PL202941B1 - Zastosowanie ksenonu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie ksenonu lub mieszanin gazowych do wytwarzania leku do leczenia neurointoksykacji. W szczególności przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie ksenonu w przypadkach, w których neurointoksykacja spowodowana jest nadmiarem neuroprzekaźnika.

Niekontrolowane uwalnianie neuroprzekaźników, zwłaszcza glutaminianu, noradrenaliny i dopaminy, odpowiada za wiele ostrych i przewlekłych zatruć (intoksykacji) mózgu, zwanych neurointoksykacjami lub neurozatruciami. Neuroprzekaźniki te niszczą zajęte komórki nerwowe (neurony) przez powodowanie apoptozy (kontrolowanej śmierci komórek) i/lub wtórnie przez swe metabolity, poprzez tworzenie rodników tlenowych, które z kolei mają działanie toksyczne. Niekontrolowane uwalnianie neuroprzekaźników, powodujące znaczne zwiększenie stężenia neurotoksyn w zajętej tkance, może być wywołane różnymi przyczynami endo- lub egzogennymi. Na przykład zwiększone uwalnianie glutaminianu lub dopaminy może powodować ostry uraz czaszkowo-mózgowy. Zwiększenie uwalniania neuroprzekaźnika obserwowano również jako reakcję na niedobór tlenu w mózgu, na przykład w przypadku udaru (niedokrwienia) lub innego rodzaju niedotlenienia, zwłaszcza w czasie porodu. Inną przyczyną zaburzenia uwalniania neuroprzekaźników jest nadużywanie leków. W niektórych postaciach schizofrenii indukowanym stresem nawrotom schizofrenii również towarzyszy zwiększenie uwalniania neuroprzekaźników. I wreszcie, przewlekłe przesunięcie równowagi neuroprzekaźników, zwłaszcza w odniesieniu do dopaminy, obserwowano również w różnych okolicach mózgu w przebiegu choroby Parkinsona. Tutaj także dochodzi do zwiększenia uwalniania dopaminy i w wyniku tego do tworzenia się wolnych rodników. Rozmaite badania, prowadzone na hodowlach komórkowych i zwierzętach doświadczalnych, potwierdzają uwalnianie neuroprzekaźników, zwłaszcza w wyniku niedoboru tlenu. Można było na przykład wykazać, że u szczurów, u których przeprowadzono jednostronny wlew neurotoksyny dopaminowej -6-hydroksydopaminy - do istoty czarnej, co spowodowało jednostronne zmniejszenie poziomu dopaminy w prążkowiu po tej samej stronie, doświadczalnie wywołane niedokrwienie w okolicach objętych zmniejszeniem poziomu dopaminy spowodowało uszkodzenie mniejsze, niż w innych okolicach mózgu. Wyniki te sugerują, że dopamina odgrywa rolę w wywoływanej przez niedokrwienie śmierci komórek prążkowia (Clemens i Phebus, Life Science, t. 42, str. 707 i następne, 1988). Można było również wykazać, że w czasie niedokrwienia mózgu z prążkowia uwalniana jest w dużych ilościach dopomina (Kahn i wsp., Anest.-Analg., t. 80, str. 1116 i następne, 1995).

