ES2205583T3 - Procedimiento continuo para la preparacion de decahidroisoquinolinacaraboxamida opticamente puro. - Google Patents
Procedimiento continuo para la preparacion de decahidroisoquinolinacaraboxamida opticamente puro.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar 3S-(3, 4a, 8a)-N- ter-butil-decahidro-3-isoquinolinacarboxamida a partir de N- ter-butil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-3 (S)-isoquinolinacarboxamida con un elevado rendimiento óptico, que comprende reducir el N-ter- butil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-3 (S)- isoquinolinacarboxamida disuelto en un disolvente orgánico a 3S(3, 4a, 8a)-N-ter-butil-decahidro-3- isoquinolinacarboxamida con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble sostenido en un vehículo de óxido inorgánico con el contenido de metal noble dentro de un intervalo de entre 0, 5 y 10% en peso, a una temperatura en el intervalo de 80ºC a 170ºC, caracterizado porque dicha reducción se lleva a cabo de forma continua en un reactor de lecho fijo cargando dicho catalizador de metal noble sostenido en el vehículo de óxido inorgánico en condiciones de presión dentro del intervalo de 3, 45 y 13, 8 MPa (500 y
Description
Procedimiento continuo para la preparación de
decahidroisoquinolinacarboxamida ópticamente puro.
La presente invención trata de un procedimiento
continuo para la preparación de [3S-(3\alpha, 4a\beta,
8a\beta)]-N-ter-butil-decahidro-3-isoquinolinacarboxamida
por medio de la reducción de
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3
(S)-isoquinolinacarboxamida con un catalizador con
soporte de metal noble en un sistema de reacción de lecho fijo.
La [3S-(3\alpha, 4a\beta,
8a\beta)]-N-ter-butil-decahidro-3-isoquinolinacarboxamida
(denominada en lo sucesivo "DHIQ") es uno de los productos
intermedios clave en la síntesis de compuestos útiles como
antagonistas del receptor excitador de aminoácidos o del inhibidor
de la proteasa del VIH para el tratamiento del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Un procedimiento para la síntesis de
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
(denominada en lo sucesivo "TICC") por medio de formación de
fosgenos y aminación de derivados de la fenilalanina se describe en
la patente de EE.UU. nº 5.587.481, concedida a David R. Allen y col.
Asimismo, la patente de EE.UU. nº 5.587.481 muestra un procedimiento
para la producción de DHIQ por hidrogenación de TICC usando como
catalizadores Rh/C y/o Rh/óxido de aluminio en 5% en peso, en medio
acuoso u orgánico a 100ºC y 350 psi. Tras la reacción, la solución
debe filtrarse para eliminar el catalizador, seguido de la
eliminación del disolvente y la cristalización para obtener DHIQ.
Sin embargo, en estas condiciones de reacción descritas, el
rendimiento de DHIQ es sólo de 62% a 67% respecto a la TICC debido
a la baja quiroselectividad del catalizador rodio.
La solicitud EPO O432695 A2 de Hoffman, muestra
el uso de un 5% en peso de catalizador de Rh/C en la reducción de
ácido
tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico
en ácido [3S-(4aS,
8aS)]-decahidroisoquinolina-3-carboxílico
en ácido acético a 80ºC y 140 atmósferas (14,2 MPa):
La reacción anterior se llevó a cabo durante 24
horas. Se produjo racemización y el rendimiento del enantiómero
deseado fue de aproximadamente 65%.
Sato y col., en la solicitud EPO 0751128 A1,
describe un procedimiento para la producción de DHQI a partir de la
reducción de TICC con el uso de Rh, Pt y Ru. En el ejemplo de la
síntesis 3, la TICC se redujo con un 5% en peso de catalizador Ru/C
a 3,04 MPa (30 atmósferas) y 100ºC durante 20 horas. Después de
filtrar el catalizador y el posterior tratamiento, el rendimiento de
cristales primarios y cristales secundarios de DHIQ fue de 52,1% y
20,7% respectivamente.
El documento EP 0533000 A1 describe un
procedimiento para producir DHIQ a partir de la hidrogenación de la
TICC. En el ejemplo 3, la TICC se redujo en presencia de un
catalizador de Rh/óxido de aluminio a una presión de 8 MPa (80
bares) y a una temperatura de 80ºC durante 4 horas. Tras la
purificación, el rendimiento fue de 59%.
