ES2206227T3 - Dihidrato de un derivado de purina, farmacos que lo contienen como ingrediente activo, e intermedio en su preparacion. - Google Patents

Dihidrato de un derivado de purina, farmacos que lo contienen como ingrediente activo, e intermedio en su preparacion.

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ES2206227T3 ES00923000T ES00923000T ES2206227T3 ES 2206227 T3 ES2206227 T3 ES 2206227T3 ES 00923000 T ES00923000 T ES 00923000T ES 00923000 T ES00923000 T ES 00923000T ES 2206227 T3 ES2206227 T3 ES 2206227T3
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Abstract

Un dihidrato del N-óxido de 4-[[9-[(3- ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6, 8-dimetilpurin]-2-il-3- oxipropil]piridina

Description

Dihidrato de un derivado de purina, fármacos que lo contienen como ingrediente activo, e intermedio en su preparación.
La presente invención se refiere a un nuevo derivado dihidrato de la purina con efecto inhibidor de la fosfodiesterasa IV, a los fármacos que contienen el dihidrato como ingrediente activo y a un método para usar los fármacos. La invención además se refiere a un compuesto útil como intermedio en la producción del derivado dihidrato de la purina.
Antecedentes de la técnica
La AMP cíclica (cAMP) es un segundo mensajero importante involucrado en la relajación de los músculos lisos del tracto respiratorio y el control de las células de la inflamación; el mensajero es descompuesto por la fosfodiesterasa (de aquí en adelante abreviada como "PDE" en la aplicación) y convertido en 5'-AMP inactiva. Por lo tanto se cree que la supresión de la descomposición de cAMP por PDE puede aumentar la concentración de cAMP, con lo cual puede conseguirse broncodilatación y efecto antiinflamatorio. Por esta razón, se han visualizado los inhibidores de PDE con acción inhibidora de la descomposición de cAMP como medicinas para el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (de aquí en adelante abreviada como "COPD" en la aplicación) y/o otras enfermedades inflamatorias. Adicionalmente, se han aislado recientemente cinco isoenzimas de PDE (PDE I, II, III, IV y V), y se ha dado a conocer su distribución tisular específica (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1 (1988): Trends Pharm., Sci., 11, 150 (1990)).
Se ha sugerido que los inhibidores de estas isoenzimas, en particular inhibidores específicos de PDE IV podrían ser posiblemente útiles en el tratamiento del asma, COPD y/o otras enfermedades inflamatorias (Thorax 46, 512 (1991) etc.). Incluso, se listan reumatismo articular crónico, dermatitis atópica, soriasis, etc., como ejemplos concretos de enfermedad inflamatoria. Un compuesto que se sabe que posee actividad inhibitoria específica contra la PDE IV, por ejemplo, es el compuesto revelado en la patente japonesa de publicación sin examen previo (Kokai) Nº 50-157360/1975 (Rolipram).
1
Aunque se conocen varios compuestos inhibidores de PDE IV (por ejemplo los compuestos revelados en la patente japonesa de publicación sin examen previo (Kokai) Números 4-253945/1992, publicación de patente internacional sin examen previo (kokai) Números 6-504782/1994, 7-504442/1995, 8-501318/1996 y 9 500376/1997 y así sucesivamente, hasta ahora no se han usado clínicamente y es deseable el desarrollo de nuevos compuestos con actividad inhibidora de la PDE IV.
Descripción de la invención
Como resultado de investigaciones diligentes dirigidas a proporcionar un nuevo compuesto con actividad inhibitoria específica de la PDE IV que sea útil para el asma, COPD y/o otras enfermedades inflamatorias, los inventores actuales han descubierto que derivados específicos de la purina tienen una actividad inhibitoria de la PDE IV excelente (WO99/24432; técnica anterior según el Artículo 54 (3) EPC para los Estados contratantes DE, ES, FR, GB y IT). Por medio de investigaciones adicionales, los inventores actuales descubrieron un derivado específico dihidrato de la purina de excelente estabilidad así como un intermedio útil para su producción, y de esta forma se ha completado la presente invención.
En otras palabras, la presente invención proporciona un dihidrato del N-óxido de la 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina y un procedimiento para su producción.
