ES2205501T3 - Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2b)piridina utiles para la inhibiciion de farnesil-protein-transferasa. - Google Patents
Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2b)piridina utiles para la inhibiciion de farnesil-protein-transferasa.Info
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Abstract
Se presentan compuestos de la fórmula (1.0) o sus sales o solvatos farmacológicamente aceptables, en donde: a representa N o NO{sup, -}; R{sup, 1} y R{sup, 3} son iguales o diferentes y representan cada uno halo; R{sup, 2} y R{sup, 4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona entre H y halo, teniendo en cuenta que al menos una entre R{sup, 2} y R{sup, 4} sea H; T es un sustituyente seleccionado entre SO{sub,2}, R o (A); Z es O o S; n es cero o un entero entre 1 y 6; R es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o N(R{sup,5}){sub, 2}; R{sup,5} es H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo. También se presentan procedimientos para inhibir la transferasa de la proteína de farnesil y procedimientos para el tratamiento de células tumorales.
Description
Derivados de
benzo(5-6)ciclohepta(1,2B)piridina
útiles para la inhibición de
farnesil-proteín-transferasa.
El documento WO 95/10516, publicado el 20 de
abril de 1995 y los documentos WO 95/10515, WO 96/30362 y WO
96/30363, describen compuestos tricíclicos útiles para inhibir la
farnesil-proteín-transferasa.
En vista del interés actual en inhibidores de la
farnesil-proteín-transferasa, sería
una contribución bienvenida a la técnica compuestos útiles para la
inhibición de
farnesil-proteín-transferasa. Tal
contribución se proporciona por esta invención.
Esta invención proporciona compuestos útiles para
la inhibición de la
farnesil-proteín-transferasa (FPT).
Los compuestos de esta invención están representados por la
fórmula:
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable, en la
que:
a representa N o NO^{-};
R^{1} y R^{3} son iguales o diferentes y cada
uno representa halo;
R^{2} y R^{4} son seleccionados de H y halo,
con la condición de que uno de R^{2} y R^{4} sea H y el otro
sea halo;
T es un sustituyente que se selecciona de
SO_{2} metilo o un grupo:
en
donde:
n es 1;
R es N-óxido de 4-piridinilo,
4-piperidinilo o 4-piperidinilo
sustituido en el nitrógeno del piperidinilo con un grupo
R^{9}.
R^{9} se selecciona de
-C(O)NH_{2} o
-CH_{2}C(O)NH_{2}.
Los compuestos de esta invención: (i) inhiben
potentemente a la
farnesil-proteín-transferasa, pero
no a la
geranilgeranil-proteín-transferasa
I, in vitro; (ii) bloquean el cambio fernotípico inducido
por una forma de Ras transformante el cual es un aceptor de
farnesilo pero no por una forma de Ras transformante sometida a
ingeniería para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean
el procesamiento intracelular de Ras el cual es un aceptor de
farnesilo, pero no de Ras sometido a ingeniería para ser un aceptor
de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento anormal de
células en cultivo inducido por Ras transformante.
Los compuestos de esta invención inhiben la
farnesil-proteín-transferasa y la
farnesilación de la proteína de oncogen Ras. Por lo tanto, esta
invención proporciona además el uso de los presentes compuestos
para inhibir la
farnesil-proteín-transferasa (por
ejemplo la ras
farnesil-proteín-transferasa) en
mamíferos, especialmente humanos, mediante administración de una
cantidad efectiva de los compuestos de fórmula 1.0. La
administración de los compuestos de esta invención a pacientes para
inhibir la
farnesil-proteín-transferasa es útil
en el tratamiento de cánceres descritos posteriormente.
Esta invención proporciona el uso de los
presentes compuestos para inhibir o tratar el crecimiento anormal
de células, incluyendo células transformadas, administrando una
cantidad efectiva de un compuesto de esta invención. El crecimiento
anormal de células se refiere al crecimiento de células
independientes de mecanismos reguladores normales (por ejemplo,
pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento
anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen
Ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína Ras
está activada como resultado de la mutación oncogénica en otro gen;
y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades
proliferativas en las cuales se produce activación aberrante de
Ras.
Esta invención también proporciona el uso de los
presentes compuestos para inhibir o tratar el crecimiento tumoral
administrando una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos,
descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo un ser humano)
en necesidad de tal tratamiento. En particular, esta invención
proporciona el uso para inhibir o tratar el crecimiento de tumores
que expresen un oncogen Ras activado por la administración de una
cantidad efectiva de los compuestos de fórmula 1.0. Los ejemplos de
tumores los cuales pueden ser inhibidos o tratados, incluyen, pero
no se limitan a, cáncer de pulmón (por ejemplo adenocarcinoma de
pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo carcinoma pancreático
tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de
colon (por ejemplo carcinomas colorectales tales como, por ejemplo,
adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides
(por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular
tiroide, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga,
carcinoma epidérmico, cáncer de pecho y cáncer de próstata.
Se considera que esta invención también
proporciona el uso de los presentes compuestos para inhibir o tratar
enfermedades proliferativas tanto benignas como malignas, en donde
las proteínas Ras han sido activadas aberrantemente como resultado
de la mutación oncogénica en otros genes es decir, el gen Ras
en si mismo no se ha activado por mutación a una forma oncogénica
en donde tal inhibición o tratamiento se lleva a cabo por
administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula
1.0 a un mamífero (por ejemplo un ser humano) en necesidad de tal
tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno
neurofibromatosis, o tumores en los cuales está activado Ras debido
a mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina cinasa (por
ejemplo neu, src, abl, lck y fyn), se pueden inhibir o tratar por
los compuestos tricíclicos descritos en la presente.
Los compuestos de fórmula 1.0 útiles en esta
invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de células. Sin
desear estar vinculado por la teoría, se considera que estos
compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la función
de la proteína G, tal como ras p21, al bloquear la isoprenilación
de proteína G, por lo tanto haciéndolos útiles en el tratamiento de
enfermedades proliferativas tales como crecimiento de tumores y
cáncer. Sin desear estar vinculado por la teoría, se considera que
estos compuestos inhiben la ras
farnesil-proteín-transferasa y por
lo tanto muestran actividad antiproliferativa contra células
transformadas de ras.