Uwalnianie neuroprzekaźników w czasie niedokrwienia mózgu zostało szczegółowo zbadane i wydaje się odgrywać kluczową rolę w ekscytotoksycznej śmierci komórek nerwowych. Na przykład Kondoh i wsp., Neurosurgery, t. 35, str. 278 i następne, 1994, wykazał, że zmiany w uwalnianiu i przemianie neuroprzekaź ników mogą odzwierciedlać zmiany metabolizmu komórkowego w czasie niedokrwienia. Dobrze udokumentowane jest zwiększenie stężenia dopaminy pozakomórkowej w prążkowiu zwierzą t doświadczalnych, u których wywołano doświadczalnie udar mózgu. O udziale nadmiaru dopaminy w uszkodzeniu komórek 10 nerwowych można wnioskować ze zdolności antagonistów dopaminy do powodowania ochrony komórek nerwowych w modelach niedokrwienia (Werling i wsp., Brain Research, t. 606, str. 99 i nastę pne, 1993). W hodowli komórkowej dopamina powoduje przede wszystkim apoptozę neuronów prążkowia bez uszkadzania komórek poprzez ujemny wpływ na fosforylację oksydatywną (stosunek ATP/ADP pozostaje niezmieniony). Jednakże, jeżeli jej działanie wiąże się z minimalnym hamowaniem czynności mitochondriów, neurotoksyczne działanie dopaminy będzie zwiększone (McLaughIin i wsp., Journal of Neurochemistry, t. 70, str. 20 2406 i następne, 1998). Oprócz bezpośredniego związanego z niedotlenieniem toksycznego wpływu na komórki nerwowe, stres wywołany przez niedobór tlenu powoduje, zwłaszcza w czasie porodu, zwiększone uwalnianie dopaminy, powodujące ujemne warunkowanie mózgu na regulację dopaminergiczną. Oznacza to, że nawet dzieci, które wydają się wychodzić z hipoksyjnej fazy urodzeniowej nieuszkodzone, w póź niejszym wieku mają tendencję do drgawek i padaczki.

Inną przyczyną zaburzenia uwalniania neuroprzekaźników jest nadużywanie leków. W szczególności, w przypadku zażywania nielegalnych środków, takich jak ecstasy itd., lub heroiny, lub przedawkowania amfetaminy, występują objawy zatrucia i często spazmofilia, związana ze zwiększeniem uwalniania neuroprzekaźnika.

Schizofrenia spowodowana jest także złożonym zaburzeniem regulacji neuroprzekaźnika. U pacjentów ze schizofrenią objawy nie występują często przez długi czas, mają oni jednak skłonność do samoistnych nawrotów schizofrenii, ewidentnie wyzwalanych przez spowodowane stresem uwalPL 202 941 B1 nianie dopaminy nawet w sytuacjach niewielkiego stresu. Mowa jest tutaj o schizofrenii katatonicznej. Innymi chorobami układu nerwowego/psychicznymi, związanymi ze zwiększeniem uwalniania neuroprzekaźników, są depresje i zespół Gilles de la Tourette.

Na koniec, za jedną z przyczyn choroby Parkinsona uważa się obecnie modulację dopaminy i metabolizm dopaminy. W chorobie Parkinsona szczególnie uszkodzone są neurony dopaminergiczne w prażkowiu. Są dowody na to, że choroba Parkinsona wywołana jest przez nadmiar dopaminy w zaję tym obszarze okolicy tylno-bocznej podwzgórza i istoty czarnej. W okolicy tej znajduje się wiele komórek nerwowych, które utraciły swą funkcjonalność, lecz nie żywotność. Neurony te, zwane „neuronami sierocymi”, uwalniają ciągle neuroprzekaźnik w ilości wywołującej działanie patologiczne. Z wyjątkiem choroby Parkinsona, w której prekursory DOPA stosuje się jako preparaty, i w zasadzie, z wyją tkiem schizofrenii, nie ma do tej pory metod terapeutycznych, skupiają cych się na zmniejszeniu stężenia dopaminy w okolicy zagrożonych komórek.

Tak więc istnieje zapotrzebowanie na preparat zmniejszający lub zapobiegający uszkadzającemu działaniu niekontrolowanego uwalniania z komórki nerwowej neuroprzekaźnika, na przykład dopaminy, glutaminianu lub noradrenaliny.

Cel ten osiąga się przez zastosowanie zdefiniowane wg wynalazku. Kolejne korzystne wykonania i aspekty niniejszego wynalazku wynikają z korzystnych realizacji, opisu i załączonych rysunków.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie ksenonu lub mieszanin gazowych ksenonu do wytwarzania leku do leczenia neurointoksykacji wywołanej nadmiarem uwalnianego neuroprzekaźnika, zwłaszcza neurintoksykacji spowodowanej przez apopleksję albo narkomanię albo niedobór tlenu podczas porodu albo migrenę albo uraz czaszkowo-mózgowy albo skorelowanej z chorobą Parkinsona, schizofrenią lub zespołem Gilles de la Tourette. Korzystnie, uwalnianym w nadmiarze neuroprzekaźnikiem jest dopamina, glutaminian i/lub noradrenalina.