De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona fármacos que contienen el dihidrato como ingrediente activo. Dichos fármacos preferentemente se proporcionan como composiciones farmacéuticas que contienen el dihidrato y aditivos de formulación, y pueden usarse, por ejemplo, para la prevención y/o curación del asma, COPD y/o otras enfermedades inflamatorias. De acuerdo con todavía otro aspecto, la invención proporciona el uso del dihidrato previamente mencionado para la fabricación de los fármacos previamente mencionados; un método de curación y/o prevención del asma, COPD y/o otras enfermedades inflamatorias que comprende una etapa de administración de una dosis efectiva del dihidrato a un mamífero incluyendo una persona humana; un inhibidor de la PDE IV que contiene el dihidrato; y un proceso para la producción del dihidrato por medio del tratamiento de cristales anhídridos del N-óxido de la 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3 oxipropil]piridina en condiciones de hidratación.
De acuerdo con todavía otro aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general siguiente (I):
2
en el que X es un átomo halógeno o un grupo representado por -S-(CH_{2})_{n}-A, -SO-(CH_{2})_{m}-B, -SO_{2}-(CH_{2})_{m}-B, -OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B, -OCO-(CH_{2})_{m}-B ó -OPO(OR)-(CH_{2})_{m}-B en el que n representa un número entero de 0 - 4, A representa un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido, m representa un número entero de 0 - 4, B representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido, y R representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, que es útil como un intermedio en la producción del N-óxido de la 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina.
Adicionalmente, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general siguiente (II):
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en la que X es como se ha definido anteriormente. Este compuesto es también útil como un intermedio en la producción del N-óxido de la 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina.
Mejor forma de realizar la invención
El dihidrato de la invención puede producirse, por ejemplo, por tratamiento en condiciones de hidratación de los cristales anhídridos obtenidos por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 del documento WO99/24432. Las condiciones de hidratación no son particularmente restringidas, y como ejemplo, la producción puede hacerse por el procedimiento de disolver los cristales anhídridos en un disolvente orgánico acuoso templado (tal como, por ejemplo, alcohol isopropílico acuoso), y a continuación enfriar a temperatura ambiente para su cristalización; el procedimiento de dejar el anhídro durante varias semanas a temperatura ambiente en condiciones de humedad relativa del 75% o mayor; o el añadir agua al anhídro y calentar (por ejemplo, alrededor de 12 horas a 70ºC) y a continuación enfriar a temperatura ambiente. El procedimiento de producción del dihidrato de la invención no está desde luego limitado al tratamiento en estas condiciones hidratantes.
El dihidrato de la invención tiene un efecto inhibidor específico de la PDE IV, y es útil como ingrediente activo en fármacos para el asma, COPD y/o otras enfermedades inflamatorias. En particular, el dihidrato de la invención es estable y tiene propiedades fisicoquímicas excelentes para ingrediente activo de fármacos. Cuando el dihidrato de la invención se usa como ingrediente activo en un fármaco, puede administrarse el dihidrato directamente o en una composición farmacéutica preparada usando aditivos de formulación farmacológicamente aceptables. Se determina la composición y forma de la composición farmacéutica basado en la vía de administración, plan de administración etc. Por ejemplo, puede prepararse en forma de gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones o similares para administración oral o en forma de inyectable para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea. Puede existir también en forma de polvo para inyección y prepararse en el momento de su uso. Alternativamente, puede ser una composición para administración parenteral, tal como un agente transdérmico o transmucosal.
