ES2226142T3 - Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2b)piridina utiles para la inhibicion de la farnesil-transferasa. - Google Patents
Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2b)piridina utiles para la inhibicion de la farnesil-transferasa.Info
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Abstract
Se presentan nuevos compuestos de la fórmula (1.0) o sus sales o solvatos farmacológicamente aceptables, en donde: a representa N o NO{sup,-}; R{sup, 1} y R{sup, 3} son iguales o diferentes y representan cada uno halo; R{sup, 2} y R{sup, 4} se seleccionan independientemente entre H y halo, teniendo en cuenta que al menos una de entre R{sup, 2} y R{sup, 4} sea H; cada línea punteada representa un enlace opcional; X es N, C cuando el enlace opcional a X está presente o CH cuando el enlace opcional a X está ausente; T es un sustituyente seleccionado entre (A) o (B) en las que Z representa O o S; R representa -C(O)N(R{sup,10}){sub, 2}, - CH{sub, 2} C(O)N(R{sup,10}){sup, 2}, -SO{sub, 2}R{sup,10}, -SO{sub, 2}N(R{sup,10}){sub, 2}, -C(O)R{sup, 11}, -C(O)-O-R{sup, 11}, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R{sup, 5} representa alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, OR{sup, 12}, NR{sup, 12}H, SH, SR{sup, 12}, SOR{sup, 12} (en donde R{sup, 12} no es H) o SO{sub, 2}R{sup, 12} (donde R{sup,12} no es H); y cada R{sup, 10} representa independientemente H, alquilo, arilo o aralquilo; R{sup, 11} es arilo, alquilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; R{sup, 12} se selecciona entre H alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; también se presentan procedimientos para la inhibición de la transferasa de la proteína farnesil y procedimientos para el tratamiento de células tumorales.
Description
Derivados de
benzo(5,6)ciclohepta(1,2B)piridina
útiles para la inhibición de la
farnesil-transferasa.
El documento de patente WO 95/10516, publicado el
20 de abril de 1995, describe compuestos tricíclicos útiles para la
inhibición de farnesil-transferasa.
En vista del interés actual en inhibidores de
farnesil-transferasa, una contribución bien acogida
para la técnica serían compuestos útiles para la inhibición de
farnesil-transferasa. Tal contribución se
proporciona mediante esta invención.
Esta invención proporciona compuestos útiles para
la inhibición de farnesil-transferasa (FPT). Los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula:
o su sal o producto solvatado
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
a representa N o NO^{-};
R^{1} y R^{3} son los mismos o diferentes, y
cada uno representa halo;
R^{2} y R^{4} se seleccionan cada uno
independientemente de H y halo, a condición de que al menos uno de
R^{2} y R^{4} sea H;
cada línea discontinua (- - -) representa un
enlace opcional;
X es N, C cuando esté presente el enlace opcional
a X, o CH cuando no esté el enlace opcional a X;
T es un sustituyente seleccionado de:
Z representa O o S;
R representa -SO_{2}R^{10};
R^{5} representa alquilo; y
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o
aralquilo (por ejemplo, bencilo).
Los compuestos de esta invención: (i) inhiben
eficazmente la farnesil-transferasa, pero no la
geranilgeranil-transferasa I, in vitro; (ii)
bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras que se
transforma que es un aceptor de farnesilo pero no por una forma de
Ras que se transforma modificada para ser un aceptor de
geranilgeranilo; (iii) bloquean la transformación intracelular de
Ras que es un aceptor de farnesilo pero no de Ras modificado para
ser un aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean la proliferación
celular anormal en cultivos inducida por Ras que se transforma.
Los compuestos de esta invención inhiben la
farnesil-transferasa y la farnesilación de la
oncoproteína Ras. De este modo, esta invención proporciona además un
método para inhibir la farnesil-transferasa, (por
ejemplo, farnesil-transferasa de ras) en mamíferos,
especialmente seres humanos, mediante la administración de una
cantidad eficaz de los compuestos de fórmula 1.0. La administración
de los compuestos de esta invención a pacientes, para inhibir la
farnesil-transferasa, es útil en el tratamiento de
los cánceres descritos más adelante.
Esta invención proporciona un método para inhibir
o tratar la proliferación anormal de células, incluyendo células
transformadas, mediante la administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de esta invención. Proliferación anormal de células
hace referencia a proliferación celular independiente de los
mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición
por contacto). Esto incluye la proliferación anormal de: (1) células
tumorales (tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2)
células tumorales en las que la proteína Ras es activada como
resultado de una mutación oncogénica en otro gen; y (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferantes en las que
se produce una activación aberrante de Ras.
Esta invención proporciona también un método para
inhibir o tratar el crecimiento de un tumor mediante la
administración de una cantidad eficaz de los compuestos de fórmula
1.0 a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesite tal
tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método
para inhibir o tratar el crecimiento de tumores que expresan un
oncogén Ras activado mediante la administración de una cantidad
eficaz de los compuestos descritos anteriormente. Los ejemplos de
tumores que pueden inhibirse o tratarse incluyen, pero no están
limitados a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma
pulmonar), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático
tal como, por ejemplo, carcinoma de páncreas exocrino), cánceres de
colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como, por
ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias
mielocíticas (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer
folicular de la tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma
de vejiga, carcinoma epidermoide, cáncer de mama y cáncer de
próstata.
Se cree que esta invención proporciona también un
método para inhibir o tratar enfermedades proliferantes, tanto
benignas como malignas, en las que las proteínas Ras se activen de
manera aberrante como resultado de una mutación oncogénica en otros
genes (es decir, el propio gen Ras no es activado por mutación hasta
una forma oncogénica), lográndose dicha inhibición o tratamiento
mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos
de fórmula 1.0 a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que
necesite tal tratamiento. Por ejemplo, la enfermedad proliferante
neurofibromatosis benigna, o tumores en los que Ras es activada
debido a la mutación o sobreexpresión de oncogenes relacionados con
tirosina-cinasa (por ejemplo, neu, src, abl, lck, y
fyn), pueden inhibirse o tratarse con los compuestos de fórmula
1.0.
Los compuestos de fórmula 1.0 útiles en los
métodos de esta invención inhiben o tratan la proliferación anormal
de células. Sin desear quedar vinculado por la teoría, se cree que
estos compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la
función de las proteínas G, tales como p21 ras, mediante el bloqueo
de la isoprenilación de las proteínas G, haciéndose de este modo
útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes, tales como
crecimiento tumoral y cáncer. Sin desear quedar vinculado por la
teoría, se cree que estos compuestos inhiben la
farnesil-transferasa de ras, y muestran de este modo
actividad antiproliferante frente a las células transformadas por
ras.
Como se usa en la presente invención, las
siguientes expresiones se usan como se define a continuación, a
menos que se indique de otra manera:
MH^{+} representa el ión molecular más
hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;
Et o (ET) representa etilo (C_{2}H_{5});
Alquilo representa cadenas carbonadas lineales y
ramificadas que contienen desde uno hasta veinte átomos de carbono,
preferiblemente desde uno hasta seis átomos de carbono.
Halo representa fluoro, cloro, bromo y yodo;
Arilo (que incluye la parte arílica de ariloxi y
aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene desde 6
hasta 15 átomos de carbono, y que tiene al menos un anillo aromático
(por ejemplo, arilo es un anillo de fenilo (Ph)), estando pensados
todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo
carbocíclico como puntos posibles de unión, estando dicho grupo
carbocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 a 3) con uno o
más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino,
alquilamino, dialquilamino, -COOR^{10} o -NO_{2}.
Se hace referencia en la presente invención a los
siguientes disolventes y reactivos mediante las abreviaturas
indicadas: etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o
AcOH); acetato de etilo (AcOEt);
N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético
(TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA);
1-hidroxibenzotriazol (HOBT); hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(DEC); trimetilsililo (TMS); ácido
m-cloro-peroxibenzoico (MCPBA);
diisopropilamiduro de litio (LDA); dimetilsulfóxido (DMSO);
borohidruro sódico (NaBH_{4}); hidruro de diisobutilaluminio
(DIBAL); y 4-metilmorfolina (NMM).
Las posiciones en el sistema tricíclico de
anillos son:
Los expertos en la técnica apreciarán también que
la estereoquímica S y R para la posición C-11 del
anillo tricíclico, cuando X es CH o N es como sigue:
Los átomos halo preferidos para R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} en la fórmula 1.0 se seleccionan de: Br, Cl o I,
prefiriéndose Br y Cl.
Los compuestos de fórmula 1.0 incluyen compuestos
de fórmula
en la que R^{1} y R^{3} son los
mismos halo o diferentes y a, X, R^{5}, R y las líneas
discontinuas son como se ha definido anteriormente. Preferiblemente,
para estos compuestos dihalo, R^{1} y R^{3} se seleccionan
independientemente de Br o Cl, y más preferiblemente R^{1} es Br y
R^{3} es Cl. Preferiblemente, X es CH o N, siendo CH más
preferido.
Los compuestos de fórmula 1.0 incluyen compuestos
de fórmulas 1.1a y 1.1b y fórmulas 1.2a y 1.2b:
en las que R^{1}, R^{3} y
R^{4} en las fórmulas 1.1a y 1.1b son halo, y R^{1}, R^{2} y
R^{3} en las fórmulas 1.2a y 1.2b son halo, y en las que a, X, R,
R^{5} y las líneas discontinuas son como se ha definido
anteriormente. Los compuestos de fórmulas 1.1a y 1.1b son
preferidos.
Preferiblemente, en las fórmulas 1.1a y 1.1b,
R^{1} es Br, R^{3} es Cl, y R^{4} es halo. Más
preferiblemente, en las fórmulas 1.1a y 1.1b, R^{1} es Br, R^{3}
es Cl, y R^{4} es Br.
Preferiblemente, en las fórmulas 1.2a y 1.2b,
R^{1} es Br, R^{2} es halo, y R^{3} es Cl. Más
preferiblemente, en las fórmulas 1.2a y 1.2b, R^{1} es Br, R^{2}
es Br, y R^{3} es Cl.