Generalmente, un procedimiento discontinuo para
la preparación de DHIQ a partir de TICC con los procedimientos
anteriores consiste en: 1) se introduce un catalizador en forma de
polvo en un reactor químico por cargas equipado con un agitador y
con sistemas de calentamiento/enfriamiento; 2) en el reactor se
inyecta el reactivo en disolvente; 3) se cierra el reactor y se
purga con gas inerte; 4) se introduce hidrógeno presurizado mientras
se calienta el contenido a la temperatura deseada; 5) se interrumpe
la alimentación de hidrógeno y se lleva a cabo la reacción hasta
que la disminución de presión debida a la reducción del reactivo se
detiene; 6) tras enfriarse hasta la temperatura ambiente, se
descarga el producto en disolvente.
Como será evidente para aquellos expertos en la
materia, las desventajas de un procedimiento discontinuo como el
descrito son: 1) el procedimiento no es, de forma inherente,
productivo, y es complejo debido al uso de reactores discontinuos;
2) es difícil controlar de forma precisa las condiciones de la
reacción, por ejemplo, la presión parcial de hidrógeno, debido a que
el procedimiento es dinámico; 3) requiere una serie de
procedimientos posteriores al tratamiento para recuperar y volver a
usar los catalizadores en polvo; 4) genera riesgos de explosión e
incendio debido al uso de catalizadores ya reducidos; y 5) el
rendimiento de DIHQ no es bueno.
La investigación intensiva y detallada de los
presentes inventores para resolver los problemas anteriores
encontrados en las técnicas anteriores ha dado lugar al desarrollo
de un nuevo procedimiento, que es superior en rendimiento
óptico.
Por tanto, es un objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento para la preparación de [3S-(3\alpha,
4a\beta,
8a\beta)]-N-ter-butil-decahidro-3-isoquinolinacarboxamida
ópticamente activa, un producto intermedio útil en la síntesis de
compuestos para el tratamiento de enfermedades víricas, por medio de
la reducción continua de
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
con un catalizador de metal noble sostenido en un sistema de
reacción de lecho fijo con un rendimiento óptico elevado.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para preparar
[3S-(3\alpha, 4a\beta,
8a\beta)]-N-ter-butil-decahidro-3-isoquinolinacarboxamida
a partir de
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
con un alto rendimiento óptico, que comprende la reducción continua
de
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
disuelta en un disolvente orgánico en [3S-(3\alpha, 4a\beta,
8a\beta)]-N-ter-butil-decahidro-3-isoquinolinacarboxamida,
con hidrógeno en un reactor de lecho fijo cargando un catalizador de
metal noble sostenido por un vehículo de óxido inorgánico, con
contenido en metal dentro del intervalo de 0,5% y 10% en peso, a una
temperatura en el intervalo entre 50ºC y 200ºC, en condiciones de
presión en un intervalo de 2,07 MPa y 17,2 MPa (300 y 2.500 psig) y
a la velocidad especial en peso por hora (WHSV) en el intervalo
entre 0,1 y 10 h^{-1}, en el que la relación molecular entre el
hidrógeno y la
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
está en el intervalo aproximado entre 4 y 10, el contenido de
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
en el disolvente orgánico está en el intervalo entre 2% y 50% en
peso y el vehículo de óxido inorgánico tiene el área de superficie
BET en el intervalo entre aproximadamente 10 m^{2}/g y 1.000
m^{2}/g, la mediana del diámetro de poro de los poros mayores es
menor de 200 \ring{A} (200 \cdot 10^{-10} m) y el volumen
total de poros está en el intervalo entre 0,2 y 1,2 cc/g.
