JPH08291141A - ジフェニル酢酸誘導体及びその製造法 - Google Patents
ジフェニル酢酸誘導体及びその製造法Info
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- JPH08291141A JPH08291141A JP9676095A JP9676095A JPH08291141A JP H08291141 A JPH08291141 A JP H08291141A JP 9676095 A JP9676095 A JP 9676095A JP 9676095 A JP9676095 A JP 9676095A JP H08291141 A JPH08291141 A JP H08291141A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】ムスカリンレセプター拮抗作用、尿失禁治療効
用を有する新規化合物及びその製造方法を提供する。 【構成】一般式(Ｉ)で示されるの化合物又は薬学的に認
容性の塩、その製法、及び、これら化合物を含有した薬
剤。 【化１】 （式中Ｒ1は炭素数１〜６個の直鎖アルキル基、Ｒ2はメ
チル又はベンジル基を表す。）
用を有する新規化合物及びその製造方法を提供する。 【構成】一般式(Ｉ)で示されるの化合物又は薬学的に認
容性の塩、その製法、及び、これら化合物を含有した薬
剤。 【化１】 （式中Ｒ1は炭素数１〜６個の直鎖アルキル基、Ｒ2はメ
チル又はベンジル基を表す。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なジフェニル酢酸誘
導体及びその製造方法並びにこれを含有するムスカリン
レセプター拮抗剤、尿失禁治療剤に関する。
導体及びその製造方法並びにこれを含有するムスカリン
レセプター拮抗剤、尿失禁治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、尿失禁治療薬としてムスカリンレ
セプター拮抗剤を用いることが提案されている。ムスカ
リンレセプターには、Ｍ1、Ｍ2及びＭ3のサブタイプが
あり、Ｍ1は中枢性の交感神経節に存在し、Ｍ2は心臓に
存在し、またＭ3は腺及び平滑筋に存在する。望ましい
尿失禁治療剤は、ムスカリンＭ3レセプター拮抗作用の
選択性の高いものである。そして、従来、塩酸プロピベ
リンが、ムスカリンレセプター拮抗作用を有するものと
して、尿失禁治療薬に用いられている。ところが、この
尿失禁治療薬として使用されている塩酸プロピベリン
は、膀胱への臓器選択性が高いが、生体内で脱プロピル
化の代謝を受け、次式のように変化する。
セプター拮抗剤を用いることが提案されている。ムスカ
リンレセプターには、Ｍ1、Ｍ2及びＭ3のサブタイプが
あり、Ｍ1は中枢性の交感神経節に存在し、Ｍ2は心臓に
存在し、またＭ3は腺及び平滑筋に存在する。望ましい
尿失禁治療剤は、ムスカリンＭ3レセプター拮抗作用の
選択性の高いものである。そして、従来、塩酸プロピベ
リンが、ムスカリンレセプター拮抗作用を有するものと
して、尿失禁治療薬に用いられている。ところが、この
尿失禁治療薬として使用されている塩酸プロピベリン
は、膀胱への臓器選択性が高いが、生体内で脱プロピル
化の代謝を受け、次式のように変化する。
【０００３】
【化４】
【０００４】すなわち、塩酸プロピベリン（Ａ）は水酸
化体（Ｂ）に変換される。この生体内で変換された水酸
化体（Ｂ）は、塩酸プロピベリン（Ａ）と比較して、ム
スカリンレセプター拮抗作用のうちの副作用と考えられ
る唾液分泌抑制作用等が増強される。その結果、塩酸プ
ロピベリンは尿失禁治療に有効であると共に副作用であ
る唾液分泌抑制作用が生じる問題点がある。
化体（Ｂ）に変換される。この生体内で変換された水酸
化体（Ｂ）は、塩酸プロピベリン（Ａ）と比較して、ム
スカリンレセプター拮抗作用のうちの副作用と考えられ
る唾液分泌抑制作用等が増強される。その結果、塩酸プ
ロピベリンは尿失禁治療に有効であると共に副作用であ
る唾液分泌抑制作用が生じる問題点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の事情
に鑑みなされたもので、主作用である膀胱律動収縮抑制
作用と副作用である唾液分泌抑制作用等との間の選択性
を広げた、すなわち主作用と副作用の間の活性の差が大
きい、ムスカリンレセプター拮抗作用及び尿失禁治療作
用を発揮する化合物を提供することを目的とする。
に鑑みなされたもので、主作用である膀胱律動収縮抑制
作用と副作用である唾液分泌抑制作用等との間の選択性
を広げた、すなわち主作用と副作用の間の活性の差が大
きい、ムスカリンレセプター拮抗作用及び尿失禁治療作
用を発揮する化合物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式（Ｉ）
般式（Ｉ）
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中Ｒ1は炭素数１〜６個の直鎖アルキ
ル基、Ｒ2はメチル基又はベンジル基を表す。）で示さ
れる化合物又はその薬学的に認容性の塩である。塩は例
えば塩酸塩である。この一般式（Ｉ）は、ムスカリンＭ
3レセプター拮抗作用を有し、膀胱律動収縮抑制作用を
選択的に有し、唾液分泌抑制作用等は少ない。したがっ
て、唾液分泌抑制作用等の副作用の少ない尿失禁治療薬
として有用である。本発明の一般式（Ｉ）で示されるの
化合物は、次の化６に示す合成過程を経て合成できる。
ル基、Ｒ2はメチル基又はベンジル基を表す。）で示さ
れる化合物又はその薬学的に認容性の塩である。塩は例
えば塩酸塩である。この一般式（Ｉ）は、ムスカリンＭ
3レセプター拮抗作用を有し、膀胱律動収縮抑制作用を
選択的に有し、唾液分泌抑制作用等は少ない。したがっ
て、唾液分泌抑制作用等の副作用の少ない尿失禁治療薬
として有用である。本発明の一般式（Ｉ）で示されるの
化合物は、次の化６に示す合成過程を経て合成できる。
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中Ｒ1は炭素数１〜６個の直鎖アルキ
ル基、Ｒ2はメチル基又はベンジル基である。） すなわち、ジフェニルアセトニトリル１をナトリウムア
ミドの存在下で炭素数１〜６のハロゲン化アルキルを用
いてアルキル化した後、そのニトリル基を水酸化カリウ
ムの存在下でエチレングリコールを作用させ、酸性にし
てカルボン酸へ変換し、化合物３とする。得られた化合
物３と相当するピペリジンとを既知の縮合方法にて反応
させてピペリジニルエステル４を得る。その後５％塩酸
・エーテル溶液にて塩酸塩とする。
ル基、Ｒ2はメチル基又はベンジル基である。） すなわち、ジフェニルアセトニトリル１をナトリウムア
ミドの存在下で炭素数１〜６のハロゲン化アルキルを用
いてアルキル化した後、そのニトリル基を水酸化カリウ
ムの存在下でエチレングリコールを作用させ、酸性にし
てカルボン酸へ変換し、化合物３とする。得られた化合
物３と相当するピペリジンとを既知の縮合方法にて反応
させてピペリジニルエステル４を得る。その後５％塩酸
・エーテル溶液にて塩酸塩とする。
【００１１】以下に本発明の化合物の例を記載する。 化合物１： ２．２−ジフェニルプロピオン酸−［４’
−（１’−メチル）−ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物２： ２．２−ジフェニルプロピオン酸−［４’
−（１’−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物３： ２．２−ジフェニル酪酸−［４’−（１’
−メチル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物４： ２．２−ジフェニル酪酸−［４’−（１’
−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物５： ２．２−ジフェニル吉草酸−［４’−
（１’−メチル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物６： ２．２−ジフェニル吉草酸−［４’−
（１’−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩
−（１’−メチル）−ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物２： ２．２−ジフェニルプロピオン酸−［４’
−（１’−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物３： ２．２−ジフェニル酪酸−［４’−（１’
