ES2206225T3

ES2206225T3 - Composicion farmaceutica solubilizada para administracion parenteral.

Info

Publication number: ES2206225T3
Application number: ES00922609T
Authority: ES
Inventors: Erik Johannes Didriksen; Anette Leth Gerlach
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1999-04-13
Filing date: 2000-04-05
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2020-04-05
Also published as: CN1382036A; DE60004191D1; EP1171100B1; HK1049789B; CA2369587C; HUP0203903A3; JP2003511348A; WO2000061112A3; DE60004191T2; PL356968A1; CN1226999C; KR20010111585A; AU768785B2; CA2369587A1; DK1171100T3; HK1049789A1; AU4293900A; HUP0203903A2; RU2001130462A; EP1171100A1

Abstract

Composición farmacéutica acuosa para uso parenteral, comprendiendo dicha composición: i) seocalcitol[1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(5¿-etil- 5¿-hidroxi-hepta-1¿(E), 3¿(E)-dien-1¿-il)-9, 10- secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno], ii) un solubilizador no iónico capaz de solubilizar dicha sustancia activa, siendo el solubilizador un agente que libera poca histamina, es decir, una sustancia que, por ejemplo, en perros y gatos a la primera exposición libera a lo sumo 1/10 de histamina comparado con el Cremophor® EL, y conteniendo un éster de ácido graso de polietilenglicol opcionalmente en mezcla con un polietilenglicol y no teniendo efecto negativo en la estabilidad de la sustancia activa en la composición final determinada como se describe aquí, y iii) un vehículo acuoso.

Description

Composición farmacéutica solubilizada para administración parenteral.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas acuosas para uso parenteral que contienen una sustancia terapéutica y/o profilácticamente activa que tiene una baja solubilidad acuosa. Además, la sustancia activa es susceptible de degradación en un entorno ácido acuoso.

Antecedentes de la invención

Una vía importante para la administración de muchas sustancias medicamentosas es la vía parenteral. Primeramente, muchas sustancias medicamentosas no son absorbidas suficientemente a través de la mucosa gastrointestinal para dar una concentración sistémica suficiente con el fin de obtener el efecto terapéutico y/o profiláctico deseados. En segundo lugar, en muchos casos resulta necesario un ataque relativamente rápido de un efecto terapéutico y por tanto la administración parenteral de la sustancia medicamentosa en cuestión es una elección primordial, en especial la administración intravenosa.

Las composiciones para uso parenteral pueden presentarse en forma de soluciones, dispersiones, emulsiones, suspensiones, etc. acuosas u oleosas. Especialmente cuando hay que administrar una composición por vía intravenosa, se prefiere que la composición esté bajo la forma de una solución. Sin embargo, una serie de sustancias medicamentosas tienen una solubilidad muy baja en agua, es decir, con el fin de obtener una composición acuosa que esté en forma de solución, puede ser necesario usar una mezcla disolvente que contenga agua y uno o más disolventes orgánicos, tal como una composición co-disolvente convencional que contenga etanol-propilenglicol.

Otra posibilidad es emplear un solubilizador tal como, por ejemplo, Cremophor® EL. Sin embargo, se ha comprobado previamente que la administración parenteral de composiciones que contienen Cremophor® EL da lugar a la liberación de histamina (Lorenz, W. y cols. en Agents and Actions, 1982, 12 1/2, 64-80 y Ennis, M. y cols. en Agents and Actions, 1985, 16 3/4, 265-268). Las reacciones anafiláctoides resultantes en el hombre después de la administración de sustancias medicamentosas disueltas en Cremophor® EL, plantean un problema clínico importante. Eschalier, A. y cols., Cancer Chemother Pharmacol 1988;21(3):246-50, han puesto de manifiesto que el Cromophor EL y Tween 80, que es otro excipiente farmacéutico usado como solubilizador, inducen liberación de histamina no específica. Por consiguiente, se han realizado intentos para identificar y/o desarrollar solubilizadores que no tengan prácticamente efecto liberador de histamina. Se ha sugerido el Solutol® HS 15 fabricado por BASF, Alemania, como solubilizador que no es tóxico y prácticamente no tiene efecto liberador de histamina indeseado, es decir, está considerado como un agente que libera poca histamina.

Composiciones de la técnica anterior que contienen Solutol® HS 15 tienen un contenido relativamente alto de Solutol® HS 15 y, además, están incluidos en la composición otros componentes auxiliares (por ejemplo, emulsionantes, disolventes orgánicos, agentes quelantes, etc.). Sin embargo, cuando se desarrolla composiciones farmacéuticas - especialmente cuando se desarrolla composiciones para uso parenteral - es un objetivo usar solamente sustancias auxiliares no tóxicas que tengan una función requerida y solamente en la cantidad más baja posible para cumplir la función requerida. Por consiguiente todavía es necesario desarrollar composiciones para el uso parenteral esencialmente sin efecto secundario indeseado liberador de histamina, y en las que el contenido de solubilizador y otras sustancias auxiliares es muy bajo. Este requisito es especialmente deseado cuando se desarrolla composiciones que contienen compuestos que tienen una solubilidad muy baja en agua tales como vitamina D o análogos de vitamina D.

