RS49756B - Primena ksenona ili smeša ksenonskog gasa za proizvodnju farmaceutskog preparata za lečenje neurointoksikacija - Google Patents

Abstract

Primena ksenona ili smeša ksenonskog gasa za proizvodnju farmaceutskog preparata za lečenje neurointoksikacija. Prijava sadrži još 14 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na primenu ksenona ili smeša ksenonskog gasa za proizvodnju farmaceutskog preparata za lečenje neurointoksikacija i to naročito onih prouzrokovanih viškom neurotransmitera.

Nekontrolisano oslobadjanje neurotransmitera, naročito glutamata, noradrenalina i dopamina, odgovorno je za mnoge akutne i hronične intoksikacije mozga, a što se naziva neurointoksikacijama ili neurotrovanjem. Ovi trasmiteri uništavaju obolele neurone ili indukcijom apoptoze (kontrolisana smrt ćelije) i/ ili sekundarno (sporedno) pomoću njihovih metabolita formiranjem kiseoničnih radikala koji prema redosledu imaju toksične efekte. Nekontrolisano oslobadjanje neurotransmitera koje rezultuje jako povećanom koncentracijom neurotoksina u obolelim tkivima, može biti usled različitih endogenih ili egzogenih uzroka. Na primer, povećano oslobadjanje glutamata ili dopamina može da dovede do akutne cerebralne traume. Takodje se posmatra povećanje oslobadjanja neurotransmitera kao odgovor na nedostatak kiseonika u mozgu, na primer u slučaju apopleksije (ishemije) ili u slučaju ostalih hipoksiaza, naročito prilkom rodjenja deteta. ZloPrimena lekova predstavlja još jedan uzrok smanjenog oslobadjanja neurotransmitera. Kod izvesnog oblika šizofrenije, stres koji izaziva relaps simptoma šizofrenije (akutne epizode) takodje je praćen sa povećanim oslobadjanjem neurotransmitera. Konačno, hronično pomeranje balansa neurotransmitera, naročito dopaminskog balansa, takodje se posmatra u odgovarajućim regionima mozga u slučaju Parkinsonove bolesti. Takodje je prisutno povećano oslobadjanje dopamina i dalje formiranje slobodnih radikala. Različita istraživanja koja su uradjena sa ćelijskim kulturama i sa životinjama koje su učestvovale u eksperimentu dokazuju oslobadjanje neurotransmitera, koji se naročito javlja usled nedostatka kiseonika.

Može se videti, na primer, kod pacova gde dopaminski neurotoksin 6-hidroksi dopamina, uliva se unilateralno u substantia nigra (deo srednjeg mozga koji sadrži nervne ćelije koje porizvode dopamin), što rezultuje unilateralnom smanjenjem količine dopamina u ipsilateralnom striatumu, eksperimentalno izazbvanoj ishemiji u regionima sa smanjenom količinom dopamina dovodi do oštećenja koje je manje od onog u ostalim regionima mozga. Ovi rezultati sugerišu da dopamin ima udeo u smrti striatialnih ćelija izazvanoj ishemijom (Clemens and Phebus, Life Science, Vol. 42, str. 707 et seq., 1988).

Takodje se može videti da se dopamin oslobadja u velikim količinama iz striatuma tokom cerebralne ishemije (Kahn et al., Anest-Analg., Vol. 80, st. 1116 et seq., 1995).

Oslobadjanje neurotransmitera tokom cerebralne ishemije ispitano je do detalja i izgleda da igra glavnu ulogu za ekscitotoksičnu smrt neurona. Na primer, Kondoh i dr., Neurosurgerv, vol. 35, st. 278 et seq., 1994, pokazuju da promene prilikom oslobadjanja neurotransmitera i metabolizacija mogu da pokažu promene u metabolizmu ćelija tokom ishemije. Povećanje u ekstracelulamoj koncentraciji dopamina kod eksperimentalnih životinja kod kojih je eksperimentalnim putem izazvana srčana kap, dobro je dokumentovano.