W jednej z realizacji wynalazku wytwarzany lek przeznaczony jest do stosowania w aparacie do krążenia pozaustrojowego (przepływ omijający sercowo-płucny). Korzystnie, neurointoksykacja powoduje utratę słuchu.

Korzystnie, wytwarzany lek zawiera od 5 do 90% objętościowych ksenonu. Bardziej korzystnie, wytwarzany lek zawiera od 5 do 30% objętościowych ksenonu.

Korzystnie, wytwarzany lek zawiera ponadto co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej tlen, azot i powietrze.

Korzystnie, w wytwarzanym leku stosunek ksenonu do tlenu wynosi od 80 do 20% objętościowych.

Stwierdzono, że gaz szlachetny ksenon nieoczekiwanie odwracalnie hamuje uwalnianie neuroprzekaźników, zwłaszcza dopaminy i glutaminianu. To odkrycie otworzyło możliwości wytwarzania preparatów do leczenia, odpowiednio, uszkodzenia i chorób komórek, spowodowanych przez zwiększone uwalnianie neuroprzekaźnika, zwłaszcza uwalnianie dopaminy lub uwalnianie glutaminianu.

Zgodnie z tym niniejszy wynalazek ogólnie skupia się na zastosowaniu ksenonu lub mieszanin gazowych ksenonu do leczenia neurointoksykacji. Neurointoksykacje te dotyczą zwłaszcza nadmiaru neuroprzekaźnika. Wynalazek opiera się w szczególności na odkryciu, że ksenon zmniejsza uwalnianie dopaminy i/lub glutaminianu.

Neurointoksykacje oznaczają ostre lub przewlekłe „stany zatrucia” o.u.n. (ośrodkowego układu nerwowego), zwłaszcza mózgu, wynikające w większości przypadków z nasilonych objawów niedoborowych w zajętych 5 obszarach. Te stany zatrucia są wynikiem nadmiaru neuroprzekaźnika, zwłaszcza glutaminianu, noradrenaliny i/lub dopaminy, które mogą być spowodowane wieloma przyczynami. Należy tu wymienić wyżej wspomniane choroby, takie jak udar mózgu, niedotlenienie, niedobór tlenu w czasie porodu, choroba Parkinsona, uraz czaszkowo-mózgowy, naduż ywanie leków, schizofrenia, depresje i zespół Gilles de la Tourette. Autorzy stwierdzili również, że chorzy wymagający podłączenia do krążenia pozaustrojowego często cierpią na objawy niewydolności mózgu, związane z nadmiarem neuroprzekaźników, spowodowanym niedotlenieniem. Na przykład zastosowanie urządzenia do krążenia pozaustrojowego może spowodować często niezidentyfikowane neurointoksykacje, znacznie opóźniające rekonwalescencje pacjenta. Stwierdzono również, że każde długotrwałe sztuczne oddychanie może spowodować niepożądaną neurointoksykacje jako działanie uboczne. W niedawnych badaniach, przeprowadzonych przez autorów, nieoczekiwanie wykryto, ż e osłabienie słuchu (na przykład spowodowane hałasem, starczym przytępieniem słuchu, szumem usznym, nagłą całkowitą utratą słuchu) może również być powodowane przez neurointoksykację. Nadmierne uwalnianie neuroprzekaźnika, zwłaszcza nadmierne uwalnianie glutaminianu i dopaminy, które może być

PL 202 941 B1 spowodowane na przykład przez zaburzenia w organizmie, uraz akustyczny lub niedokrwienie, powoduje ostre zniszczenie zakończeń nerwowych i w następstwie tego śmierć odpowiednich nerwów w narządach słuchu. Za inną chorobę, którą możną uznać za związaną najprawdopodobniej z zaburzeniem równowagi dopaminy, a zatem z neurointoksykacją, można uznać migrenę.

