ES2206202T5 - Uso de xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones - Google Patents
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Abstract
Uso de xenón o mezclas de gas xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones, caracterizado porque la neurointoxicación está provocada por un exceso de neurotransmisores. El xenón reduce la liberación de dopamina, glutamato y/o noradrenalina. La neurointoxicación está provocada por una apoplejía; por un abuso de drogas; por deficiencia de oxígeno durante el nacimiento; por un trauma craneocerebral; se correlaciona con enfermedad de Parkinson, esquizofrenia o síndrome de Gilles de la Tourette.
Description
Uso de xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones.
La presente invención se refiere al uso de xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones en el que la neurointoxicacion está provocada por un exceso de neurotransmisores.
La liberación incontrolada de neurotransmisores, particularmente glutamato, noradrenalina y dopamina, es responsable de muchas intoxicaciones agudas y crónicas del cerebro, lo que se denomina neurointoxicaciones o neuroenvenenamientos. Estos neurotransmisores exterminan a las neuronas afectadas, bien por inducción de apoptosis (muerte celular controlada) y/o bien de forma secundaria por sus metabolitos formando radicales oxigenados que a su vez tienen efectos tóxicos. Una liberación incontrolada de neurotransmisores, lo que da como resultado un aumento muy grande de concentración de las neurotoxinas en el tejido afectado, puede ser debida a diversas causas endógenas o exógenas. Por ejemplo, una liberación aumentada de glutamato o dopamina puede dar como resultado un traumatismo craneoencefálico agudo. También se ha observado un aumento en la liberación de neurotransmisores como respuesta a una deficiencia de oxígeno en el cerebro, por ejemplo en el caso de apoplejía (isquemia) o en el caso de otras hipoxias, particularmente durante el nacimiento del bebé. El abuso de drogas representa otra causa de liberación deteriorada de neurotransmisores. En ciertas formas de esquizofrenia, las recaídas de la esquizofrenia inducidas por estrés (episodios agudos) también van acompañadas por un aumento de la liberación de neurotransmisores. Finalmente, también se ha observado un cambio crónico del balance de neurotransmisores, particularmente del balance de dopamina, en diversas regiones del cerebro en el caso de la enfermedad de Parkinson. En este caso ocurre igualmente un aumento de la liberación de dopamina y subsiguiente formación de radicales libres. Diversas investigaciones realizadas con cultivos celulares y animales experimentales demostraron la liberación de neurotransmisores, particularmente como resultado de una deficiencia de oxígeno.
Por ejemplo, se pudo mostrar que, en ratas, en las que se infundió unilateralmente en la sustancia nigra la neurotoxina dopamínica 6-hidroxi-dopamina, lo que dio como resultado un agotamiento unilateral de dopamina en el estriado ipsilateral, una isquemia inducida experimentalmente en las regiones de agotamiento de la dopamina condujo a un daño que fue menor que en otras regiones del cerebro. Estos resultados sugieren que la dopamina desarrolla una parte en la muerte de células estriadas inducida por isquemia (Clemens y Phebus, Life Science, Vol. 42, p. 707 et seq., 1988).
También se pudo demostrar que la dopamina se libera en grandes cantidades a partir del estriado durante la isquemia cerebral (Kahn et al., Anest.-Analg., Vol. 80, p. 1116 et seq., 1995).
La liberación de neurotransmisores durante la isquemia cerebral fue investigada en detalle, y parece desarrollar un papel fundamental para la muerte neuronal excitotóxica. Por ejemplo, Kondoh et al., Neurosurgery, Vol. 35, p. 278 et seq., 1994, mostró que los cambios en la liberación y metabolización de neurotransmisores pueden reflejar cambios en el metabolismo celular durante una isquemia. El aumento en la concentración de dopamina extracelular en el estriado de animales experimentales, en los que se indujeron apoplejías experimentales, está bien documentado.
