización del fármaco.
Alternativamente, las formulaciones pueden prepararse mediante la preparación de un concentrado de fármaco con etanol y añadiendo este concentrado al propelente preenfriado en un recipiente por cargas. La formulación resultante se introduce en viales.
Las formulaciones pueden introducirse en viales de plástico, de metal o de vidrio. Los materiales plásticos adecuados incluyen polietilentereftalato; un metal preferido es el aluminio.
Los viales están equipados con una válvula dispensadora de dosis medidas, por ejemplo, dispensa 50 \mul con cada actuación. Una válvula dispensadora de dosis medidas adecuada comprende un casquillo de válvula que tiene un borde y una junta de borde asociada para unirse al vial de aerosol y una abertura a su través;
un tanque de medida que tiene paredes que definen un exterior, una cámara interna de medida, un orificio de entrada, un extremo de entrada, y un extremo de salida;
una varilla alargada de la válvula que tiene un canal de llenado, un extremo de llenado, un extremo de descarga, y un orificio de descarga;
en la que el extremo de salida del tanque de medida está unido y sellado con el casquillo de la válvula, el extremo de descarga de la varilla de la válvula pasa a través tanto de la abertura del casquillo de la válvula como del extremo de salida del tanque de medida y está unido con un sellado deslizable al casquillo de la válvula;
en la que el extremo de llenado de la varilla de la válvula pasa a través y está unido con un sellado deslizable al orificio de entrada del tanque de medida, y un vaciador de botella que rodea el tanque de medida y un extremo de llenado de la varilla alargada de la válvula y que define un paso entre el tanque de medida y el vaciador de botella permitiendo la comunicación entre el orificio de entrada del tanque de medida y el vial del aerosol;
en la que la varilla de la válvula puede moverse entre una posición extendida cerrada en la que el canal de llenado de la varilla de la válvula permite una comunicación abierta, a través del orificio de entrada, entre el interior y el exterior de la cámara de medida, y en la que el extremo de salida del tanque de medida está cerrado, y una posición contraída abierta en la que el orificio de entrada del tanque de medida está unido con un sellado deslizable al extremo de llenado de la varilla de la válvula y el orificio de descarga de la varilla de la válvula permite una comunicación abierta entre el interior y el exterior de la cámara de medida.
Comercialmente está disponible una válvula adecuada bajo el nombre comercial de SPRAYMISER.
La invención será descrita ahora con referencia a las ilustraciones adjuntas en las que:
La Figura 1 representa una sección transversal a lo largo de una válvula dispensadora de dosis medidas adecuada para su uso en la invención,
la Figura 2 representa una sección longitudinal a lo largo de un adaptador para acomodar un vial de aerosol equipado a una válvula dispensadora de dosis medidas, de acuerdo con la invención,
la Figura 3 representa una vista frontal del adaptador mostrado en la Figura 2, y, la Figura 4 representa una sección detallada del área X mostrada en la Figura 2.
La válvula ilustrada en la Figura 1 comprende un casquillo de válvula (2) y una junta de borde asociada (4) para unir un vial de aerosol. La junta de borde (4) puede comprender convenientemente un copolímero etileno-butileno, por ejemplo, el copolímero comercialmente disponible de Union Carbide bajo el nombre comercial FLEXOMER GERS 1085NT.
Un tanque de medida (6) tiene paredes que definen una cámara de medida (8) que tiene un extremo de entrada asociado a un sello de tanque (10) y un extremo de salida asociado a un diafragma (12). Una varilla de válvula extendida (14) que tiene un canal de llenado (16), un extremo de descarga (18) y un orificio de descarga (20) se extiende a través del casquillo de la válvula y de la cámara de medida unida con un sellado al diafragma (12) y del sello de tanque (10).
El sello de tanque y el diafragma pueden comprender convenientemente un copolímero butadieno-acrilonitrilo, por ejemplo, Tipo DB-218 de American Gasket & Rubber Company, disponible comercialmente.