GB 899.656 describe una solución acuosa de vitamina D que comprende una sal de calcio y un agente solubilizador. La vitamina D está presente bajo la forma de un éster de vitamina D2 o vitamina D3 de un ácido graso de no más de 8 átomos de carbono. El agente solubilizador puede ser un éster de ácido mono-graso de un óxido de polialquileno, un éster parcial de ácido graso y un alcohol polivalente o un anhídrido de tal alcohol esterificado con óxido de polialquileno. La vitamina D2 y vitamina D3 existentes en la naturaleza no son particularmente susceptibles de degradación en un entorno ácido acuoso, y aunque el grupo éster sería probablemente hidrolizado a partir de los ésteres de ácidos grasos de la vitamina D, esto no tendría un impacto en la actividad o estabilidad de la vitamina D2 o D3 resultante.

W0 96/36340 describe una composición acuosa de un pH de 5,8-7,8 que comprende 1\alpha,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol), un agente solubilizador y un antioxidante y esencialmente libre de un tampón y un agente quelante. Se selecciona el agente solubilizador dentro de una extensa gama de sustancias, incluida la dimetilacetamida, polietilenglicol, etanol, isopropanol, propilenglicol, dimetilsulfóxido, agua, glicerina, polisorbado, compuestos de polioxialquileno, ésteres parciales de ácidos grasos, ésteres parciales de alcoholes polivalentes y anhídridos de alcoholes polivalentes eterificados con óxidos de polialquileno. Aunque se indica que se prefiere los solubilizadores no iónicos tales como compuestos de polioxialquileno, ésteres parciales de ácidos grasos o alcoholes polivalentes, o anhídridos de alcoholes polivalentes eterificados con óxidos de polialquileno, y si bien se menciona los ésteres de ácido mono-graso de polietilenglicol como ejemplos de compuestos de polioxialquileno, en la patente W0 96/36340 no se da ejemplos de tales compuestos, y no se indica que los mismos sean particularmente preferidos. Se debería decir que el calcitriol no es susceptible de degradación en un entorno ácido acuoso y que no se ha seleccionado el solubilizador para que no tenga un impacto negativo en la solubilidad de una sustancia activa lábil ácida.

EP 800 825 describe composiciones parenterales que comprenden solubilizados acuosos de carotenoides y vitaminas lipófilas en cantidades aproximadamente iguales para administración parenteral con el fin de prevenir o tratar el agotamiento vitamínico y, con respecto a los carotenoides, el tocoferol y ácido ascórbico, como antioxidantes. El objeto es prevenir la destrucción de la estructura micelar y precipitación consiguiente de carotenoides solubilizados cuando se formulan con cantidades por lo menos iguales de vitaminas lipófilas. Se ha conseguido este objeto incluyendo un emulsionante no iónico, por ejemplo, Solutol® HS 15, en las composiciones.

GB 1.123.433 describe una composición no acuosa que comprende vitamina A y un material de polioxietileno óleo e hidrosoluble destinado a ser usado como suplemento vitamínico para uso veterinario. La composición puede contener adicionalmente vitamina D y/o vitamina E. El único componente de vitamina D indicado en la descripción es la vitamina D2 que no es un análogo de vitamina D susceptible de degradación en un entorno ácido acuoso. Se indica en la descripción varios tipos de materiales de polioxietileno, incluidos los ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos.

GB 710.817 describe un proceso de producir soluciones acuosas de vitaminas lipófilas, en particular vitamina E y vitamina D (vitamina D2 y D3) por disolución de las mismas en monorricinoleato de polioxietilenglicol conteniendo 30-50 unidades oxietileno, y diluyendo esta solución con agua.

Los presentes inventores han descubierto que se puede obtener una composición farmacéutica acuosa solubilizada que contiene seocalcitol como sustancia medicamentosa usando una cantidad relativamente pequeña de solubilizador y, cuando sea necesario o opcionalmente, cantidades comparativamente pequeñas de sustancias auxiliares. Asimismo, tales composiciones son estables con respecto a la estabilidad química de la sustancia medicamentosa.

Sumario de la invención

Así, la presente invención proporciona una composición farmacéutica acuosa para uso parenteral, comprendiendo dicha composición, como sustancia activa, seocalcitol`[1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(5'-etil-5'-hidroxi-hepta-1'(E),3'
(E)- dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno]; un solubilizador no iónico capaz de solubilizar dicha sustancia activa, siendo el solubilizador un agente que libera poca histamina, es decir, una sustancia que, por ejemplo, en perros o gatos a la primera exposición libera a lo sumo 1/10 de histamina comparado con el Cremophor® EL, y conteniendo un éster de ácido graso de polietilenglicol opcionalmente en mezcla con un polietilenglicol y no teniendo efecto negativo en la estabilidad de la sustancia activa en la composición final determinada como se describe aquí, y un vehículo acuoso.