Tal como se utilizan en la presente, se utilizan
los siguientes términos como se definen a continuación, a menos que
se indique de otra manera:
MH^{+} - representa el ión molecular más
hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;
Et (o ET) - representa etilo
(C_{2}H_{5});
alquilo - representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que contienen de uno a veinte átomos de carbono,
preferiblemente uno a seis átomos de carbono;
halo - representa fluoro, cloro, bromo y
yodo;
cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos
saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de carbono,
preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono;
heterocicloalquilo - representa un anillo
carbocíclico saturado, ramificado o no ramificado que contiene de 3
a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono,
anillo carbocíclico que está interrumpido por 1 a 3 grupos hetero
que se seleccionan de -O-, -S-, o -NR^{9}- (en donde R^{9}
puede ser, por ejemplo
-C(O)N(R^{10})_{2},
-CH_{2}C(O)N(R^{10})_{2}
-SO_{2}R^{10}, -SO_{2}N(R^{10})_{2},
-C(O)R^{11},
-C(O)-O-R^{11}, alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, hete- rocicloalquilo o heteroarilo;
cada R^{10} representa independientemente H, alquilo, arilo o
aralquilo (por ejemplo bencilo); y R^{11} es alquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo) - los grupos
heterocicloalquilo adecuados incluyen 2- o
3-tetrahidrofuranilo, 2- o
3-tetrahi-drotienilo, 2-, 3- o
4-piperidinilo, 2- o
3-pirrolidinilo, 2- o
3-piperizinilo, 2- o 4-dioxanilo,
etc., siendo los grupos heterocicloalquilo preferidos el 2-, 3- o
4-piperidinilo sustituidos con R^{10} en el
nitrógeno del piperidinilo)
\newpage
arilo (que incluye la porción arilo de ariloxi y
aralquilo) - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a
15 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático
(por ejemplo arilo es un anillo fenilo) con todos los átomos de
carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico pretendidos
como puntos posibles de unión, estando dicho grupo carbocíclico
opcionalmente sustituido (por ejemplo con 1 a 3) con uno o más de
halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino,
alquilamino, dialquilamino, -COOR^{11} o -NO_{2} (en donde
R^{11} es H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo); y
heteroarilo - representa grupos cíclicos,
opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4}, que tienen por lo
menos un heteroátomo que se selecciona de O, S o N, interrumpiendo
dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y que tiene
un número suficiente de electrones pi deslocalizados para
proporcionar un carácter aromático, en donde los grupos
heterocíclicos aromáticos preferiblemente contienen de 2 a 14 átomos
de carbono, por ejemplo triazolilo, 2-, 3-, o
4-piridilo o N-óxido de piridilo (opcionalmente
sustituido con R^{11} como se define antes) en donde N-óxido de
piridilo se puede representar como:
Se hace referencia en la presente a los
siguientes disolventes y reactivos por las abreviaturas indicadas:
etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato
de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido
trifluoroacético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA);
1-hidroxibenzotriazol (HOBT); clorhidrato de
1-(3-dime-
tilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC); hidruro de diiso-butilaluminio (DIBAL) y
4-metilmorfolina (NMM).
Las posiciones en el sistema de anillo tricíclico
son:
Los expertos en la técnica también apreciarán que
la estereoquímica S y R para la posición C-11 del
anillo tricíclico es como sigue:
Los átomos halo preferidos para R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} en la fórmula 1.0 se seleccionan de: Br, Cl o I,
prefiriéndose Br y Cl.
Los compuestos de fórmula 1.0 incluyen compuestos
de la fórmula:
\newpage
en donde R^{1} y R^{3} son los mismos o
diferentes halo y a y T son como se definen antes. Preferiblemente,
para estos compuestos dihalo, R^{1} y R^{3} se seleccionan
independientemente de Br o Cl, y de manera más preferible R^{1}
es Br y R^{3} es
Cl.
Los compuestos de fórmula 1.0 incluyen compuestos
de fórmula 1.1 y 1.2:
en donde R^{1}, R^{3} y R^{4} en la fórmula
1.1 son halo, y R^{1}, R^{2} y R^{3} en la fórmula 1.2 son
halo. Se prefieren los compuestos de fórmula
1.1.
Preferiblemente, en la fórmula 1.1, R^{1} es
Br, R^{3} es Cl y R^{4} es halo. Más preferiblemente, en la
fórmula 1.1, R^{1} es Br, R^{3} es Cl y R^{4} es Br.
Preferiblemente, en la fórmula 1.2, R^{1} es
Br, R^{2} es halo y R^{3} es Cl. De manera más preferible, en
la fórmula 1.1, R^{1} es Br, R^{2} es Br y R^{3} es Cl.
Además, preferiblemente para los compuestos de
esta invención, el sustituyente a en el anillo I representa N.
T es un grupo -SO_{2} metilo o un grupo
en donde R es un grupo N-óxido de
4-piridinilo, 4-piperidinilo, o
4-piperidinilo, sustituidos en el nitrógeno con un
grupo R^{9} seleccionado de -C(O)NH_{2} o
-CH_{2}C(O)NH_{2}.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula 1.0 incluyen compuestos de fórmulas 1.3 y
1.4:
prefiriéndose los compuestos de 1.3 para
compuestos de fórmula 1.1 y prefiriéndose los compuestos de fórmula
1.4 para los compuestos de fórmula
1.2.
\newpage
Por lo tanto, los compuestos de la invención
incluyen compuestos de las fórmulas:
Ciertos compuestos de la invención pueden existir
en formas isoméricas diferentes (por ejemplo enantiómeros y
diastereoisómeros). La invención contempla a todos los tipos de
isómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas
racémicas. También se incluyen formas enol.