Preferiblemente, para los compuestos de fórmulas
1.1a, 1.1b, 1.2a y 1.2b, X es CH o N. Para los compuestos de
fórmulas 1.1a y 1.1b, X es preferiblemente CH.
Preferiblemente, para los compuestos de esta
invención, no está el enlace opcional entre las posiciones 5 y 6 (es
decir, C_{5}-C_{6}) en el sistema
tricíclico.
También, preferiblemente, para los compuestos de
esta invención, el sustituyente a en el anillo I representa N, y no
está el doble enlace opcional en la posición 11.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula 1.0 incluyen compuestos de fórmulas
\hbox{1.3 y 1.4:}
en las que X es CH o N,
prefiriéndose los compuestos de 1.3 para compuestos de fórmula 1.1,
y prefiriéndose los compuestos de fórmula 1.4 para compuestos de
fórmula
1.2.
Los grupos T preferidos para usar en la presente
invención incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos compuestos de la invención pueden existir
en formas isómeras diferentes (por ejemplo, enantiómeros y
diastereoisómeros). La invención contempla todos estos isómeros
tanto en forma pura como en mezcla, que incluye mezclas racémicas.
También están incluidas las formas enólicas.
Ciertos compuestos de fórmula 1.0 serán de
naturaleza ácida, por ejemplo, los compuestos que posean un grupo
hidroxílico carboxílico o fenólico. Estos compuestos pueden formar
sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales pueden
incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata.
También están contempladas sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptables, tales como amoniaco, alquilaminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, y
similares.
Ciertos compuestos básicos de fórmula 1.0 forman
también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de
adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno piridínico
pueden formar sales con un ácido fuerte, mientras los compuestos que
tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino forman también
sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos adecuados para
la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico,
succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos
minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la
técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, para producir
una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden
regenerarse por tratamiento de la sal con una disolución acuosa
diluida de una base adecuada, tal como NaOH, carbonato potásico,
amoniaco y bicarbonato sódico acuosos diluidos. Las formas de base
libre se diferencian algo de sus formas de sal respectivas en
ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes
polares, pero las sales de ácido y de base son por lo demás
equivalentes a sus formas de base libre respectivas a los efectos de
la invención.
Se pretende que todas estas sales de ácido y de
base sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de
la invención, y todas las sales de ácido y de base se consideran
equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes
a los efectos de la invención.
Pueden prepararse productos intermedios útiles en
la preparación de compuestos de la invención conforme a los
procedimientos descritos en el documento de patente WO 95/10516
publicado el 20 de abril de 1995, en el documento de patente WO
96/30363 publicado el 3 de octubre de 1996, en la patente de EE.UU.
Nº 5.151.423, y mediante los métodos descritos más adelante.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
conforme a la reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
En la reacción, el ácido carboxílico (14.0 o
14.1) (que puede ser también una sal de metal alcalino tal como una
sal de litio de 14.0 o 14.1, o un haluro de ácido del ácido) se
acopla a la amina tricíclica (13.0) usando condiciones de formación
de enlace de amida bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los sustituyentes son como se ha definido para la fórmula 1.0. Por
ejemplo, pueden usarse métodos de acoplamiento con carbodiimidas
(por ejemplo, DEC). Por ejemplo, el ácido carboxílico (14.0 o 14.1)
puede hacerse reaccionar con la amina tricíclica (13.0) usando
DEC/HOBT/NMM en DMF, a aproximadamente 25ºC, durante un periodo de
tiempo suficiente, por ejemplo, aproximadamente 18 horas, para
preparar un compuesto de fórmula 1.0.
Los ácidos carboxílicos (14.0 y 14.1) se preparan
mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los procedimientos generales descritos más
adelante pueden usarse para preparar los compuestos de fórmulas 14.0
y 14.1 anteriores. En los esquemas mostrados más adelante, se
ilustra el grupo de 4-piperidinilo, pero puede
emplearse un grupo de 3-piperidinilo de
esencialmente la misma manera. El compuesto de fórmula 16.0 está
disponible comercialmente de Aldrich. El compuesto análogo de
3-piperidinilo de fórmula 16.0 está descrito por A.
Tercinet en Bull. Soc. Chem. France 11, p. 500
(1944).
Cuando R es un grupo R', en el que R' es
-SO_{2}R^{10}, -SO_{2}N(R^{10})_{2},
alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o
heteroarilo, el grupo R' puede situarse sobre el nitrógeno
piperidinílico en la primera etapa, es decir, por reacción de la
fórmula 16.0 con un compuesto R'Y', en el que Y' es halo tal como
Cl, Br, o I en el caso de -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}N(R^{10})_{2}, alquilo, aralquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, y Y' es I en el caso
de arilo (usando un catalizador de Pd y bromuro de tetrabutilamonio
en DMF).
Alternativamente, R' puede ser un grupo protector
(Pro) tal como un grupo de p-nitrobencenosulfonato
o de bencilo, que puede situarse sobre el nitrógeno piperidinílico
en la primera etapa, por reacción de cloruro de
p-nitrobencenosulfonilo o de bencilo en presencia de
TEA, en CH_{2}Cl_{2}, con el compuesto de fórmula 16.0 o su
compuesto análogo de 3-piperidinilo. En este caso,
R' representará Pro en las fórmulas 17.0 y 18.0 anteriores. Si R' es
un grupo protector (Pro), puede remplazarse con un grupo R adecuado
como se describirá más adelante.
Para preparar compuestos de fórmulas 14.0 y 14.1
en las que R^{5} es R^{5a} que representa alquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o cicloalquilo, puede
emplearse el siguiente esquema de reacción, en el que R' es como se
ha descrito anteriormente:
Si R' es un grupo protector (Pro), puede
remplazarse con un grupo R adecuado como se describirá más adelante.
Estas reacciones se ilustran en los ejemplos preparativos
10-16 de más adelante. El grupo protector en 23.0,
en el que R' es Pro, puede retirarse mediante hidrogenación
catalítica en el caso de Pro= bencilo, o por tratamiento con NaSMe
en el caso de p-nitrobencenosulfonilo.
Para preparar compuestos de fórmulas 14.0 y 14.1
en las que R^{5} es SR^{12}, SOR^{12} o SO_{2}R^{12},
puede emplearse el siguiente esquema de reacción, en el que R' es
como se ha descrito anteriormente:
En la primera etapa, el tratamiento del compuesto
18.0 con el anión del trimetilsilil-acetato de etilo
proporciona 24.0, seguido por adición de Michael del tiolato sódico
que proporciona 25.0, cuyo éster puede saponificarse con hidróxido
sódico acuoso para proporcionar 26.0 después de protonación con
ácido acuoso. La oxidación de 26.0 con MCPBA en exceso proporciona
28.0. Para compuestos en los que R^{5} es SOR^{12}, el grupo
SR^{12} en la fórmula 26.0 anterior puede oxidarse usando 1
equivalente de MCPBA en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente.
Para preparar compuestos de fórmulas 14.0 y 14.1
en las que R^{5} es OR^{12}, puede emplearse el siguiente
esquema de reacción, en el que R' es como se ha descrito
anteriormente:
El tratamiento de 24.0 con peróxido de hidrógeno
básico proporciona el epóxido 29.0, que puede reducirse usando
hidrogenación catalítica para dar lugar a 30.0. La hidrólisis del
éster 30.0 proporciona 31.0 después de protonación. El tratamiento
de 30.0 con hidruro sódico y un agente alquilante adecuado
proporciona 32.0, que puede saponificarse y protonarse de manera
similar a como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, el
tratamiento de 24.0 con la sal sódica de R^{12}OH proporciona
34.0, que cuando se saponifica y se protona da lugar a 35.0.
Para preparar compuestos de fórmulas 14.0 y 14.1
en las que R^{5} es NHR^{12}, puede emplearse el siguiente
esquema de reacción, en el que R' es como se ha descrito
anteriormente:
La cicloadición dipolar [3+2] de 24.0 con
R^{12}-azida en dioxano a reflujo proporciona
36.0, que puede reducirse usando hidrogenación catalítica, seguido
por saponificación con LiOH para dar lugar a 37.0.
Los compuestos de fórmula 13.0 pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula 13.0a:
en la que R^{6} es H, alquilo,
carboalcoxi o cualquier otro grupo que pueda convertirse en un grupo
T. Los compuestos de fórmula 13.0a se preparan mediante los métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los métodos descritos
en el documento de patente WO 95/10516 publicado el 20 de abril de
1995, en el documento de patente WO 96/30363 publicado el 3 de
octubre de 1996, en la patente de EE.UU. Nº 5.151.423, y mediante
los métodos descritos más adelante. Los compuestos de fórmula 13.0a
en la que X es C (cuando el doble enlace está presente) o CH, y la
posición C-3 del anillo de piridina en la estructura
tricíclica está sustituida con bromo (es decir, R^{1} es Br),
pueden prepararse también mediante un procedimiento que comprende
las siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar una amida de fórmula
en la que R^{5b} es hidrógeno y
R^{6b} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o
heteroarilo; R^{5b} es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo o heteroarilo y R^{6b}es hidrógeno; R^{5b} y R^{6b} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} y arilo; o R^{5b} y R^{6b},
junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que
comprende de 4 a 6 átomos de carbono, o que comprende de 3 a 5
átomos de carbono y un resto hetero seleccionado del grupo que
consiste en -O- y -NR^{9b}-, en el que R^{9b} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o
fenilo;
con un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, y
R^{4} son como se ha definido anteriormente, y R^{7b} es Cl o
Br, en presencia de una base fuerte, para obtener un compuesto de
fórmula
(b) hacer reaccionar un compuesto de la etapa (a)
con
- (i)
- POCl_{3}, para obtener un compuesto de ciano de fórmula
- (ii)
- DIBAL, para obtener un aldehído de fórmula
(c) hacer reaccionar el compuesto de ciano o el
aldehído con un derivado de piperidina de fórmula
en la que L es un grupo saliente
seleccionado del grupo que consiste en Cl y Br, para obtener una
cetona de la siguiente
fórmula:
(d) (i) ciclar la cetona con CF_{3}SO_{3}H
para obtener un compuesto de fórmula 13.0a, en la que la línea
discontinua representa un doble enlace y en la que R^{6} es
metilo; o
(d) (ii) ciclar el alcohol con ácido
polifosfórico para obtener un compuesto de fórmula 13.0a, en la que
no está la línea discontinua (es decir, representa un enlace
sencillo) y en la que R^{6} es metilo. El grupo metílico R^{6}
puede convertirse en H por tratamiento con cloroformiato de etilo en
tolueno a reflujo, seguido por hidrólisis ácida con ácido
clorhídrico a reflujo.