La invención se refiere también al uso de una composición de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de los trastornos de proliferación celular, trastornos del metabolismo del calcio o enfermedades neoplásicas. Dicha enfermedad neoplásica es preferiblemente un hepatoma, un cáncer de páncreas, mama, colon o próstata, o un trastorno neoplásico hematológico.

Descripción detallada de la invención

En el presente contexto, el término "susceptible de degradación en un entorno ácido acuoso" quiere decir que la tasa de degradación de la sustancia activa es por lo menos 5 veces mayor que a un pH ácido (por ejemplo, pH 4) que a un pH neutro débilmente alcalino (por ejemplo, pH 8) y a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Se ha observado dicha degradación con sustancias activas tales como seocalcitol mostrando una correlación entre el pH decreciente y el incremento de la constante de velocidad de degradación.

Asimismo, el término "no efecto negativo en la estabilidad" está destinado a significar que la degradación del seocalcitol en una composición de acuerdo con la invención es a lo sumo del mismo orden de magnitud o menor que la degradación del seocalcitol en una composición co-disolvente convencional conteniendo la misma cantidad de seocalcitol y teniendo el mismo pH que el de la composición de acuerdo con la invención. Una composición co-disolvente apropiada para usar en el ensayo de cualquier efecto en la estabilidad es la composición co-disolvente descrita aquí en el Ejemplo 3, es decir, una composición co-disolvente conteniendo etanol-propilenglicol en una razón ponderal de aproximadamente 1:5 a 1:10.

En el presente contexto el término "estabilidad" está destinado a significar que después de 3 meses de almacenamiento a 40ºC, se observa una degradación de seocalcitol de a lo sumo aproximadamente 10% en peso/peso tal como a lo sumo aproximadamente 6% en peso/peso o a lo sumo 3% en peso/peso de la sustancia activa.

Solubilizador

Como se ha mencionado anteriormente, una composición de acuerdo con la invención contiene un solubilizador no iónico capaz de solubilizar el seocalcitol. El solubilizador contiene grupos polioxietileno y no tiene efecto negativo en la estabilidad del seocalcitol en la composición final. La composición final está en forma de solución acuosa. En general, una forma de administración parenteral es forma de solución es muy ventajosa, por ejemplo, debido a i) un ataque más rápido del efecto, ii) una mejor reproducibilidad, y iii) comparada con las composiciones también en forma de soluciones pero conteniendo un co-disolvente, menor dolor en el sitio de inyección después de realizar la inyección.

Algunos tensioactivos (es decir, sustancias que, a bajas concentraciones, se adsorben sobre las superficies o interfaces de un sistema y alteran la energía libre de superficie o interfacial y la tensión de superficie o interfacial) tienen también una función como agentes solubilizadores.

Puede definirse la solubilización como la preparación de una solución isotrópica termodinámicamente estable de una sustancia normalmente insoluble o muy ligeramente soluble en un disolvente dado por la introducción de un componente o componentes anfífilos adicionales. La solubilización tiene lugar normalmente por formación de micelas (es decir, el solubilizador debe estar presente en una concentración por encima de su concentración micelar crítica) y la localización de la molécula solubilizada en una micela debe estar Inter alia i) sobre la superficie de la interfaz micela-disolvente, ii) entre los grupos hidrófilos, o iii) en el núcleo interior de la micela.

Un solubilizador no iónico es un solubilizador en el que la parte hidrófila del solubilizador no lleva carga sino que deriva su solubilidad en agua a partir de grupos altamente polares tales como grupos hidroxilo o polioxietileno.

Un solubilizador no iónico para usar en composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención es típicamente un agente que libera poca histamina, es decir, una sustancia que, por ejemplo en perros y gatos, a la primera exposición libera a lo sumo 1/10 de histamina comparado con Cremophor® EL. Se puede encontrar métodos para usar en la determinación de la liberación de histamina, por ejemplo, en Lorenz, W. y cols. en Agents and Actions, 1982, 12 1/2, 64-80 y Ennis, M. y cols. en Agents and Actions, 1985, 16 3/4, 265-268.

Un solubilizador no iónico para usar en composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contiene típicamente una parte hidrófoba y una parte hidrófila, tal como aproximadamente 70% en peso/peso de una parte hidrófoba y aproximadamente 30% en peso/ peso de una parte hidrófila.

Un solubilizador no iónico apropiado para usar en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención es un éster de polietilenglicol, opcionalmente en mezcla con un polietilenglicol. El polietilenglicol y/o la parte polietilenglicol del éster de polietilenglicol tienen generalmente un peso molecular comprendido entre 200 y 4.000 aproximadamente.

Más específicamente, el éster de polietilenglicol es un hidroxiestearato de polietilenglicol tal como un 12-hidroxiestearato de polietilenglicol y el hidroxiestearato de polietilenglicol puede ser o es un monoéster, un diéster o una mezcla de los mismos.

Como se ha mencionado más arriba, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender también polietilenglicol. En realizaciones preferidas de la invención el polietilenglicol y/o la parte polietilenglicol del éster de polietilenglicol apropiado para usar en composiciones de acuerdo con la invención tienen un peso molecular comprendido entre 200 y 800 aproximadamente.