Un vaciador de botella (22) que rodea el tanque de medida (6) y una varilla de válvula tal que se define un canal capilar (24) entre el tanque de medida y el vaciador de botella para permitir el paso de la formulación en aerosol desde el vial de aerosol hasta el extremo de entrada de la cámara de medida.
La varilla de la válvula (14) puede moverse entre una posición extendida cerrada en la que el canal de llenado (16) de la varilla de la válvula permite una comunicación abierta, a través del orificio de entrada, entre el interior y el exterior de la cámara de medida, y en la que el extremo de salida del tanque de medida está cerrado, y una posición contraída abierta en la que el orificio de entrada del tanque de medida está unido con un sellado al extremo de llenado de la varilla de la válvula y el orificio de descarga de la varilla de la válvula permite una comunicación abierta entre el interior y el exterior de la cámara de medida. La varilla de la válvula (14) está predispuesta a la posición extendida cerrada mediante un muelle (15).
Las Figuras 2 a 4 ilustran un adaptador presiona-y-respira para un vial de aerosol equipado con una válvula dispensadora adecuada para el uso en la invención. El adaptador comprende una porción de cuerpo (30) y una pieza bucal (32). Una pluralidad de costillas (34) son colocadas en la porción de cuerpo (30) con el fin de colocar y soportar el vial de aerosol (no mostrado) en la posición correcta. El extremo de dispensación de la varilla alargada de la válvula de la válvula dispensadora de dosis medidas es colocado en el bloque de la varilla (36). El adaptador está hecho de polipropileno o de polietileno de alta densidad. Sin embargo, para asegurar un buen sellado entre la varilla de la válvula (14) y la abertura central (38), es preferible el polietileno de alta densidad.
Como se muestra en la Figura 4 el bloque de la varilla (36) comprende una abertura central (38) que tiene una abertura acampanada (40) para acomodar la varilla de la válvula. La varilla de la válvula se inserta hasta que está contigua al saliente (42). Durante el uso, el paciente inserta la pieza bucal en la boca y aprieta la base del vial de aerosol a la vez que inhala. El movimiento relativo entre la varilla alargada de la válvula y el tanque de medida hace que el orificio de descarga entre en el tanque de medida y el contenido de éste es dispensado bajo presión a través del extremo de descarga de la varilla alargada de la válvula para entrar en la cámara (44) del bloque de la varilla (36) y salir a través del orificio (46). Una nube de gotas de tamaño respirable es dirigida desde el orificio (46) hacia la pieza bucal (32) para la inhalación del paciente.
Se ha descubierto que las dimensiones del orificio (46) pueden tener un profundo efecto en la fracción respirable de la formulación dispensada desde la pieza bucal del adaptador. Tanto la longitud del surtidor "l" como el diámetro "d" del orificio (46) afectan a la administración de la formulación al pulmón. Esto se evalúa a menudo mediante una prueba "in vitro" que usa un Impactor en Cascada Andersen, tal como el que se describe en la U.S. Pharmacopoiea. Se define una Dosis Respirable Andersen como el peso de fármaco administrado a las láminas 3 a 7 y al filtro del impactor a partir de una única actuación del inhalador. Las dimensiones óptimas también son dependientes de la formulación particular que va a ser dispensada. En general, la administración de la medicación aumenta cuando aumenta el diámetro del orificio "d" y cuando aumenta la longitud del surtidor "l". Sin embargo, la Dosis Respirable Andersen aumenta cuando disminuye el diámetro del orificio "d".
La selección de las dimensiones particulares del orificio de la varilla permite que se alcance una Dosis Respirable Andersen superior a 120 microgramos para una administración de producto de 200 microgramos de ciclesonida por actuación de la válvula, sin restar valor de forma significativa a la Administración de la Medicación. De este modo el paciente deriva potencialmente el beneficio de una proporción de fármaco dispensado que alcanza los pulmones superior a lo usual sin una acumulación excesiva de fármaco en el actuador o sin que el producto se quede por debajo de las estipulaciones reguladoras.