El material de partida de la presente invención
es una carboxamida de isoquinolina,
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
(TICC), que puede prepararse bien por medio de un procedimiento de
síntesis de varias etapas, que incluye fosgenación y aminación de un
derivado de fenilalanina (Allen, D.R., y col., patente de EE.UU. nº
5.587.481) o por medio de cualquier otro procedimiento similar
(Sato, T., y col., solicitud EPO 0751128 A1). Para obtener DHIQ con
un alto rendimiento óptico, se prefiere una TICC con las siguientes
especificaciones: (1) pureza cromatográfica medida por cromatografía
de gases: no inferior a 99,2%; (2) enantiómero R(+) por medio de
HPLC quiral: no mayor que 1,0%; (3) punto de fusión (intervalo): 92
\sim 100ºC.
Para obtener un rendimiento mayor en espacio y
tiempo para usar de nuevo el catalizador de forma repetida sin
etapas posteriores al tratamiento y para reducir el número de etapas
de procedimiento, en la presente invención la reacción se lleva a
cabo en un reactor de lecho fijo. No existe limitación en el tipo de
reactor de lecho fijo ni en la dirección del flujo de reactivo. Sin
embargo, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en un reactor
de lecho fijo tipo lecho percolador con flujo descendente de
hidrocarburo(s) e hidrógeno para facilitar el contacto entre
los reactivos. El reactor debe estar dotado de dispositivos
adecuados para distribuir de forma uniforme todos los reactivos.
La reacción debería llevarse a cabo en un medio
disolvente que permita bombear fácilmente la TICC dentro del reactor
y extraer el calor de reacción con facilidad, dado que la reducción
es altamente exotérmica. Pueden usarse disolventes orgánicos que no
reaccionan con el hidrógeno y la TICC y pueden disolver
sustancialmente la TICC. Como disolvente de la presente invención se
usa un disolvente orgánico simple o una mezcla de los mismos, por
ejemplo puede usarse ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico
o ácido isobutírico, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol
n-propílico, alcohol i-propílico,
alcohol n-butílico, alcohol
sec-butílico, alcohol ter-butílico,
acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de
n-propilo, acetato de i-propilo,
acetato de n-butilo, n-hexano,
i-hexano, n-heptano,
i-heptano, n-octano o
i-octano. Aunque preferiblemente se usa alcohol
n-propílico, alcohol i-propílico,
alcohol sec-butílico, alcohol
ter-butílico, acetato de etilo, acetato de
n-butilo, n-hexano o
n-heptano. Más preferiblemente se usa alcohol
i-propílico, alcohol ter-butílico,
acetato de etilo, acetato de n-butilo,
n-hexano o n-heptano. Más
preferentemente se usa acetato de etilo, acetato de
n-butilo, n-hexano o
n-heptano. La concentración de TICC es de 2% a 50%
en peso en una solución orgánica. Preferentemente la concentración
es de 5% a 30% en peso. Dependiendo de la concentración de la TICC,
el disolvente puede calentarse para disolver todas las partículas
sólidas. Durante la disolución de la TICC, la solución de TICC no
debe inyectarse en el reactor. De esta forma, se deben usar dos o
más reactores de disolución para la preparación de la TICC, y
usarlos de forma alterna par proporcionar al reactor TICC totalmente
disuelta.
La TICC puede reducirse a DHIQ usando hidrógeno
molecular y un catalizador de metal noble sostenido. Como soporte,
es adecuado cualquier óxido inorgánico, por ejemplo, óxido de
aluminio, óxido de silicio, óxido de silicio-óxido de aluminio,
óxido de circonio, óxido de titanio o tamices moleculares, si es
adecuado. Entre estos materiales inorgánicos los preferidos son el
óxido de aluminio y el óxido de silicio. El soporte tiene un área de
superficie BET entre 10 y 1.000 m^{2}/g. Preferiblemente, el área
BET del soporte es de 20 a 500 m^{2}/g y más preferiblemente es de
50 a 300 m^{2}/g. El volumen de poro del soporte es
preferiblemente de 0,2 a 1,2 cc/g, más preferiblemente de 0,3 a 1,0
cc/g. No hay limitación en la distribución del tamaño de poro del
soporte, pero es preferible el soporte con una mediana de diámetro
de poro de sus poros mayores de menos de 200 angstroms
(\ring{A})(200\cdot10^{-10} m), medidos mediante
adsorción/desorción de nitrógeno. Más preferiblemente la mediana del
diámetro de poro del soporte es inferior a 150 \ring{A} (150
\cdot 10^{-10} m). La forma de la partícula de soporte puede ser
circular, cilíndrica, granular o de cualquier otra forma. Sin
embargo, para tener propiedades mecánicas adecuadas, es preferible
una partícula de tipo circular o cilíndrico.