Un solubilizador especialmente apropiado para usar en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención es un solubilizador que comprende hidroxiestearato de polietilenglicol 660 tal como, por ejemplo, Solutol® HS 15. El Solutol® HS 15 es fabricado por BASF, cf. Technical Information ME 151 e (977) julio 1998 (MPM) de BASF Fine Chemicals, y contiene aproximadamente 65-70% de poliglicolester de ácido 12-hidroxiesteárico como parte hidrófoba y aproximadamente 25-35% de polietilenglicol como parte hidrófila. El componente de ácido graso principal del Solutol® HS15 es el ácido 12-hidroxiesteárico, en el que están también presentes ácido esteárico y palmítico en cantidades detectables. El polietilenglicol libre está presente también como sus mono- y di-ésteres, y otro 2-3% del grupo 12-hidroxi ha sido eterificado con óxido de etileno. El Solutol® HS15 ha demostrado ser especialmente apropiado para usarlo como solubilizador en composiciones de acuerdo con la invención. Sin embargo, otras combinaciones de ésteres de polietilenglicol de ácido 12-hidroxiesteárico, ácido esteárico, ácido palmítico y/o polietilenglicol así como el uso de ésteres de polietilenglicol y/o polietilenglicoles que tienen pesos moleculares distintos de los pertinentes para el Solutol® HS15, están comprendidos desde luego en el ámbito de la presente invención.

En general, un solubilizador no iónico para usar en composiciones de acuerdo con la invención tiene un valor HLB de por lo menos 12 aproximadamente.

La concentración del solubilizador no iónico en una composición de acuerdo con la invención está destinada a ser lo más baja posible, (para evitar cualquier influencia negativa significativa después de la administración), normalmente dentro de una gama comprendida entre el 0,001 y 30% en peso/volumen tal como, por ejemplo de 0,005 a 25% en peso/volumen, de 0,01 a 20% en peso/volumen, 0,01 a 15%, de 0,01 a 10% en peso/volumen, de 0,01 a 8% en peso/volumen de 0,05 a 6% en peso/volumen, de 0,05 a 5% en peso/volumen, de 0,1 a 3% en peso/volumen, de 0,2 a 2% en peso/volumen, de 0,3 a 1,5 en peso/volumen o de 0,4 a 1% en peso/volumen tal como, por ejemplo, aproximadamente 0,5% en peso/volumen.

Vehículo acuoso

Una composición de acuerdo con la invención comprende un vehículo acuoso. El vehículo acuoso contiene desde luego agua pero puede contener además agentes de ajuste del pH, agentes estabilizadores, agente solubilizador (véase más arriba), agentes de ajuste isotónico, disolventes (por ejemplo, disolventes orgánicos; como se dice más abajo, una composición de acuerdo con la invención es formulada lo más convenientemente sin contenido alguno de disolvente orgánico, pero en algunos casos puede resultar apropiado incluir también un disolvente orgánico), etc. La concentración de agua en una composición de acuerdo con la invención es normalmente de por lo menos 65 hasta 99% en peso/peso.

En contraste con las composiciones de la técnica anterior, no es obligatorio que el vehículo acuoso de una composición de acuerdo con la invención contenga ningún agente quelante, etanol y/u otro disolvente orgánico.

El pH de una composición de acuerdo con la presente invención está comprendido normalmente dentro de la gama fisiológica, es decir, está en una gama que va de 7,0 a 9,0 tal como, por ejemplo de 7,0 a 8,5, de 7,0 a 8,0, de 7,0 a 7,8, de 7,4 a 7,6 tal como, por ejemplo, 7,4 o 7,5.

En realizaciones interesantes de la invención, una composición comprende de 0,0001 a 0,01% en peso/volumen de Seocalcitol y de 0,1 a 1,5% en peso/volumen de Solutol® HS15 o de 0,0005 a 0,008% en peso/volumen de Seocalcitol y de 0,2 a 1,0% en peso/volumen de Solutol® HS15.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender también un antioxidante. Son especialmente apropiados los antioxidantes que tienen una solubilidad en agua que es por lo menos 1,5 veces mayor que su solubilidad en el solubilizador no iónico. Son ejemplos pertinentes el ascorbato sódico, bisulfito sódico, sulfito sódico y sus mezclas.

En el presente contexto es importante que el antioxidante sea soluble en agua. En una composición de acuerdo con la invención, una parte del seocalcitol está presente en el medio acuoso en forma soluble y toda la oxidación tiene lugar en este medio. Por el contrario, si el antioxidante es liposoluble, se contempla que el antioxidante y el seocalcitol competirían por el espacio existente dentro de las micelas lo que daría lugar a una disminución en la solubilidad del seocalcitol.

La concentración de un antioxidante -tal como, por ejemplo, ascorbato sódico- cuando está presente en una composición de acuerdo con la invención, es de 0,2 a 3% en peso/volumen tal como, por ejemplo, de 0,3 a 2,5% en peso/volumen o de 0,4 a 2,0% en peso/volumen tal como, por ejemplo aproximadamente 0,5% en peso/volumen en la composición final.