La contribución del exceso de dopamina al daño neuronal se puede derivar de la capacidad de los antagonistas de dopamina para obtener protección de las neuronas en modelos de isquemia (Werling et al., Brain Research, Vol. 606, p. 99 et seq., 1993). En un cultivo de células, la dopamina provoca principalmente apoptosis de las neuronas estriadas sin dañar las células mediante un efecto negativo sobre la fosforilación oxidativa (la relación ATP/ADP permaneció sin cambios). Sin embargo, si su efecto se combina con una inhibición mínima de las funciones mitocondriales, se aumentará significativamente el efecto neurotóxico de la dopamina (McLaughlin et al., Journal of Neurochemistry, Vol. 70, p. 2406 et seq., 1998).
Además de la toxicidad hipóxica directa sobre las neuronas, el estrés inducido por la deficiencia de oxígeno efectúa, particularmente durante un nacimiento, un aumento de liberación de dopamina, lo que da como resultado un acondicionamiento negativo del cerebro para las regulaciones dopaminérgicas. Esto significa que incluso los niños que parece que sobreviven a una fase de nacimiento hipóxico sin daños, presentan una tendencia preferiblemente a las convulsiones y los estados epilépticos cuando crecen.
Otra causa de una liberación perturbada de neurotransmisores está representada por un abuso de drogas. En particular, si se consumen drogas tales como drogas de diseño (por ejemplo, éxtasis, etc.) o heroína, y se sobredosifican las anfetaminas, las personas mostrarán signos de intoxicación y a menudo espasmofilia que se basa en un aumento de la liberación de neurotransmisores.
Las causas de la esquizofrenia también son debidas a un deterioro complejo de la regulación de neurotransmisores. Los pacientes esquizofrénicos a menudo son asintomáticos durante un período de tiempo prolongado, pero tienen tendencia a ataques esquizofrénicos espontáneos que son disparados obviamente por una liberación dopamínica inducida por estrés incluso en situaciones menores de estrés. Aquí, se habla de esquizofrenia catatónica. Otras enfermedades neuropsiquiátricas que se basan en un aumento de la liberación de neurotransmisores son las depresiones y el síndrome de Gilles de la Tourette (“enfermedad de tics”, “tics compulsivos”).
Finalmente, una causa de la enfermedad de Parkinson radica actualmente en la modulación de la dopamina y en el metabolismo de la dopamina. En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas en el estriado están especialmente dañadas. Existen referencias al efecto de que la enfermedad de Parkinson está provocada por un exceso de dopamina en la región afectada del hipotálamo posterolateral y de la sustancia nigra. En esta región se encuentran muchas neuronas, que han perdido su funcionalidad pero no su vitalidad. Estas neuronas, denominadas como “neuronas huérfanas”, liberan cantidades de neurotransmisores continuamente, lo que tiene efectos patológicos.
Con la excepción de la enfermedad de Parkinson, en la que se usan precursores de dopa como preparaciones, y básicamente de la esquizofrenia, no existen hasta ahora enfoques terapéuticos que se centren en una reducción de la concentración de dopamina en el medio ambiente de las células en peligro.
Por lo tanto, existe una demanda de una preparación que reduzca o prevenga el efecto dañino de la liberación incontrolada de neurotransmisores, por ejemplo de dopamina, glutamato o noradrenalina, a partir de las neuronas. El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar tal preparación que puede ser de uso en los campos de aplicación anteriormente mencionados y en otros campos.
Este objetivo se logra mediante los objetos definidos en la reivindicación independiente 1. Otras realizaciones ventajosas y aspectos de la presente invención se desprenden de las reivindicaciones dependientes, la descripción y el dibujo adjunto.
Se ha encontrado que el gas noble xenón suprime sorprendentemente y de forma reversible la liberación de neurotransmisores, particularmente dopamina y glutamato. Este descubrimiento inesperado abre la posibilidad de producir preparaciones para tratar el daño celular y enfermedades, respectivamente, que están provocados por un aumento de la liberación de neurotransmisores, particularmente liberación de dopamina o liberación de glutamato.
Recientemente, se ha descrito que las preparaciones de xenón, así como preparaciones de xenón con oxígeno, son útiles en medicina como agente anestésico por inhalación en el campo de la anestesia (documentos EP-A-0.864.328 y EP-A-0.864.329).