Como metal noble, Pd, Pt, Ru, Rh, Os o una mezcla
de ellos es adecuado. Preferiblemente se usan Ru u Os. La
concentración del o los metales nobles se encuentra preferiblemente
entre 0,5 y 10% en peso, más preferiblemente entre 1 y 6% en peso.
Cuando el contenido en metal es inferior a 0,5% en peso, la
actividad y la selectividad del DHIQ son bajas. Cuando el contenido
en metal es superior a 10% en peso, el precio del metal hace que el
procedimiento sea caro. El metal se sostiene en el soporte por
cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, impregnación
incipiente con humedad, impregnación con exceso de agua,
pulverización o mezclado mecánico. Tras cargar el metal, el
catalizador se calcina en aire o en una atmósfera de gas inerte a
una temperatura de entre 300ºC-700ºC durante más de
dos horas. Preferiblemente, la temperatura de calcinación es de
350ºC a 600ºC. Cuando la temperatura es inferior a 300ºC, la
calcinación es incompleta y puede que el compuesto precursor no se
descomponga. Cuando la temperatura es superior a 700ºC, la
dispersión del metal es demasiado baja como para que éste tenga una
actividad catalizadora considerable. Tras la carga del catalizador,
el catalizador debe reducirse mediante flujo de hidrógeno a una
temperatura de entre 50ºC y 400ºC durante al menos una hora, en
función del metal usado en el catalizador.
La reducción del TICC a DHIQ se lleva a cabo a
2,07 a 17,2 MPa (a 300-2.500 psig), a
50ºC-200ºC y velocidad especial en peso por hora
(WHSV) de 0,1 a 10 h^{-1}. Preferiblemente, la DHIQ se prepara a
3,45 a 13,8 MPa (500-2.000 psig), a
80ºC-170ºC y a la WHSV de 0,2 a 6 h^{-1}. Más
preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a 5,52 a 11 MPa (800 a
1.600 psig), a 100ºC a 160ºC y a una WHSV de 0,5 a 4 h^{-1}.
Cuando la reacción se realiza en una condición fuera de los
intervalos anteriores, el rendimiento es bajo y el catalizador se
desactiva bastante rápido, por tanto la ventaja de la reducción
continua desaparece.
No hay limitación en la relación molecular entre
el hidrógeno y la TICC si solo excede tres para asegurar el 100% de
conversión de la TICC. Sin embargo, al considerar los costes
económicos, preferiblemente la relación se encuentra entre 4 y 10.
El exceso de hidrógeno de la reacción estequiométrica se elimina o
se vuelve a comprimir mediante el compresor de reciclaje y se
devuelve al reactor.
Los productos de la reacción que despide el
reactor se introducen en un aparato de recuperación de disolvente,
donde al menos una parte del disolvente se separa del resto del
producto. El aparato puede ser de cualquier tipo, por ejemplo, una
torre de destilación o un vaporizador flash. El producto DHIQ final,
o un concentrado, se envía al cristalizador. Durante la
cristalización se usa un disolvente hidrocarburo, por ejemplo hexano
o heptano.
La figura 1 es un gráfico que ilustra la relación
entre el rendimiento y el tiempo en el flujo usando un procedimiento
y un catalizador de acuerdo con la presente invención.
Los siguientes ejemplos describen la presente
invención con detalle con el propósito de ilustrar.
Preparación Ejemplo
I
Se disolvieron 6,35 g de cloruro de rutenio
(Aldrich, RuCl_{3}) con 40 cc de agua doblemente destilada en un
matraz aforado de 100 cc. En la superficie, 100 g de óxido de
aluminio Norton SA 3177 (superficie: 100 m^{2}/g; volumen de poro:
0,49 cc/g; mediana de diámetro de poro 100 \ring{A} (100 \cdot
10^{-10} mm)), situada en un pequeño tambor conectado a un motor
de velocidad variable, se pulverizó uniformemente la solución que
contenía Ru al tiempo que el tambor giraba a la velocidad de 50 rpm.