Como se ve por los ejemplos aquí facilitados, una realización específica de la invención es una composición farmacéutica que contiene

10 \mug	Seocalcitol
15,4 mg	Dihidrato de fosfato disódico
2 mg	Dihidrato de fosfato dihidrógeno sódico
0,8 mg	Cloruro sódico
5 mg	Ascorbato sódico
5 mg	Solutol® HS15
Y 1 ml de agua para inyección

Uso de la composición de acuerdo con la invención

Una composición de acuerdo con la presente invención conteniendo seocalcitol, es apropiada para ser usada en el tratamiento y/o la profilaxis de:

i): enfermedades o condiciones caracterizadas por diferenciación celular anormal y/o proliferación celular anormales tal como, por ejemplo, psoriasis y otras perturbaciones de la queratinización, dermatosis asociadas al VIH, cicatrización de heridas, enfermedades neoplásicas y cáncer. Son ejemplos específicas de enfermedades neoplásicas hepatomas, cáncer de páncreas, mama, colon y próstata así como trastornos neoplásicos hematológicos y cáncer de piel, y

ii): enfermedades de, o desequilibrio en, el sistema inmunitario tal como reacción huésped frente a injerto e injerto frente a huésped y rechazo de trasplantes, y enfermedades autoinmunes tal como el lupus eritematoso discoide y sistémico, diabetes mellitus y dermatosis crónicas del tipo autoinmune, por ejemplo, esclerodermina y pénfigus vulgar, y

iii): enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide

así como en el tratamiento y/o la profilaxis de una serie de otras enfermedades o estados morbosos, incluido el hiperparatiroidismo, particularmente el hiperparatiroidismo secundario asociado con fallo renal, deterioro cognitivo o demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras enfermedades neurodegenerativas, hipertensión acne, alopecia, atrofia de la piel, por ejemplo, atrofia de la piel inducida por los esteroides, envejecimiento de la piel, incluido el

\hbox{foto-envejecimiento}

y en la promoción de la osteogénesis y en el tratamiento/prevención de la osteoporosis y osteomalacia.

La composición de acuerdo con la invención especialmente indicada para el tratamiento de los trastornos de la proliferación celular; trastornos del metabolismo del calcio, tal como la osteodistrofia renal, o hipoparatiroidismo, raquitis no hipofosfatémico resistente a la vitamina D, u osteomalacia; o enfermedades neoplásicas, tal como hematomas, cáncer del páncreas, mama, colon o próstata o un trastorno neoplásico hematológico; donde el método de tratamiento comprende la administración de una composición de acuerdo con la invención a un paciente que la necesita.

Vías de administración para las composiciones de acuerdo con la invención

Como se ha mencionado en la parte de introducción, una composición de acuerdo con la invención está destinada al uso parenteral, es decir, para usar por inyección dentro de, por ejemplo, un cuerpo animal o humano. Se puede realizar la aplicación por la vía intravenosa, intramuscular y subcutánea, siendo preferida la vía intravenosa para composiciones destinadas a ser usadas en relación con los trastornos neoplásicos.

Sin embargo, siempre que sea pertinente, las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser también apropiadas para ser usadas por otras vías de administración tales como, por ejemplo, la vía oral, la vía tópica y la vía nasal. En tales casos, un experto en la materia puede hacer todos los ajustes que sean necesarios con respecto a la concentración de seocalcitol y con respecto a los otros ingredientes incluidos en la composición.

Aparte del seocalcitol y un vehículo acuoso, una composición de acuerdo con la invención puede contener excipientes farmacéutica o cosméticamente aceptables tales como, por ejemplo, conservantes como, por ejemplo, parabenos, tales como metil, etil o propil p-hidroxibenzoato, cloruro de benzalconio, y alcohol bencílico, antioxidantes como los indicados más arriba, agentes quelantes, por ejemplo, EDTA, ácido cítrico y ácido fosfórico, agentes aromatizantes, agentes gelificantes tales como, por ejemplo, derivados de celulosa hidrosolubles y carbómeros.

Una composición de acuerdo con la invención puede presentarse bajo la forma de una dosis unitaria (por ejemplo, en ampollas) o una composición de dosis multi-unidades (es decir, en viales conteniendo dos o más dosis).

Posología

En general, la concentración de seocalcitol en la composición y la dosis dependerán de la condición a tratar o prevenir y la frecuencia de administración deseada o necesaria. La concentración de seocalcitol en una composición farmacéutica depende de la naturaleza del segundo compuesto en cuestión, su potencia, la severidad de la enfermedad a prevenir o tratar y la edad y condición del paciente. Los métodos aplicables a la selección de concentraciones pertinentes de la sustancia activa en las composiciones farmacéuticas son bien conocidos por un experto en la materia y pueden ejecutarse de acuerdo con las pautas establecidas para la buena práctica clínica (GCP) o disposiciones Investigational New Drug Exemption ("IND") como se describe, por ejemplo, en CPMC/E.U. Guidelines for Good Clinical Practice 95/135. Un experto en la materia sería capaz, haciendo uso de los métodos descritos en libros de textos estándar, pautas y disposiciones como se describe más arriba, así como el conocimiento general común en este campo, de seleccionar el régimen de dosificación exacto a implementar para cualquier sustancia activa y la forma de dosificación usando meramente procedimientos de experimentación de rutina.