Ciertos compuestos de fórmula 1.0 serán de
naturaleza ácida, por ejemplo aquellos compuestos que poseen un
grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden
formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales
sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro
y plata. También se contemplan las sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas,
hidroxial-quilaminas,
N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos básicos de fórmula 1.0 también
forma sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de
adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno de pirido
pueden formar sales con un ácido fuerte, mientras que los
compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino
también forman sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos
adecuados para formación de sales son clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico,
fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros
ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por aquellos
expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo contacto la
forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado
para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base
libre se pueden regenerar al tratar la sal con una solución de base
acuosa diluida adecuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de
potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base
libre difieren de las formas de sal respectiva en cierta medida,
en algunas propiedades físicas tales como solubilidad en
disolventes polares, pero las sales de ácido y de base de otra
manera son equivalentes a sus formas de base libre respectivas
para los propósitos de la invención.
Se pretende que todas las sales de ácido y de
base sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de
la invención y que todas las sales de ácido y de base se consideren
equivalentes a las formas libres para los compuestos
correspondientes, para los propósitos de la invención.
Los productos intermedios útiles para la
preparación de los compuestos de la invención se pueden preparar de
acuerdo a los procedimientos descritos en WO 95/10516 publicado el
20 de abril de 1995, en WO 96/30363 publicado el 3 de octubre de
1996, en la patente de los Estados Unidos número 5.151.423 y por
los métodos descritos en lo siguiente.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
de acuerdo con la reacción:
En la reacción, el ácido carboxílico (14.0) se
acopla a la amina tricíclica (13.0) utilizando las condiciones de
formación de enlace amida bien conocidas por los expertos en la
técnica. Los sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0.
Por ejemplo, se pueden utilizar métodos de acoplamiento de
carbodiimida (por ejemplo DEC). Por ejemplo, el ácido carboxílico
(14.0) se puede hacer reaccionar con una amina tricíclica (13.0)
utilizando DEC/HOBT/NMM en DMF a aproximadamente 25ºC durante un
período suficiente de tiempo, por ejemplo aproximadamente 18 horas,
para producir un compuesto de fórmula 1.0.
Cuando T es SO_{2}R, X es halo, preferiblemente
cloro.
El compuesto piperadina tricíclica se disuelve en
un disolvente apropiado tal como DMF o THF. Se agrega una base tal
como trietilamina y el cloruro de alquilsulfonilo apropiado
preparado por métodos conocidos en la técnica se agrega a la mezcla
de reacción a 0ºC a la temperatura ambiente con agitación. Después
de 1-24 horas, la mezcla de reacción se agrega a
agua y el producto se extrae con un solvente adecuado tal como
acetato de etilo. El producto de reacción en bruto después se
somete a cromatografía en una columna de gel de sílice.
Se pueden preparar similarmente derivados de
alquilaminosulfonamido:
en donde los grupos R^{5} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es como se define antes. En esta reacción, el
compuesto piperadina tricíclico se disuelve en un disolvente
apropiado tal como DMF o THF. Se agrega una base tal como
trietilamina, y se agrega el cloruro de alquilaminosulfonilo
apropiado, preparado por métodos conocidos en la técnica, a la
mezcla de reacción, de 0ºC a la temperatura ambiente, con
agitación. Después de 1-24 horas, se agrega la
mezcla de reacción a agua y el producto se extrae con un solvente
adecuado tal como acetato de etilo. El producto de reacción en
bruto después se puede cromatografiar en una columna de gel de
sílice.
Los ácidos carboxílicos (14.0) y los sulfonatos
(14.2) generalmente son bien conocidos en la técnica o se pueden
preparar por métodos bien conocidos en la literatura.
Los compuestos de fórmula 13.0 se pueden preparar
a partir de compuestos de fórmula 13.0a:
en donde R^{6} es H, alquilo, carboalcoxi o
cualquier otro grupo que se pueda convertir en un grupo T. Los
compuestos de fórmula 13.0a se preparan por métodos conocidos en la
técnica, por ejemplo, por métodos descritos en los documentos WO
95/10516, en WO 96/30363 publicado el 3 de octubre de 1996, en la
patente de los Estados Unidos número 5.151.423 y en los descritos
posteriormente.
El doble enlace en los compuestos de fórmula
13.0a se puede escindir por oxidación, por ejemplo, por el método
en el Ejemplo Preparativo 3 más adelante, para proporcionar las
cetonas de fórmula 15.0 a continuación:
Los compuestos de fórmula 13.0a en donde la
posición C-3 del anillo piridina en la estructura
tricíclica está sustituida por bromo (es decir, R^{1} es Br)
también se pueden preparar por un procedimiento que comprende las
siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar una amida de la fórmula
en donde R^{5a} es hidrógeno y R^{6a} es
alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R^{5a} es alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo o
heteroarilo; y R^{6a} es hidrógeno; R^{5a} y R^{6a} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo de
C_{1}-C_{6} y arilo; o R^{5a} y R^{6a},
junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que
comprende 4 a 6 átomos de carbono o que comprende 3 a 5 átomos de
carbono y una porción hetero que se selecciona del grupo que
consiste en -O- y -NR^{9a}-, en donde R^{9a} es H, alquilo de
C_{1}-C_{6} o
fenilo;
con un compuesto de la fórmula:
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se
definieron antes, y R^{7a} es Cl o Br, en presencia de una base
fuerte, para obtener un compuesto de la
fórmula
(b) hacer reaccionar un compuesto de la
etapa (a) con POCl_{3} para obtener un compuesto ciano de
la fórmula
(c) hacer reaccionar el compuesto ciano con un
derivado de piperidina de la fórmula:
en la que L es halo que se selecciona del grupo
que consiste en Cl y Br, para obtener una cetona de la fórmula
siguiente:
(d) (i) ciclar la cetona bajo condiciones ácidas
(por ejemplo cloruro de aluminio, ácido tríflico o ácido sulfúrico)
para obtener un compuesto de fórmula 13.0a en donde R^{6} es
metilo, el cual se puede escindir para proporcionar el compuesto de
fórmula 15.0.