Odkrycie, że na uwalnianie neuroprzekaźnika może wpływać ksenon, umożliwia całkowicie nowe zastosowanie tego gazu szlachetnego, coraz częściej stosowanego jako wziewny środek znieczulający w anestezjologii. Leczenie różnych, wymienionych wyżej i innych chorób mózgu, związanych z nadmiarem neuroprzekaź nika, moż na przeprowadzić na podstawie niniejszego wynalazku po prostu przez terapię wziewną. Wychwyt ksenonu przez układ oddechowy i transport do mózgu są już dowiedzione przez jego zastosowanie jako środka znieczulającego. Można również założyć, że zastosowanie ksenonu nie uszkadza organizmu ludzkiego, ponieważ przeprowadzono już wiele odpowiednich doświadczeń z jego zastosowaniem jako środka znieczulającego. Ksenon można stosować wieloma sposobami, które można wybierać w zależności od miejsca zastosowania. Na przykład w klinikach można stosować aparat do inhalacji, który stosuje się również do znieczulenia wziewnego. Jeżeli stosuje się urządzenie do krążenia pozaustrojowego lub inne urządzenie do sztucznego oddychania, ksenon można dodawać bezpośrednio do urządzenia i nie wymaga to zastosowania dodatkowego urządzenia. W tym przypadku standardowe dodanie ksenonu może zapobiegać powstawaniu neurointoksykacji w przypadku modelowym (zapobieganie) lub co najmniej zmniejszać objawy niedoboru. W przypadku leczenia ambulatoryjnego, na przyk ł ad pierwotnego leczenia ofiar wypadku, moż liwe jest stosowanie prostszych inhalatorów, mieszających ksenon z powietrzem z otoczenia w procesie inhalacji. W tym przypadku możliwe jest również dostosowanie stężenia ksenonu i czasu jego zastosowania, w prosty sposób, do wymagań terapeutycznych. Na przykład korzystne jest stosowanie mieszanin ksenonu z innymi gazami, a mianowicie z tlenem, azotem, powietrzem lub innymi gazami nieszkodliwymi dla człowieka. U chorych po ciężkim urazie czaszkowo-mózgowym oddychanie mieszaniną ksenonu i tlenu, stosowane także do znieczulenia, może zapobiegać, lub co najmniej zmniejszać, uwalnianie dopaminy, a zatem wtórne działanie neurotoksyczne związane z tym urazem. W takich przypadkach korzystny jest dodatkowy efekt znieczulenia, ponieważ można w ten sposób uwolnić chorego od bólu. Zasadnicza cecha ostrego niedokrwienia mózgu przejawia się wtórnym działaniem neurotoksycznym, powstającym przez zwiększenie uwalniania neuroprzekaźnika, i odpowiedzialnym za śmierć komórek nerwowych w skrajnym obszarze niedokrwienia. Chociaż natychmiastowe leczenie ksenonem, na przykład przez lekarza izby przyjęć, wdrażającego początkowe leczenie w przypadku chorego z udarem, nie może zapobiec niedokrwieniu jako takiemu, może ono co najmniej zmniejszyć, lub nawet zapobiec, neurotoksyczności wtórnie uwalnianych neuroprzekaźników. Tak więc można zmniejszyć trwałe uszkodzenie, często występujące w przypadku udaru. To samo dotyczy, analogicznie, środków, które należy przedsięwziąć, jeżeli objawy choroby występują po nadużyciu leków, w przypadku osłabienia słuchu lub napadu migreny.

W przypadku niedoboru tlenu przy urodzeniu, na przykład w czasie wchodzenia w kanał rodny lub w przypadku problemów z pępowiną, oddychanie ksenonem (i tlenem) przez matkę i wentylacja dziecka jak najszybciej po urodzeniu, mogą zapobiegać ujemnym skutkom zwiększenia uwalniania dopaminy w czasie niedobory tlenu.