De forma correspondiente, la presente invención se centra generalmente en el uso de xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones en el que la neurointoxicación es causada por un exceso de neurotransmisores, y en la producción de una preparación que contiene xenón para tratar neurointoxicaciones en la que la neurointoxicación es causada por un exceso de neurotransmisores, respectivamente. La invención también se refiere a la preparación como tal, y a un método para producir la misma. La invención se basa particularmente en el discernimiento de que el xenón reduce la liberación de dopamina y/o glutamato.
Según la invención, las neurointoxicaciones se entiende que significan “estados de envenenamiento” agudos o crónicos del SNC, particularmente del cerebro, que en la mayoría de los casos dan como resultado síntomas graves de deficiencia de las áreas afectadas. Estos estados de envenenamiento resultan de un exceso de neurotransmisores, particularmente de glutamato, noradrenalina y/o dopamina, que puede ser debido a una variedad de causas. Se han de mencionar aquí las enfermedades anteriormente mencionadas, tales como apoplejía, hipoxias, deficiencia de oxígeno durante un nacimiento, enfermedad de Parkinson, traumatismo craneoencefálico, abusos de drogas, esquizofrenia, depresiones y síndrome de Gilles de la Tourette. Se ha encontrado también que pacientes que han de estar conectados a una máquina de derivación (bypass) cardiopulmonar, sufren a menudo de síntomas de deficiencia cerebral los cuales son debidos a un exceso de neurotransmisores provocados por hipoxia. Por ejemplo, el uso de la máquina de derivación cardiopulmonar puede provocar a menudo una neurointoxicación no identificada que retrasa considerablemente la convalecencia del paciente. También se encontró que cualquier respiración artificial prolongada puede dar como resultado una neurointoxicación indeseada como efecto secundario. En recientes investigaciones realizadas, se obtuvo el sorprendente discernimiento de que la pérdida de audición (por ejemplo debido a ruido, presbicusis, tinnitus, sordera repentina) también puede ser debida a neurointoxicación. El exceso de liberación de neurotransmisores, particularmente liberación excesiva de glutamato y dopamina, que puede haber sido provocado, por ejemplo, por un deterioro en el cuerpo, un traumatismo acústico o una isquemia, da como resultado una destrucción aguda de las terminaciones nerviosas y subsiguientemente la muerte de los nervios correspondientes en los órganos auditivos. La migraña ha de ser considerada otra enfermedad que lo más probable es que sea debida a un deterioro del balance de dopamina y, de este modo, a una neurointoxicación.
El descubrimiento de que la liberación de neurotransmisores puede ser influida por xenón permite un campo de aplicación totalmente nuevo para este gas noble, que se ha usado de forma creciente como un agente anestésico por inhalación en el campo de la anestesia hasta ahora. El tratamiento de las diferentes enfermedades debidas al exceso de neurotransmisores, anteriormente mencionadas, y de otras enfermedades del cerebro, se puede llevar a cabo en base a la presente invención mediante una simple terapia de inhalación. La captación de xenón vía el sistema respiratorio, y el transporte al cerebro, ya han sido demostrados por el uso como agente anestésico. También se puede suponer que el uso del xenón no tiene efecto dañino sobre el organismo humano, puesto que ya se pudieron realizar experiencias correspondientes mediante su uso como agente anestésico. El xenón se puede aplicar mediante diversas técnicas que se han escogido en función de la localización de uso. Por ejemplo, se puede usar un aparato de inhalación en los hospitales, que también se usa para anestesia por inhalación. Si se usa una
máquina de derivación cardiopulmonar u otro aparato de respiración artificial, el xenón se puede añadir directamente en la máquina y no requiere ningún aparato adicional. Aquí, la adición de xenón estándar puede evitar la formación de neurointoxicaciones en el caso de modelos (profilaxis), o al menos reducir los síntomas de la deficiencia. De manera ambulatoria, por ejemplo en el tratamiento primario de víctimas de un accidente, es posible usar inhaladores más simples que mezclan el xenón con el aire ambiente durante el proceso de inhalación. A este respecto, también es posible adaptar la concentración de xenón y el tiempo de uso del xenón de manera simple a los requisitos terapéuticos. Por ejemplo, es ventajoso usar mezclas de xenón con otros gases, siendo posible mezclar el xenón con oxígeno, nitrógeno, aire u otros gases no dañinos para los seres humanos.