Los métodos para preparar compuestos de fórmula
13.0a descritos en el documento de patente WO 95/10516, patente de
EE.UU. 5.151.423, y los descritos a continuación, emplean un
producto intermedio que es una cetona tricíclica. Tales productos
intermedios de fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se ha definido anteriormente, pueden prepararse
mediante el siguiente procedimiento, que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(i) con una amina de fórmula NHR^{5a}R^{6a},
en la que R^{5a} y R^{6a} son como se ha definido en el
procedimiento anterior; en presencia de un catalizador de paladio y
monóxido de carbono, para obtener una amida de fórmula:
(ii) con un alcohol de fórmula R^{10b}OH, en la
que R^{10b} es alquilo inferior C_{1}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en presencia de un
catalizador de paladio y monóxido de carbono, para obtener el éster
de fórmula
seguido por reacción del éster con
una amina de fórmula NHR^{5b}R^{6b}, para obtener la
amida;
(b) hacer reaccionar la amida con un compuesto
bencílico sustituido con yodo de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}
y R^{7b} son como se ha definido anteriormente, en presencia de
una base fuerte, para obtener un compuesto de
fórmula
(c) ciclar un compuesto de la etapa (b) con un
reactivo de fórmula R^{8b}MgL, en la que R^{8b} es alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o heteroarilo y L es Br o Cl,
a condición de que antes de la ciclación, los compuestos en los que
R^{5b} o R^{6b} sea hidrógeno se hagan reaccionar con un grupo
protector de N adecuado.
Los compuestos de la fórmula 13.0c siguiente
están descritos en el documento de
patente WO 95/10516 publicado el 20 de abril de 1995, en el
documento de patente WO 96/30363 publicado el 3 de octubre de 1996,
y en la patente de EE.UU. Nº 5.151.423. Estos compuestos pueden
usarse como productos intermedios para preparar el compuesto de
fórmula 1.0 que tiene un doble enlace entre las posiciones 5 y 6 del
anillo tricíclico, mediante las reacciones ilustradas a
continuación.
Un compuesto de fórmula 13.0c puede tratarse con
ácido sulfúrico concentrado, y luego con KNO_{3}, para
proporcionar el compuesto de fórmula 13.0d. El grupo
9-nitro puede convertirse luego en un grupo
9-amino por reducción con Fe y CaCl_{2}. El
compuesto de fórmula 13.0e puede ser halogenado en la posición 10
por adición de cloro o bromo en HOAC. El compuesto
10-yodo puede prepararse por tratamiento de 13.0e
con yodo en sulfato de plata etanólico. El grupo
9-amino puede retirarse por tratamiento con nitrito
de t-butilo, DMF y calor, para proporcionar un
compuesto de fórmula 13.0g, que puede tratarse con HCl concentrado y
calor para proporcionar el compuesto deseado de fórmula 13.0h.
Los compuestos de fórmula 13.0e anteriores pueden
usarse también para preparar compuestos de fórmula 13.0, en la que
R^{2} es halo y hay un doble enlace entre las posiciones 5 y 6 del
anillo tricíclico, mediante el esquema de reacción descrito a
continuación:
El compuesto de fórmula 13.0e se trata con ácido
sulfúrico concentrado, se enfría y luego se trata con
1,3-dihalo-5,5-dimetil-hidantoína
u otro agente halogenante adecuado. El producto de fórmula 13.0i es
reducido con CaCl_{2} y Fe para proporcionar el compuesto de
7-halo-9-amino de
fórmula 13.0j. El grupo 9-amino puede retirarse por
tratamiento con NaNO_{2} y HCl concentrado, y luego con
H_{3}PO_{2}. El producto de fórmula 13.0m puede tratarse con HCl
concentrado para preparar el producto intermedio deseado de fórmula
13.0m.
Los compuestos de fórmulas 13.0h y 13.0n, en las
que hay un doble enlace en la posición 11 y X es C, pueden usarse
también para preparar compuestos de la siguiente fórmula, por
tratamiento con CH_{3}CN/H_{2}O y luego con NaIO_{4} y
RuO_{2}. La reducción de la cetona con borohidruro sódico en
metanol, seguido por tratamiento con cloruro de tionilo y luego con
piperazina, da lugar a un producto intermedio de la siguiente
fórmula 13.0p:
Los compuestos de formula 1.0, en la que el
sustituyente a es NO (anillo I) y X es C o CH, pueden prepararse a
partir de compuestos de fórmula 13.0a usando procedimientos bien
conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto
de fórmula 13.0a puede hacerse reaccionar con ácido
m-cloroperoxibenzoico en un disolvente orgánico
adecuado, por ejemplo, diclorometano (usualmente anhidro) o cloruro
de metileno, a una temperatura adecuada, para preparar un compuesto
de fórmula 13.0b
Generalmente, la disolución en un disolvente
orgánico de la fórmula 13.0a se enfría a aproximadamente 0ºC antes
de añadir el ácido m-cloroperoxibenzoico. La mezcla
de reacción se deja luego calentar a temperatura ambiente durante el
periodo de reacción. El producto deseado puede recuperarse por
medios normales de separación. Por ejemplo, la mezcla de reacción
puede lavarse con una disolución acuosa de una base adecuada, por
ejemplo, bicarbonato sódico saturado o NaOH (por ejemplo, NaOH 1 N),
y luego secarse sobre sulfato magnésico anhidro. La disolución que
contiene el producto puede concentrarse a vacío. El producto puede
purificarse por medios normales, por ejemplo, mediante cromatografía
usando gel de sílice (por ejemplo, cromatografía en columna de
desarrollo rápido).
Alternativamente, los compuestos de fórmula 1.0,
en la que el sustituyente a es NO y X es C o CH, pueden prepararse a
partir de compuestos de fórmula 1.0, en la que el sustituyente a es
N, mediante el procedimiento de oxidación con ácido
m-cloroperoxibenzoico descrito anteriormente.
También, alternativamente, los compuestos de
fórmula 1.0, en la que el sustituyente a es NO y X es C o CH, pueden
prepararse a partir de compuestos de cetona tricíclica
usando el procedimiento de
oxidación con ácido
m-cloroperoxibenzoico.
Los compuestos intermedios oxidados
se hacen reaccionar luego mediante
métodos conocidos en la técnica, para preparar los compuestos de la
invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
reacción de oxidación puede conducir a mezclas racémicas, y los
isómeros pueden separarse luego mediante técnicas conocidas, o los
isómeros pueden separarse en primer lugar y luego oxidarse hasta el
N-óxido correspondiente.
Los expertos en la técnica apreciarán que es
preferible evitar un exceso de ácido
m-cloroperoxibenzoico cuando la reacción de
oxidación se lleva a cabo con los compuestos que tienen un doble
enlace en el C-11 hacia el anillo de piridina IV. En
estas reacciones, un exceso de ácido
m-cloroperoxibenzoico puede causar epoxidación del
doble enlace en el C-11.
Pueden prepararse con alta enantioselectividad
isómeros (+) de los compuestos de fórmula 13.0a, en la que X es CH y
R^{6} es H, usando un procedimiento que comprende una
transesterificación catalizada por enzimas. Preferiblemente, un
compuesto racémico de fórmula 13.0a, en la que X es C, R^{6} es H,
el doble enlace está presente y R^{4} no es H, se hace reaccionar
con una enzima tal como Toyobo LIP-300 y un agente
acilante tal como isobutirato de trifluoroetilo; la amida (+)
resultante se hidroliza luego, por ejemplo, mediante reflujo con un
ácido tal como H_{2}SO_{4}, para obtener el isómero (+)
ópticamente enriquecido correspondiente, en el que X es CH y R^{3}
no es H. Alternativamente, un compuesto racémico de fórmula 13.0a,
en la que X es C, R^{6} es H, el doble enlace está presente y
R^{4} no es H, es reducido en primer lugar hasta el compuesto
racémico correspondiente de fórmula 13.0a en la que X es CH, y luego
es tratado con la enzima (Toyobo LIP-300) y un
agente acilante como se ha descrito anteriormente, para obtener la
amida (+), que es hidrolizada para obtener el isómero (+)
ópticamente enriquecido.
Los compuestos de la invención, en los que a es
NO y X es N, pueden prepararse a partir de la cetona cíclica (II)
descrita anteriormente. La cetona (II) puede convertirse en el
correspondiente compuesto con hidroxi en C-11, que
puede convertirse posteriormente en el correspondiente compuesto con
cloro en C-11
y (IV) puede hacerse reaccionar
luego con piperazina, para preparar el producto
intermedio
El producto intermedio (V) puede hacerse
reaccionar luego con los reactivos, usando técnicas bien conocidas
en la técnica, que proporcionarán el compuesto deseado.
Los compuestos de fórmula 1.0 en la que Z es S
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula 1.0 en la que Z
es O, por tratamiento con un reactivo de transferencia de azufre
adecuado, tal como el reactivo de Lawesson.