\newpage
Pueden usarse aditivos farmacéuticos orgánicos o inorgánicos para la fabricación de composiciones farmacéuticas apropiadas para administración oral, entérica, parenteral o transdérmica. Estos aditivos pueden ser sólidos o líquidos, y en los ejemplos se incluyen vehículos y diluyentes para formulaciones farmacéuticas y similares. Como excipientes para la fabricación de composiciones farmacéuticas sólidas pueden usarse, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina y similares. Para la fabricación de composiciones farmacéuticas líquidas para administración oral tales como emulsiones, jarabes, suspensiones y soluciones pueden usarse diluyentes inactivos corrientemente usados, por ejemplo, agua, aceites vegetales y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, agentes humectantes, ayudas para la suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, preservantes y similares como diluyentes auxiliares además de diluyentes inactivos. Una preparación líquida puede prepararse y llenarse en cápsulas hechas con un material como la gelatina capaz de desintegrarse en el cuerpo. Ejemplos de disolventes o agentes de suspensión usados en la fabricación de composiciones farmacéuticas para administración parenteral tales como inyecciones, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los métodos de preparación de las composiciones farmacéuticas no son particularmente limitados, y puede usarse cualquier método disponible en la técnica para la preparación de formulaciones.
Los fármacos de la presente invención pueden usarse para la curación y/o prevención del asma, COPD y/o otras enfermedades inflamatorias. La dosis de los fármacos según la presente invención será generalmente de 0,01-1.000 mg y preferiblemente de 0,01-100 mg (peso del ingrediente activo) por día para adultos cuando se emplean para administración oral. Desde luego, la dosis es ajustada más preferentemente dependiendo de factores tales como la edad, condición y síntomas del paciente o la presencia de otros fármacos administrados simultáneamente. La dosis diaria mencionada anteriormente puede administrarse una vez al día, o dividida en dos o tres administraciones diarias a intervalos apropiados, o intermitentemente durante un periodo de varios días. Para su uso como inyectable o infusión gota a gota para adultos, se prefiere una dosis continua o intermitente de 0,001-100 mg (peso del ingrediente activo) por día.
Los compuestos de la presente invención representados por las fórmulas (I) y (II) son útiles como intermedios en la producción del N-óxido de la 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina. Aunque en la fórmula general (I) anterior se muestra sólo una forma tautómera, los versados en la técnica son consciente de la existencia de otras formas tautómeras, y todas dichas formas tautómeras están desde luego incluidas en el alcance de la presente invención. Los compuestos representados por las fórmulas (I) y (II) existirán a veces como sales, o a veces como hidratos o solvatos, y todas estas sustancias están también incluidas dentro del alcance de la invención.
En las fórmulas generales (I) y (II), X es un átomo halógeno o un grupo representado por -S-(CH_{2})_{n}-A, -SO-
\hbox{(CH _{2} ) _{m} }
-B, -SO_{2}-(CH_{2})_{m}-B, -OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B, -OCO-(CH_{2})_{m}-B ó -OPO(OR)-(CH_{2})_{m}-B. En estas fórmulas n representa un número entero de 0 - 4, A representa un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido, m representa un número entero de 0 -4, B representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido, y R representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido.
El término "átomo de halógeno" como se usa en la presente aplicación se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Como grupos alquilo pueden usarse, por ejemplo, grupos alquilo C_{1}-C_{7} y preferiblemente C_{1}-C_{4} sencillos o ramificados, y más específicamente pueden mencionarse grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2 dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, 5-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 1,2,3-trimetilbutilo, 1,1,2-trimetilbutilo, 1,1,3-trimetilbutilo y similares. Pueden mencionarse como grupos preferidos metilo, etilo y propilo.
No hay restricciones particulares en el tipo de grupo de hidrocarburo aromático, pero pueden mencionarse como preferibles fenilo y naftilo, fenilo siendo el más preferido. Tampoco hay restricciones particulares en el tipo de fragmento heterocíclico, y, por ejemplo, pueden usarse un fragmento heterocíclico que contenga de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, azufre y nitrógeno y que contenga de 5 a 10 átomos que forman el anillo, tales como un grupo tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino, piperazinilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolilo, naftilidinilo, quinazolinilo y similares, preferiblemente grupos tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, piperidilo, piperidino, morofolinilo, morfolino, piperazinilo, bencimidazolilo y similares más preferentemente un fragmento heterocíclico de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno como el heteroátomo (s), por ejemplo un grupo piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino, piperazinilo y similares.