En pacientes que sufren de un traumatismo craneoencefálico grave, la respiración con una mezcla de xenón y oxígeno, como se usa también en anestesia, puede prevenir, o al menos reducir, la liberación de dopamina y de este modo los efectos neurotóxicos secundarios que acompañan a este traumatismo. En tales accidentes, es deseable el efecto secundario anestésico adicional, puesto que el paciente puede ser liberado del dolor mediante éste.
Una característica esencial de la isquemia aguda en el cerebro está representada por los efectos neurotóxicos secundarios que se forman por un aumento en la liberación de neurotransmisores, y son responsables de la muerte de las neuronas en la región marginal isquémica. Aunque un tratamiento inmediato con xenón, por ejemplo, aún por el médico de urgencias que lleva a cabo el tratamiento inicial en el caso de un paciente con apoplejía, no puede prevenir la isquemia per se, puede al menos reducir, o incluso evitar, la neurotoxicidad por los neurotransmisores liberados de forma secundaria. De este modo, se puede reducir el daño permanente que aparece frecuentemente en el caso de apoplejía. Lo mismo se aplica análogamente a medidas que se tendrán que tomar si aparecen síntomas de enfermedad tras abuso de drogas y pérdidas de audición o un ataque de migraña.
En el caso de deficiencia de oxígeno durante un nacimiento, por ejemplo durante la entrada en el canal obstétrico o en el caso de problemas con el cordón umbilical, la respiración con xenón (y oxígeno) de la madre y la respiración del neonato tan pronto como sea posible tras el nacimiento, respectivamente, puede evitar los efectos negativos del aumento de la liberación de dopamina durante la deficiencia de oxígeno.
En el caso de pacientes de esquizofrenia que sufren de esquizofrenia periódica (catatonia), el progreso es muy repentino, caracterizándose el cuadro del estado por síntomas dramáticos que muestran cuadros variables y que están llenos de delirios y alucinaciones. A menudo, una fase desaparece tan rápidamente como comenzó. Tales fases o ataques se pueden disparar espontáneamente por situaciones de estrés. La respiración rápida con una mezcla de gas xenón durante el estado de estrés puede al menos reducir la intensidad del ataque. Para esta aplicación, es algo obvio equipar a los pacientes con inhaladores de xenón que permitan la automedicación. Aquí, es concebible usar recipientes que - similar a los pulverizadores para el asma - se rellenan con xenón que se liberará si se presiona un disparador. Lo mismo se aplica de forma análoga al tratamiento de pacientes depresivos cuyo estado de ánimo cambia casi diariamente y quienes, como resultado de ello, requieren medicación relacionada con el estado.
La enfermedad de Parkinson crónica está acompañada de síntomas progresivos. Un tratamiento con xenón consecuente reduce aquí la liberación de neurotransmisores y ralentiza la progresión o incluso hace que la progresión de la enfermedad permanezca detenida. En este caso, se ofrece el tratamiento intermitente en el que el paciente respira xenón a ciertos intervalos. Lo mismo se aplica a pacientes que sufren del síndrome de Gilles de la Tourette. Estos tics también se hacen cada vez más distintos a medida que la enfermedad avanza.
En el caso de estados agudos de amenaza, tales como traumatismo craneoencefálico o una isquemia, la respiración se puede llevar a cabo ventajosamente con una mezcla de xenón y oxígeno de 90:10% en volumen, preferiblemente 80:20% en volumen, lo más preferible 75-70:25-30% en volumen, durante varias horas hasta un día. En comparación con esto, la respiración intermitente con una mezcla de xenón y aire, a la que se le ha añadido menos xenón, por ejemplo 5 a 30% de xenón, preferiblemente 10 a 20% de xenón, se puede considerar en progresiones crónicas de una enfermedad.
Se pueden usar diversos métodos para la inhalación de xenón y mezclas de xenón, respectivamente, que dependen del uso pretendido respectivo. En hospitales, es posible usar aparatos anestésicos, en los que se pueden conectar mezclas prefabricadas de xenón y oxígeno a las entradas correspondientes del aparato anestésico. La respiración se lleva a cabo entonces según un procedimiento habitual para tales aparatos. Lo mismo se aplica análogamente a la máquina de derivación cardiopulmonar.