Para formulaciones que contienen desde 5 a 10% en peso de etanol, particularmente 8% en peso de etanol, se ha descubierto que las dosis respirables correctas se alcanzan con un diámetro de orificio "d" dentro del intervalo 0,20 a 0,33 mm, preferiblemente aproximadamente 0,28 mm y una longitud de surtidor "l" dentro del intervalo 0,30 a 0,60 mm, preferiblemente 0,50 mm.
Ahora será ilustrada la invención mediante los siguientes Ejemplos:
En cada Ejemplo, el porcentaje de etanol en la mezcla etanol/propelente se denota entre paréntesis.
Ejemplo 1
mg/ml
Ciclesonida 1,000
Etanol (5%) 67,800
P227 1287,200
1356,000
Ejemplo 2
mg/ml
Ciclesonida 5,000
Etanol (5%) 67,800
P227 1283,200
1356,000
Ejemplo 3
mg/ml
Ciclesonida 1,000
Etanol (20%) 244,800
P227 978,200
1224,000
Ejemplo 4
mg/ml
Ciclesonida 5,000
Etanol (20%) 244,800
P227 974,200
1224,000
Ejemplo 5
mg/ml
Ciclesonida 1,000
Etanol (7%) 82,740
P134a 1098,260
1182,000
Ejemplo 6
mg/ml
Ciclesonida 5,000
Etanol (7%) 82,740
P134a 1094,260
1182,000
Ejemplo 7
mg/ml
Ciclesonida 1,000
Etanol (20%) 220,800
P134a 882,200
1104,000
Ejemplo 8
mg/ml
Ciclesonida 5,000
Etanol (8%) 220,800
P134a 878,200
1104,000
Ejemplo 9
mg/ml
Ciclesonida 1,000
Etanol (8%) 102,160
P227 586,920
P134a 586,920
1277,000
Ejemplo 10
mg/ml
Ciclesonida 5,000
Etanol (8%) 102,160
P227 584,920
P134a 584,920
1277,000
Ejemplo 11
mg/ml
Ciclesonida 5,000
Etanol (12%) 126,500
P227 568,750
P134a 568,750
1265,000
Ejemplo 12
mg/ml
Ciclesonida 5,000
Etanol (12%) 126,500
P227 566,750
P134a 566,750
1265,000
Ejemplo 13
mg/ml
Ciclesonida 1,000
Etanol 94,800
P134a 1090,200
1186,000
Ejemplo 14
mg/ml
Ciclesonida 2,000
Etanol 94,720
P134a 1089,280
1186,000
Ejemplo 15
mg/ml
Ciclesonida 4,000
Etanol 94,560
P134a 1087,440
1186,000
Ejemplo 16
mg/ml
Ciclesonida 4,000
Ácido oleico 0,237
Etanol 94,541
P134a 1087,222
1186,000
Todas las formulaciones de los Ejemplos 1 a 15 eran disoluciones claras, sin color en las cuales se solubilizó por completo la ciclesonida.
Los Ejemplos 13 a 15 fueron sometidos a ensayos de estabilidad durante varios meses y probaron ser física y químicamente estables.

Claims (20)

1. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de 
\hbox{fórmula:}
3
en la cual:
R_{1} es 1-butilo, 2-butilo, ciclohexilo o fenilo y
R_{2} es acetilo o isobutanoilo, y un propelente seleccionado entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y una mezcla de los mismos, y etanol en una cantidad eficaz para solubilizar el compuesto de fórmula (I) y opcionalmente un tensioactivo.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es ciclesonida.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que está libre de tensioactivo.
4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende de 3 a 25% en peso de etanol.