No hay restricciones particulares en el número, posición o tipos de sustituyentes introducidos en el grupo hidrocarburo aromático, fragmento heterocíclico y grupo alquilo, pero preferiblemente son grupos alquilos o átomos de halógeno. Se prefiere que m sea O. X es preferiblemente un átomo de halógeno ó -S-(CH_{2})_{n}-A, -SO-(CH_{2})_{m}-B, -OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B, ó -OCO-(CH_{2})_{m}-B, y más preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo metanosulfonilo, para-toluensulfonilo, bencenosulfonilo, para-toluenosulfoxi, metanosulfoxi, feniltio o trifluoroacetoxi. Particularmente preferidos son átomos de halógeno, con átomos de cloro los más preferidos.
El compuesto de fórmula (I) pueden convertirse en un compuesto de fórmula (II) por reacción con un compuesto (VI) de acuerdo con el proceso esquematizado en el esquema siguiente, y el compuesto de fórmula (II) puede después condensarse con 3-(4-piridina)-propanol y la resultante 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina oxidada para su conversión al N-óxido y a continuación tratada en las condiciones acuosas descritas anteriormente para producir el dihidrato de la presente invención.
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[En el esquema anterior, X es como se ha definido anteriormente, Y representa un átomo de halógeno o un grupo representado por -OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B, -OCO-(CH_{2})_{m}-B ó -OPO(OR)-(CH_{2})_{m}-B, (en el que m representa un número entero de 0 - 4, B representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido, y R representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido), indicándose dos formas tautoméricas para el compuesto representado por la fórmula (I).]
El compuesto (I) se obtiene por reacción del compuesto (VII) con un equivalente de un éster de un ácido ortoacético en una cantidad de disolvente de anhídrido acético, ácido acético o sus mezclas. Si es necesario, puede usarse un disolvente tal como N-metilpirrolidona, dimetilformamida, dimetilacetamida, o dimetilimidazolidinona, y la reacción puede llevarse a cabo con la adición de 0,01-5 equivalentes de un ácido tal como ácido para-toluensulfónico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, clorhídrico, sulfúrico o similares. La reacción normalmente se realiza en corriente de nitrógeno o argón a una temperatura en el intervalo de -20 a 150ºC.
El compuesto (I) y el compuesto (VI) pueden condensarse para producir el compuesto (II). La condensación se realiza reaccionando el compuesto (I) con 0,5-5 equivalentes del compuesto (VI) en un disolvente apropiado tal como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno o agua o un disolvente mixto que contenga una combinación de estos disolventes. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de 1-5 equivalentes de una base orgánica tal como trietilamina, piridina o N,N-dietilanilina o una base inorgánica tal como carbonato sódico, carbonato potásico, o hidróxido sódico, y si es necesario puede hacerse con la adición de un aditivo tal como yoduro potásico, yoduro sódico, o yoduro de tetrabutilamonio. La reacción se realiza normalmente en corriente de nitrógeno o argón a una ttemperatura en el intervalo de -20 a 150ºC.
La condensación del compuesto (II) y 3-(4-piridina)-propanol puede hacerse añadiendo el compuesto (II) y 3-(4-piridina)-propanol a un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, o tetrahidrofurano o un disolvente mixto que contenga una combinación de estos disolventes, y añadiendo de 1-5 equivalentes de una base orgánica tal como trietilamina, piridina o N,N-dietilanilina o una base inorgánica tal como carbonato sódico o hidróxido sódico. La reacción se realiza normalmente en corriente de nitrógeno o argón a una temperatura en el intervalo de -20 a 150ºC. A continuación el compuesto (III) puede tratarse con un agente oxidante apropiado tal como ácido meta-perbenzoico, monoperoxiftalato de magnesio, ozono, peróxido de hidrógeno o ácido peracético para obtener el N-óxido correspondiente (IV). Después de cristalizar el N-óxido obtenido del disolvente acuoso, lavado de la suspensión en el disolvente acuoso o exposición a condiciones de alta humedad, puede secarse a baja temperatura para producir el dihidrato de la invención.
Un compuesto representado por la fórmula (II) en donde X es un átomo de halógeno que puede ser producido de acuerdo con el esquema siguiente.