En realizaciones conteniendo Seocalcitol como sustancia activa, resulta apropiada una dosificación de aproximadamente 1-100 \mug.

Como se comprenderá, los detalles y pormenores relativos a los aspectos de composición de la invención serán los mismo o análogos a los detalles y pormenores relativos a los otros aspectos de la invención, y esto quiere decir que, siempre que sea procedente, las exposiciones facilitadas anteriormente en relación con una composición farmacéutica serán válidas mutatis mutandis para todos los aspectos de la invención.

La invención es ilustrada adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la invención

Se prepara una solución acuosa para administración parenteral como sigue:

Ingredientes (todos de calidad farmacopeal)	Por ml
Seocalcitol (sustancia activa)	10 \mug
Dihidrato de fosfato disódico (tampón)	15,4 mg
Dihidrato de fosfato dihidrógeno sódico (tampón)	2 mg
Cloruro sódico	0,8 mg
Ascorbato sódico (antioxidante)	5 mg
Solutol® HS 15 de BASF (solubilizador)	5 mg
Agua para inyección	1 ml

Se disuelve el Solutol® HS 15 en el agua para inyección calentándolo a una temperatura de a lo sumo 80ºC. Se aplica una cubierta de nitrógeno. Se añade las sustancias tampón y el cloruro sódico y luego se enfría la solución a 30ºC como máximo. Luego se añade el ascorbato sódico y, finalmente, se disuelve el seocalcitol en la solución obtenida.

La solución es sometida a filtración estéril y es tratada en autoclave a una condición de tiempo/temperatura apropiada.

Ejemplo 2 Estabilidad química del seocalcitol en composiciones farmacéuticas acuosas

Se investigó la estabilidad química del seocalcitol en soluciones acuosas con el fin de determinar si los excipientes farmacéuticamente aceptables usados generalmente tienen alguna influencia en la estabilidad. Se ajustó el pH en las presentes soluciones acuosas a pH=7,5. En presencia de ascorbato pero sin cubierta de N_{2} el valor de pH descendió a 7,1-7,2 en un breve periodo de tiempo.

El seocalcitol es un análogo de vitamina D que es susceptible de degradación en un entorno ácido acuoso. Por tanto, la tasa de degradación disminuye en un factor de aproximadamente 25 cuando se cambia el pH desde pH ácido a pH neutro-débilmente alcalino. Cuando está presente ácido, el seocalcitol puede degradarse por una inversión de alilo, o puede descomponerse el seocalcitol.

Se monitorizó la descomposición del seocalcitol mediante el uso de un método HPLC utilizando una columna de 125 mm x 4 mm rellena con LiCrospher RP-18, 5 \mum y una fase móvil de acetonitrilo: 0,01 M tampón fosfato pH 6,0 (60:40). La tasa de flujo fue de 2ml/min, se inyectaron 500 \mul de una muestra y se monitorizó el efluente a UV-264 nm.

Se determinó la influencia en la degradación del seocalcitol para los siguientes excipientes:

Solubilizador:	Tween 20 y Solutol® HS 15
Concentración de solubilizador:	5 mg/ml y 10 mg/ml
Ascorbato sódio (antioxidante)	0 mg/ml y 10 mg/ml
EDTA(agente quelante)	0 mg/ml y 1 mg/ml
Cubierta de nitrógeno	-(0) y +(1)

Se ejecutaron los siguientes experimentos:

TABLA 1

1

TABLA 2

2

TABLA 3

3

Degradación después de 3 meses a 25ºC (Tabla 1-3)

Los resultados indican que las soluciones que contienen Solutol® HS 15 son más estables que las soluciones que contienen Tween 20 como solubilizador. Así, por ejemplo, el deterioro del seocalcitol en soluciones sin contenido alguno de ascorbato (EDTA) y sin cubierta alguna de nitrógeno pero que contienen 5mg/ml de Tween 20 Solutol® HS 15, respectivamente, fue del 13,57% y 5,79%, respectivamente.

Igualmente, los resultados indican que el EDTA tiene un efecto negativo en la estabilidad del seocalcitol en soluciones que contienen Solutol® HS 15 como solubilizador y ascorbato (véase, por ejemplo, la tabla 3 y compárense los resultados del lote número 9615817 con los resultados del lote 9617915). Normalmente, el EDTA se usa en soluciones que contienen sustancias que son susceptibles de degradación oxidativa con el fin de permitir una complejación de todos los iones metálicos que pudieran acelerar la degradación oxidativa. Sin embargo, los resultados obtenidos indican que las composiciones que contienen Solutol® HS 15 pueden estabilizarse suficientemente contra la degradación oxidativa usando ascorbato y evitando así cualquier otro agente estabilizador presente en la solución. En otras palabras, los resultados indican que es posible formular una composición en forma soluble con un contenido muy pequeño de excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones son, desde luego especialmente necesarias en aquellos casos en que las composiciones están destinadas a ser inyectadas directamente en el sistema circulatorio (cualquier efecto secundario de un excipiente resulta, desde luego, más pronunciado cuando se inyecta directamente en el sistema circulatorio una composición que contiene el excipiente).