Después de cargar el metal, se calcinó el catalizador en un horno
amortiguador a 550ºC durante 6 horas. Los análisis con fluorescencia
de rayos X mostraron el contenido de Ru de 3,0% en peso.
Preparación Ejemplos
II-IV
Todos los procedimientos son similares a aquéllos
descritos en la Preparación Ejemplo I, a excepción del uso de 100 g
de diferentes materiales de soporte (tabla 1).
| Prep. Ejemplo Nº | Soporte | Área superficial | Volumen de poro | Diam. med. Poro |
| m^{2}/g | cc/g | \ring{A} (\cdot10^{-10} mm) | ||
| Prep. Ejemplo II | Norton 6173 | 220 | 0,62 | 70 |
| Prep. Ejemplo III | Norton 6176 | 255 | 1,14 | 70/5.000 |
| Prep. Ejemplo IV | Norton sílice | 144 | 0,78 | 80/400 |
Preparación Ejemplos
V-VI
Todos los procedimientos son similares a aquéllos
descritos en la Preparación Ejemplo I, a excepción del uso
cantidades correspondientes de nitrosil nitrato de rutenio (Aldrich,
Ru 1,5%). Como soporte se usó Norton 3177 (Preparación Ejemplo V) o
6173 (Preparación Ejemplo VI), respectivamente. En estos casos, las
etapas de pulverización-secado se repitieron algunas
veces para obtener el contenido deseado de metal de 3% en peso.
En un reactor de acero inoxidable 316 (2,54 cm ID
x 60 cm L) en un sistema de reacción automático de presión elevada
se cargaron 50 g de catalizador (3,18 m (1/8'') precipitado
cilíndrico) preparado en la Preparación del Ejemplo I. Tras una
prueba de fugas y una purga con nitrógeno, se aplicó al reactor un
flujo de hidrógeno de 1 slpm al mismo tiempo que se aumentaba la
temperatura desde la temperatura ambiente hasta 300ºC a una
velocidad de 1ºC/min. Después de mantener la temperatura a 300ºC
durante 2 horas, el reactor se enfrió hasta 150ºC. Después se
introdujo en el reactor 10% en peso de TICC en un disolvente a una
WHSV y presión especificadas en la tabla II con un exceso de
cantidad de hidrógeno del doble. Se tomaron muestras cada 4 horas y
se analizaron con un FID GC (columna 60 m x 0,25mm x 0,25 \mum
\beta-DEX 120). Todos los datos especificados en
la tabla II se tomaron a 100 horas en el flujo.
| Catalizador | TºC | P psig (MPa) | WHSV H^{-1} | Disolvente | Conversión % | Sel. a DHIQ % |
| Prep. Ejemplo I | 110 | 1350 (9,31) | 0,5 | acetato de butilo | 100 | 96,5 |
| Prep. Ejemplo I | 120 | 1500 (10,3) | 2,0 | acetato de butilo | 99,0 | 91,0 |
| Prep. Ejemplo I | 133 | 1500 (10,3) | 3,0 | acetato de butilo | 100 | 92,5 |
| Prep. Ejemplo I | 145 | 1350 (9,31) | 1,5 | acetato de butilo | 100 | 95,4 |
| Prep. Ejemplo I | 150 | 996 (6,87) | 0,5 | acetato de butilo | 90,1 | 91,0 |
| Prep. Ejemplo I | 150 | 996 (6,87) | 0,5 | heptano | 90,0 | 89,7 |
| Prep. Ejemplo I | 150 | 1350 (9,31) | 0,5 | acetato de butilo | 96,7 | 91,5 |
| Prep. Ejemplo I | 150 | 1350 (9,31) | 1,0 | acetato de butilo | 100 | 93,3 |
| Prep. Ejemplo I | 150 | 1350 (9,31) | 1,5 | acetato de butilo | 100 | 94,4 |
| Prep. Ejemplo I | 160 | 1500 (10,3) | 3,0 | acetato de butilo | 100 | 90,0 |
| Prep. Ejemplo II | 150 | 996 (6,87) | 0,5 | acetato de butilo | 95,3 | 86,4 |
| Prep. Ejemplo III | 150 | 996 (6,87) | 0,5 | acetato de butilo | 98,0 | 86,1 |