−メチル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物４： ２．２−ジフェニル酪酸−［４’−（１’
−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物５： ２．２−ジフェニル吉草酸−［４’−
（１’−メチル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物６： ２．２−ジフェニル吉草酸−［４’−
（１’−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩
【００１２】化合物７： ２．２−ジフェニルヘキサン
酸−［４’−（１’−メチル）ピペリジニル］エステル
・塩酸塩 化合物８： ２．２−ジフェニルヘキサン酸−［４’−
（１’−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物９： ２．２−ジフェニルヘプタン酸−［４’−
（１’−メチル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物１０： ２．２−ジフェニルヘプタン酸−［４’
−（１’−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物１１： ２．２−ジフェニルオクタン酸−［４’
−（１’−メチル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物１２： ２．２−ジフェニルオクタン酸−［４’
−（１’−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩
酸−［４’−（１’−メチル）ピペリジニル］エステル
・塩酸塩 化合物８： ２．２−ジフェニルヘキサン酸−［４’−
（１’−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物９： ２．２−ジフェニルヘプタン酸−［４’−
（１’−メチル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物１０： ２．２−ジフェニルヘプタン酸−［４’
−（１’−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物１１： ２．２−ジフェニルオクタン酸−［４’
−（１’−メチル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩 化合物１２： ２．２−ジフェニルオクタン酸−［４’
−（１’−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩
【００１３】以下に、薬理試験とそのデータを示す。 Ａ．薬理試験 １．ラット摘出膀胱標本を用いて抗コリン作用（主とし
てＭ3拮抗作用及び抗カルシウム作用）を試験した。７
週令ＳＤ系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ）を放血
致死後、膀胱を摘出して、縦走筋方向に長さ１０ｍｍ、
幅２ｍｍの短冊状標本を作製した。標本は９５％酸素／
５％二酸化炭素ガスを通気した３４℃のKrebs液を満た
した１０ｍｌのマグヌス槽内に１ｇの負荷をかけて懸垂
し、収縮反応はアイソメトリックトランジューサーを介
しペン書きレコーダー上に記録した。抗コリン作用は、
カルバコール累積添加により収縮反応を得た後、被験薬
を２０分間処置して、再度カルバコール累積添加による
収縮反応を得、用量反応曲線からｐＡ2値又はｐＤ'2値
を計算して評価した。また、抗カルシウム作用はカルシ
ウムイオンフリーKrebs液中で平衡化した後、Ｃａ++累
積添加による収縮反応を得、抗コリン作用の場合と同様
に評価した。
てＭ3拮抗作用及び抗カルシウム作用）を試験した。７
週令ＳＤ系雄性ラット（体重２５０〜３００ｇ）を放血
致死後、膀胱を摘出して、縦走筋方向に長さ１０ｍｍ、
幅２ｍｍの短冊状標本を作製した。標本は９５％酸素／
５％二酸化炭素ガスを通気した３４℃のKrebs液を満た
した１０ｍｌのマグヌス槽内に１ｇの負荷をかけて懸垂
し、収縮反応はアイソメトリックトランジューサーを介
しペン書きレコーダー上に記録した。抗コリン作用は、
カルバコール累積添加により収縮反応を得た後、被験薬
を２０分間処置して、再度カルバコール累積添加による
収縮反応を得、用量反応曲線からｐＡ2値又はｐＤ'2値
を計算して評価した。また、抗カルシウム作用はカルシ
ウムイオンフリーKrebs液中で平衡化した後、Ｃａ++累
積添加による収縮反応を得、抗コリン作用の場合と同様
に評価した。
【００１４】２．律動的膀胱収縮に及ぼす作用 ７週令ＳＤ系雄性ラット（体重２３０〜３００ｇ）を、
ウレタン（８００ｍｇ／Ｋｇ）及び、α−クロラローズ
（８０ｍｇ／Ｋｇ）ｉ．ｐ．麻酔下、腹部正中切開によ
り膀胱を露出した。膀胱頂部に小切開を加え、内容積約
０．５ｍｌのバルーンを装着したカテーテルを膀胱内に
挿入し、結紮禁固定した。カテーテルの他端に三方活栓
を接続し、一方を圧トランジューサーに接続、他方に水
を満たした１ｍｌのシリンジを接続した。膀胱の適度な
律動収縮が得られるように、接続したシリンジ内の水を
バルーン内に注入し、安定した律動収縮を確認した後、
大腿静脈に挿入したカテーテルを介して、被験薬溶液
（０．５ｍｌ／Ｋｇ）を静脈内投与した。被験薬を累積
投与し、律動収縮圧の抑制（５０％抑制用量、ＩＤ
50値）及び、律動収縮消失作用（１０分間消失用量、Ｅ
Ｄ10値）を評価した。
ウレタン（８００ｍｇ／Ｋｇ）及び、α−クロラローズ
（８０ｍｇ／Ｋｇ）ｉ．ｐ．麻酔下、腹部正中切開によ
り膀胱を露出した。膀胱頂部に小切開を加え、内容積約
０．５ｍｌのバルーンを装着したカテーテルを膀胱内に
挿入し、結紮禁固定した。カテーテルの他端に三方活栓
を接続し、一方を圧トランジューサーに接続、他方に水
を満たした１ｍｌのシリンジを接続した。膀胱の適度な
律動収縮が得られるように、接続したシリンジ内の水を
バルーン内に注入し、安定した律動収縮を確認した後、
大腿静脈に挿入したカテーテルを介して、被験薬溶液
（０．５ｍｌ／Ｋｇ）を静脈内投与した。被験薬を累積
投与し、律動収縮圧の抑制（５０％抑制用量、ＩＤ
50値）及び、律動収縮消失作用（１０分間消失用量、Ｅ
Ｄ10値）を評価した。
【００１５】３．唾液分泌抑制作用 ７週令ＳＤ系雄性ラット（体重２００〜２５０ｇ）を、
ウレタン（１．２ｇ／Ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔し、気管カ
ニューレを挿入した。唾液の逆流防止のため、食道を結
紮し、口腔内に秤量した綿球を留置した。大腿静脈に挿
入したカテーテルを介して、被験薬溶液（１ｍｌ／Ｋ
ｇ）を静脈内投与し、同時にカルバコール０．１ｍｇ／
Ｋｇを背部皮下に皮下注射した。３０分後に綿球を回
収、重量を測定し、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群の唾液分泌量
を１００％として５０％唾液分泌抑制用量（ＩＤ50値）
を算出した。表１に薬理データを示す。
ウレタン（１．２ｇ／Ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔し、気管カ
ニューレを挿入した。唾液の逆流防止のため、食道を結
紮し、口腔内に秤量した綿球を留置した。大腿静脈に挿
入したカテーテルを介して、被験薬溶液（１ｍｌ／Ｋ
ｇ）を静脈内投与し、同時にカルバコール０．１ｍｇ／
Ｋｇを背部皮下に皮下注射した。３０分後に綿球を回
収、重量を測定し、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群の唾液分泌量
を１００％として５０％唾液分泌抑制用量（ＩＤ50値）
を算出した。表１に薬理データを示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】（注） １．（唾液分泌抑制／律動収縮抑制）は、（唾液分泌抑
制作用のＩＤ50値／律動収縮抑制作用のＩＤ50値）であ
る。 ２．選択性は、塩酸プロピベリンの（唾液分泌抑制作用
のＩＤ50値／律動収縮抑制作用のＩＤ50値）を１とした
場合の数値を示す。 ３．ｐＡ2値欄の括弧内の数値はｐＤ'2値である。 ４．ＮＥは、括弧内の濃度（モル濃度）まで作用がなか
ったことを示す。表１から明らかなように、本発明の化
合物は、従来の塩酸プロピペリンに比し、選択性が優れ
ている。