W przypadku chorych ze schizofrenią, cierpiących na schizofrenię okresową (katatonię), postęp jest bardzo nagły, a obraz stanu charakteryzuje się dramatycznymi objawami o zmiennym obrazie, z licznymi urojeniami i omamami. Często faza ustę puje równie szybko, jak się rozpoczęła. Takie fazy lub napady mogą wyzwalać się samoistnie w sytuacjach stresowych. Szybka wentylacja mieszaniną gazów z ksenonem w stanie stresu może co najmniej zmniejszyć nasilenie napadu. W tym zastosowaniu oczywistą rzeczą byłoby wyposażenie chorych w inhalatory ksenonu, umożliwiające samodzielne zastosowanie leku. W tym przypadku można stosować pojemniki, które, podobnie do aerozoli stosowanych w dychawicy oskrzelowej, napełnione są ksenonem, który będzie uwalniać się po naciśnięciu przycisku spustowego. To samo analogicznie odnosi się do leczenia chorych z depresją, u których nastrój zmienia się niemal codziennie, i którzy w związku z tym wymagają stosowania leczenia odpowiedniego dla tej choroby.

Przewlekła choroba Parkinsona cechuje się postępującymi objawami. Leczenie ksenonem w tym przypadku zmniejsza uwalnianie neuroprzekaź nika i spowalnia postę p choroby, lub nawet stabilizuje jej przebieg. W tym przypadku można stosować leczenie doraźne, w którym pacjent oddycha ksenonem w pewnym odstępach czasu. To samo dotyczy chorych na zespół Gilles de la Tourette. Ich tiki również stają się coraz wyraźniejsze w miarę postępu choroby.

PL 202 941 B1

W przypadku ostrych, zagrażających życiu stanów, takich jak uraz czaszkowo-mózgowy lub niedokrwienie, wentylacje można, korzystnie, prowadzić mieszaniną ksenon-tlen 90:10% objętościowo, korzystnie, 80:20% objętościowo, najkorzystniej 75-70:25-30% objętościowo, przez kilka godzin jednego dnia. W porównaniu z tym w przypadku postępującej choroby przewlekłej można rozważyć doraźną wentylację mieszaniną ksenon-powietrze, do której dodaje się mniej ksenonu, na przykład 5-30% ksenonu, korzystnie 10-20% ksenonu.

Można stosować różne sposoby inhalacji ksenonu i mieszanin ksenonu, w zależności od zamierzonego zastosowania. W klinice możliwe jest zastosowanie urządzenia do znieczulenia, w którym gotową mieszaninę ksenonu z tlenem można podłączyć do odpowiednich wlotów. Następnie prowadzi się wentylację sposobem znanym dla takiego urządzenia. To samo, analogicznie, odnosi się do urządzenia do krążenia pozaustrojowego. Zamiast tego ksenon można mieszać z powietrzem otaczającym zamiast tlenu w zastosowaniu ruchomym, co z uwagi na mniejszą wielkość koniecznych butelek ciśnieniowych zwiększa ruchomość urządzenia. Na przykład możliwe jest zastosowanie inhalatora, dostarczającego ksenon z butelki ciśnieniowej i umieszczonego na wsporniku wraz z tą butelką w połączeniu z komorą mieszaj ą c ą . Z jednej strony, ta komora mieszają ca zawiera ustnik do inhalacji ksenonu, a z drugiej strony, z której podaje się ksenon do komory mieszającej, ma ona co najmniej jeden dodatkowy zawór kontrolny, umożliwiający napływ powietrza z otoczenia. Pojemnik ciśnieniowy z ksenonem moż na zaopatrzyć na przykład w zawór zmniejszający ciśnienie, zmniejszający ilość gazu (ksenonu), podawanego do odpowiedniego zaworu. Kiedy chory wykonuje wdech, zasysa powietrze z zaworów powietrza. W komorze mieszają cej powietrze to miesza się z podawanym ksenonem w pożądanym stosunku i jest nastę pnie wdychane przez chorego. Korzystny inhalator przenoś ny, służący do inhalacji ksenonen i jego mieszaninami, przedstawiono na przykład w publikacji EP-B0560928. W kolejnym, uproszczonym wykonaniu, na przykład do samodzielnego podawania, ustnik łączy się bezpośrednio z pojemnikiem ciśnieniowym ksenonu. W czasie inhalacji chory otwiera zawór ciśnieniowy i wdycha ksenon jednocześnie z powietrzem z otoczenia. Kiedy chory wykonuje wydech, zwalnia zawór, tak że ksenon nie dochodzi już do ustnika. W ten sposób możliwa jest przynajmniej ograniczona regulacja ilości wdychanego ksenonu.