| Prep. Ejemplo IV | 140 | 1350 (9,31) | 1,5 | acetato de butilo | 100 | 92,6 |
| Prep. Ejemplo IV | 150 | 996 (6,87) | 0,5 | acetato de butilo | 96,3 | 90,0 |
(Continuación)
| Catalizador | TºC | P psig (MPa) | WHSV H^{-1} | Disolvente | Conversión % | Sel. a DHIQ % |
| Prep. Ejemplo IV | 150 | 996 (6,87) | 0,5 | acetato de etilo | 95,7 | 90,5 |
| Prep. Ejemplo IV | 150 | 1350 (9,31) | 0,5 | acetato de butilo | 97,6 | 87,1 |
| Prep. Ejemplo IV | 150 | 1350 (9,31) | 1,5 | acetato de butilo | 100 | 89,3 |
| Prep. Ejemplo V | 150 | 996 (6,87) | 0,5 | acetato de butilo | 80,0 | 87,5 |
| Prep. Ejemplo VI | 150 | 996 (6,87) | 0,5 | acetato de butilo | 94,7 | 86,4 |
| Prep. Ejemplo VI | 150 | 996 (6,87) | 0,5 | i-propanol | 95,6 | 84,5 |
Ejemplos comparativos I-IV (no
controlados)
Las pruebas de reacción se llevaron a cabo en
acetato de butilo a 150ºC, 6,87 MPa (996 psig) y a la WHSV de 0,5
h^{-1} de igual manera que en el Ejemplo I, a excepción del
catalizador empleado (tabla III). El catalizador fue el catalizador
comercial convencional.
| Comp. Ejemplo nº | Catalizador | Conversión % | Sel. a DHIQ % |
| Comp. Ej. I | Johnson Matthey 2% Ru/C | 93,0 | 67,5 |
| Comp. Ej. II | Degussa H257 2% Ru/alúmina, Lot.CC4-243 | 94,9 | 83,0 |
| Comp. Ej. III | Chemcat 2% Ru/alúmina, Lot 456-67020 | 77,5 | 82,5 |
| Comp. Ej. IV | Johnson Matthey 3% Ru/Sílice | 82,8 | 74,2 |
Ejemplo
II
La reacción se llevó a cabo en un sistema de
reacción similar al del Ejemplo I, usando 150 g del catalizador
preparado mediante el siguiente procedimiento descrito en la
Preparación Ejemplo I. En un reactor de lecho fijo se cargaron 150 g
de Ru 3% en óxido de aluminio Norton 3177. Tras purgar con nitrógeno
y reducir el catalizador a 300ºC, en el reactor se introdujo 10% en
peso de TICC en solución de acetato de butilo a 150ºC, 9,31 MPa
(1.350 psig) y a la WHSV de 1,0 h^{-1}. Durante la reacción, la
presión se mantuvo a 9,31 MPa (1.350 psig) mientras se variaban la
temperatura y la WHSV, como se muestra en la figura 1. La figura 1
es un gráfico que ilustra la relación entre el rendimiento y el
tiempo en el flujo usando un procedimiento y un catalizador de
acuerdo con el Ejemplo II. Como se muestra en la figura 1, no se
observó ninguna desactivación durante más de 10 días.
Después de la reacción durante 200 horas se
recogieron 41 litros de solución de acetato de butilo que contenía
DHIQ (pureza de 92,2% en peso) y se introdujeron en un reactor de
vidrio de capacidad de 50 litros equipado con un sistema de
refrigeración para producir cristales de DHIQ. Tras la evaporación
de alrededor de 90% de acetato de butilo en la solución, al reactor
se añadieron 15 litros de n-heptano. Después se
enfrió lentamente el reactor desde 60ºC hasta – 10ºC a una velocidad
de 0,5ºC/minuto. El rendimiento de los cristales primarios fue de
73%. El procedimiento se repitió para obtener los cristales
secundarios con el rendimiento de 19%. La pureza óptica de los
cristales fue de 99,5%.
Rotación óptica:
[\alpha]^{D}20=-72,6º; punto de fusión: 114,3ºC
(intervalo 112ºC-115ºC).