制作用のＩＤ50値／律動収縮抑制作用のＩＤ50値）であ
る。 ２．選択性は、塩酸プロピベリンの（唾液分泌抑制作用
のＩＤ50値／律動収縮抑制作用のＩＤ50値）を１とした
場合の数値を示す。 ３．ｐＡ2値欄の括弧内の数値はｐＤ'2値である。 ４．ＮＥは、括弧内の濃度（モル濃度）まで作用がなか
ったことを示す。表１から明らかなように、本発明の化
合物は、従来の塩酸プロピペリンに比し、選択性が優れ
ている。
【００１８】
【実施例】 実施例１ ２．２−ジフェニル−吉草酸−［４’−（１’−メチ
ル）−ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物５）の
合成 ２．２−ジフェニル吉草酸０．３ｇ（１．１８ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ１５ｍｌ溶液を５０ｍｌナス型フラスコに
調製し、アルゴン雰囲気下、１−メチル−４−ヒドロキ
シピペリジン０．１４９ｇ（１．２９８ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ５ｍｌ溶液を加えた。この溶液を氷冷し、トリフェ
ニルホスフィン０．６８１ｇ（２．５９５ｍｍｏｌ）、
ジイソプロピルアザジカルボキシレート０．５１ｍｌ
（２．５９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の
２層として、有機層を分取した。有機層を水１０ｍｌで
３回、飽和食塩水１０ｍｌで１回洗浄し、芒硝乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＢＷ−２００、３０ｇ、クロロホルム／メタノー
ル＝４０／１）で精製し、２．２−ジフェニル吉草酸−
［４’−（１’−メチル）ピペリジニル］エステルを
０．２９７ｇ（０．８４５ｍｍｏｌ）、収率７１．６％
で得た（黄色油状物）。
ル）−ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物５）の
合成 ２．２−ジフェニル吉草酸０．３ｇ（１．１８ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ１５ｍｌ溶液を５０ｍｌナス型フラスコに
調製し、アルゴン雰囲気下、１−メチル−４−ヒドロキ
シピペリジン０．１４９ｇ（１．２９８ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ５ｍｌ溶液を加えた。この溶液を氷冷し、トリフェ
ニルホスフィン０．６８１ｇ（２．５９５ｍｍｏｌ）、
ジイソプロピルアザジカルボキシレート０．５１ｍｌ
（２．５９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の
２層として、有機層を分取した。有機層を水１０ｍｌで
３回、飽和食塩水１０ｍｌで１回洗浄し、芒硝乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＢＷ−２００、３０ｇ、クロロホルム／メタノー
ル＝４０／１）で精製し、２．２−ジフェニル吉草酸−
［４’−（１’−メチル）ピペリジニル］エステルを
０．２９７ｇ（０．８４５ｍｍｏｌ）、収率７１．６％
で得た（黄色油状物）。
【００１９】得られたエステルをメタノール５ｍｌに溶
かし、５％塩酸・エーテル溶液１．５ｍｌを加え、５分
放置し、溶媒を減圧乾固し、目的物を０．２５ｇ（０．
６４６ｍｍｏｌ）、収率７６．４％（淡黄色結晶性粉
末）として得た。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８８２（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０７４（２Ｈ、ｍ）、１．６０
（２Ｈ、ｍ）、１．６９（１Ｈ、ｂｓ）、１．７４−
１．８４（２Ｈ、ｍ）、２．１８（３Ｈ、Ｓ）、２．１
６−２．２９（３Ｈ、ｍ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、
４．８４（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．３０（１０Ｈ、
ｍ） ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ) ３０５２、２９４４、２７
８２、１７２２、１４９４、１４４６、１２７５、１２
２１、１１８２、１１４０、１１１９、１０３２、７５
３、７２６、６９６ ＭＳ（ｍ／ｚ） ３５１（Ｍ+）、３０９、２０９、１
６５、１３１、９６（ＢＰ）、５５
かし、５％塩酸・エーテル溶液１．５ｍｌを加え、５分
放置し、溶媒を減圧乾固し、目的物を０．２５ｇ（０．
６４６ｍｍｏｌ）、収率７６．４％（淡黄色結晶性粉
末）として得た。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８８２（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０７４（２Ｈ、ｍ）、１．６０
（２Ｈ、ｍ）、１．６９（１Ｈ、ｂｓ）、１．７４−
１．８４（２Ｈ、ｍ）、２．１８（３Ｈ、Ｓ）、２．１
６−２．２９（３Ｈ、ｍ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、
４．８４（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．３０（１０Ｈ、
ｍ） ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ) ３０５２、２９４４、２７
８２、１７２２、１４９４、１４４６、１２７５、１２
２１、１１８２、１１４０、１１１９、１０３２、７５
３、７２６、６９６ ＭＳ（ｍ／ｚ） ３５１（Ｍ+）、３０９、２０９、１
６５、１３１、９６（ＢＰ）、５５
【００２０】上記原料化合物２．２−ジフェニル−吉草
酸は次のようにして合成した。すなわち、３００ｍｌナ
ス型フラスコにジフェニルアセトニトリル６．０ｇ
（０．０３ｍｏｌ）と、ナトリウムアミド１．４ｇ
（０．０３６ｍｏｌ）、乾燥ベンゼン１５０ｍｌを入
れ、２時間加熱還流した。６０℃に冷却した後、ヨウ化
プロピル６．１ｇ（０．０３６ｍｏｌ）を加え、１時間
攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、酢酸エ
チル１００ｍｌで抽出し、抽出液を水２０ｍｌで３回洗
い、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、３００ｇ、酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１５）で精製した。２．２
−ジフェニル−バレロニトリルを５．８ｇ（０．０２５
ｍｏｌ）、収率８３．３％で得た。
酸は次のようにして合成した。すなわち、３００ｍｌナ
ス型フラスコにジフェニルアセトニトリル６．０ｇ
（０．０３ｍｏｌ）と、ナトリウムアミド１．４ｇ
（０．０３６ｍｏｌ）、乾燥ベンゼン１５０ｍｌを入
れ、２時間加熱還流した。６０℃に冷却した後、ヨウ化
プロピル６．１ｇ（０．０３６ｍｏｌ）を加え、１時間
攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、酢酸エ
チル１００ｍｌで抽出し、抽出液を水２０ｍｌで３回洗
い、芒硝乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＢＷ−２００、３００ｇ、酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１５）で精製した。２．２
−ジフェニル−バレロニトリルを５．８ｇ（０．０２５
ｍｏｌ）、収率８３．３％で得た。
【００２１】上記２．２−ジフェニル−バレロニトリル
２．３５ｇ（０．０１ｍｏｌ）を１００ｍｌナス型フラ
スコにはかりとり、４０％水酸化カリウム水溶液１０ｍ
ｌ、エチレングリコール５ｍｌを加え、１５時間加熱還
流した。反応液を室温に戻し、水で希釈した後、エーテ
ルで洗った。水層を氷冷却下、濃塩酸で酸性として酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水で洗い芒硝乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をエーテルにて固化し、析出した結晶を
濾取し、エーテルで洗浄後乾燥し、２．２−ジフェニル
吉草酸を２．０５ｇ（８．０６ｍｍｏｌ）、収率８０．