Doprinošenje viška dopamina oštećenju neurona može se izvesti iz sposobnosti dopaminskih antagonista da se dobije zaštita za neurone kod ishemičnog modela (Werling et al., Brain Research, Vol. 606, st. 99 et seq., 1993). Kod kulture ćelije, dopamin uzrokuje primarni apoptosis kod striatalnih neurona bez oštećenja ćelija sa negativnim efektom na oksidativnu fosforilaciju (ATP/ ADP odnos ostaje nepromenjen). Medjutim, ukoliko se taj efekat kombinuje da minimumom inhibicije mitohondrijalnih funkcija, neurotoksični efekat dopamina ce značajno da poraste (McLaughlin et al., Journal of Neurochemistrv, Vol. 70, st. 2406 et seq., 1998). Osim direktne hipoksične toksičnosti na neurone, stres je izazvan efektima nedostatka kiseonika, naročito tokom rodjenja, povećanje oslobadjanja dopamina što rezultuje kod negativnih uslovljavanja (Pavlovljev refleks) u mozgu za dopaminergične regulacije. Ovo znači da čak i deca koja treba da prežive fazu hiposkičnog radjanja nepovredjena, imaju tendenciju po mogućstvu ka konvulzijama i epileptičkim stanjima kada su starija.

Još jedan uzrok poremećenog oslobadjanja neurotransmitera predstavljen je sa zloupotrebom lekova. Naročito ako se kozumiraju droge kao što su dizajnirane droge (na primer, ekstazi, itd.) ili heroin i ako se uzme preterana doza amfetamina ("overdosed"), osobe će pokazati znake intoksikacije i često spazmofilije koja se bazira na povećanom oslobadjanju neurotransmitera.

Uzroci šizofrenije su takodje usled kompleksnog smanjenja regulacije neurotransmitera. Pacijenti oboleli od šizofrenije često su asimptomatični tokom produženog perioda vremena ali imaju tendenciju ka spontanim šizofrenim napadima koji su očigledno izazvani oslobadjanjem dopamina izazvanog stresom čak i u beznačajnim stresnim situacijama. Ovde gocvorimo o katatoničnoj šizofreniji. Dalja neuropsihijatrijske bolesti koje su zasnovane na povećanom oslobadjanju neurotransmitera su depresija i Gilles de la Tourette sindrom ("bolest tikova", "tics impulsif").

Konačno, jedan uzrok Parkinsonove bolesti vidjen je danas u modulaciji dopamina i metabolizmu dopamina. Kod Parkinsonove bolesti dopaminergični neuroni u striatumu naročito su oštećeni. Referenca se javlja za efekat da je Parkinsonova bolest uzrokovana viškom dopamina u bolesnom regionu posterolateralnom hipotalamusu i substantia nigra. Nadjeni su mnogi neuroni u ovom regionu koji su izgubili njihovu fnkcionalnost ali ne i njihovu vitalnost. Ovi neuroni odnose se kao kontinualno oslobadjanje iz "orfan neurona" količina neurotransmitera sa patološkim efektom.

Sa izuzetkom Parkinsonove bolesti kada se dopa(minski) prekusori koriste kao preparati i prvenstveno za šizofreniju, nema toliko terapeutskih prilaza do sada koji se fokusiraju na smanjenje koncentracije dopamina u sredini u kojoj su ćelije izložene opasnosti.

Stoga, postoji zahtev za dobijanje koji smanjuje ili štiti štetni efekat od nekontrolisanog oslobadjanja neurotransmitera, na primer dopamina, glutamata ili noradrenalina, iz neurona. Predmet datog pronalaska je da obezbedi takav preparat koji se može koristiti u gore pomenute svrhe i u daljim oblastima prijave.

Ovaj predmet se postiže pomoću predmetne stvari koja je definisana u nezavisnim patetnim zahtevima 1,15117. Dalje korisna izvodjenja i oblici iz datog pronalaksa proizilaze iz zavisnih patetnih zahteva, opisa i priključenih crteža.

Iznenadno je pronadjeno da inertan gas ksenon reverzibilno zaustavlja oslobadjanje neurotransmitera, naročito dopamina i glutamata. Ovo neočekivano otkriće otvara mogućnost za proizvodnju preparata za lečenje oštećenja ćelije i bolesti, respektivno, koji su uzrokovane povećanim oslobadjanjem neurotransmitera, naročito oslobadjanjem dopamina ili oslobadjanjem glutamata.