Los métodos para preparar los compuestos de
fórmula 13.0a descritos en el documento WO 95/10516, en WO 96/30363
publicado el 3 de octubre de 1996 y en la patente de los Estados
Unidos número 5.151.423 y que se describen posteriormente utilizan
un intermediario de cetona tricíclica. Tales productos intermedios
de la fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
como se definieron antes, se pueden preparar por el siguiente
proceso, que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
(i) con una amina de la fórmula
NHR^{5a}R^{6a}, en la que R^{5a} y R^{6a} son como se
definieron en el proceso anterior; en presencia de un catalizador
de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la
fórmula:
(ii) con un alcohol de la fórmula R^{10a}OH, en
donde R^{10a} es alquilo inferior de
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, en presencia de un catalizador de
paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la
fórmula
seguido por reacción del éster con una amina de
fórmula NHR^{5a}R^{6a} para obtener la
amida;
(b) hacer reaccionar la amida con un compuesto
bencílico sustituido con yodo de la fórmula:
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7a}
son como se definieron antes, en presencia de una base fuerte, para
obtener un compuesto de la
fórmula:
(c) ciclar un compuesto de la etapa (b) con un
reactivo de la fórmula R^{8a}MgL, en donde R^{8a} es alquilo
de C_{1}-C_{8}, arilo o heteroarilo y L es Br o
Cl, con la condición de que antes del ciclado, los compuestos en
los que R^{5a} o R^{6a} es hidrógeno reaccionen con un grupo
N-protector adecuado.
Los compuestos de fórmula 1.0, en donde el
sustituyente a es NO (anillo I) se pueden elaborar a partir de
compuestos de fórmula 13.0a utilizando procedimientos bien
conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, se
puede hacer reaccionar el compuesto de fórmula 13.0a con ácido
m-cloroperoxibenzoico en un disolvente orgánico
adecuado, por ejemplo diclorometano (habitualmente anhidro) o
cloruro de metileno, a una temperatura adecuada para producir un
compuesto de fórmula 13.0b
el cual se puede escindir posteriormente para
proporcionar un compuesto de fórmula 15.0
anterior.
Generalmente, la solución de disolvente orgánico
de la fórmula 13.0a se enfría a aproximadamente 0ºC antes de que se
agregue el ácido m-cloroperoxibenzoico. Después se
permite que la reacción se caliente a la temperatura ambiente
durante el período de reacción. El producto deseado se puede
recuperar por un medio de separación estándar. Por ejemplo, la
mezcla de reacción se puede lavar con una solución acuosa de una
base adecuada, por ejemplo bicarbonato de sodio saturado o NaOH
(por ejemplo NaOH 1N) y después se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro. La solución que contiene el producto se puede concentrar
in vacuo. El producto se puede purificar por medios estándar, por
ejemplo, por cromatografía utilizando gel de sílice (por ejemplo
cromatografía instantánea en columna).
\newpage
Alternativamente, los compuestos de fórmula 1.0,
en donde el sustituyente a es NO, se pueden elaborar a partir de
compuestos de fórmula 1.0, en donde el sustituyente a es N, por el
procedimiento de oxidación de ácido
m-cloroperoxibenzoico descrito antes.
Los expertos en la técnica apreciarán que es
preferible evitar un exceso de ácido
m-cloroperoxibenzoico cuando la reacción de
oxidación se lleva a cabo sobre compuestos de fórmula 13.0a. En
estas reacciones, un exceso de ácido
m-cloroperoxibenzoico puede provocar oxidación del
doble enlace en C-11.
Los compuestos de fórmula 1.0, en los que Z es S
se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 1.0 en donde Z
es O por tratamiento con un reactivo de transferencia de azufre
adecuado tal como el reactivo de Lawsson.
Los compuestos de la invención que tienen
carbonos asimétricos (por ejemplo compuestos de la invención en los
que X es CH o N que tiene un carbono asimétrico en la posición
C-11 del anillo tricíclico) se pueden separar en
enantiómeros por técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo por
resolución de sales quirales o por HPLC quiral.
Los compuestos útiles en esta invención se
ejemplifican por los siguientes ejemplos, los cuales no se deben
considerar como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo Preparativo
1
Se disuelve
3,10-dibromo-8
cloro-6,11-dihidro-11-ona-5H-Benzo[5,6]-
cicloheptil-[1,2-b]piridina (2 g, 4,98
mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de
nitrógeno seco. Se agregan 5 ml de una solución 1,5 molar de
cloruro de
N-metil-piperidin-4-magnesio
y la reacción se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se
lava con cloruro de amonio saturado, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora hasta un aceite marrón el cual se
somete a cromatografía en gel de sílice utilizando metanol al
2,5%/cloruro de metileno como el eluyente para obtener 2,11 g, de
85% de
3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]cicloheptil[1,2-b]piridin-11-ol.
EMBAR (M+H) = 501.
Ejemplo Preparativo
2
Etapa
A
Se combinan 25,86 g (55,9 mmoles) de éster
etílico del ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]cicloheptal[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
y 250 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a -5ºC, y después se
agregan 4,8 g (56,4 mmoles) de NaNO_{3}, y se agita durante 2
horas. Se vierte la mezcla en 600 g de hielo y se alcaliniza con
NH_{4}OH (acuoso) concentrado. Se filtra la mezcla, se lava con
300 ml de agua y después se extrae con 500 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Se lava el extracto con 200 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4}, y
después se filtra y se concentra in vacuo hasta obtener un
residuo. Se cromatografía el residuo (gel de sílice, EtOAc
10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 24,4 g (86% de rendimiento)
del producto. p.f. = 165-167ºC, Espectro de masas:
MH^{+} = 506 (CI). Análisis Elemental: Calculado - C, 52,13; H,
4,17; N, 8,29; encontrado - C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16.