６％（白色結晶）で得た。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８８８（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１１（２Ｈ、ｍ）、２．３２
（２Ｈ、ｍ）４．１５３（ｂｓ、−ＯＨ）、７．２０−
７．３６（１０Ｈ、ｍ） ＩＲ（ｃｍ~1、ＫＢｒ） ２９５６、２８６８、２６２
６、１８０９、１６９２、１５９９、１４９１、１４４
６、１４０４、１３２０、１２８４、１２３９、１１９
７、９４２、７５６、７２３、６９６、６５４、６３０
２．３５ｇ（０．０１ｍｏｌ）を１００ｍｌナス型フラ
スコにはかりとり、４０％水酸化カリウム水溶液１０ｍ
ｌ、エチレングリコール５ｍｌを加え、１５時間加熱還
流した。反応液を室温に戻し、水で希釈した後、エーテ
ルで洗った。水層を氷冷却下、濃塩酸で酸性として酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水で洗い芒硝乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をエーテルにて固化し、析出した結晶を
濾取し、エーテルで洗浄後乾燥し、２．２−ジフェニル
吉草酸を２．０５ｇ（８．０６ｍｍｏｌ）、収率８０．
６％（白色結晶）で得た。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８８８（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１１（２Ｈ、ｍ）、２．３２
（２Ｈ、ｍ）４．１５３（ｂｓ、−ＯＨ）、７．２０−
７．３６（１０Ｈ、ｍ） ＩＲ（ｃｍ~1、ＫＢｒ） ２９５６、２８６８、２６２
６、１８０９、１６９２、１５９９、１４９１、１４４
６、１４０４、１３２０、１２８４、１２３９、１１９
７、９４２、７５６、７２３、６９６、６５４、６３０
【００２２】実施例２ ２．２−ジフェニル−吉草酸−［４’−（１’−ベンジ
ル）−ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物５）の
合成 １００ｍｌナス型フラスコに、実施例１に記載の方法で
合成した２．２−ジフェニル吉草酸１．１５ｇ（４．５
２８ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリ
ジン１．０３ｇ（５．４３３ｍｍｏｌ）を各々はかりと
り、ＴＨＦ２０ｍｌ溶液とし、アルゴン置換した。氷冷
後、トリフェニルホスフィン１．４３ｇ（５．４３３ｍ
ｍｏｌ）、ジイソプロピルアザジカルボキシレート１．
０７ｍｌ（５．４３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５
時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エ
チルと水の２層として有機層を分取した。有機層を水１
０ｍｌで５回、飽和食塩水１０ｍｌで１回洗浄し、芒硝
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＢＷ−２００、３０ｇ、酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン１／８→１／４）で精製し、２．２−ジフェ
ニル−吉草酸−［４’−（１’−ベンジル）−ピペリジ
ニル］エステルを０．９７５ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）収
率５０．４％で得た（黄色油状物）。
ル）−ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物５）の
合成 １００ｍｌナス型フラスコに、実施例１に記載の方法で
合成した２．２−ジフェニル吉草酸１．１５ｇ（４．５
２８ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリ
ジン１．０３ｇ（５．４３３ｍｍｏｌ）を各々はかりと
り、ＴＨＦ２０ｍｌ溶液とし、アルゴン置換した。氷冷
後、トリフェニルホスフィン１．４３ｇ（５．４３３ｍ
ｍｏｌ）、ジイソプロピルアザジカルボキシレート１．
０７ｍｌ（５．４３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５
時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エ
チルと水の２層として有機層を分取した。有機層を水１
０ｍｌで５回、飽和食塩水１０ｍｌで１回洗浄し、芒硝
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＢＷ−２００、３０ｇ、酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン１／８→１／４）で精製し、２．２−ジフェ
ニル−吉草酸−［４’−（１’−ベンジル）−ピペリジ
ニル］エステルを０．９７５ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）収
率５０．４％で得た（黄色油状物）。
【００２３】得られたエステル体をエタノール２．５ｍ
ｌに溶かし、５％塩酸・エーテル溶液２ｍｌを加え、５
分間放置後、溶媒を減圧乾固し、目的物を０．７４１ｇ
（１．５９７ｍｍｏｌ）、収率７０％で、淡黄色結晶性
粉末として得た。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８７３（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０７５（２Ｈ、ｍ）、１．５７
７（２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８１（２Ｈ、ｍ）、
２．２５−２．３９（６Ｈ、ｍ）、３．４１５（２Ｈ、
Ｓ）、４．８５１（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．３７
（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４２８（Ｍ+）、３５１、２２５、１
７２、１０５、８２（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ３０５２、３０１６、２９
４４、２８６６、２８０６、１７２２、１５９９、１４
９４、１３５９、１２１８、１１７９、１１０４、１０
７１、１０３２、９１２、７５３、６９６、６６３
ｌに溶かし、５％塩酸・エーテル溶液２ｍｌを加え、５
分間放置後、溶媒を減圧乾固し、目的物を０．７４１ｇ
（１．５９７ｍｍｏｌ）、収率７０％で、淡黄色結晶性
粉末として得た。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８７３（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０７５（２Ｈ、ｍ）、１．５７
７（２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８１（２Ｈ、ｍ）、
２．２５−２．３９（６Ｈ、ｍ）、３．４１５（２Ｈ、
Ｓ）、４．８５１（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．３７
（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４２８（Ｍ+）、３５１、２２５、１
７２、１０５、８２（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ３０５２、３０１６、２９
４４、２８６６、２８０６、１７２２、１５９９、１４
９４、１３５９、１２１８、１１７９、１１０４、１０
７１、１０３２、９１２、７５３、６９６、６６３
【００２４】上記原料化合物１−ベンジル−４−ヒドロ
キシピベリジンは次のようにして合成した。５００ｍｌ
ナス型フラスコに１−ベンジル−ピパリドン２５．５ｇ
（０．１３６ｍｏｌ）をはかりとり、メタノール１６０
ｍｌ溶液とした。−１０℃に冷却、水素化ホウ素ナトリ
ウム２．７ｇ（０．０７１ｍｏｌ）を加え、０．５時間
攪拌した。飽和食塩水を加えた後、減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。水２０ｍｌで３