Wynalazek wyjaśniono szczegółowo poniżej, z odniesieniami do Fig. 1 i 2, ukazujących uwalnianie dopaminy w hodowlach 20 komórkowych eksponowanych na wstrząs hipoksyjny.

Czynność według niniejszego wynalazku objaśniono w poniższych przykładach.

Przykład 1

Przykład dotyczy doświadczenia in vitro z komórkami PC12. Te komórki PC12 są zależne od guza chromochłonnego szczurów. W tym przypadku przykład dotyczy wytwarzającego katecholaminy guza kory nadnerczy, wykazującego ciągłe uwalnianie dopaminy w postaci złośliwej. Komórki PC12 można reprodukować in vitro w sposób ciągły. Po dodaniu „czynnika wzrostu nerwów” zaczynają one się różnicować i stają się komórkami nerwowymi, które pod wieloma względami mają te same właściwości, co komórki nerwowe in vivo, zwłaszcza właściwości związane z uwalnianiem neuroprzekaźnika. Komórki PC12 są uznanym modelem neuronalnym. W ten sposób zróżnicowane komórki PC12 eksponowano na sytuację niedotlenienia, w której uwalniają one dopaminę. Taka sytuacja niedotlenienia jest dla komórek sztucznie wywołanym stanem stresu, w którym na przykład dopływ tlenu jest zmniejszony lub zahamowany. Jeżeli komórki w tych warunkach niedotlenienia traktuje się ksenonem w okreś lonym stężeniu w tym samym czasie, uwalnianie neuroprzekaźnika spadnie. Przebieg czasowy takiego doświadczenia ukazano tytułem przykładu na Fig. 1. Krzywa kontroli, bez stresu, przedstawiona w postaci zacienionych kwadracików, wykazuje małe stężenie dopaminy przez cały czas, ulegające pewnym fluktuacjom. Jeżeli wyzwala się sytuację niedotlenienia przez podanie dawki helu zamiast tlenu, otrzyma się krzywą stężenia dopaminy - krzywa z zacienionymi trójkącikami. Maksymalne stężenie dopaminy pojawia się tutaj po około 40 minutach. Jednakże jeżeli w sytuacji niedotlenienia podaje się ksenon, komórki zupełnie nie będą się różniły od kontrolnej populacji komórek, na co wskazuje wykres zilustrowany zacienionymi kółkami. W odniesieniu do względnego stężenia dopaminy, ukazanego w części B Fig. 1, można również stwierdzić wyraźnie, że uwalnianie dopaminy zmniejsza się do wartości dla komórek kontrolnych. W tym kontekście stwierdzono, że działanie ksenonu jest w peł ni odwracalne, tak że komórek traktowanych w ten sposób po wypł ukaniu ksenonu nie moż na odróżnić od komórek nieleczonych. W wyżej opisanym doświadczeniu zastosowane gazy podano do komórek poprzez zmieszanie ich z buforem wzrostowym dla komórek. W tym przypadku chodzi o wszystkie nasycone roztwory gazu buforowego.

PL 202 941 B1

Przykład 2

Zróżnicowane komórki PC12, opisane w przykładzie 1, uległy dystrybucji do różnych naczyń i ekspozycji na róż ne warunki. Wyniki przedstawiono na Fig. 2.