Los compuestos de la invención que tengan
carbonos asimétricos (por ejemplo, los compuestos de la invención en
los que X es CH o N tienen un carbono asimétrico en la posición
C-11 del anillo tricíclico) pueden separarse en los
enantiómeros mediante técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo,
mediante resolución quiral de sales o mediante HPLC quiral.
Los compuestos útiles en esta invención se
ejemplifican con los siguientes ejemplos, lo que no debe
interpretarse como que limita el alcance de la descripción.
Ejemplo preparativo
1
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Combínense 14,95 g (39 mmoles) de
8-cloro-11-(1-etoxi-carbonil-4-piperidinil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
y 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, añádanse luego 13,07 g (42,9 mmoles)
de (n-Bu)_{4}NNO_{3} y enfríese la mezcla
de reacción a 0ºC. Añádase lentamente (gota a gota) una disolución
de 6,09 ml (42,9 mmoles) de TFAA, en 20 ml de CH_{2}Cl_{2},
durante 1,5 horas. Manténgase la mezcla de reacción a 0ºC durante la
noche, lávese luego sucesivamente con NaHCO_{3} saturado (acuoso),
agua y salmuera. Séquese la disolución orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, concéntrese a vacío hasta un residuo y
cromatografíese el residuo (gel de sílice, gradiente de
AcOEt/hexano), para proporcionar 4,32 g y 1,90 g de los dos
productos, compuestos 1A(i) y 1A(ii), respectivamente.
Espectro de masas para el compuesto 1A(i): MH^{+}= 428,2.
Espectro de masas para el compuesto 1A(ii): MH^{+}=
428,3.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Combínense 22,0 g (51,4 mmoles) del producto
1A(i) de la etapa A, 150 ml de EtOH al 85% (acuoso), 25,85 g
(0,463 moles) de polvo de Fe y 2,42 g (21,8 mmoles) de CaCl_{2}, y
caliéntese a reflujo durante la noche. Añádanse 12,4 g (0,222 moles)
de polvo de Fe y 1,2 g (10,8 mmoles) de CaCl_{2}, y caliéntese a
reflujo durante 2 horas. Añádanse otros 12,4 g (0,222 moles) de
polvo de Fe y 1,2 g (10,8 mmoles) de CaCl_{2}, y caliéntese a
reflujo durante 2 horas más. Fíltrese la mezcla de reacción caliente
a través de Celite®, lávese la Celite® con 50 ml de EtOH caliente y
concéntrense a vacío las aguas de filtrado hasta un residuo.
Añádanse 100 ml de EtOH anhidro, concéntrese hasta un residuo y
cromatografíese el residuo (gel de sílice, gradiente de
MeOH/CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar 16,47 g del compuesto.
\newpage
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Combínense 16,47 g (41,4 mmoles) del producto de
la etapa B, y 150 ml de HBr al 48% (acuoso), y enfríese a -3ºC.
Añádanse lentamente (gota a gota) 18 ml de bromo, añádase luego
lentamente (gota a gota) una disolución de 8,55 g (0,124 moles) de
NaNO_{2} en 85 ml de agua. Agítese durante 45 minutos a -3ºC hasta
0ºC, ajústese luego a pH= 10 añadiendo NaOH al 50% (acuoso).
Extráigase con AcOEt, lávense los extractos con salmuera y séquense
los extractos sobre Na_{2}SO_{4}. Concéntrese hasta un residuo y
cromatografíese (gel de sílice, gradiente de AcOEt/hexano), para
proporcionar 10,6 g y 3,28 g de los dos productos, compuestos
1C(i) y 1C(ii), respectivamente. Espectro de masas
para el compuesto 1C(i): MH^{+} = 461,2. Espectro de masas
para el compuesto 1C(ii): MH^{+} = 539.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrolízese el producto 3C(i) de la etapa
C disolviéndolo en HCl concentrado, y calentándolo a aproximadamente
100ºC durante 16 horas. Enfríese la mezcla, neutralízese luego con
NaOH 1 M (acuoso). Extráigase con CH_{2}Cl_{2}, séquense los
extractos sobre MgSO_{4}, fíltrese y concéntrese a vacío hasta el
compuesto del título. Espectro de masas: MH^{+} = 466,9.
\newpage
Ejemplo preparativo
2
Etapa
A
Combínense 25,86 g (55,9 mmoles) del éster
etílico del ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
y 250 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a -5ºC, añádanse luego 4,8 g
(56,4 mmoles) de NaNO_{3} y agítese durante 2 horas. Viértase la
mezcla de reacción en 600 g de hielo y alcalinícese con NH_{4}OH
concentrado (acuoso). Fíltrese la mezcla de reacción, lávese con 300
ml de agua, extráigase luego con 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Lávese
el extracto con 200 ml de agua, séquese sobre MgSO_{4}, luego
fíltrese y concéntrese a vacío hasta un residuo. Cromatografíese el
residuo (gel de sílice, AcOEt al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar 24,4 g (86% de rendimiento) del producto. P.f.=
165-167ºC, espectro de masas: MH^{+} = 506 (IQ).
Análisis elemental: calculado - C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29; hallado
- C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16.
Etapa
B
Combínense 20 g (40,5 mmoles) del producto de la
etapa A y 200 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a 20ºC, enfríese
luego la mezcla de reacción a 0ºC. Añádanse 7,12 g (24,89 mmoles) de
1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína
a la mezcla de reacción, y agítese durante 3 horas a 20ºC. Enfríese
a 0ºC, añádase 1,0 g (3,5 mmoles) más de la dibromohidantoína y
agítese a 20ºC durante 2 horas. Viértase la mezcla de reacción en
400 g de hielo, alcalinícese con NH_{4}OH concentrado (acuoso) a
0ºC, y recójase el sólido resultante mediante filtración. Lávese el
sólido con 300 ml de agua, suspéndase en 200 ml de acetona y
fíltrese para proporcionar 19,79 g (85,6% de rendimiento) del
producto. P.f.= 236-237ºC, espectro de masas:
MH^{+} = 584 (IQ). Análisis elemental: calculado - C, 45,11; H,
3,44; N, 7,17; hallado - C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16.
Etapa
C
Combínense 25 g (447 mmoles) de limaduras de Fe,
10 g (90 mmoles) de CaCl_{2} y una suspensión de 20 g (34,19
mmoles) del producto de la etapa B en 700 ml de EtOH/agua 90:10 a
50ºC. Caliéntese la mezcla de reacción a reflujo durante la noche,
fíltrese a través de Celite® y lávese el precipitado del filtro con
2x200 ml de EtOH caliente. Combínense las aguas de filtrado y las de
lavado, y concéntrense a vacío hasta un residuo. Extráigase el
residuo con 600 ml de CH_{2}Cl_{2}, lávese con 300 ml de agua y
séquese sobre MgSO_{4}. Fíltrese y concéntrese a vacío hasta un
residuo, y cromatografíese luego (gel de sílice, AcOEt al
30%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 11,4 g (60% de rendimiento)
del producto. P.f.= 211-212ºC, espectro de masas:
MH^{+} = 554 (IQ). Análisis elemental: calculado - C, 47,55; H,
3,99; N, 7,56; hallado - C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49.
Etapa
D
Añádanse lentamente (en porciones) 20 g (35,9
mmoles) del producto de la etapa C a una disolución de 8 g (116
mmoles) de NaNO_{2} en 120 ml de HCl concentrado (acuoso), a
-10ºC. Agítese la mezcla resultante a 0ºC durante 2 horas, y
añádanse luego (gota a gota) 150 ml (1,44 moles) de H_{3}PO_{2}
al 50%, a 0ºC, durante un periodo de 1 hora. Agítese a 0ºC durante 3
horas, viértase luego en 600 g de hielo y alcalinícese con
NH_{4}OH concentrado (acuoso). Extráigase con 2x300 ml de
CH_{2}Cl_{2}, séquense los extractos sobre MgSO_{4}, luego
fíltrese y concéntrese a vacío hasta un residuo. Cromatografíese el
residuo (gel de sílice, AcOEt al 25%/hexano) para proporcionar 13,67
g (70% de rendimiento) del producto. P.f.=
163-165ºC, espectro de masas: MH^{+} = 539 (IQ).
Análisis elemental: calculado - C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22; hallado
- C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18.
\newpage
Etapa
E
Combínense 6,8 g (12,59 mmoles) del producto de
la etapa D y 100 ml de HCl concentrado (acuoso), y agítese a 85ºC
durante la noche. Enfríese la mezcla de reacción, viértase en 300 g
de hielo y alcalinícese con NH_{4}OH concentrado (acuoso).
Extráigase con 2x300 ml de CH_{2}Cl_{2}, séquense luego los
extractos sobre MgSO_{4}. Fíltrese, concéntrese a vacío hasta un
residuo, cromatografíese luego (gel de sílice, MeOH al 10%/AcOEt +
NH_{4}OH (acuoso) al 2%) para proporcionar 5,4 g (92% de
rendimiento) del compuesto del título. P.f.=
172-174ºC, espectro de masas: MH^{+} = 467 (FAB).
Análisis elemental: calculado - C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97; hallado
- C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97.
Ejemplo preparativo
3
Etapa
A
Hidrolícense 2,42 g del éster etílico del ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico,
por medio de sustancialmente el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo preparativo 1, etapa D, para proporcionar 1,39 g (69% de
rendimiento) del producto.
Etapa
B
Combínense 1 g (2,48 mmoles) del producto de la
etapa A y 25 ml de tolueno seco, añádanse 2,5 ml de DIBAL 1 M en
tolueno y caliéntese la mezcla de reacción a reflujo. Después de 0,5
horas, añádanse otros 2,5 ml de DIBAL 1 M en tolueno y caliéntese a
reflujo durante 1 hora. (La reacción se controla mediante TLC usando
MeOH al 50%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH (acuoso)). Enfríese la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, añádanse 50 ml de HCl 1 N
(acuoso) y agítese durante 5 min. Añádanse 100 ml de NaOH 1 N
(acuoso), extráigase luego con AcOEt (3x150 ml). Séquense los
extractos sobre MgSO_{4}, fíltrese y concéntrese a vacío para
proporcionar 1,1 g del compuesto del título.