Etapa
B
Se combinan 20 g (40,5 mmoles) del producto de la
etapa A y 200 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a 20ºC, después se
enfría la mezcla a 0ºC. Se agregan 7,12 g (24,89 mmoles) de
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína
a la mezcla y se agita durante 3 horas a 20ºC. Se enfría a 0ºC, se
agrega 1,0 g (3,5 mmoles) adicionales de la dibromohidantoína y se
agita a 20ºC durante 2 horas. Se vierte la mezcla en 400 g de
hielo, se alcaliniza con NH_{4}OH (acuoso) concentrado a 0ºC y se
recolecta el sólido resultante por filtración. Se lava el sólido con
300 ml de agua, se agita en 200 ml de acetona y se filtra para
proporcionar 19,79 g (85,6% de rendimiento) del producto. p.f. =
236 - 237ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 584 (CI). Análisis
Elemental: Calculado - C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17; encontrado - C,
44,95; H, 3,57; N, 7,16.
Etapa
C
Se combinan 25 g (447 mmoles) de limaduras de Fe,
10 g (90 mmoles) de CaCl_{2} y una suspensión de 20 g (34,19
mmoles) del producto de la etapa B en 700 ml de 90:10 de EtOH/agua
a 50ºC. La mezcla se calienta a reflujo durante la noche, se filtra
a través de Celite^{MR} y se lava la torta de filtro 2 X 200 ml
de EtOH caliente. Se combina el filtrado y los lavados, y se
concentran a vacío hasta un residuo. Se extrae el residuo con 600
ml de CH_{2}Cl_{2}, se lava con 300 ml de agua y se seca sobre
MgSO_{4}. Se filtra y se concentra a vacío hasta un residuo, y
después se somete a cromatografía (gel de sílice, EtOAc
30%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 11,4 g (60% de rendimiento)
del producto. p.f. = 211 - 212ºC, Espectro de masas: MH^{+} =
554 (CI). Análisis Elemental: Calculado - C, 47,55; H, 3,99; N,
7,56; encontrado - C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49.
Etapa
D
Se agregan lentamente (en porciones) 20 g (35,9
mmoles) del producto de la etapa C a una solución de 8 g (116
mmoles) de NaNO_{2} en 120 ml de HCl (acuoso) concentrado a
-10ºC. Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 2 horas, y
después se agregan lentamente (a gotas) 150 ml (1,44 moles) de
H_{3}PO_{2} 50% a 0ºC durante un período de 1 hora. Se
agita a 0ºC durante 3 horas, y después se vierte en 600 g de hielo
y se alcaliniza con NH_{4}OH (acuoso) concentrado. Se extrae con
2 X 300 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secan los extractos sobre
MgSO_{4} y después se filtran y concentran a vacío hasta obtener
un residuo. Se cromatografía el residuo (gel de sílice, EtOAc al
25%/hexanos) para proporcionar 13,67 g (70% de rendimiento) del
producto. p.f. = 163 - 165ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 539
(CI). Análisis Elemental: Calculado - C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22;
encontrado - C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18.
Etapa
E
Se combinan 6,8 g (12,59 mmoles) del producto de
la etapa D y 100 ml de HCl (acuoso) concentrado y se agita a 85ºC
durante la noche. Se enfría la mezcla, se vierte en 300 g de hielo
y se alcaliniza con NH_{4}OH (acuoso) concentrado. Se extrae con
2 x 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y después se secan los extractos
sobre MgSO_{4}. Se filtra, se concentra a vacío hasta obtener un
residuo y después se somete a cromatografía (gel de sílice, MeOH
10%/EtOAc + NH_{4}OH 2% (acuoso)) para proporcionar 5,4 g (92% de
rendimiento) del compuesto del título. p.f. = 172 - 174ºC, Espectro
de masas: MH^{+} = 467 (BAR). Análisis Elemental: Calculado - C,
48,69; H, 3,65; N, 5,97; encontrado - C, 48,83; H, 3,80; N,
5,97.
Ejemplo Preparativo
3
Se combinan 16,6 g (0,03 moles) del producto del
ejemplo preparativo 3, etapa D, con una solución 3:1 de CH_{3}CN
y agua (212,65 ml de CH_{3}CN y 70,8 ml de agua) y se agita la
suspensión resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se
agregan 32,833 g (0,153 moles) de NaIO_{4} y después 0,31 g (2,30
mmoles) de RuO_{2} y se agita a temperatura ambiente para
proporcionar 1,39 g (69% de rendimiento) del producto. (La adición
de RuO está acompañada por una reacción exotérmica y la temperatura
asciende a 20º a 30ºC). Se agita la mezcla durante 1,3 h (la
temperatura regresa a 25ºC después de aproximadamente 30 min),
después se filtra para separar los sólidos y se lavan los sólidos
con CH_{2}Cl_{2}. Se concentra el filtrado in vacuo hasta un
residuo y se disuelve al residuo en CH_{2}Cl_{2}. Se filtra para
separar los sólidos insolubles y se lavan los sólidos con
CH_{2}Cl_{2}. Se lava el filtrado con agua, se concentra a un
volumen de aproximadamente 200 ml y se lava con blanqueador, y
después con agua. Se extrae con HCl (acuoso) 6N. Se enfría el
extracto acuoso a 0ºC y se agregan lentamente NaOH (acuoso) 50%
para ajustar el pH = 4 mientras se mantiene la temperatura
<30ºC. Se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se seca
sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío hasta obtener un residuo.
Se suspende el residuo en 20 ml de EtOH y se enfría a 0ºC. Se
recolectan los sólidos resultantes por filtración y se secan los
sólidos in vacuo para proporcionar 7,95 g del producto. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H);
3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo Preparativo
4
Etapa
A
Se combinan 15 g (38,5 mmoles) del éster etílico
del ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilideno)-1-piperidin-1-carboxílico
y 150 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a -5ºC, después se agregan
3,89 g (38,5 mmoles) de KNO_{3} y se agita durante 4 horas. Se
vierte la mezcla en 3 l de hielo y se alcaliniza con NaOH (acuoso)
50%. Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4} y
después se filtra y se concentra in vacuo hasta un residuo.