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La reacción por medio de los cual el compuesto (VIII) y el compuesto (IX) se condensan para obtener el compuesto (X) puede ser llevada a cabo mediante la adicción del compuesto (VIII) y el compuesto (IX) en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, agua o un disolvente mixto que comprende una combinación de estos disolventes, y después por adicción y reacción de 1-5 equivalentes de una base orgánica tal como trietilamina, piridina o N,N-dietilanilina o una base inorgánica tal como carbonato sódico o hidróxido sódico. La reacción normalmente se lleva a cabo en una corriente de nitrógeno o argón a una temperatura en el intervalo de -20 a 150ºC.
La reacción por la que el compuesto (X) es reducido para obtener el compuesto (XI) puede llevarse a cabo mediante la disolución del compuesto (X) en un disolvente tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano o un disolvente mixto que comprende una combinación de estos disolventes, y después añadiendo 10-100% en peso de un catalizador tal como nickel Raney, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono o platino y llevando a cabo la reacción desde temperatura ambiente a 60ºC en corriente de hidrógeno o presión. A continuación, el compuesto (XI) puede hacerse reaccionar con 1-5 equivalentes de un reactivo tal como orto-trietilacetato sin un disolvente o en presencia de 1-5 equivalentes de un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido tosílico o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, para obtener el compuesto (II). Esta reacción se lleva a cabo normalmente en un intervalo de temperatura desde temperatura ambiente a 250ºC.
Los procesos para la producción de compuestos según la presente invención representados por las fórmulas (I) y (II) no están restringidos a los procesos de producción descritos a continuación.
Los procesos de producción para los compuestos de los esquemas representados anteriormente se explican concretamente y en detalle en los ejemplos de la presente aplicación. Así, una persona experta en la materia puede, por referencia a la explicación general dada anteriormente y la explicación concreta de los ejemplos, producir cualquiera de los compuestos incluidos por las formulas (I) y (II).
La presente invención no será explicada en mayor detalle por medio de ejemplos y ejemplos de ensayo, con el entendimiento que el alcance de la presente invención no esta en forma alguna limitado por estos ejemplos y ejemplos de ensayo. Los números de referencia del compuesto en los ejemplos corresponden al número de referencia del compuesto en los esquemas anteriores.
Ejemplo 1 Síntesis de 2-cloro-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilamino)-5-nitro-6-metilpirimidina (Compuesto (X))
(2,0 g) de 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina se disolvieron en (14 ml) de tetrahidrofurano y se añadieron a una solución de (2,25 g) de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilamina disueltos en (7 ml) de tetrahidrofurano con agitación y enfriando en un baño a (-10ºC) de hielo-sal. Después, la mezcla se añadió gota a gota con (1,4 ml) de trietilamina, y se agitó durante 30 minutos en un baño a (-10ºC) de hielo-sal. A la mezcla de reacción se añadió más tarde solución saturada de cloruro sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se suspendió y lavó con una mezcla de disolventes de éter y hexano (50:50) para obtener 3,11 g del compuesto del epígrafe.
H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,59-1,64 (m,2H), 1,80-1,96 (m,6H), 2,73 (s,3H), 3,84 (s,3H), 4,70 (d,2H,J=5,4Hz), 4,74-4,79 (m,1H), 6,83-6,91 (m,3H), 8,36 (s ancho,1H)
Ejemplo 2 Síntesis de 5-amino-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilamino)-2-cloro-6-metilpiridina (Compuesto (XI))
(2,0 g) de 2-cloro-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibecil)-5-nitro-6-metilpirimidina se disolvieron en (14 ml) de tetrahidrofurano, y a la solución se añadió (14 ml) de metanol y después se añadió (1,8 g) de níquel Raney en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4,5 horas. Después de que la reacción se completó, la suspensión de la reacción se filtró por celita en atmósfera de nitrógeno al mismo tiempo lavando con metanol. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida y el residuo se recristalizó de éter para obtener 1,65 g del compuesto del epígrafe.
H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,57-1,66 (m,2H), 1,78-1,97 (m,6H), 2,31 (s,3H), 2,90 (s ancho,2H), 3,83 (s,3H), 4,54 (d,2H,J=5,4Hz), 4,71-4,77 (m,1H), 5,30 (s ancho,1H), 6,79-6,93 (m,3H).