回、飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄後、芒硝乾燥、減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＢＷ−２００、５００ｇ、クロロホルム／メタノール
＝１０／１）で精製し、１−ベンジル−４−ヒドロキシ
ピベリジン２７．３ｇ（０．１４４ｍｏｌ）を得た（黄
色油状物）。
キシピベリジンは次のようにして合成した。５００ｍｌ
ナス型フラスコに１−ベンジル−ピパリドン２５．５ｇ
（０．１３６ｍｏｌ）をはかりとり、メタノール１６０
ｍｌ溶液とした。−１０℃に冷却、水素化ホウ素ナトリ
ウム２．７ｇ（０．０７１ｍｏｌ）を加え、０．５時間
攪拌した。飽和食塩水を加えた後、減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。水２０ｍｌで３
回、飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄後、芒硝乾燥、減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＢＷ−２００、５００ｇ、クロロホルム／メタノール
＝１０／１）で精製し、１−ベンジル−４−ヒドロキシ
ピベリジン２７．３ｇ（０．１４４ｍｏｌ）を得た（黄
色油状物）。
【００２５】実施例３ ２，２−ジフェニルプロピオン酸−［４’−（１’−メ
チル）−ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物１）
の合成 実施例１と同様にして合成した。白色〜淡黄色結晶性粉
末の形状で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） １．６５７（２Ｈ、ｍ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７６−１．８９（３Ｈ、ｍ）、
１．１９１６（３Ｈ、Ｓ）、２．１３−２．４０（７
Ｈ、Ｓ＋ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ）、７．２１−７．３３（１０Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ３２４、１８１、９６（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ３０５２、３０１６、２９
２６、２８３６、２７８２、１７２２、１４９４、１４
４６、１２７５、１２３３、１１８８、１０２９、６９
６
チル）−ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物１）
の合成 実施例１と同様にして合成した。白色〜淡黄色結晶性粉
末の形状で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） １．６５７（２Ｈ、ｍ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７６−１．８９（３Ｈ、ｍ）、
１．１９１６（３Ｈ、Ｓ）、２．１３−２．４０（７
Ｈ、Ｓ＋ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ）、７．２１−７．３３（１０Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ３２４、１８１、９６（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ３０５２、３０１６、２９
２６、２８３６、２７８２、１７２２、１４９４、１４
４６、１２７５、１２３３、１１８８、１０２９、６９
６
【００２６】実施例４ ２．２−ジフェニルプロピオン酸−［４’−（１’−ベ
ンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物２）
の合成 実施例２と同様にして合成した。淡黄色結晶性粉末の形
状で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） １．５８−１．６８（２
Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．９１
（３Ｈ、Ｓ）、２．２０−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．
３８（２Ｈ、ｂｓ）、３．４０（２Ｈ、Ｓ）４．９０
（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．３２（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４００（Ｍ+）、３２３、１７２、１
４６、１１８、９１（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ３４０６、２９３２、２５
０６、１７２５、１４９４、１４４９、１２３３、１２
１２、１１０１、１０７４、１０２６、７４７、６９
６、６６３
ンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物２）
の合成 実施例２と同様にして合成した。淡黄色結晶性粉末の形
状で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） １．５８−１．６８（２
Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．９１
（３Ｈ、Ｓ）、２．２０−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．
３８（２Ｈ、ｂｓ）、３．４０（２Ｈ、Ｓ）４．９０
（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．３２（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４００（Ｍ+）、３２３、１７２、１
４６、１１８、９１（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ３４０６、２９３２、２５
０６、１７２５、１４９４、１４４９、１２３３、１２
１２、１１０１、１０７４、１０２６、７４７、６９
６、６６３
【００２７】実施例５ ２．２−ジフェニル酪酸−［４’−（１’−メチル）ピ
ペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物３）の合成 実施例１と同様にして合成した。白色結晶性粉末の形状
で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．７４９（３Ｈ、ｄｄ
ｄ、Ｊ＝６．８、８．０Ｈｚ）、１．６１（２Ｈ、
ｍ）、１．７５−１．９０（４Ｈ、ｍ）、２．１８（３
Ｈ、Ｓ）、２．１６−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．４１
（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ、
ｍ）、７．２０−７．３４（１０Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ３３７、１９５、１６５、９６（Ｂ
Ｐ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ３０５２、３０１６、２９
２６、２８３６、２７８２、１９２２、１４９４、１２
７５、１２２４、１１３７、１１１９、１０８９、１０
３２、１０１１、７５３、７２６、６９６、４１４
ペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物３）の合成 実施例１と同様にして合成した。白色結晶性粉末の形状
で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．７４９（３Ｈ、ｄｄ
ｄ、Ｊ＝６．８、８．０Ｈｚ）、１．６１（２Ｈ、
ｍ）、１．７５−１．９０（４Ｈ、ｍ）、２．１８（３
Ｈ、Ｓ）、２．１６−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．４１
（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ、
ｍ）、７．２０−７．３４（１０Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ３３７、１９５、１６５、９６（Ｂ