Se recristaliza el residuo a partir de acetona para proporcionar
6,69 g del producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,5 (s,
1H), 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (c, 2H); 3,8
(m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,8
(m, 2H); 2,6-2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
Etapa
B
Se combinan 6,69 g (13,1 mmoles) del producto de
la etapa A y 100 ml de EtOH 85%/agua, y después se agregan 0,66 g
(5,9 mmoles) de CaCl_{2} y 6,56 g (117,9 mmoles) de Fe y se
calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Se filtra la mezcla
de reacción caliente a través de Celite^{MR} y se enjuaga la
torta de filtro con EtOH caliente. Se concentra el filtrado a vacío
para proporcionar 7,72 g del producto. Espectro de Masas MH^{+}
= 478,0.
Etapa
C
\newpage
Se combinan 7,70 g del producto de la etapa B y
35 ml de HOAc, después se agregan 45 ml de una solución de Br_{2}
en HOAc y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche. Se agregan 300 ml de NaOH (acuoso) 1 N, y después 75 ml de
NaOH (acuoso) 50% y se extrae con EtOAc. El extracto se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra a vacío hasta obtener un residuo. Se
cromatografía el residuo (gel de sílice, 20%.30% de EtOAc/hexano)
para proporcionar 3,47 g del producto (junto con otros 1,28 g de
producto parcialmente purificado). Espectro de masa MH^{+} =
555,9. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H);
7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (s amplio, 2H);
3,4-3,1 (m, 4H); 9-2,75 (m, 1H);
2,7-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H);
1,25 (m, 3H).
Etapa
D
Se combinan 0,557 g (5,4 mmoles) de
t-butilnitrilo y 3 ml de DMF, y se calienta la
mezcla a 60º-70ºC. Se agrega lentamente (a gotas) una mezcla de
2,00 g (3,6 mmoles) del producto de la etapa C y 4 ml de DMF,
después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se agregan
otros 0,64 ml de t-butilnitrito a 40ºC y se vuelve
a calentar la mezcla a 60º-70ºC durante 0,5 h. Se enfría a
temperatura ambiente y se vierte la mezcla en 150 ml de agua. Se
extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca el extracto sobre MgSO_{4}
y se concentra a vacío hasta un residuo. Se cromatografía el
residuo (gel de sílice, 10%-20% de EtOAc/hexano) para
proporcionar 0,74 g del producto. Espectro de masa MH^{+} =
541,0. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,52 (s, 1H); 7,5
(d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (c, 2H); 3,9-3,7 (m,
2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5 (m,
2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9 (m,
2H); 1,26 (t, 3H).
Etapa
E
Se combinan 0,70 g (1,4 mmoles) del producto de
la etapa D y 8 ml de HCl (acuoso) concentrado y se calienta la
mezcla a reflujo durante la noche. Se agregan 30 ml de NaOH
(acuoso) 1 N, y después 5 ml de NaOH (acuoso) 50% y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se seca el extracto sobre MgSO_{4} y se
concentra a vacío para proporcionar 0,59 g del compuesto
del título. Expectro de masa M^{+} 468,7. p.f. =
123,9-124,2ºC.
El compuesto del título se puede escindir por la
metodología del ejemplo preparativo 3 para preparar la
11-cetona correspondiente que tiene los
sustituyentes
3,10-dibromo-8-cloro.
\newpage
Ejemplo Preparativo
5
Etapa
A
Se combinan 40,0 g (0,124 moles) de la cetona
inicial y 200 ml de H_{2}SO_{4} y se enfría a 0ºC. Se agregan
lentamente 13,78 g (0,136 moles) de KNO_{3} durante un período de
1,5 h, y después se calienta hasta la temperatura ambiente y se
agita durante la noche. Se trata la reacción utilizando
sustancialmente el mismo procedimiento al descrito para el ejemplo
preparativo 2, etapa A. Se cromatografía (gel de sílice, 20%, 30%,
40%, 50% de EtOAc/hexano, y después 100% de EtOAc) para
proporcionar 28 g del producto 9-nitro junto con
una cantidad más pequeña del producto 7-nitro y 19
g de una mezcla de los compuestos 7-nitro y
9-nitro.
Etapa
B
Se hacen reaccionar 28 g (76,2 mmoles) del
producto 9-nitro de la etapa A, 400 ml de 85% de
EtOH/agua, 3,8 g, (34,3 mmoles) de CaCl_{2} y 38,28 g (0,685
moles) de Fe utilizando sustancialmente el mismo procedimiento al
descrito para el ejemplo preparativo 2, etapa C, para proporcionar
24 g del producto.
Etapa
C
Se combinan 13 g (38,5 mmoles) del producto de la
etapa B, 140 ml de HOAc y se agregan lentamente una solución de 2,95
ml (57,8 mmoles) de Br_{2} en 10 ml de HOAc durante un período
de 20 min. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente y
después se concentra in vacuo hasta obtener un residuo. Se agrega
CH_{2}Cl_{2} y agua, y después se ajusta a pH =
8-9 con NaOH (acuoso) 50%. Se lava la fase
orgánica con agua, y después con salmuera y se seca sobre
Na_{2}SO_{4}. Se concentra a vacío para proporcionar 11,3 g del
producto.
\newpage
Etapa
D
Se enfrían 100 ml de HCl (acuoso) concentrado a
0ºC, y después se agregan 5,61 g (81,4 mmoles) de NaNO_{2} y se
agita durante 10 minutos. Se agrega lentamente (en porciones) 11,3
g (27,1 mmoles) del producto de la etapa C y se agita a la mezcla
a 0º-3ºC durante 2,25 h. Se agregan lentamente (gota a gota) 180 ml
de H_{3}PO_{2} (acuoso) 50% y se permite que la mezcla repose a
0ºC durante la noche. Se agregan lentamente (gota a gota) 150 ml de
NaOH 50% durante 30 min, para ajustar a pH = 9, y después se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se lava el extracto con agua, después
con salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra a vacío
hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel de sílice, 2% de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 8,6 g del producto.