Analogno tome, dati pronalazak se generalno fokusira na upotrebu ksenona za lečenje neurointoksikacija i na proizvodnju preparata sa ksenonom za lečenje neurointoksikacija, prema precizno datom redosledu. Pronalazak se odnosi na preparat kao takav i na postupak za proizvodnju istog preparata. Takve neurointoksikacije tiču se naročito viška neurotransmitera. Pronalazak se naročito zasniva na saznanju da ksenon smanjuje oslobadjanje dopamina i/ ili glutamata. Prema pronalasku jasno je da neurointoksikacije predstavljaju akutna ili hronična "stanja trovanja" CNS, naročito u mozgu, koja u najvećem broju slučajeva rezultuju ozbiljnim simptomima deficijencije u oblastima koje su napadnute bolešću. Ova stanja trovanja rezultuju iz viška neurotransmitera, naročito glutamata, noradrenalina i/ ili dopamina, koji mogu da budu usled različitosti uzroka. Gore pomenute bolesti, kao što je apoleksija, hipoksija, nedostatak kiseonika tokom porodjaja, Parkinsonova bolest, kraniocerebralna trauma, zloupotreba droga, šizofrenija, depresija i Gilles de la Tourette sindrom treba da ovde budu pomenute. Pronalazači su takodje pronašli da pacijenti koji moraju da budu povezani sa kardio-pulmonarnim bajpasom često pate od simptoma cerebralne deficijencije koji su prouzrokovane hipoksijom usled viška neurotransmitera. Na primer, upotreba kardio-pulmonalnog bajpasa može da prouzrokuje često neidentifikovanu neurointoksikaciju koja značajno usporava rekovalescenciju pacijenta. Takodje je nadjeno da bilo kakva prolongiranje veštačkog disanja može dovesti do neželjene neurointoksikacije kao sporednog efekta. U skorijim ispitivanima koja su sprovedena od strane pronalazača, stečeno je iznenadjujuće saznanje da gubitak sluha (na primer, usled buke, oštećenja sluha usled godina (presbvcusis), zvonjenje ili slične senzacije zvuka u ušima (tinitus), iznenadna gluvoća) takodje može biti prouzrokovan neurointoksikacijom. Oslobadjanje viška neurotransmitera, naročito viška glutamata i dopamina koji mogu da budu uzrok na primer oštećenjima u telu, akustičnim traumama ili ishemijom, rezultuje sa akutnom destrukcijom nervnih završetaka i nakon toga izumiranju odgovarajućih nervnih krajeva u organima sluha. Migrena se smatra još jednom bolešću koja je još više usled oštećenja dopaminskog balansa i tako i neurointoksikacije.

Otkriće da oslobadjanje neurotransmitera može biti pod uticajem ksenona omogućava potpuno novo polje primene ovoga inertnog gasa, koji se do sada koristi sve više i više kao anestetičko sredstvo za inhaliranje na polju anestezije. Lečenje različitih, gore pomenutih bolesti i ostalih bolesti mozga usled oslobadjanja viška neurotransmitera može se izvršiti na osnovu datog pronalaska jednostavnom inhalacionom terapijom. Apsorbcija ksenona putem respiratornog sistema i transport do mozga već su oprobani sa upotrebom anestetičkog sredstva. Takodje se može predpostaviti da upotreba ksenona nema štetnih efekata na ljudski organizam, pošto se mnogi od odgovarajućih ogleda mogu napraviti već sa njegovom upotrebom kao anestetičkog sredstva. Ksenon se može primeniti pomoću različitih tehnika koje su izabrane kao funkcija od mesta primene. Na primer, aparat za inhaliranje može se koristiti na klinikama, gde se isto koristi za davanje anetezije inhaliranjem. Ukoliko se koriste kardio-pulmonalni bajpas ili ostali aparati za veštačko disanje, ksenon se može direktno može dodati u mašinu i nije potreban nikakav drugi aparat. U ovom slučaju standardni dodatak ksenona može da zaštititi formaciju od neurointoksikacija u slučaju modela (profilaksa) ili barem smanji simptome deficijencije. U ambulanti, na primer pri primarnom tretmanu povredjene žrtve, moguće je koristiti jednostavnije inhalatore koji mešaju ksenon sa okolnim vazduhom tokom procesa inhalacije. Na ovaj način, takodje je moguće prilagoditi koncentraciju ksenona i vreme korišćenja ksenona na jednostavan način prema terapeutskim potrebama. Na primer, od koristi je da se upotrebljava smesa ksenona sa ostalim gasovima, moguće je mešati ksenon sa kiseonikom, azotom, vazduhom ili ostalih gasova koji su bezazleni za ljude.