Ｐ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ３０５２、３０１６、２９
２６、２８３６、２７８２、１９２２、１４９４、１２
７５、１２２４、１１３７、１１１９、１０８９、１０
３２、１０１１、７５３、７２６、６９６、４１４
【００２８】実施例６ ２．２−ジフェニル酪酸−［４’−（１’−ベンジル）
ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物４）の合成 実施例２と同様にして合成した。白色結晶性粉末の形状
で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．７４０（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５３−１．８２（４Ｈ、ｍ）、
２．１８−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．４１（２Ｈ、ｑ
ｕ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、Ｓ）、４．８
６（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．４０（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４１３（Ｍ+）、３８６、３３６、１
９５、１７２、１１７、９１（ＢＰ）、８２、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９３８、２５０６、１７
２５、１２２１、７４７、６９９
ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物４）の合成 実施例２と同様にして合成した。白色結晶性粉末の形状
で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．７４０（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５３−１．８２（４Ｈ、ｍ）、
２．１８−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．４１（２Ｈ、ｑ
ｕ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、Ｓ）、４．８
６（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．４０（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４１３（Ｍ+）、３８６、３３６、１
９５、１７２、１１７、９１（ＢＰ）、８２、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９３８、２５０６、１７
２５、１２２１、７４７、６９９
【００２９】実施例７ ２．２−ジフェニルヘキサン酸−［４’−（１’−メチ
ル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物７）の合
成 実施例１と同様にして合成した。白色結晶の形状で得ら
れた。 ｍ．ｐ．１５０−１５２℃（エーテル／エタノール）1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８２９（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０３７（２Ｈ、ｍ）、１．２８
４（２Ｈ、ｍ）、１．６０６（２Ｈ、ｑｕ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ）、１．７９３（２Ｈ、ｍ）、２．１８９（３Ｈ、
Ｓ）、２．２１３−２．３２０（４Ｈ、ｍ）、２．３５
３（２Ｈ、ｍ），４．８４３（１Ｈ、ｍ）、７．１９８
−７．３８９（１０Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ３６５（Ｍ+）、３０９、２２３、１
６５、９６（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９４４、２８６０、２５
０６、１７２５、１４９１、１４４９、１２１２、１１
１９、１０２９、７２９
ル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物７）の合
成 実施例１と同様にして合成した。白色結晶の形状で得ら
れた。 ｍ．ｐ．１５０−１５２℃（エーテル／エタノール）1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８２９（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０３７（２Ｈ、ｍ）、１．２８
４（２Ｈ、ｍ）、１．６０６（２Ｈ、ｑｕ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ）、１．７９３（２Ｈ、ｍ）、２．１８９（３Ｈ、
Ｓ）、２．２１３−２．３２０（４Ｈ、ｍ）、２．３５
３（２Ｈ、ｍ），４．８４３（１Ｈ、ｍ）、７．１９８
−７．３８９（１０Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ３６５（Ｍ+）、３０９、２２３、１
６５、９６（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９４４、２８６０、２５
０６、１７２５、１４９１、１４４９、１２１２、１１
１９、１０２９、７２９
【００３０】実施例８ ２．２−ジフェニルヘキサン酸−［４’−（１’−ベン
ジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物８）の
合成 実施例２と同様にして合成した。淡黄色結晶性粉末の形
状で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８２９（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、０．９８−１．１０（２Ｈ、ｍ）、
１．２８（３Ｈ、ｍ）、１．５１−１．６８（３Ｈ、
ｍ）、１．７１−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．１７−
２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４５（３Ｈ、
ｍ）、３．４０（２Ｈ、Ｓ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、
７．２０−７．３５（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４４２（Ｍ+）、３６５、２２３、１
７２、１１９、９１、８２（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ３０５２、３０２２、２９
３８、２８６０、２８００、１７２２、１４９１、１４
４６、１３５９、１３３８、１３１４、１２３９、１２
１５、１１１９、１０３２、７３２、６９６、
ジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物８）の
合成 実施例２と同様にして合成した。淡黄色結晶性粉末の形
状で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８２９（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、０．９８−１．１０（２Ｈ、ｍ）、
１．２８（３Ｈ、ｍ）、１．５１−１．６８（３Ｈ、
ｍ）、１．７１−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．１７−
２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４５（３Ｈ、
ｍ）、３．４０（２Ｈ、Ｓ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、
７．２０−７．３５（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４４２（Ｍ+）、３６５、２２３、１
７２、１１９、９１、８２（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ３０５２、３０２２、２９