Ejemplo preparativo
4
[racémico así como isómeros (+) y
(-)]
Etapa
A
Combínense 16,6 g (0,03 moles) del producto del
ejemplo preparativo 2, etapa D, con una disolución 3:1 de CH_{3}CN
y agua (212,65 ml de CH_{3}CN y 70,8 ml de agua), y agítese la
suspensión resultante durante la noche a temperatura ambiente.
Añádanse 32,833 g (0,153 moles) de NaIO_{4} y luego 0,31 g (2,30
mmoles) de RuO_{2}, y agítese a temperatura ambiente para
proporcionar 1,39 g (69% de rendimiento) del producto. (La adición
de RuO_{2} está acompañada por una reacción exotérmica, y la
temperatura sube desde 20ºC hasta 30ºC). Agítese la mezcla de
reacción durante 1,3 horas (la temperatura vuelve a 25ºC después de
aproximadamente 30 min), fíltrese luego para retirar los sólidos, y
lávense los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Concéntrense las aguas de
filtrado a vacío hasta un residuo, y disuélvase el residuo en
CH_{2}Cl_{2}. Fíltrese para retirar los sólidos insolubles y
lávense los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Lávense las aguas de
filtrado con agua, concéntrese hasta un volumen de aproximadamente
200 ml y lávese con lejía, y luego con agua. Extráigase con HCl 6 N
(acuoso). Enfríese el extracto acuoso a 0ºC y añádase lentamente
NaOH al 50% (acuoso) para ajustar a pH= 4 mientras la temperatura se
mantiene <30ºC. Extráigase dos veces con CH_{2}Cl_{2},
séquese sobre MgSO_{4} y concéntrese a vacío hasta un residuo.
Suspéndase el residuo en 20 ml de EtOH y enfríese a 0ºC. Recójanse
los sólidos resultantes mediante filtración, y séquense los sólidos
a vacío para proporcionar 7,95 g del producto. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45
(m, 2H); 3,15 (m, 2H).
Etapa
B
Combínense 21,58 g (53,75 mmoles) del producto de
la etapa A y 500 ml de una mezcla 1:1 anhidra de EtOH y tolueno,
añádanse 1,43 g (37,8 mmoles) de NaBH_{4} y caliéntese la mezcla
de reacción a reflujo durante 10 min. Enfríese la mezcla a 0ºC,
añádanse 100 ml de agua, ajústese luego a pH 4-5 con
HCl 1 M (acuoso) mientras la temperatura se mantiene <10ºC.
Añádanse 250 ml de AcOEt y sepárense las capas. Lávese la capa
orgánica con salmuera (3x50 ml), y séquese luego sobre
Na_{2}SO_{4}. Concéntrese a vacío hasta un residuo (24,01 g), y
cromatografíese el residuo (gel de sílice, hexano al
30%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto. Las fracciones
impuras se purificaron mediante recromatografía. Se obtuvieron un
total de 18,57 g del producto. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H);
7,5 (dd, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H);
3,2 (m, 2H).
Etapa
C
Combínense 18,57 g (46,02 mmoles) del producto de
la etapa B y 500 ml de CHCl_{3}, añádanse luego 6,70 ml (91,2
mmoles) de SOCl_{2}, y agítese la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 4 h. Añádase una disolución de 35,6 g (0,413 moles)
de piperazina en 800 ml de THF durante un periodo de 5 min, y
agítese la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente.
Caliéntese la mezcla a reflujo durante la noche, enfríese luego a
temperatura ambiente y dilúyase la mezcla con 1 l de
CH_{2}Cl_{2}. Lávese con agua (5x200 ml), y extráiganse las
aguas de lavado acuosas con CHCl_{3} (3x100 ml). Combínense todas
las disoluciones orgánicas, lávense con salmuera (3x200 ml) y
séquense sobre MgSO_{4}. Concéntrese a vacío hasta un residuo y
cromatografíese (gel de sílice, gradiente de MeOH al 5%, 7,5%,
10%/CH_{2}Cl_{2}+ NH_{4}OH) para proporcionar 18,49 g del
compuesto del título como una mezcla racémica.
Etapa
D
El compuesto racémico del título de la etapa C se
separa mediante cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD,
columna de 5 cm x 50 cm, caudal de 100 ml/min, ^{i}PrOH al
20%/hexano + dietilamina al 0,2%), para proporcionar 9,14 g del
isómero (+) y 9,30 g del isómero (-).
Datos físico-químicos del isómero
(+): P.f.= 74,5º-77,5ºC; espectro de masas MH^{+} = 471,9;
[\alpha]^{25}_{D} = +97,4º (8,48 mg/2 ml de MeOH).
Datos físico-químicos del isómero
(-): P.f.= 82,9º-84,5ºC; espectro de masas MH^{+} = 471,8;
[\alpha]^{25}_{D} = -97,4º (8,32 mg/2 ml de MeOH).
Ejemplo preparativo
5
Etapa
A
Combínense 15 g (38,5 mmoles) del éster etílico
del ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
y 150 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a -5ºC, añádanse luego 3,89
g (38,5 mmoles) de KNO_{3} y agítese durante 4 horas. Viértase la
mezcla de reacción en 3 l de hielo y alcalinícese con NaOH al 50%
(acuoso). Extráigase con CH_{2}Cl_{2}, séquese sobre MgSO_{4},
luego fíltrese y concéntrese a vacío hasta un residuo.
Recristalícese el residuo en acetona, para proporcionar 6,69 g del
producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s,
1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (c, 2H); 3,8 (m, 2H);
3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,8 (m, 2H);
2,6-2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
Etapa
B
Combínense 6,69 g (13,1 mmoles) del producto de
la etapa A y 100 ml de EtOH al 85%/agua, añádanse luego 0,66 g (5,9
mmoles) de CaCl_{2} y 6,56 g (117,9 mmoles) de Fe, y caliéntese la
mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Fíltrese la mezcla de
reacción caliente a través de Celite® y lávese el precipitado del
filtro con EtOH caliente. Concéntrense las aguas de filtrado a vacío
para proporcionar 7,72 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} =
478,0.
Etapa
C
Combínense 7,70 g del producto de la etapa B y 35
ml de HOAC, añádanse luego 45 ml de una disolución de Br_{2} en
HOAC y agítese la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante
la noche. Añádanse 300 ml de NaOH 1 N (acuoso), luego 75 ml de NaOH
al 50% (acuoso) y extráigase con AcOEt. Séquese el extracto sobre
MgSO_{4} y concéntrese a vacío hasta un residuo. Cromatografíese
el residuo (gel de sílice, AcOEt al 20%-30%/hexano) para
proporcionar 3,47 g del producto (junto con otros 1,28 g de producto
parcialmente purificado). Espectro de masas: MH^{+} = 555,9.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,15
(s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (sa, 2H);
3,4-3,1 (m, 4H); 9-2,75 (m, 1H);
2,7-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H);
1,25 (m, 3H).
Etapa
D
Combínense 0,557 g (5,4 mmoles) de nitrito de
t-butilo y 3 ml de DMF, y caliéntese la mezcla de
reacción a 60º-70ºC. Añádase lentamente (gota a gota) una mezcla de
2,00 g (3,6 mmoles) del producto de la etapa C y 4 ml de DMF, y
enfríese luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente.
Añádanse otros 0,64 ml de nitrito de t-butilo a 40ºC
y recaliéntese la mezcla de reacción a 60º-70ºC durante 0,5 h.
Enfríese a temperatura ambiente y viértase la mezcla de reacción en
150 ml de agua. Extráigase con CH_{2}Cl_{2}, séquese el extracto
sobre MgSO_{4} y concéntrese a vacío hasta un residuo.
Cromatografíese el residuo (gel de sílice, AcOEt al 10%-20%/hexano)
para proporcionar 0,74 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} =
541,0. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,52 (s, 1H); 7,5 (d, 2H);
7,2 (s, 1H); 4,15 (c, 2H); 3,9-3,7 (m, 2H);
3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5 (m, 2H);
2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9 (m, 2H);
1,26 (t, 3H).
Etapa
E
Combínense 0,70 g (1,4 mmoles) del producto de la
etapa D y 8 ml de HCl concentrado (acuoso), y caliéntese la mezcla
de reacción a reflujo durante la noche. Añádanse 30 ml de NaOH 1 N
(acuoso), luego 5 ml de NaOH al 50% (acuoso), y extráigase con
CH_{2}Cl_{2}. Séquese el extracto sobre MgSO_{4} y concéntrese
a vacío, para proporcionar 0,59 g del compuesto del título. Espectro
de masas: M^{+} = 468,7. P.f.= 123,9º-124,2ºC.
Ejemplo preparativo
6
[racémico así como isómeros (+) y
(-)]
Etapa
A
Prepárese una disolución de 8,1 g del compuesto
del título del ejemplo preparativo 5, etapa E, en tolueno, y
añádanse 17,3 ml de una disolución 1 M de DIBAL en tolueno.
Caliéntese la mezcla de reacción a reflujo y añádanse lentamente
(gota a gota) otros 21 ml de disolución de DIBAL 1 M/tolueno durante
un periodo de 40 min. Enfríese la mezcla de reacción a
aproximadamente 0ºC y añádanse 700 ml de HCl 1 M (acuoso). Sepárese
y descártese la fase orgánica. Lávese la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}, descártese el extracto, alcalinícese luego la fase
acuosa añadiendo NaOH al 50% (acuoso). Extráigase con
CH_{2}Cl_{2}, séquese el extracto sobre MgSO_{4} y concéntrese
a vacío, para proporcionar 7,30 g del compuesto del título, que es
una mezcla racémica de enantiómeros.
Etapa
B
El compuesto racémico del título de la etapa A se
separa mediante cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD,
columna de 5 cm x 50 cm, usando ^{i}PrOH al 20%/hexano +
dietilamina al 0,2%), para proporcionar el isómero (+) y el isómero
(-) del compuesto del título.