Etapa
A
El compuesto del ejemplo preparativo 1 (0,95 g,
1,9 mmoles) se disuelve en 34 ml de tolueno. Se agregan
trietilamina (1 ml) y cloroformiato de etilo (1,82 ml, 10
equivalentes) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se
evapora hasta obtener un aceite. El aceite se cromatografía en gel
de sílice utilizando 15 a 20% de acetato de etilo/hexanos para
obtener 0,77 g de
4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-piperidincarboxilato
de etilo. EMBAR (M+H) = 559.
Etapa
B
Se disuelve el compuesto del ejemplo preparativo
2 (0,37 g) en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y se somete a
reflujo durante 18 horas. La mezcla se evapora hasta obtener un
sólido marrón del compuesto
4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-piperidina
y se utiliza sin cromatografía.
\newpage
Etapa
C
El compuesto del Ejemplo 3 preparativo (100 mg,
0,206 mmoles) se disuelve en 2 ml de
N,N-dimetilformamida. Se agregan ácido
4-piridilacético-N-óxido (126 mg,
0,82 mmoles), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida
(DEC) (0,079 mg, 0,5 mmoles)),
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,056 g, 0,5 mmoles) y
N-metilmorfolina (0,23 ml, 2,0 mmoles) y la mezcla
de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 24 horas,
la mezcla de reacción se agrega a salmuera y se extrae con 3 X 15
ml de acetato de etilo. Los lavados de acetato de etilo combinados
se combinan y el disolvente se evapora bajo vacío para proporcionar
una goma. La goma se somete a cromatografía instantánea en gel de
sílice utilizando metanol 10%/cloruro de metileno como el
eluyente para obtener 0,076 g de N1-óxido de
4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-(4-piperidinilacetil)piperidina.
EMBAR (M+H) = 622.
Etapa
A
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1 anterior
sustituyendo el ácido
4-piridilacético-N-óxido con ácido
N-Boc-4-piperidinacético
para obtener
4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-(N-BOC-4-piperidinacetil)piperidina
con 85% de rendimiento. EM de alta resolución: observado =
712,0975.
Etapa
B
Se disuelve el compuesto de la etapa A anterior
(0,21 g) en ácido trifluoroacético 50%/cloruro de metileno y se
agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora para obtener
un aceite el cual se disuelve en 2 ml de cloruro de metileno para
proporcionar
4-[2-[4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-piperidinil]2-oxoetil]-1-piperidina.
Etapa
C
Se agrega trimetilsililisocianato (234 \mul,
1,47 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 15 horas. El disolvente se evapora y el producto
en bruto se cromatografía en gel de sílice utilizando metanol
7,5%/cloruro de metileno para obtener 100 mg, 62% de
4-[2-[4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida(piperidina).
EM de alta resolución: observada = 655,0509.
Se disuelve el compuesto del ejemplo 2, etapa A
anterior (0,069 g, 0,113 mmoles) en 2 ml de
N,N-dimetilformamida. Se agrega carbonato de sodio
(0,036 g, 0,34 mmoles) y bromoacetamida (0,023 g, 0,17 mmoles) y la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla se agrega a salmuera y se extrae con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora para obtener un sólido en bruto.
El sólido en bruto se somete a cromatografía en gel de sílice
utilizando metanol 5%/cloruro de metileno para obtener
4-[2-[4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidinacetamida.
EM de alta resolución: observado = 669,0666.
Los siguientes compuestos se pueden preparar
utilizando el procedimiento del ejemplo 1 anterior al sustituir los
ácidos carboxílicos siguientes por el ácido
4-piridilacético-N-óxido.
Se determinaron los valores de FPT CI_{50}
(inhibición de
farnesil-proteín-transferasa, ensayo
de enzima in vitro) y COS Cell CI_{50} (ensayo basado en
células) siguiendo los procedimientos de ensayo descritos en el
documento WO 95/10516,publicado el 20 de abril de 1995. La GGPT
CI_{50} (inhibición de
geranilgeranil-proteín-transferasa,
ensayo de enzima in vitro), el ensayo de células Mat y la
actividad antitumoral (estudios antitumorales in vivo) se
pueden determinar por los procedimientos de ensayo descritos en el
documento WO 95/10516. La divulgación del documento WO 95/10516 se
incorpora en la presente por la referencia al mismo.
Los ensayos adicionales se pueden llevar a cabo
siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito antes, pero
con sustitución de un indicador alternativo de las líneas de
células tumorales en lugar de las células
T24-BAG. Los ensayos se pueden llevar a cabo
utilizando ya sea células de carcinoma de colon humano
DLC-1-BAG que expresan un gen
K-ras activado o células de carcinoma de colon
humano SW620-BAG que expresan un gen
K-ras activado. Utilizando otras líneas de células
tumorales conocidas en la técnica, se puede demostrar la actividad
de los compuestos de esta invención contra otros tipos de células
cancerosas.
El crecimiento independiente del anclaje es
característico de líneas celulares tumorigénicas. Las células
tumorales humanas se suspenden en medio de crecimiento que contiene
agarosa el 0,3% y una concentración indicada de inhibidor de
farnesil-transferasa. La solución se superpone sobre
medio de crecimiento solidificado con agarosa al 0,6% que contiene
la misma concentración de inhibidor de
farnesil-transferasa que la capa superior. Después
de que la capa superior solidifica, las placas se incuban durante
10-16 días a 37ºC bajo CO_{2} al 5% para permitir
el crecimiento de las colonias. Después de la incubación, las
colonias se tiñen por superposición del agar con una solución de
MTT, bromuro de
(3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio,
Azul de tiazolilo) (1 mg/ml en PBS). Se cuentan las colonias y
se puede determinar la CI_{50}.