Resumiendo, los resultados ponen de manifiesto que las soluciones que contienen ascorbato sódico conducen a una degradación notablemente más baja del seocalcitol. Lo mismo es válido para las soluciones que contienen Solutol® HS 15, mientras que las soluciones que contienen EDTA no tienen efecto positivo en la estabilidad del Seocalcitol.

Conclusión global

Para asegurar una estabilidad apropiada del seocalcitol, es necesaria la presencia de ascorbato sódico. A 25ºC, el Solutol® HS 15 tiene un efecto mucho mejor en la estabilidad que el Tween 20, especialmente para soluciones sin ascorbato sódico.

Ejemplo 3 Mejora de la estabilidad química del seocalcitol-comparación de la estabilidad de dos composiciones diferentes de seocalcitol

Se comparó la estabilidad de las composiciones del ejemplo 2 que contenían seocalcitol solubilizado en un vehículo acuoso sin contenido alguno de disolvente orgánico y conteniendo Solutol® HS 15 como solubilizador (Tabla 4), con la estabilidad de composiciones de seocalcitol que contenía un codisolvente de etanol-propilenglicol (Tabla 5) y que tenían un contenido de seocalcitol de 10 o 30 \mug. Las composiciones que contenían codisolvente fueron ajustadas a un valor de pH específico (del orden de 6,8-9,2) con el fin de investigar la influencia del pH en la estabilidad de las composiciones. Un ejemplo de la constitución de una composición codisolvente que tenía un pH de aproximadamente 9 es facilitado en lo que sigue:

\newpage

Seocalcitol	10 o 30 \mug
Dihidrato de fosfato disódico	1,8 mg
Cloruro sódico	3,88 mg
Alcohol bencílico	15,675 mg
Etanol 99%	79,2 mg
Propilenglicol	414 mg
Agua de inyección para hacer 1 ml

Se determinó la estabilidad de las diversas composiciones al cabo de 3 meses de almacenamiento a una temperatura de 40ºC y los resultados están indicados en las tablas 4-5 siguientes.

Inyección de seocalcitol Datos de estabilidad para formulaciones solubilizadas y codisolventes TABLA 4

4

TABLA 5

5

Los resultados ponen de manifiesto que las composiciones que contienen codisolventes son más susceptibles de ddegradación que las composiciones sin codisolvente (es decir, composiciones que contienen un solubilizador, especialmente composiciones que contienen Solutol® HS 15). Así, con el fin de obtener un grado relativamente bajo de degradación del seocalcitol, el pH de las composiciones que contienen codisolvente debería de ser de 9 aproximadamente. En contraste con esto, es aceptable un pH de aproximadamente 7-7,5 de composiciones que contienen Solutol® HS 15 con el fin de obtener un bajo grado de degradación del seocalcitol (véase figura 1).

En otras palabras, por el empleo de un solubilizador como Solutol® HS 15, es posible obtener soluciones acuosas de sustancias activas que tengan una solubilidad relativamente baja en agua, y las composiciones pueden no tener contenido alguno de disolvente orgánico (es decir, es posible obtener composiciones sin contenido alguno de disolvente(s) orgánico(s) o es posible reducir de manera significativa el alto contenido de disolvente(s) orgánico(s), que están presentes en una composición codisolvente tradicional). Las composiciones de acuerdo con la invención, es decir, composiciones que contienen un solubilizador pueden emplearse muy ventajosamente para uso parenteral comparadas con las composiciones que contienen un disolvente orgánico (por ejemplo, en una cantidad relativamente alta) porque un disolvente orgánico en composiciones destinadas a administración parenteral conduce normalmente a efectos secundarios como el dolor (en conexión con la administración) y a necrosis del tejido.

Adicionalmente, los resultados indican que el Solutol® HS 15 tiene un efecto estabilizador sobre el seocalcitol. A pH 7,5, la degradación del seocalcitol después de 3 meses de almacenamiento a 40ºC es del 2,2% para una composición que contiene Solutol® HS 15 mientras que es del 4,53% para una composición que contiene un codisolvente, (es decir, sin solubilizador alguno). Con respecto a las composiciones que contienen un codisolvente, parece ser necesario un aumento del pH por encima de 9 aproximadamente con el fin de obtener una degradación del seocalcitol por debajo del 1% después de 3 meses de almacenamiento a 40ºC (véase figura 2).

Conclusión

En otras palabras al pH empleado (pH 7,5) el Solutol® HS 15 no sólo funciona como solubilizador sino que también parece funcionar como agente estabilizador y mejora la estabilidad química del seocalcitol.