Datos físico-químicos del isómero
(+): P.f.= 148,8ºC; espectro de masas MH^{+} = 469;
[\alpha]^{25}_{D} = +65,6º (12,93 mg/2 ml de MeOH).
Datos físico-químicos del isómero
(-): P.f.= 112ºC; espectro de masas MH^{+} = 469;
[\alpha]^{25}_{D} = -65,2º (3,65 mg/2 ml de MeOH).
Ejemplo preparativo
7
[racémico así como isómeros (+) y
(-)]
Etapa
A
Combínense 40,0 g (0,124 moles) de la cetona de
partida y 200 ml de H_{2}SO_{4}, y enfríese a 0ºC. Añádanse
lentamente 13,78 g (0,136 moles) de KNO_{3} durante un periodo de
1,5 h, caliéntese luego a temperatura ambiente y agítese durante la
noche. Elabórese la mezcla de reacción usando sustancialmente el
mismo procedimiento descrito en el ejemplo preparativo 2, etapa A.
Cromatografíese (gel de sílice, AcOEt al 20%, 30%, 40%, 50%/hexano,
luego AcOEt al 100%) para proporcionar 28 g del producto
9-nitro, junto con una cantidad más pequeña del
producto 7-nitro y 19 g de una mezcla de los
compuestos 7-nitro y 9-nitro.
Etapa
B
Háganse reaccionar 28 g (76,2 mmoles) del
producto 9-nitro de la etapa A, 400 ml de EtOH al
85%/agua, 3,8 g (34,3 mmoles) de CaCl_{2} y 38,28 g (0,685 moles)
de Fe, usando sustancialmente el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo preparativo 2, etapa C, para proporcionar 24 g del
producto.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Combínense 13 g (38,5 mmoles) del producto de la
etapa B, 140 ml de HOAC, y añádase lentamente una disolución de 2,95
ml (57,8 mmoles) de Br_{2}, en 10 ml de HOAC, durante un periodo
de 20 min. Agítese la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y
concéntrese luego a vacío hasta un residuo. Añádase CH_{2}Cl_{2}
y agua, ajústese luego a pH= 8-9 con NaOH al 50%
(acuoso). Lávese la fase orgánica con agua, luego con salmuera y
séquese sobre Na_{2}SO_{4}. Concéntrese a vacío para
proporcionar 11,3 g del producto.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Enfríense 100 ml de HCl concentrado (acuoso) a
0ºC, añádanse luego 5,61 g (81,4 mmoles) de NaNO_{2} y agítese
durante 10 min. Añádanse lentamente (en porciones) 11,3 g (27,1
mmoles) del producto de la etapa C, y agítese la mezcla de reacción
a 0º-3ºC durante 2,25 h. Añádanse lentamente (gota a gota) 180 ml de
H_{3}PO_{2} al 50% (acuoso), y déjese que la mezcla de reacción
esté a 0ºC durante la noche. Añádanse lentamente (gota a gota) 150
ml de NaOH al 50% durante 30 min, para ajustar a pH= 9, y extráigase
luego con CH_{2}Cl_{2}. Lávese el extracto con agua, luego con
salmuera y séquese sobre Na_{2}SO_{4}. Concéntrese a vacío hasta
un residuo y cromatografíese (gel de sílice, AcOEt al
2%/CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar 8,6 g del producto.
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
Combínense 8,6 g (21,4 mmoles) del producto de la
etapa D y 300 ml de MeOH, y enfríese a 0º-2ºC. Añádanse 1,21 g (32,1
mmoles) de NaBH_{4} y agítese la mezcla de reacción a \sim0ºC
durante 1 h. Añádanse otros 0,121 g (3,21 mmoles) de NaBH_{4},
agítese durante 2 h a 0ºC, y déjese luego estar durante la noche a
0ºC. Concéntrese a vacío hasta un residuo, y repártase luego el
residuo entre CH_{2}Cl_{2}y agua. Sepárese la fase orgánica y
concéntrese a vacío (50ºC) para proporcionar 8,2 g del producto.
\newpage
Etapa
F
Combínense 8,2 g (20,3 mmoles) del producto de la
etapa E y 160 ml de CH_{2}Cl_{2}, enfríese a 0ºC, añádanse luego
lentamente (gota a gota) 14,8 ml (203 mmoles) de SOCl_{2} durante
un periodo de 30 min. Caliéntese la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y agítese durante 4,5 h, concéntrese luego a vacío hasta un
residuo, añádase CH_{2}Cl_{2} y lávese con NaOH 1 N (acuoso),
luego con salmuera y séquese sobre Na_{2}SO_{4}. Concéntrese a
vacío hasta un residuo, añádanse luego THF seco y 8,7 g (101 mmoles)
de piperazina, y agítese a temperatura ambiente durante la noche.
Concéntrese a vacío hasta un residuo, añádase CH_{2}Cl_{2}, y
lávese con NaOH 0,25 N (acuoso), agua, y luego con salmuera. Séquese
sobre Na_{2}SO_{4} y concéntrese a vacío para proporcionar 9,46
g del producto en bruto. Cromatografíese (gel de sílice, MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{3}) para proporcionar 3,59 g del
compuesto del título como un racemato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200
MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,31
(s, 1H); 4,86-4,65 (m, 1H);
3,57-3,40 (m, 1H); 2,98-2,55 (m,
6H); 2,45-2,20 (m, 5H).
Etapa
G
Se cromatografía el compuesto racémico del título
de la etapa F (5,7 g), como se ha descrito en el ejemplo preparativo
4, etapa D, usando ^{i}PrOH al 30%/hexano + dietilamina al 0,2%,
para proporcionar 2,88 g del isómero R-(+) y 2,77 g del isómero
S-(-) del compuesto del título.
Datos físico-químicos del isómero
R-(+): espectro de masas MH^{+} = 470,0;
[\alpha]^{25}_{D} = +12,1º (10,9 mg/2 ml de MeOH).
Datos físico-químicos del isómero
S-(-): espectro de masas MH^{+} = 470,0;
[\alpha]^{25}_{D} = -13,2º (11,51 mg/2 ml de MeOH).
Ejemplo preparativo
8
[racémico así como isómeros (+) y
(-)]
Etapa
A
Combínense 13 g (33,3 mmoles) del compuesto del
título del ejemplo preparativo 2, etapa E, y 300 ml de tolueno a
20ºC, añádanse luego 32,5 ml (32,5 mmoles) de una disolución 1 M de
DIBAL en tolueno. Caliéntese la mezcla de reacción a reflujo durante
1 h, enfríese a 20ºC, añádanse otros 32,5 ml de disolución 1 M de
DIBAL, y caliéntese a reflujo durante 1 h. Enfríese la mezcla de
reacción a 20ºC y viértase en una mezcla de 400 g de hielo, 500 ml
de AcOEt y 300 ml de NaOH al 10% (acuoso). Extráigase la capa acuosa
con CH_{2}Cl_{2} (3x200 ml), séquense las capas orgánicas sobre
MgSO_{4}, y concéntrese luego a vacío hasta un residuo.
Cromatografíese (gel de sílice, MeOH al 12%/CH_{2}Cl_{2} +
NH_{4}OH al 4%) para proporcionar 10,4 g del compuesto del título
como un racemato. Espectro de masas: MH^{+} = 469 (FAB). ^{1}H
RMN parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27
(d, 1H); 7,06 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Etapa
B
El compuesto racémico del título de la etapa A se
separa mediante cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD,
columna de 5 cm x 50 cm, usando ^{i}PrOH al 5%/hexano +
dietilamina al 0,2%), para proporcionar el isómero (+) y el isómero
(-) del compuesto del título.
Datos físico-químicos del isómero
(+): espectro de masas MH^{+} = 469 (FAB);
[\alpha]^{25}_{D} = +43,5º (c= 0,402, EtOH);^{1}H RMN
parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d,
1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Datos físico-químicos del isómero
(-): espectro de masas MH^{+} = 469 (FAB);
[\alpha]^{25}_{D} = -41,8º (c= 0,328, EtOH);^{1}H RMN
parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d,
1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Ejemplo preparativo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[racémico así como isómeros R-(+) y
S-(-)]
El compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepara conforme a los procedimientos del
ejemplo preparativo 40 del documento de patente WO 95/10516
(publicado el 20 de abril de 1995), siguiendo los procedimientos
descritos en el ejemplo 193 del documento de patente WO
95/10516.
Los isómeros (+) y (-) pueden separarse siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento de la etapa D del ejemplo
preparativo 4.
Datos físicos del isómero R-(+): ^{13}C RMN
(CDCl_{3}): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2
(C); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3
(C); 79,1 (CH); 52,3 (CH_{2}); 52,3 (CH); 45,6 (CH_{2}); 45,6
(CH_{2}); 30,0 (CH_{2}); 29,8 (CH_{2}).
[\alpha]^{25}_{D} = +25,8º (8,46 mg/2 ml de MeOH).
Datos físicos del isómero S-(-): ^{13}C RMN
(CDCl_{3}): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2
(C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2
(C); 79,1 (CH); 52,5 (CH_{2}); 52,5 (CH); 45,7 (CH_{2}); 45,7
(CH_{2}); 30,0 (CH_{2}); 29,8 (CH_{2}).
[\alpha]^{25}_{D} = -27,9º (8,90 mg/2 ml de MeOH).
\newpage
Ejemplo preparativo
10
A una disolución de
1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)decano
(14,3 ml, 0,112 moles) disuelto en diclorometano anhidro (300 ml),
se añadió trietilamina (23,5 ml, 0,168 moles) y cloruro de
metanosulfonilo (8,68 ml, 0,112 moles) a 0ºC. La mezcla de reacción
se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se
añadió NaH_{2}PO_{4} acuoso (al 10%) a la mezcla de reacción, y
se agitó durante 1 hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío, para proporcionar
1,4-dioxa-8-(metilsulfonil)-azaspiro(4,5)decano
(22,9 g,
92%).