Como una alternativa, el xenón se puede mezclar con aire ambiente en lugar de oxígeno en el uso móvil, lo que debido al tamaño más pequeño de las botellas a presión requeridas aumenta la movilidad del aparato. Por ejemplo, es posible usar un inhalador que suministre xenón a partir de una botella a presión, y se coloca en un soporte junto con esta última, a una cámara de mezclamiento. Por un lado, esta cámara de mezclamiento contiene una mascarilla para inhalar el xenón, y por otro lado, en el que el xenón se suministra a la cámara de mezclamiento, tiene al menos una válvula de control adicional que permite la entrada de aire ambiente. El recipiente a presión de xenón se puede equipar con una válvula reductora de la presión, por ejemplo, que reduzca la cantidad de gas xenón suministrado hasta un valor adecuado. Cuando el paciente inspira, succiona aire desde las válvulas de aire. En la cámara de mezclamiento, este aire se mezcla con el xenón suministrado en la relación deseada, y entonces es inhalado por el
paciente. Un inhalador ventajoso destinado al uso móvil, y que sirve para inhalar xenón y sus mezclas, se muestra en el documento EP-B- 0.560.928, por ejemplo.
En una realización adicional simplificada, por ejemplo para automedicación, se conecta una mascarilla directamente al recipiente a presión de xenón. Durante la inhalación, el paciente abre la válvula de presión e inhala xenón simultáneamente con el aire procedente del medio ambiente. Cuando espira, el paciente libera la válvula, de forma que el xenón no alcanza ya la mascarilla. De este modo, al menos es posible una regulación tosca de la cantidad de xenón inhalado.
La invención se explica con más detalle a continuación, haciéndose referencia a las figuras 1 y 2 anejas, que muestran la liberación de dopamina en cultivos celulares expuestos a choque hipóxico.
La función de la invención se explicará a continuación por medio de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Está relacionado con un experimento in vitro con células PC12. Estas células PC12 dependen de un feocromocitoma de ratas. Aquí está implicado un tumor productor de catecolamina del córtex suprarrenal, que muestra liberación permanente de dopamina en una forma maligna. Las células PC12 se pueden reproducir continuamente in vitro. Tras la adición de “factor de crecimiento neuronal”, comienzan a diferenciarse y se convierten en neuronas que en muchos aspectos tienen la propiedad de neuronas in vivo, particularmente las propiedades que se refieren a la liberación de neurotransmisores. Las células PC12 son conocidas como modelo neuronal.
Las células PC12 diferenciadas de tal modo se expusieron a una situación hipóxica, con lo que liberaron dopamina. Tal situación hipóxica es un estado de estrés artificialmente inducido para las células, en el que, por ejemplo, el suministro de oxígeno decae o se ve impedido. Si las células son tratadas en estas condiciones hipóxicas con xenón en concentraciones definidas durante el mismo período de tiempo, se reducirá la liberación de neurotransmisores. El transcurso de tiempo de tal experimento se muestra en la figura 1 a título de ejemplo. La curva de los controles sin estresar, ilustrada por cuadrados oscuros, muestra una baja concentración de dopamina a lo largo del transcurso del tiempo, que está sometida a ciertas fluctuaciones. Si se dispara una situación hipóxica por la dosis de helio en lugar de oxígeno, la curva de la concentración de dopamina resultará como se muestra en la curva con los triángulos oscuros. Aquí se muestra una concentración máxima de dopamina tras alrededor de 40 minutos. Sin embargo, si se da xenón en una situación hipóxica, las células no diferirán virtualmente ya más de la población de células del control, como se muestra por la gráfica ilustrada por círculos oscuros. En relación con la concentración relativa de dopamina mostrada en la parte B de la figura 1, también se puede observar claramente que la liberación de dopamina se ve reducida hasta valores de las células del control. A este respecto, se encontró que el efecto del xenón es totalmente reversible, de forma que las células tratadas de esta manera no se podían distinguir de las células sin tratar después de que se había eliminado el xenón por lavado. En el experimento anteriormente descrito, los gases usados se administraron a las células mezclándolos con el tampón de crecimiento para las células. Aquí, están implicadas cada una de las disoluciones de tampón de gas saturado.