Kod pacijenata koji pate od ozbiljnih kraniocerebralnih trauma, respiracija sa smesom ksenon-kiseonik, koja se takodje se koristi u anesteziji, može zaštititi ili barem smanjiti, oslobadjanje dopamina i tako sekundarni neurotoksični efekti koji prate ove traume. U takvim nesrećama, poželjni su dodatni anestetički sporedni efekti, pošto se pacijent može osloboditi bola na ovaj način.

Esencijalna karkteristika akutne ishemije u mozgu predstavljena je pomoću sekundarnih neurotoksičnih efekata koji grade pomoću povećanja oslobadjanja neurotransmitera i koje su odgovorne za smrt neurona u sporednim ishemičnim refgionima. Mada hitan tretman sa ksenonom, na primer, još uvek od strane lekara za hitne intervencije koji izvršava inicijalni tretman u slučaju apolektičnih pacijenata, ne mogu sprečiti ishemiju samo po sebi, to može barem smanjiti, ili čak sprečiti, neurotoksičnost pomoću neurotransmitera koji se sekundarno oslobadjaju. Tako se m ože smanjiti permanentno oštećenje koje se učetano javlja u slučaju apopleksije. Isto se primenjuje analogno sa merenjima koja treba d budu preduzeta ukoliko se simptomi bolesti javljaju posle korišcpenja droga i gubitka sluha ili napada migrene.

U slučaju deficijencije kiseonika tokom poradjanja, na primer tokom ulaska u obstetrični kanal ili u slučaju problema sa pupčanom vrpcom, udisanje ksenona (kiseonika) od strane majke i udisanje deteta odmah posle rodjenja je moguće, repektivno, može zaštititi negativnih efekata povećanog oslobadjanja dopamina tokom procesa deficijencije kiseonika.

U slučaj šizofrenih pacijenata koji pate od periodične šizofrenije (katatonija), napredak je veoma iznenadan, slika stanja karakteriše se dramatičnim simptomima koji pokazuju različite slike i puni su prividjenja i halucunacija. Cesto faza nestaje takod brzo kao što je i počela. Takve faze ili napadi mogu se javiti spontano sa stresnim sitacijama. Brzo udisanje smese ksenona tokom stanja sresa može barem smanjiti intenzitet napada. Za ovu prijavu očigledno je stvar da treba opremiti pacijente sa inhalatorima za ksenon koji dozvoljavaju samostalno lečenje. Moguće je da se korite posude koje su slične sprejovima za astmu i koje se pune ksenonom koji se oslobadja ukoliko je prisutan okidač. Ista primena analogno tretmanu za depresivne pacijente čija se raspoloženja menjaju gotovo dnevno i koja kao rezultat zahtevaju lečenje koje se odnosi na stanje.

Hronična Parkinsonova bolest praćena je sa simptomima progresije. Tretman ksenonom koji sledi ovde smanjuje oslobadjanje neurotransmitera i usporava progresiju ili čak dovodi progresiju do stanja mirovanja. U ovom slučaju, lečenje u vremenskim razmacima u toku samog postupka gde pacijent udiše ksenon u izvesnim intervalima. Iste primene na pacijente koji pate.od.Gilles.de laTourette sindroma. Njihovi tikovi postaju sve više i više vidljivi kako bolest napreduje.

U slučaju akutnih stanja koji nagoveštavaju bolest, kao što je kraniocerebralna trauma ili ishemija, respiracija se može korisno odvijati sa smesom ksenon-kiseonik za 90 : 10% po zapremini, po mogućstvu 80 : 20 % po zaprem ini, još poželjnije 75-70: 25-30 % zapremine, tokom nekoliko časova na dan. Kada se uporedi sa tim, udisanje sa vremenskim razmacima smese ksenon-vazduh kojoj se dodaje manje ksenona, na primer od 5 do 30% ksenona, po mogućstvu 10 do 20% ksenona, može se uzeti u obzir kod hroničnih progresija bolesti.

Različiti postupci za inhaliranje ksenona i smesa ksenona, respektivno, mogu se koristiti što zavisi od nameravane upotrebe. Na klinikama, moguće je koristiti aparate za anesteziju, u kojima prefabrikovane smese ksenon-kiseonik mogu biti povezane sa odgovarajućim ulazima od aparata za anesteziju. Udisanje se onda izvršava prema postupku koji je uobičajen za takve aparate. Slična je primena sa kardio-pulmonarnim bajpas aparatima.