３８、２８６０、２８００、１７２２、１４９１、１４
４６、１３５９、１３３８、１３１４、１２３９、１２
１５、１１１９、１０３２、７３２、６９６、
【００３１】実施例９ ２．２−ジフェニルヘプタン酸−［４’−（１’−メチ
ル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物９）の合
成 実施例１と同様にして合成した。淡黄色結晶性粉末の形
状で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８１２（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．０１−１．１１（２Ｈ、ｍ）、
１．２０−１．３２（４Ｈ、ｍ）、１．６０（２Ｈ、
ｍ）、１．７５−１．９０（３Ｈ、ｍ）、２．１８（３
Ｈ、Ｓ）、２．１５−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．３４
（２Ｈ、ｍ）、４．８４（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．
３１（１０Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ３８０（Ｍ+）、３０９、１６５、９
６（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９３８、２８５４、２７
８２、１７２２、１４９４、１４４６、１２７５、１２
１５、１１８２、１１３７、１１２２、１０３５、７５
３、７２６、６９６、
ル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物９）の合
成 実施例１と同様にして合成した。淡黄色結晶性粉末の形
状で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８１２（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．０１−１．１１（２Ｈ、ｍ）、
１．２０−１．３２（４Ｈ、ｍ）、１．６０（２Ｈ、
ｍ）、１．７５−１．９０（３Ｈ、ｍ）、２．１８（３
Ｈ、Ｓ）、２．１５−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．３４
（２Ｈ、ｍ）、４．８４（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．
３１（１０Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ３８０（Ｍ+）、３０９、１６５、９
６（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９３８、２８５４、２７
８２、１７２２、１４９４、１４４６、１２７５、１２
１５、１１８２、１１３７、１１２２、１０３５、７５
３、７２６、６９６、
【００３２】実施例１０ ２．２−ジフェニルヘプタノイック酸−［４’−（１’
−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物
１０）の合成 実施例２と同様にして合成した。白色結晶性粉末の形状
で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８１１（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０５３（２Ｈ、ｍ）、１．１８
−１．３０（５Ｈ、ｍ）、１．５２−１．６３（２Ｈ、
ｍ）、１．７２−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．１３−
２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．３３３（３Ｈ、ｍ）、３．
３９８（２Ｈ、Ｓ）、４．８５０（１Ｈ、ｍ）、７．２
０−７．３２（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４５６（Ｍ+）、３７８、２３７、１
７２、１１７、９１（ＢＰ）、８２、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９３８、２８６０、２８
０６、１７２２、１４９１、１４４９、１２８４、１２
１５、１１０４、１０３２、７５３、６９６
−ベンジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物
１０）の合成 実施例２と同様にして合成した。白色結晶性粉末の形状
で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８１１（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０５３（２Ｈ、ｍ）、１．１８
−１．３０（５Ｈ、ｍ）、１．５２−１．６３（２Ｈ、
ｍ）、１．７２−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．１３−
２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．３３３（３Ｈ、ｍ）、３．
３９８（２Ｈ、Ｓ）、４．８５０（１Ｈ、ｍ）、７．２
０−７．３２（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４５６（Ｍ+）、３７８、２３７、１
７２、１１７、９１（ＢＰ）、８２、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９３８、２８６０、２８
０６、１７２２、１４９１、１４４９、１２８４、１２
１５、１１０４、１０３２、７５３、６９６
【００３３】実施例１１ ２．２−ジフェニルオクタン酸−［４’−（１’−メチ
ル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物１１）の
合成 実施例１と同様にして合成した。白色結晶性粉末の形状
で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８３２（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０５（２Ｈ、ｍ）、１．１４−
１．３４（６Ｈ、ｍ）、１．６０（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ、ｂｓ）１．７４−１．８４
（２Ｈ、ｍ）、２．１８（３Ｈ、Ｓ）、２．１４−２．
２４（２Ｈ、ｍ）、２．３４（２Ｈ、ｍ）、４．８４
（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．１８−７．３３
（１０Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（Ｍ+）、３０９、２５１、１９
４、１６７、１１４、９１（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９２０、２８４８、２７
８２、１７２２、１４４６、１２７５、１２２１、１１
８２、１１３７、１１２２、１０３５、７５３、６９６
ル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物１１）の
合成 実施例１と同様にして合成した。白色結晶性粉末の形状
で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８３２（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０５（２Ｈ、ｍ）、１．１４−
１．３４（６Ｈ、ｍ）、１．６０（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ、ｂｓ）１．７４−１．８４
（２Ｈ、ｍ）、２．１８（３Ｈ、Ｓ）、２．１４−２．
２４（２Ｈ、ｍ）、２．３４（２Ｈ、ｍ）、４．８４
（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．１８−７．３３
（１０Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（Ｍ+）、３０９、２５１、１９
４、１６７、１１４、９１（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９２０、２８４８、２７
８２、１７２２、１４４６、１２７５、１２２１、１１