92%).
Ejemplo preparativo
11
Una mezcla del compuesto del ejemplo preparativo
10 (22,9 g, 0,103 moles), tetrahidrofurano-agua (1:1
v/v, 600 ml) y ácido oxálico (228 g, 2,53 moles) se sometió a
reflujo durante 1 hora. Se añadió ácido acético (60 ml, 1,048
moles), y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas
más. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con
diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso (disolución
saturada). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío, para
proporcionar 4-[1-(metilsulfonil)]-piperidona [14,04
g, 77%, EM-FAB 178 (MH^{+}, 100%)].
Ejemplo preparativo
12
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo
preparativo 11 (12,9 g, 73 mmoles), cianoacetato de etilo (11,7 ml,
0,11 moles), acetato amónico (0,88 g, 14,7 mmoles), ácido acético
(3,4 ml, 59 mmoles) y benceno (250 ml) se sometió a reflujo durante
la noche en un matraz de fondo redondo unido a una trampa
Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se concentró a vacío, se diluyó con
diclorometano y se lavó con una disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un
sólido, que se combinó con éter dietílico (200 ml) y se filtró, para
proporcionar
4-[1-(metilsulfonil)-piperidinilidenil]-cianoacetato
de etilo [16 g, 81%, EM-FAB 273 (MH^{+},
100%)].
\newpage
Ejemplo preparativo
13
A una mezcla de Cu(I)Cl (350 mg) en
tetrahidrofurano anhidro (2 ml), a 0ºC, se añadió gota a gota yoduro
de metilmagnesio (2,5 ml de disolución 3,0 M en éter dietílico). El
compuesto del título del ejemplo preparativo 12, disuelto en
tetrahidrofurano (THF, 150 ml), se añadió durante 1 hora por medio
de una cánula. Se retiró el baño de agua-hielo, y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de ácido sulfúrico al
10% (50 ml) y hielo (50 g), y se extrajo luego con diclorometano. La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar
4-[4-metil-1-(metilsulfonil)-piperidinil]-cianoacetato
de etilo [1,49 g, 100%, EM-FAB 289 (MH^{+},
100%)].
Ejemplo preparativo
14
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo
preparativo 13 (3,06 g, 10,6 mmoles) e hidróxido sódico acuoso al
10% (10 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante
la noche. La mezcla de reacción se lavó con éter dietílico,
diclorometano, y acetato de etilo, y la fase acuosa se acidificó con
ácido clorhídrico al 10% hasta un pH de 1,0. El volumen de agua se
redujo a vacío, se añadió salmuera, y la mezcla que quedaba se
extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar ácido
4-[4-metil-1-(metilsulfonil)-piperidinil]-ciano-acético
[0,80 g, 29%, EM-FAB 261 (MH^{+}, 38%), 283
(M+Na^{+}, 100%)].
Ejemplo preparativo
15
El compuesto del título del ejemplo preparativo
14 (0,60 g, 2,3 mmoles), disuelto en
N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml), se agitó a
130ºC durante la noche. La concentración a vacío proporcionó
4-cianometil-4-metil-1-(metilsulfonil)-piperidina,
que se usó directamente en el ejemplo preparativo 16
[EM-FAB 289 (MH^{+}, 100%)].
Ejemplo preparativo
16
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo
preparativo 15 y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) se agitó a
reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío,
se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró a vacío para proporcionar ácido
4-[4-metil-1-(metilsulfonil)-piperidinil]-acético
(90 mg, 17%, EM-FAB 236 (MH^{+},
100%)].).
100%)].).
Ejemplo preparativo
17
A una disolución enfriada (-78ºC) de
diisopropilamiduro de litio (0,5 ml, 1 mmol) en 0,5 ml de THF se
añadió acetato de terc-butiltrimetilsililo (0,22 ml, 1 mmol).
Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota el compuesto
del título del ejemplo preparativo 11 (0,18 g, 1 mmol), disuelto en
THF (1 ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y agitar durante varias horas. La mezcla de reacción se
extinguió con ácido clorhídrico al 10%, se extrajo con
diclorometano, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
placa preparativa (sílice), usando acetato de etilo al 25%-hexano,
para proporcionar
4-[1-(metilsulfonil)-piperidinilidenil]-acetato
de etilo [0,14 g, 50%, EM-IQ 276 (MH^{+})].
Ejemplo preparativo
18
Disuélvase el compuesto del título del ejemplo
preparativo 17 (1 mmol) en metanol (10 ml), y añádase peróxido de
hidrógeno al 30% (3 mmoles) e hidróxido sódico acuoso (1,5 mmoles).
Agítese la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la
noche. Dilúyase la mezcla de reacción con diclorometano, lávese con
salmuera, séquese sobre MgSO_{4} anhidro, fíltrese y concéntrese a
vacío para proporcionar
4-[1-(metilsulfonil)-piperidinilidenil]-\alpha,\beta-epoxiacetato
de etilo.
Ejemplo preparativo
19
Disuélvase el compuesto del título del ejemplo
preparativo 18 (1 mmol) en metanol (10 ml), combínese con paladio al
10% sobre carbón y agítese en un hidrogenador Parr bajo atmósfera de
hidrógeno gaseoso. Fíltrense y concéntrense las aguas de filtrado
para proporcionar
4-hidroxi-4-[1-(metilsulfonil)-piperidinilidenil]-acetato
de etilo.
\newpage
Ejemplo preparativo
20
Disuélvase el compuesto del título del ejemplo
preparativo 19 (1 mmol) en DMF (10 ml), y a esta disolución añádase
hidruro sódico (1 mmol). Después de que cese el desprendimiento de
gas, añádase yoduro de metilo y agítese la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante varias horas. Concéntrese a vacío,
dilúyase con diclorometano y lávese con agua, para proporcionar
4-metoxi-4-[1-(metilsulfonil)-piperidinilidenil]-acetato
de etilo.
Ejemplo preparativo
21
Agítese el compuesto del título del ejemplo
preparativo 17 (1 mmol) en DMSO (10 ml) con cianuro sódico (1 mmol),
y caliéntese a 50ºC durante varios días. Enfríese a temperatura
ambiente, viértase en agua, acidifíquese a pH 4 con ácido acético
glacial, y extráigase con diclorometano. Concéntrese a vacío,
séquese sobre MgSO_{4} anhidro, fíltrese y concéntrese a vacío
para proporcionar
4-ciano-4-[1-(metilsulfonil)-piperidinilidenil]-acetato
de etilo.
Ejemplo preparativo
22
Agítese el compuesto del título del ejemplo
preparativo 21 (1 mmol) en hidróxido potásico acuoso 3 M (5 mmoles)
a 50-100ºC durante varios días. Enfríese a
temperatura ambiente, acidifíquese a pH 4 con HCl 1 M, y concéntrese
a vacío para proporcionar ácido
4-carboxi-4-[1-(metilsulfonil)-piperidinilidenil]-acético.
Ejemplo preparativo
23
Agítese el compuesto del título del ejemplo
preparativo 21 (1 mmol) en hidróxido de litio acuoso (1 mmol) a 25ºC
durante varias horas. Enfríese a temperatura ambiente, acidifíquese
a pH 4 con HCl 1 M, y concéntrese a vacío para proporcionar ácido
4-ciano-4-[1-(metilsulfonil)-piperidinilidenil]-acético.
Al compuesto del título del ejemplo preparativo
16 (90 mg, 0,38 mmoles), disuelto en
N,N-dimetilformamida anhidra (DMF, 3 ml), se añadió
1-hidroxibenzotriazol hidratado (52 mg, 0,38
mmoles), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(73 mg, 0,38 mmoles),
(+)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
del ejemplo preparativo 6 (100 mg, 0,21 mmoles) y
N-metilmorfolina (0,042 ml, 0,38 mmoles), y la
mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante la noche. La concentración a vacío proporcionó un
residuo que se diluyó con diclorometano, se lavó con ácido
clorhídrico 1 M, hidróxido sódico acuoso 1 M y salmuera, y se secó
luego sobre sulfato magnésico anhidro. La filtración y concentración
a vacío proporcionó
(+)-4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11(R)-il)-1-[[4-metil-1-(metilsulfonil)-4-piridinil]-acetil]-piperidina
[43 mg, 30%, p.f.= 105-109ºC; EM-FAB
688 (MH^{+}, 100%)].
Disuélvase el compuesto del título del ejemplo
preparativo 22 (1 mmol) en N,N-dimetilformamida
anhidra (DMF, 10 ml), y añádase
1-hidroxibenzotriazol hidratado (1 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1 mmol),
(+)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
del ejemplo preparativo 6 (1 mmol) y
N-metilmorfolina (1 mmol). Agítese la mezcla de
reacción resultante a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la
noche. Concéntrese a vacío para proporcionar un residuo, y dilúyase
con diclorometano, lávese con ácido clorhídrico 1 M y salmuera, y
séquese luego sobre sulfato magnésico anhidro. Fíltrese y
concéntrese a vacío, para proporcionar
(+)-4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11(R)-il)-1-[[4-carboxi-1-(metilsulfonil)-4-piridinil]-acetil]-piperidina.
Disuélvase el compuesto del título del ejemplo
preparativo 23 (1 mmol) en N,N-dimetilformamida
anhidra (DMF, 10 ml), y añádase
1-hidroxibenzotriazol hidratado (1 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1 mmol),
(+)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
del ejemplo preparativo 6 (1 mmol). Agítese la mezcla de reacción
resultante a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche.
Concéntrese a vacío para proporcionar un residuo, y dilúyase con
diclorometano, lávese con ácido clorhídrico 1 M y salmuera, y
séquese luego sobre sulfato magnésico anhidro. Fíltrese y
concéntrese a vacío para proporcionar
(+)-4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11(R)-il)-1-[[4-ciano-1-(metilsulfonil)-4-piridinil]-acetil]-piperidina.