Ejemplo 3 Síntesis de 2-cloro-9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi) bencil]-6,8-dimetilpurina (Compuesto (II))
A (20,0 g) de 5-amino-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilamino)-2-cloro-6-metilpirimidina se añadieron (8,9 g) de trietilortoacetato y (3,3 g) de ácido acético, y la mezcla se calentó durante 3 horas con agitación y calefacción a 100ºC, mientras que el etanol generado durante la reacción se eliminó del sistema de reacción. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó mediante la adicción de cloruro de metileno. La mezcla se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, y después con solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: acetato de etilo = 80:20) para obtener 18,9 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,59-1,63 (m,2H), 1,76-1,90 (m,6H), 2,58 (s,3H), 2,80 (s,3H), 3,81 (s,3H), 4,64-4,68 (m,1H), 5,28 (s,2H), 6,70 (dd,1H,J=8,2, 2,0Hz), 6,78 (d,1H,J=8,2Hz), 6,88 (d,J=2,0Hz)
Ejemplo 4 Síntesis de 2-cloro-9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurina (Compuesto (II))
Después de añadir 8,3 ml de dimetilsulfóxido, 1,86 g de carbonato potásico anhidro, 3,0 g de yoduro potásico y 1,63 g de cloruro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilo a 0,83 g de 2-cloro-6,8-dimetilpurina, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después de completada la reacción, la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió una mezcla de disolventes de acetato de etilo/heptano para dilución. Después de lavar la mezcla de la solución con agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2) para obtener 1,37 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,50-1,94 (m,8H), 2,59 (s,3H), 2,81 (s,3H), 3,82 (s,3H), 4,64-4,68 (m,1H), 5,29 (s,2H), 6,71 (dd,1H, J=8,2, 2,0Hz), 6,78 (d,1H, J=8,2Hz), 6,88 (d,1H, J=2,0Hz)
Ejemplo 5 Síntesis de 2-cloro-6,8-dimetilpurina (Compuesto (I))
Después de añadir 10,1 ml de orto-trietil acetato, 0,23 g de ácido para-toluensulfónico y 73 ml de 2-metilpirrolidona a 7,6 g de 4,5-diamino-2-cloro-6-metilpirimidina, la mezcla se calentó a 100ºC y después se calentó y agitó mientras se eliminaba del sistema el etanol producido durante la reacción. Después de la desaparición de la 4,5-diamino-2-cloro-6-metilpirimidina, la solución de la reacción fue calentada y agitada a 180ºC durante 2 horas más. Después de enfriiar a temperatura ambiente, s añadió el cloroformo para dilución. La solución de la mezcla se lavó con agua y después se lavó con solución saturada de cloruro sódico, después la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 95:5) para obtener 1,55 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,74 (s,3H), 2,84 (s,3H)
Ejemplo 6 Síntesis de 9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetil-2-[3-(4-piridil)propiloxi]purina (Compuesto (III))
(29,91 g) de 4-piridinpropanol se disolvió en (560 ml) de tetrahidrofurano y la solución se añadió (8,72 g) de hidruro sódico del 60% y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se añadió en porciones (59,10 g) de 2-cloro-9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurina y se refluyó mediante calefacción durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y concentró a presión reducida, y después a la mezcla se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se seco sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró a vacío a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 90:10) para dar 68,19 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,54-1,81 (m,8H), 2,15-2,22 (m,2H), 2,86 (t,2H,J=6,9Hz), 3,80 (s,3H), 4,43 (t,2H, J=6,9Hz), 4,62-4,64 (m,1H), 5,23 (s,2H), 6,67-6,79 (m,3H), 7,16 (d,2H,J=6,7Hz), 8,48 (d,2H,J=6,7Hz)
Ejemplo 7 Síntesis del N-óxido anhidro de 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina (Compuesto (IV))
Después de disolver 3 g de 9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetil-2-[3-(4-piridil)propoxi]purina en 30 ml de cloruro de metileno, una solución de 3,85 g de MMPP (hexahidrato de monoperoxiftalato magnésico) en 30 ml de agua destilada se añadió a la misma mientras se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de confirmar la desaparición de los materiales de partida por CCF (cromatografía en capa fina) la mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa al 5% de sulfato sódico mientras se enfriaba sobre hielo y se agitó a temperatura ambiente durante una hora para descomponer el exceso de MMPP. Después de extraer la solución de la reacción con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico agua y después con solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 90:10) y el compuesto resultante se recristalizó de THF-heptano para obtener 2,22 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,56-1,81 (m,8H), 2,10-2,19 (m,2H), 2,51 (s,3H), 2,75 (s,3H), 2,85-2,90 (m,2H) 3,81 (s,3H), 4,40-4,44 (m,2H), 4,63-4,64 (m,1H) 5,24 (s,2H), 6,65-6,79 (m,3H), 7,14 (d,2H,J=6,7Hz), 8,13 (d,2H,J=6,7Hz)
(Medida de punto de fusión)
Se midió una pequeña muestra y se colocó entre dos placas y después se colocó en la placa caliente del aparato de medida de puntos de fusión (YANACO-MP, producto de Yanagimoto Seisakusho) para calentar y la fusión se observó visualmente.