８２、１１３７、１１２２、１０３５、７５３、６９６
【００３４】実施例１２ ２．２−ジフェニルオクタン酸−［４’−（１’−ベン
ジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物１２）
の合成 実施例２と同様にして合成した。白色結晶性粉末の形状
で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８３２（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．００−１．０９（２Ｈ、ｍ）、
１．１５−１．３２（６Ｈ、ｍ）、１．５２−１．６３
（２Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．
２０−２．３０（４Ｈ、ｍ）、２．３３４（２Ｈ、
ｍ）、３．４０３（２Ｈ、Ｓ）、４．８４９（１Ｈ、
ｍ）、７．２６７（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４６９（Ｍ+）、３９３、２５１、１
７２、１１５、９１、８２（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９２０、２８５０、２８
０６、１７２２、１４９４、１４４９、１３１４、１２
２１、１１８２、１１１９、１０６８、１０３２、７３
８、６９６
ジル）ピペリジニル］エステル・塩酸塩（化合物１２）
の合成 実施例２と同様にして合成した。白色結晶性粉末の形状
で得られた。1 ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3） ０．８３２（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．００−１．０９（２Ｈ、ｍ）、
１．１５−１．３２（６Ｈ、ｍ）、１．５２−１．６３
（２Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．
２０−２．３０（４Ｈ、ｍ）、２．３３４（２Ｈ、
ｍ）、３．４０３（２Ｈ、Ｓ）、４．８４９（１Ｈ、
ｍ）、７．２６７（１５Ｈ、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ４６９（Ｍ+）、３９３、２５１、１
７２、１１５、９１、８２（ＢＰ）、５５ ＩＲ（ｃｍ~1、ｎｅａｔ） ２９２０、２８５０、２８
０６、１７２２、１４９４、１４４９、１３１４、１２
２１、１１８２、１１１９、１０６８、１０３２、７３
８、６９６
【００３５】
【発明の効果】本発明の新規な化合物は、ムスカリンレ
セプター拮抗作用を有し、また尿失禁治療及び関連治療
効用を有する。そして、主作用（膀胱律動収縮抑制作
用）と副作用（唾液分泌抑制作用）との活性の差が大き
く、そのため、尿失禁治療薬として有用である。
セプター拮抗作用を有し、また尿失禁治療及び関連治療
効用を有する。そして、主作用（膀胱律動収縮抑制作
用）と副作用（唾液分泌抑制作用）との活性の差が大き
く、そのため、尿失禁治療薬として有用である。
Claims (4)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ1は炭素数１〜６個の直鎖アルキル基、Ｒ2はメ
チル基又はベンジル基を表す。）で示される化合物又は
その薬学的に認容性の塩。 - 【請求項２】次式の一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1は前記と同じ、Ｘは塩素又は水酸基を表
す。）で示される化合物と、次式の一般式（III） 【化３】 （式中とＲ2は、前記と同じ。）で示される化合物とを
反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物又は
その薬学的に認容性の塩の製造方法。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物又はその薬学的に認
容性の塩を含有するムスカリンレセプター拮抗剤。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物又はその薬学的に認
容性の塩を含有する尿失禁治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9676095A JPH08291141A (ja) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | ジフェニル酢酸誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9676095A JPH08291141A (ja) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | ジフェニル酢酸誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08291141A true JPH08291141A (ja) | 1996-11-05 |
Family
ID=14173610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9676095A Pending JPH08291141A (ja) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | ジフェニル酢酸誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08291141A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0913393A3 (en) * | 1997-10-31 | 1999-05-26 | SSP Co., Ltd. | Arylacetic amide derivative or salt thereof, and pharmaceutical comprising it |
| WO1999040070A1 (en) * | 1998-02-04 | 1999-08-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N-acyl cyclic amine derivatives |
| JP2007508390A (ja) * | 2003-10-14 | 2007-04-05 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
-
1995
- 1995-04-21 JP JP9676095A patent/JPH08291141A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0913393A3 (en) * | 1997-10-31 | 1999-05-26 | SSP Co., Ltd. | Arylacetic amide derivative or salt thereof, and pharmaceutical comprising it |
| WO1999040070A1 (en) * | 1998-02-04 | 1999-08-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N-acyl cyclic amine derivatives |
| US6140333A (en) * | 1998-02-04 | 2000-10-31 | Banyu Pharmaceutical Co Ltd | N-acyl cyclic amine derivatives |
| JP2007508390A (ja) * | 2003-10-14 | 2007-04-05 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2007277276A (ja) * | 2003-10-14 | 2007-10-25 | Glaxo Group Ltd | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2007314567A (ja) * | 2003-10-14 | 2007-12-06 | Glaxo Group Ltd | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
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