Claims

1. Composición farmacéutica acuosa para uso parenteral, comprendiendo dicha composición:

i): seocalcitol[1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(5'-etil-5'-hidroxi-hepta-1'(E),3'(E)- dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno],

ii): un solubilizador no iónico capaz de solubilizar dicha sustancia activa, siendo el solubilizador un agente que libera poca histamina, es decir, una sustancia que, por ejemplo, en perros y gatos a la primera exposición libera a lo sumo 1/10 de histamina comparado con el Cremophor® EL, y conteniendo un éster de ácido graso de polietilenglicol opcionalmente en mezcla con un polietilenglicol y no teniendo efecto negativo en la estabilidad de la sustancia activa en la composición final determinada como se describe aquí, y

iii): un vehículo acuoso.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el solubilizador no iónico es un éster de ácido graso de polietilenglicol en mezcla con un polietilenglicol y en la que el polietilenglicol y/o la parte polietilenglicol del éster de ácido graso de polietilenglicol tiene un peso molecular de 200 a 4.000.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el éster de ácido graso de polietilenglicol es un hidroxiestearato de polietilenglicol tal como un 12-hidroxiestearato de polietilenglicol.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el hidroxiestearato de polietilenglicol es un monoéster, un diéster o una mezcla de los mismos.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en la que el polietilenglicol y/o la parte polietilenglicol del éster de polietilenglicol tienen un peso molecular de 200 a 800.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicho solubilizador no iónico comprende hidroestearato de polietielenglicol 660.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el solubilizador no iónico es solutol® HS 15 como se ha descrito en Technical Information ME 151 e (977) Julio 1998 (MPM) de BASF Fine Chemicals.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el solubilizador no iónico tiene un valor HLB \geq12.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el solubilizador no iónico es Solutol® HS 15 o hidroxiestearato de polietilenglicol 660.

10. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que la concentración del solubilizador no iónico está presente en una gama de 0,001% en peso/volumen a 30% en peso/volumen, preferiblemente de 0,005 a 25% en peso/volumen, o preferiblemente de 0,01 a 20% en peso/volumen, preferiblemente 15%, más preferiblemente 10% en peso/volumen, todavía más preferiblemente 8% en peso/volumen, más preferiblemente de 0,05 a 6% en peso/volumen, preferiblemente 5% en peso/volumen, o más preferiblemente de 0,1 a 3% en peso/volumen, o todavía más preferiblemente de 0,2 a 2% en peso/volumen, y lo más preferiblemente de 0,3 a 1,5% en peso/volumen; o más preferiblemente de 0,4% a 1% en peso/volumen; o la concentración de dicho solubilizador no iónico es preferiblemente del 0,5% en peso/volumen aproximadamente.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, comprendiendo la composición de 0,0001% en peso/volumen a 0,01% en peso/volumen de seocalcitol y de 0,1% en peso/volumen a 1,5% en peso/volumen de Solutol® HS 15, preferiblemente de 0,0005% en peso/volumen a 0,008% en peso/volumen de seocalcitol y de 0,2% a 1,0% en peso/volumen de Solutol® HS 15.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende además menos del 1% en peso/peso con preferencia menos del 0,05% en peso/peso, más preferiblemente aproximadamente 0,025% en peso/peso, todavía más preferiblemente 0,01% en peso/peso de un agente quelante.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que el vehículo acuoso contiene menos del 5% en peso/peso, con preferencia menos del 4% peso/peso, con preferencia menos del 3% peso/peso, todavía más preferiblemente menos del 2% peso/peso o lo más preferiblemente menos del 1% peso/peso de un disolvente orgánico.

14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el disolvente orgánico es polietilenglicol o propilenglicol.

\newpage

15. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que el pH de la composición es del orden de 7,0 a 9,0, preferiblemente de 7,0 a 8,5, más preferiblemente de 7,0 a 8,0, lo más preferiblemente de 7,0 a 7,8.

16. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que comprende además un antioxidante que tiene una solubilidad en agua que es por lo menos 1,5 veces mayor que su solubilidad en el solubilizador no iónico.

17. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que se selecciona el antioxidante dentro del grupo consistente en ascorbato sódico, bisulfito sódico y sulfito sódico.

18. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que la concentración de ascorbato sódico en la composición final es del 0,2% en peso/volumen al 3% peso/volumen, preferiblemente del 0,3% en peso/volumen al 2,5% en peso/volumen, más preferiblemente del 0,4% en peso/volumen al 2,0% en peso/volumen, todavía más preferiblemente el 0,5% en peso/volumen aproximadamente.

19. Utilización de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de los trastornos de la proliferación celular, trastornos del metabolismo del calcio o enfermedades neoplásicas.

20. La utilización de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dichas enfermedades neoplásicas con hepatomas, cáncer del páncreas, mama, colon o próstata; o un trastorno neoplásico hematológico.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dichos trastornos del metabolismo del calcio son la osteodistrofia renal, el hipoparatiroidismo, raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D u osteomalacia.