El ritmo de elevación de la temperatura se mantuvo constante a 1-2º/min. (Los puntos de fusión de la presente solicitud fueron medidos por este método a menos que se especifique de otra forma).
p.f. 134-135,5ºC
Ejemplo 8 Síntesis del dihidrato del N-óxido de 4-[(9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina N-óxido (Método A)
Se añadieron (7 ml) de alcohol isopropilico y (35 ml) de agua a 5 g del N-óxido de 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina y la mezcla se calentó a 70ºC mientras se agitaba para obtener una mezcla uniforme, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente mientras continuaba la agitación para conseguir la recristalización. Después de aproximadamente 3 horas, los cristales precipitados se filtraron y secaron a 50ºC durante 5 horas a presión reducida (90 mmHg) para obtener 5,06 g de cristales del dihidrato del N-óxido de 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3 oxipropil]piridina. El rendimiento fue 95%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,55-1,82 (m,12H), 2,12-2,17 (m,2H), 2,51 (s,3H), 2,75 (s,3H), 2,88 (m,2H) 3,81 (s,3H), 4,42 (t,2H),2,75 (s,3H) 2,88 (m,2H), 3,81 (s,3H), 4,42 (t,2H,J=6,2Hz), 4,64 (m,1H), 5,24 (s,2H), 6,65-66,79 (m,3H), 7,15 (d,2H,J=6,6Hz), 8,13 (d,2H,J=7,2Hz)
p.f. 65-70ºC
La medida del punto de fusión según el método descrito en la treceava revisión de la Farmacopea Japonesa(Japanese Pharmacopoeia 13th Revision) dio el valor de 101-102ºC. El aparato usado para la medida fue el aparato para medida de punto de fusión BUCHI modelo 535.
Análisis elemental (C_{28}H_{37}N_{5}O_{6})
Calculado C: 62,32, H: 6,91, N: 12,98
Encontrado C: 62,42, H: 6,97, N: 12,89
Ejemplo 9 Síntesis del dihidrato del N-óxido de 4-[(9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina (Método B)
Un dihidrato se obtuvo dejando 1,5 g de un N-óxido anhidro de 4-[(9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina, estar durante 4 semanas a temperatura ambiente con una humedad relativa del 75%. La medida del contenido de humedad por el método de Kart Fisher confirmó que el contenido teórico del dihidrato de 6,7% había sido alcanzado.
Ejemplo 10 Síntesis del dihidrato del N-óxido de 4-[(9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina. (Método C)
Después de tomar 1 g de un N-óxido de 4-[(9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina N-oxido anhidro, se añadió (10 ml) de agua y la mezcla se calentó a 70ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se dejó secar naturalmente durante una semana para obtener los cristales del dihidrato. La medida del contenido de humedad por el método de Kart Fisher confirmó que el contenido teórico del dihidrato de 6,9% había sido alcanzado.
Ejemplo de ensayo
(1) Se examinó la estabilidad del dihidrato de la presente invención
Después de exponer 100 mg de un dihidrato del N-óxido de 4-[(9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina (contenido de humedad del 6,7% por el método de Kart Fisher) en un desecador que contenía gel de sílice seca durante 3 semanas, el contenido de humedad se midió por el método de Karl Fisher, por lo que fue confirmado que el contenido teórico del dihidrato del 6% habia sido alcanzado.