5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que la composición comprende de 5 a 20% en peso de etanol.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la composición comprende de 7 a 12% en peso de etanol.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la composición comprende 8% en peso de etanol.
8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende de 1 a 8 mg/ml de ciclesonida.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el propelente es 1,1,1,2-tetrafluroetano.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el propelente 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, que consiste en ciclesonida a una concentración de 1 a 5 mg/ml en una mezcla de etanol: 1,1,1,2-tetrafluoroetano con una relación 8:92 en peso.
12. Un producto farmacéutico que comprende un vial de aerosol equipado con una válvula dispensadora y que contiene una formulación según la reivindicación 1.
13. Un producto farmacéutico según la reivindicación 12, en el que la válvula es una válvula dispensadora de dosis medidas.
14. Un producto farmacéutico según la reivindicación 13, en el que la válvula comprende un casquillo de válvula que tiene un borde y una junta de borde asociada para unirse al vial de aerosol y una abertura a su través;
un tanque de medida que tiene paredes que definen un exterior, una cámara interna de medida, un orificio de entrada, un extremo de entrada, y un extremo de salida;
una varilla alargada de la válvula que tiene un canal de llenado, un extremo de llenado, un extremo de descarga, y un orificio de descarga;
en la que el extremo de salida del tanque de medida está unido y sellado con el casquillo de la válvula, el extremo de descarga de la varilla de la válvula pasa a través tanto de la abertura del casquillo de la válvula como del extremo de salida del tanque de medida y está unido con un sellado deslizable al casquillo de la válvula;
en la que el extremo de llenado de la varilla de la válvula pasa a través y está unido con un sellado deslizable al orificio de entrada del tanque de medida, y un vaciador de botella que rodea el tanque de medida y un extremo de llenado de la varilla alargada de la válvula y que define un paso entre el tanque de medida y el vaciador de botella, permitiendo la comunicación entre el orificio de entrada del tanque de medida y el vial del aerosol;
en la que la varilla de la válvula puede moverse entre una posición extendida cerrada, en la que el canal de llenado de la varilla de la válvula permite una comunicación abierta, a través del orificio de entrada, entre el interior y el exterior de la cámara de medida, y en la que el extremo de salida del tanque de medida está cerrado, y una posición contraída abierta en la que el orificio de entrada del tanque de medida está unido con un sellado deslizable al extremo de llenado de la varilla de la válvula y el orificio de descarga de la varilla de la válvula permite una comunicación abierta entre el interior y el exterior de la cámara de medida.
15. Un producto farmacéutico según la reivindicación 14, que comprende adicionalmente un adaptador que tiene un cuerpo para contener el vial de aerosol, un bloque de varilla que aloja el extremo de descarga de la varilla de la válvula y una pieza bucal.
16. Un producto farmacéutico según la reivindicación 15, en el que el bloque de la varilla tiene un orificio de salida dirigido contra la pieza bucal, teniendo el orificio de salida un diámetro en el intervalo de 0,20 a 0,33 mm.
17. Un producto farmacéutico según la reivindicación 16, en el que el orificio de salida tiene un diámetro de aproximadamente 0,28 mm.
18. Un producto farmacéutico según la reivindicación 17, en el que el orificio de salida tiene una longitud de surtidor en el intervalo de 0,30 a 0,60 mm.
19. Un producto farmacéutico según la reivindicación 18, en el que el orificio de salida tiene una longitud de surtidor de 0,50 mm.
20. Una formulación farmacéutica en aerosol contenida en un recipiente de aerosol equipado con una válvula dispensadora, comprendiendo la formulación:
un compuesto de fórmula:
4
en la que:
R_{1} es 1-butilo, 2-butilo, ciclohexilo o fenilo y
R_{2} es acetilo o isobutanoilo;
un propelente hidrofluorocarbonado; y
un codisolvente en una cantidad eficaz para solubilizar el compuesto de fórmula (I).
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