Disuélvase el compuesto del título del ejemplo 2
(1 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (DMF, 10
ml), y añádase 1-hidroxibenzotriazol hidratado (1
mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1 mmol), cloruro amónico (1 mmol) y
N-metilmorfolina (1 mmol). Agítese la mezcla de
reacción resultante a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la
noche. Concéntrese a vacío para proporcionar un residuo, y dilúyase
con diclorometano, lávese con ácido clorhídrico 1 M y salmuera, y
séquese luego sobre sulfato magnésico anhidro. Fíltrese y
concéntrese a vacío para proporcionar
(+)-4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11(R)-il)-1-[[4-amidil-1-(metilsulfonil)-4-piridinil]-acetil]-piperidina.
Se determinaron IC_{50} de FPT (inhibición de
farnesil-transferasa, análisis de enzimas in
vitro) y IC_{50} de células COS (análisis en células)
siguiendo los procedimientos de análisis descritos en el documento
de patente WO 95/10516, publicado el 20 de abril de 1995. Las
IC_{50} de GGPT (inhibición de
geranilgeranil-transferasa, análisis de enzimas
in vitro), análisis Mat en células, y actividad antitumoral
(estudios antitumorales in vivo) pudieron determinarse
mediante los procedimientos de análisis descritos en el documento de
patente WO 95/10516. La descripción del documento de patente WO
95/10516 se incorpora en la presente invención por referencia. El
compuesto del ejemplo 1 anterior demostró una IC_{50} de FPT de 19
nM y una IC_{50} de células COS de 22 nM.
Pueden llevarse a cabo análisis adicionales
siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito
anteriormente, pero con la sustitución de estirpes celulares
tumorales indicadoras alternativas en lugar de las células
T24-BAG. Los análisis pueden realizarse usando o
células humanas de carcinoma de colon
DLD-1-BAG que expresan un gen
K-ras activado o células humanas de carcinoma de
colon SW620-BAG que expresan un gen
K-ras activado. Usando otras estirpes celulares
tumorales conocidas en la técnica, pudo demostrarse la actividad de
los compuestos de esta invención frente a otros tipos de células
cancerosas.
El crecimiento independiente del anclaje es una
característica de las estirpes celulares tumorígenas. Se suspenden
células tumorales humanas en un medio de cultivo que contiene
agarosa al 0,3% y una concentración indicada de un inhibidor de
farnesil-transferasa. Se forma una capa con la
disolución sobre un medio de cultivo solidificado con agarosa al
0,6%, que contiene la misma concentración de inhibidor de
farnesil-transferasa que la capa superior. Después
de que se solidifique la capa superior, las placas se incuban
durante 10-16 días a 37ºC bajo CO_{2} al 5%, para
permitir el crecimiento de la colonia. Después de la incubación, las
colonias se colorean cubriendo el agar con una disolución de MTT
(bromuro de
3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio,
Thiazolyl blue) (1 mg/ml en PBS). Las colonias pueden contarse y
pueden determinarse las IC_{50}.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser o sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5
hasta aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Los
vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por
ejemplo, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar,
lactosa. Pueden usarse comprimidos, polvos, sellos y cápsulas como
formas farmacéuticas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, en primer lugar se
funde una cera de bajo punto de ebullición, tal como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el ingrediente
activo es dispersado homogéneamente, como por agitación. La mezcla
homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño especificado
convenientes, se deja enfriar y de ese modo solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden
mencionarse agua o disoluciones de
agua-propilenglicol para inyecciones
parenterales.
Las preparaciones en forma líquida pueden incluir
también disoluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También están incluidas preparaciones en forma
sólida, con la finalidad de que se conviertan, poco tiempo antes de
su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también de manera transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo
de matriz o de depósito, como es convencional en la técnica para
este fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está
en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del
componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el
fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde
aproximadamente 0,1 mg hasta 1000 mg, más preferiblemente desde
aproximadamente 1 mg hasta 300 mg, conforme a la aplicación
particular.
La dosis real empleada puede variarse dependiendo
de las necesidades del paciente y de la gravedad del estado que se
está tratando. La determinación de la dosis apropiada para una
situación particular está al alcance de la técnica. Generalmente, el
tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la
dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se aumenta en pequeños
incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las
circunstancias. Por comodidad, la dosis diaria total puede dividirse
y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
La cantidad y frecuencia de la administración de
los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente
aceptables, se regularán conforme al juicio del médico, considerando
factores tales como edad, estado y tamaño del paciente, así como la
gravedad de los síntomas que se están tratando. Una pauta posológica
recomendada típica es una administración oral desde 10 mg hasta 2000
mg/día, preferiblemente desde 10 hasta 1000 mg/día, en desde dos
hasta cuatro dosis divididas, para bloquear el crecimiento de un
tumor. Los compuestos no son tóxicos cuando se administran dentro de
este intervalo de administración.
Lo siguiente son ejemplos de formas farmacéuticas
que contienen un compuesto de la invención. El alcance de la
invención en su aspecto de composiciones farmacéuticas no ha de
estar limitado por los ejemplos proporcionados.
Ejemplos de formas
farmacéuticas
Mézclense los artículos Nº^{s} 1 y 2 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Granúlese
la mezcla con el artículo Nº 3. Muélanse los gránulos húmedos a
través de un tamiz grueso (por ejemplo, 0,63 cm, 1/4'') si fuera
necesario. Séquense los gránulos húmedos. Tamícense los gránulos
secados si fuera necesario y mézclense con el artículo Nº 4, y
mézclese durante 10-15 minutos. Añádase el artículo
Nº 5 y mézclese durante 1-3 minutos. Comprímase la
mezcla hasta el tamaño y peso apropiados en una máquina para
comprimir adecuada.
Mézclense los artículos Nº^{s} 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Añádase el
artículo Nº 4 y mézclese durante 1-3 minutos.
Llénense con la mezcla cápsulas adecuadas de gelatina dura de dos
piezas, en una máquina para encapsular adecuada.
Aunque la presente invención se ha descrito
conjuntamente con las realizaciones específicas mostradas
anteriormente, muchas de sus alternativas, modificaciones y
variaciones serán evidentes para las personas de habilidad normal en
la técnica. Se pretende que todas estas alternativas, modificaciones
y variaciones caigan dentro del espíritu y alcance de la presente
invención.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula:
o su sal o producto solvatado
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
a representa N o NO^{-};
R^{1} y R^{3} son los mismos o diferentes, y
cada uno representa halo;
R^{2} y R^{4} se seleccionan cada uno
independientemente de H y halo, a condición de que al menos uno de
R^{2} y R^{4} sea H;
cada línea discontinua (- - -) representa un
enlace opcional;
X es N, C cuando esté presente el enlace opcional
a X, o CH cuando no esté el enlace opcional a X;
T es un sustituyente seleccionado de:
Z representa O o S;
R representa -SO_{2}R^{10};
R^{5} representa alquilo; y
R^{10} representa H, alquilo, arilo, o
aralquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de:
en los que R^{1},a, X, R^{5}, R
y las líneas discontinuas son como se ha definido en la
reivindicación
1;
en los que R^{1}, R^{3},
R^{4}, a, X, R^{5}, R y las líneas discontinuas son como se ha
definido en la reivindicación
1;
en los que R^{1}, R^{2},
R^{3}, a, X, R^{5}, R y las líneas discontinuas son como se ha
definido en la reivindicación 1;
o
en los que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, a y T son como se ha definido en la reivindicación
1, y X es N o
CH.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
dicho compuesto es un compuesto de fórmula 1.0a o 1.0b, en la que
R^{1} es bromo, R^{3} es cloro, a es N, y R y R^{5} son como
se ha definido en la reivindicación 1.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
dicho compuesto es un compuesto de fórmula 1.1a o 1.1b, en la que
R^{1} es bromo, R^{3} es cloro, R^{4} es bromo, a es N, y R y
R^{5} son como se ha definido en la reivindicación 1.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
dicho compuesto es un compuesto de fórmula 1.2a o 1.2b, en la que
R^{1} es bromo, R^{2} es bromo, R^{3} es cloro, a es N, y R y
R^{5} son como se ha definido en la reivindicación 1.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
dicho compuesto es un compuesto de fórmula 1.3 o 1.4, en la que
R^{1} es bromo, R^{2} es H o bromo, R^{3} es cloro, R^{4} es
H o bromo, a es N, X es CH o N, y R^{5} y R son como se ha
definido en la reivindicación 1.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
X es CH.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
X es N.
9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que
T se selecciona de:
10. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que T se selecciona de:
11. Un compuesto de fórmula:
o su sal o producto solvatado
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
a representa N;
R^{1} es bromo y R^{3} es cloro;
R^{2} y R^{4} se seleccionan cada uno
independientemente de H y bromo, a condición de que al menos uno de
R^{2} y R^{4} sea H;
X es N; y
en la que T se selecciona de:
12. El compuesto de la reivindicación 1 ó 11,
para tratar células tumorales que expresan un oncogén ras
activado.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que las células tumorales tratadas son células tumorales
pancreáticas, células de cáncer de pulmón, células tumorales de
leucemia mielocítica, células de tumor folicular de la tiroides,
células tumorales mielodisplásicas, células tumorales de carcinoma
epidermoide, células tumorales de carcinoma de vejiga, células
tumorales de colon, células tumorales de mama y células tumorales de
próstata.
14. El compuesto de la reivindicación 1 ó 11,
para tratar células tumorales en las que la proteína Ras es activada
como resultado de una mutación oncogénica en genes distintos al gen
Ras.
15. El compuesto de la reivindicación 1 ó 11,
para inhibir la farnesil-transferasa.
16. Una composición farmacéutica para inhibir la
farnesil-transferasa, que comprende una cantidad
eficaz de compuesto de la reivindicación 1 ó 11, en combinación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
ó 11 para la fabricación de un medicamento para usar en el
tratamiento de células tumorales.
18. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
ó 11 para tratar células tumorales.
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