Los compuestos de los ejemplos 1 etapa C, 2 etapa
A, 2 etapa B, 2 etapa C y 3 tienen un FPT CI_{50} dentro del
intervalo de <0,002 \muM y 0,042 \muM.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos
inertes y farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, saquitos y
supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos
desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 70 por ciento de
ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos
en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar, lactosa. Se pueden utilizar comprimidos,
polvos, saquitos y cápsulas como formas de dosificación sólidas
adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera con bajo
punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos
o manteca de cacao primero se funde, y el ingrediente activo se
dispersa homogéneamente en la misma por agitación. La mezcla
homogénea fundida después se vierte en moldes de dimensión
convenientes, se permite que enfríe y posteriormente solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden
mencionar soluciones de agua o de
agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden
incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma
pulverizada, los cuales pueden estar en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido.
También se incluyen preparaciones en forma sólida
las cuales están diseñadas para ser convertidas, poco después de su
uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden ser
administrables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz del
tipo de depósito como es convencional en la técnica para este
propósito.
Preferiblemente, el compuesto se administra
oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está
en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación
se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas
del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para
obtener el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o se puede ajustar de
aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, de manera más preferible de
aproximadamente 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación
particular.
La dosificación actual empleada puede variar
dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad del
estado que se va a tratar. La determinación de la dosificación
apropiada para una situación particular está dentro de las
habilidades de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia
con dosificaciones más pequeñas las cuales son menores que la dosis
óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se incrementa
por incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo
bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria
total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si
así se desea.
La cantidad y frecuencia de administración de los
compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos se regulará de acuerdo con el juicio del médico que
atienda considerando factores tales como la edad, condición y
tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que van a
ser tratados. Un régimen de dosificación recomendada típica es
administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a
1.000 mg/día, en 2 a 4 dosis divididas para bloquear el crecimiento
de tumores. Los compuestos no son tóxicos cuando se administran
dentro de este intervalo de dosificación.
Los siguientes son ejemplos de formas de
dosificación farmacéuticas que contienen un compuesto de la
invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición
farmacéutica no se limita por los ejemplos que se proporcionan.
| No. | Ingredientes | mg/comprimido | mg/comprimido |
| 1. | Compuesto activo | 100 | 500 |
| 2. | Lactosa USP | 122 | 113 |
| 3. | Almidón de maíz, calidad alimenticia, como | 30 | 40 |
| una pasta al 10% en agua purificada | |||
| 4. | Almidón de maíz, calidad alimenticia | 45 | 40 |
| 5. | Estearato de magnesio | 3 | 7 |
| Total | 300 | 700 |
Se mezclan los artículos números 1 y 2 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Se
granula la mezcla con el artículo número 3. Se muelen los gránulos
húmedos a través de una malla gruesa (por ejemplo de 0,63 cm,
1/4'') si es necesario. Se secan los gránulos húmedos. Se tamizan
los gránulos secos si es necesario y se mezclan con el artículo
número 4 y se mezclan durante 10-15 minutos. Se
agrega el artículo número 5 y se mezcla durante 1-3
minutos. Se comprime la mezcla al tamaño y peso apropiados en una
máquina de formación de comprimidos adecuadas.
| No. | Ingrediente | mg/cápsula | mg/cápsula |
| 1. | Compuesto activo | 100 | 500 |
| 2. | Lactosa USP | 106 | 123 |
| 3. | Almidón de maíz, calidad alimenticia | 40 | 70 |
| 4. | Estearato de magnesio, NF | 7 | 7 |
| Total | 253 | 700 |
Se mezclan los artículos números 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Se agrega
el artículo número 4 y se mezcla durante 1-3
minutos. Se llena la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos
piezas adecuadas sobre una máquina encapsuladora adecuada.
Aunque la presente invención se ha descrito junto
con las realizaciones específicas descritas anteriormente, muchas
alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán
evidentes para aquellos con un conocimiento ordinario de la
técnica. La totalidad de tales alternativas, modificaciones y
variaciones se pretende que caigan dentro del espíritu y alcance
de la presente invención.
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula:
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable, en la
que:
a representa N o NO^{-};
R^{1} y R^{3} son iguales o diferentes y
cada uno representa halo;
R^{2} y R^{4} se seleccionan de H y halo,
con la condición de que uno de R^{2} y R^{4} sea H y el otro
sea halo;
T es un sustituyente que se selecciona de
–SO_{2} metilo o un grupo
en
donde:
n es 1;
R es N-óxido de 4-piridinilo;
4-piperidinilo o 4-piperidinilo
sustituido en el nitrógeno del piperidinilo con un grupo R^{9};
R^{9} se selecciona de -C(O)NH_{2} o
-CH_{2}(O)NH_{2}.
2. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de:
en la que a, T, R^{1} y R^{3} son como se
define en la reivindicación 1, y R^{4} es
halo;
en la que a, T, R^{1} y R^{3} son como se
define en la reivindicación 1, y R^{2} es
halo;
en la que a, T, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se define en la reivindicación 1;
o
en la que a, T, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se define en la reivindicación
1.
\newpage
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que:
- (1) para el compuesto de fórmula 1.1, R^{1} es bromo, R^{3} es cloro y R^{4} es bromo; y
- (2) para el compuesto de fórmula 1.2, R^{1} es bromo, R^{2} es bromo y R^{3} es cloro.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que, para los compuestos de fórmulas 1.1 y 1.2, el carbono en la
posición C-11 está en la configuración R.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que, para los compuestos de fórmulas 1.1 y 1.2, el carbono en la
posición C-11 está en la configuración S.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene
la fórmula:
7. Un compuesto de la fórmula:
8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar células tumorales
que expresan un oncogen ras activado.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que las
células tumorales tratadas son células tumorales pancreáticas,
células cancerosas de pulmón, células tumorales de leucemia
mieloide, células tumorales foliculares tiroideas, células
tumorales mielodisplásicas, células tumorales de carcinoma
epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga, células
tumorales de colon, células tumorales de mama y células tumorales
de prostata.
10. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la elaboración de un medicamento para tratar células
tumorales, en el que la proteína Ras se activa como resultado de la
mutación oncogénica en genes diferentes al gen Ras.
11. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para inhibir la
farnesil-proteín-transferasa.
12. Una composición farmacéutica para inhibir la
farnesil-proteín-transferasa, que
comprende una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1
en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento
de células tumorales.
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