(2) El efecto de inhibición de PDE IV (fosfodiesterasa IV) del dihidrato de la invención se examinó
El Rolipram empleado como referencia fue el compuesto descrito en la publicación de la patente no examinada japonesa (Kokai) Nº. 50-157360/1975, la estructura del mismo se indicó como antecedente de la técnica de la solicitud presente. El efecto inhibitorio específico de PDE IV de este compuesto se describe en Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1(1988) y en alguna otra publicación. La enzima impura se purificó a partir de la fracción citoplásmica de la célula similar a el monocito humano cepa U937 usando una columna de Q-Sefarosa según el método de Nicholson et al. [Br. J. Pharmacol., 97, 889 (1989)]. La actividad enzimática se determinó llevando acabo una reacción que usa 0,4 \muM de ^{3}H-cAMP como sustrato en 50 mM de solución tamponada de Tris (pH 8,0) que contiene 0,1 mg/ml de BSA, 1 ml de EDTA y 5 mM de MgCl_{2} a 30ºC durante 15 minutos, y después separando el producto ^{3}H-5'-AMP usando una columna de intercambio iónico y midiendo la radioactividad según el método de Hidaka el al. [Biochem. Med., 10, 301 (1974)]. Después de la adición del compuesto a ensayar, la mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 15 minutos, y después se añadió al sustrato. La relación inhibitoria de cada concentración se obtuvo basada en la reacción llevada a cabo sin adicción de un compuesto de ensayo que se tomó como el 100% y una concentración para la inhibición del 50% (IC_{50}) se calculó mediante el análisis gráfico. Los resultados mostraron una IC_{50}(M) de 3,41 x 10^{-9} para el dihidrato de la presente invención y una IC_{50}(M) de 5,02 x 10^{-7} para el Rolipran.
Aplicación industrial
El dihidrato de la presente invención es estable y exhibe un excelente efecto inhibitorio para la PDE IV y es por ello útil como un ingrediente activo para los fármacos empleados como remedio y/o prevención del asma, COPD y/o otras enfermedades inflamatorias. Los compuestos representados por las fórmulas generales (I) y (II) son útiles como intermedios en la producción del dihidrato de la presente invención.

Claims (8)

1. Un dihidrato del N-óxido de 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina
2. Un fármaco que contiene el dihidrato de la reivindicación 1, como ingrediente activo.
3. Un fármaco según la reivindicación 2 para la prevención y/o la curación del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o otras enfermedades inflamatorias.
4. El uso del dihidrato de la reivindicación 1 para la producción de un fármaco según una cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3.
5. Un inhibidor de la fosfodiesterasa IV que contiene el dihidrato de la reivindicación 1.
6. Un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo:
10
[en donde X es un átomo de halógeno o un grupo representado por -S-(CH_{2})_{n}-A, -SO-(CH_{2})_{m}-B, -SO_{2}-(CH_{2})_{m}-B, -OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B, -OCO-(CH_{2})_{m}-B ó -OPO(OR)-(CH_{2})_{m}-B (en donde n representa un número entero de 0 - 4, A representa un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido, m representa un número entero de 0 - 4, B representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido y R representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido)].
7. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (II), o una sal del mismo:
11
[en donde X es un grupo representado por -S-(CH_{2})_{n}-A, -SO-(CH_{2})_{m}-B, -SO_{2}-(CH_{2})_{m}-B, -OSO_{2}-(CH_{2})_{m}-B ó -OCO(CH_{2})_{m}-B o OPO(OR)-(CH_{2})_{m}-B(en donde n representa un número entero de 0 - 4, A representa un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido, m representa un número entero de 0 - 4, B representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido o un fragmento heterocíclico opcionalmente sustituido y R representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido)].
8. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 ó sus sales como intermedio en la producción del N-óxido del 4-[[9-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)bencil]-6,8-dimetilpurin]-2-il-3-oxipropil]piridina.
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