Kao alternativa, ksenon se može mešati sa okolnim vazduhom umesto sa kiseonikom za mobilnu upotrebu, gde se usled manje veličine za tražene boce pod pritiskom povećava pokretljivost aparata. Na primer, moguće je koristiti inhalator koji se snabdeva ksenonom iz boce sa pritiskom i koji je podešen kao pomoć zajedno za ksenonom u komori za mešanje. Sa jedne strane ova komora za mešanje sadrži sisak za inhaliranje ksenona i sa druge strane na kojoj se ksenon dopunjuje iz komore za mešanje, postoji barem jedna dodatna ventil za proveru koji omogućava ulazak okolnog vazduha. Posuda sa ksenonom pod pritiskom može biti opremljena sa ventilom za smanjenje pritiska, na primer, koji smanjuje količinu ksenona do odgovarajuće vrednosti. Kada pacijent udiše u sebe ksenon, on isisava vazduh iz vazdušnog ventila . U komori za mešanje, ovaj vazduh se meša sa ksenonom do željenog odnosa i onda se inhallira od strane pacijenta. Inhalator koji služi za upotrebu na terenu i služi za inhaliranje ksenona i njegovih smesa pokazana je u EB-B-0 560 928, na primer.

Daljim pojednostavljenim izvodjenjem, na primer za samostalnu primenu, sisak je direktno povezan sa posudom koja sadrži ksenon pod pritiskom. Tokom inhaliranja pacijent otvara ventil za pritisak i udiše ksenon istovremeno sa vazduhom iz okolne sredine. Kada izdiše, on oslobadja ventil, tako da ksenon više ne dopire do siska. Na ovaj način, barem je moguća gruba regulacija količine inhaliranog ksenona.

Pronalazak je detaljnije opisan niže, sa obraćanjem pažnje na slike 1 i 2. koje pokazuju oslobadjanje dopamina kod kultura ćelija koje su izložene hipoksičnom šoku.

Funkcija pronalaska treba da bude objašnjena kasnije pomoću sledećih primera.

Primer 1

In vitro eksperiment tiče se PC12 ćelija. Ove PC12 ćelije zavise od feohromocitoma pacova. Tumor koji proizvodi kateholamin suprarenalnog korteksa, koji pokazuje permanetno oslobadjanje dopamina u malignom obliku. PC12 ćelije mogu se neprekidno reprodukovati in vitro. Sledeći dodatak " nervni faktor rasta", počinje diferencijacija i postaju neuroni koji u mnogom pogledu imaju svojstva in vivo neurona, naročito svojstava koja se odnose na oslobadjanje neurotransmitera. PC12 ćelije su usvojene kao model neurona.

PC12 ćelije koje su diferencirane na takav način izložene su hipoksičnoj situaciji posle čega oslobadjaju dopamin. Takva hipoksična situacija je veštački izazvana stanjem stresa za ćelije, gde je na primer dotok kiseonika smanjen ili ometen. Ukoliko su ćellije tretirane pod ovim hipoksičnim uslovima sa ksenonom u definisanim koncentracijama tokom istog perioda vremena, oslobadjaće se neurotransmiteri. Vremenski kurs za takav eksperiment pokazan je na slici 1, pomoću primera. Kriva kontrolnih ćelija bez stresa koja je predstavljena kvadratićima, pokazuje nisku koncentraciju dopamina tokom vremenskog kursa, kada je podložna izvesnim fluktuacijama. Ukoliko je hipoksična situacija pokrenuta sa dozom helijuma umesto sa kiseonika, kriva dopamlnske koncentracije rezuItovaće kao što je pokazano sa krivom sa trouglićima. Maksimum koncentracije dopamina pokazuje se ovde posle 40 minuta. Medjutim, ukoliko se ksenon daje u hipoksičnim situacijama, ćelije se virtuelno više ne razlikuju od populacije kontrolnih ćellija kao što je pokazano dijagramom koji je ilustrovan sa kružićima. U vezi sa relativnom koncentracijom dopamina pokazanoj u delu B od slike 1 jasno se može videti da se dopaminsko oslobadjanje smanjuje do vrednosti za kontrolne ćelije. U vezi toga, nadjeno je da je efekat ksenona potpuno reverzibilan, tako da se ćelije koje se tretiraju na ovaj način ne mogu razlikovati od ćelija koje nisu tretirane posle ispiranja sa ksenonom. U gore pomenutom eksperimentu, korišćeni gasovi se daju ćelijama njihovim mešanjem sa puferom za rast ćelija. Zasićeni rastvor gasnog pufera od važnosti je (tiče se svake) ćelije.