Kontrola: inkubacja w normalnej atmosferze (powietrze otaczające)

N2: inkubacja w azocie (N2) przez 30 minut [=niedotlenienie]

Ksenon: inkubacja w ksenonie przez 30 minut

Glu: dodanie 10 μΜ glutaminianu do 30 minutowej inkubacji w normalnej atmosferze

GIu+N₂: dodanie 10 μM glutaminianu do 30 minutowej inkubacji w N₂

Glu+Xe: dodanie 10 μM glutaminianu do 30 minutowej inkubacji w ksenonie.

W komórkach inkubowanych z azotem (grupa N2) powstały warunki niedotlenienia i zwiększone uwalnianie dopaminy. Uwalnianie dopaminy można było nawet zwiększyć, jeżeli oprócz atmosfery azotu dodano również glutaminian, będący neuroprzekaźnikiem o działaniu neurotoksycznym w większych dawkach (grupa GIu+N₂). Jednakże jeżeli podano 10 μM glutaminianu w jednoczesnej obecności ksenonu (Grupa: Glu+Xe), w wyniku uzyskano nadal niewielkie zwiększenie uwalniania dopaminy, zmniejszone jednak o dwie trzecie w porównaniu z odpowiednim doświadczeniem (glutaminian+N2).

Wyniki ukazane na Fig. 2. wskazują, że w sytuacjach stresowych, takich jak niedotlenienie, uwalniają się w dużych ilościach neuroprzekaźniki glutaminian i dopamina. Powoduje to a) bezpośrednie uszkodzenie sąsiednich tkanek neuronalnych, głównie przez indukowanie apoptozy i b) pośrednio, dodatkowe zwiększenie uwalniania innych neuroprzekaźników. Tak więc dodanie glutaminianu do komórek powoduje zwiększenie uwalniania dopaminy, zwłaszcza wtedy, gdy komórki utrzymywano w warunkach niedotlenienia. Przez jednoczesne podawanie ksenonu można wielokrotnie zmniejszyć niezamierzone uwalnianie neuroprzekaźnika.

Podsumowując, można było wykazać w niniejszym wynalazku, że ksenon może szybko i bez innych trwałych objawów ubocznych czasowo zahamować uwalnianie neuroprzekaźników. Tak więc ksenon można stosować w określonym stężeniu w sposób terapeutycznie użyteczny we wszystkich stanach patologicznych, cechujących się nieuregulowanym uwalnianiem neuroprzekaźnika. Proste zastosowanie przez inhalację i nieszkodliwość ksenonu sprawiają, że leczenie to jest szczególnie atrakcyjne.

Claims (8)

1. Zastosowanie ksenonu lub mieszanin gazowych ksenonu do wytwarzania leku do leczenia neurointoksykacji wywołanej nadmiarem uwalnianego neuroprzekaźnika, zwłaszcza neurointoksykacji spowodowanej przez apopleksję albo narkomanię albo niedobór tlenu podczas porodu albo migrenę albo uraz czaszkowo-mózgowy albo skorelowanej z chorobą Parkinsona, schizofrenią lub zespołem Gilles de la Tourette.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że uwalnianym w nadmiarze neuroprzekaźnikiem jest dopamina, glutaminian i/lub noradrenalina.

3. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do stosowania w aparacie do krążenia pozaustrojowego (przepływ omijający sercowopłucny).

4. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że neurointoksykacja powoduje utratę słuchu.

5. Zastosowanie według jednego z zastrz. od 1 do 4, znamienne tym, że wytwarzany lek zawiera od 5 do 90% objętościowych ksenonu.

6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że wytwarzany lek zawiera od 5 do 30% objętościowych ksenonu.

7. Zastosowanie według jednego z zastrz. od 1 do 6, znamienne tym, że wytwarzany lek zawiera ponadto co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej tlen, azot i powietrze.

8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że w wytwarzanym leku stosunek ksenonu do tlenu wynosi od 80 do 20% objętościowych.

PL 202 941 B1

Rysunki

PL 202 941 B1

Względne uwalnianie dopaminy w porównaniu ze stresem maksymalnym (Glu+N?), po 30 min. intubacji (Glu+N₂=100%) uwalniania dopaminy