El rendimiento del presente procedimiento de
hidrogenación continua es más elevado que la técnica anterior del
procedimiento discontinuo tales como USP nº 5.587.481 (rendimiento:
62%-67%) y solicitud EPO 0751128 (cristales primarios: 52,1% en
peso, cristales secundarios: 20,7% en peso).
Para los expertos en la técnica será evidente un
número de formas de realización y de variaciones alternativas.
Claims (15)
1. Un procedimiento para preparar 3S-(3\alpha,
4a\beta,
8a\beta)-N-ter-butil-decahidro-3-isoquinolinacarboxamida
a partir de
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
con un elevado rendimiento óptico, que comprende reducir el
N-ter-
butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
disuelto en un disolvente orgánico a 3S(3\alpha, 4a\beta,
8a\beta)-N-ter-butil-decahidro-3-isoquinolinacarboxamida
con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble
sostenido en un vehículo de óxido inorgánico con el contenido de
metal noble dentro de un intervalo de entre 0,5 y 10% en peso, a una
temperatura en el intervalo de 80ºC a 170ºC, caracterizado
porque dicha reducción se lleva a cabo de forma continua en un
reactor de lecho fijo cargando dicho catalizador de metal noble
sostenido en el vehículo de óxido inorgánico en condiciones de
presión dentro del intervalo de 3,45 y 13,8 MPa (500 y 2.000 psig) y
a la velocidad WHSV dentro del intervalo de 0,1 y 10 h^{-1}, en el
que la relación molecular entre el hidrógeno y el
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
se encuentra dentro del intervalo de 4 y 10, el contenido en
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-isoquinolinacarboxamida
en el disolvente orgánico está en el intervalo de 2 y 50% en peso y
el vehículo de óxido inorgánico tiene el área superficial BET dentro
del intervalo de 10 y 1.000 m^{2}/g, la mediana del diámetro del
poro de los poros mayores es inferior a 200 \ring{A} (200 *
10^{-10} m) y el volumen total de poro se encuentra dentro del
intervalo de 0,2 y 1,2 cc/g.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la WHSV está dentro del intervalo de 0,2 y 6 h^{-1}.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el
que la temperatura está dentro del intervalo de 100ºC y 160ºC, la
presión está dentro del intervalo de 5,52 y 11 MPa (800 y 1.600
psig) y la WHSV está en el intervalo de 0,5 y 4 h^{-1}.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el contenido de
N-ter-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3
(S)-isoquinolinacarboxamida en el disolvente
orgánico está en el intervalo de 5 y 30% en peso.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el disolvente orgánico es al menos uno seleccionado del grupo
compuesto por ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido
isobutírico, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol
n-propílico, alcohol i-propílico,
alcohol n-butílico, alcohol
sec-butílico, alcohol ter-butílico,
acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de
n-propilo, acetato de i-propilo,
acetato de n-butilo, n-hexano,
i-hexano, n-heptano,
i-heptano, n-octano e
i-octano.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el
que el disolvente orgánico es al menos uno seleccionado del grupo de
alcohol i-propílico, alcohol
ter-butílico, acetato de etilo, acetato de
n-butilo, n-hexano y
n-heptano.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el
que el disolvente orgánico es al menos uno seleccionado del grupo de
acetato de etilo, acetato de n-butilo,
n-hexano y n-heptano.
8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el metal noble es rutenio u osmio.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el contenido del metal está en el intervalo de 1 y 6% en
peso.
10. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el vehículo de óxido inorgánico se selecciona del grupo
compuesto por alúmina, sílice, sílice- alúmina, óxido de circonio,
óxido de titanio y tamices moleculares.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que el vehículo de óxido inorgánico es alúmina o sílice.
12. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el área superficial BET del vehículo de óxido inorgánico está
dentro del intervalo de 20 y 500 m^{2}/g.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que el área superficial BET del vehículo de óxido inorgánico está
dentro del intervalo de 50 y 300 m^{2}/g.
14. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el volumen total de poro del vehículo de óxido inorgánico se
encuentra dentro del intervalo de 0,3 y 1,0 cc/g.
15. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el reactor de lecho fijo es un reactor de tipo lecho
percolador.
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