Primer 2

Diferencirane PC 12 ćelije opisane u primeru 1 rasporedjuju se u različite posude i izložene su različitim uslovima. Rezultati su pokazani na slici 2.

Kontrolna ćelija: inkubacija u normalnoj atmosferi (okolni vazduh)

N2: inkubacija u azotu (N2) za 30 minuta [hipoksija]

Ksenon: inkubacija u ksenonu 30 minuta

Glu: dodatak 10[im glutamata za 30-to minutnu inkubaciju pri normalnoj atnosferi Glu +N2: dodatak 10 (im glutamata za 30 minuta inkubacije u N2

Glu + Xe: dodatak 10 jim glutamata za 30 minuta inkubiranja u ksenonu

Hipoksično stanje i povećano oslobadjanje dopamina potiče od ćelija koje se inkubiraju sa azotom (grupa: N2). Oslobadjanje dopamina može čak biti povećano ukoliko osim glutamata u atnosferi azota koji predstavlja neurotransmiter i koji takodje ima neurotoksični efekat u velikim dozama (grupa: Glu + N2). Medjutim,

ukoliko se 10 |iM glutamata dodaje sa istoimenim prisustvom ksenona (Grupa: Glu + Xe), može da potekne neznatno povećano oslobadjanje dopamina ali se ono smanjuje do dve trećine kada se uporedi sa odgovarajućim (glutamat + N2)

eksperimentom.

Rezultati pokazani na slici 2 objašnjavaju da se u stresnim situacijama kao što je hipoksija, neurotransmiteri glutamat i dopamin oslobadjaju u velikim količinama. Ovo dovodi do a) direktnog oštećenja obližnjih neuronskih tkiva, koje je najvećim delom izazvano apoptsozom i b) indirektno, dodatnim povećanim oslobadjanjem ostalih neurotransmitera. Tako, dodatak glutamata ćelijama izaziva povećano oslobadjanje dopamina, naročito kada se ćelije čuvaju pod hiposkičnim uslovima. Nenamerno oslobadjanje neurotransmitera može biti smanjeno više puta sa istovremenim snabdevanjem ksenonom.

Sve u svemu, datim pronalaskom je pokazano da ksenon može brzo zaustaviti i bez daljih sporednih efekata povremeno oslobadjanje neurotransmitera. Sledi da se ksenon može koristiti u definisanim koncentracijama na terapeutski koristan način u svim patološkim stanjima koja se karakterišu neregulisanim oslobadjanjem ksenona.

Jednostavna primena inhaliranjem i bezopasnost ksenona čini ovu terapiju naročito uspešnom.

Claims (15)

1. Primena ksenona ili smeša ksenonskog gasa za proizvodnju farmaceutskog preparata za lečenje neurointoksikacija.

2. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je neurointoksikacija prouzrokovana viškom neurotransmitera.

3. Primena prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što ksenon smanjuje oslobadjanje dopamina, glutamata i/ ili noradrenalina.

4. Primena prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačena time, što je neurointoksikacija prouzrokovana apopleksijom.

5. Primena prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što je neurointoksikacija prouzrokovana prekomernim uzimanjem droga.

6. Primena prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time, što je neurointoksikacija prouzrokovana deficijencijom kiseonika tokom porodjaja.

7. Primena prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što je neurointoksikacija u vezi sa Parkinsonovom bolešću, šizofrenijom ili Gilles de la Tourette sindromom.

8. Primena prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time, što je neurointoksikacija prouzrokovana kraniocerebralnom traumom.

9. Primena prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što se ksenon ili smesa ksenonskog gasa u gasovitom stanju koriste za kardio-pulmonarnu bajpas mašinu.

10. Primena prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačena time, što neurointoksikacija prouzrokuje gubitak sluha.

11. Primena prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što neurointoksikacija prouzrokovana migrenom.

12. Primena prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time, što preparat koji se primenjuje za terapiju sadrži 5 do 90 zapreminskih % ksenona.

13. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time, što preparat sadrži 5 do 30 zapreminskih % ksenona.

14. Primena prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 13, naznačena time, što preparat koji se primenjuje za terapiju dalje sadrži kiseonik i/ ili azot i/ ili vazduh.

15. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time, što preparat ima odnos ksenona prema kiseoniku od 80 do 20 zapreminskih % .