Ejemplo 2
Las células PC12 diferenciadas, descritas en el ejemplo 1, se distribuyeron en diversas vasijas, y se expusieron a condiciones diferentes. Los resultados se muestran en la figura 2.
Control: incubación en atmósfera normal (aire ambiente)
N2: incubación en nitrógeno (N2) durante 30 minutos (= hipoxia)
Xenón: incubación en xenón durante 30 minutos
Glu: adición de 10 !M de glutamato durante 30 minutos de incubación en una atmósfera normal
Glu + N2: adición de 10 !M de glutamato durante 30 minutos de incubación en N2
Glu + Xe: adición de 10 !M de glutamato durante 30 minutos de incubación en xenón.
En las células incubadas con nitrógeno (grupo: N2) resultó un estado hipóxico y una liberación aumentada de dopamina. La liberación de dopamina se pudo aumentar aún más si, además de la atmósfera de nitrógeno, se suministró asimismo glutamato, que representa un neurotransmisor y tiene un efecto neurotóxico en dosis más altas (grupo: Glu + N2). Sin embargo, si se proporcionaban 10 !M de glutamato en presencia simultánea de xenón (grupo: Glu + Xe), aún había un ligero aumento de liberación de dopamina pero que estaba reducido a dos tercios comparado con el experimento correspondiente (glutamato + N2).
Los resultados mostrados en la figura 2 elucidan que, en situaciones de estrés tales como hipoxia, los neurotransmisores glutamato y dopamina se liberan en grandes cantidades. Esto da como resultado a) daño directo a los tejidos neuronales vecinos, principalmente induciendo apoptosis y b) indirectamente, un aumento adicional de la liberación de otros neurotransmisores. De este modo, la adición de glutamato a las células efectúa un aumento de la liberación de dopamina, particularmente cuando las células se mantuvieron en condiciones hipóxicas. La liberación no intencionada de neurotransmisores se pudo reducir muchas veces mediante el suministro simultáneo de xenón.
En conjunto, se pudo demostrar en la presente invención que el xenón pudo detener rápidamente y sin otros efectos secundarios permanentes la liberación de neurotransmisores temporalmente. Por tanto, se concluye que el xenón se puede usar en concentraciones definidas de una manera terapéuticamente útil en todos los estados patológicos caracterizados por liberación no regulada de neurotransmisores. La aplicación simple por inhalación y la inocuidad del xenón hace a esta terapia especialmente atractiva.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Uso de xenón o mezclas de gas xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones, en el que la neurointoxicación es causada por un exceso de neurotransmisores.
-
- 2.
- Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el xenón reduce la liberación de dopamina, glutamato y/o noradrenalina.
-
- 3.
- Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la neurointoxicación es causada por una apoplejía.
-
- 4.
- Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la neurointoxicación es causada por un abuso de drogas.
-
- 5.
- Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la neurointoxicación es causada por una deficiencia de oxígeno durante el nacimiento.
-
- 6.
- Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la neurointoxicación se correlaciona con enfermedad de Parkinson, esquizofrenia o síndrome de Gilles de la Tourette.
-
- 7.
- Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la neurointoxicación es causada por un traumatismo craneoencefálico.
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- 8.
- Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el xenón o la mezcla de gas xenón se usa en una máquina de derivación cardiopulmonar.
-
- 9.
- Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la neurointoxicación causa una pérdida de audición.
-
- 10.
- Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la neurointoxicación es causada por una migraña.
-
- 11.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque una preparación administrada para terapia contiene 5 a 90% en volumen de xenón.
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- 12.
- Uso según la reivindicación 11, caracterizado porque la preparación contiene 5 a 30% en volumen de xenón.
-
- 13.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque una preparación administrada para terapia contiene además oxígeno y/o nitrógeno y/o aire.
-
- 14.
- Uso según la reivindicación 11, caracterizado porque la preparación presenta una relación de xenón a oxígeno de 80 a 20% en volumen.
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