ES2206386T3 - Nuevos derivados de benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2206386T3
ES2206386T3 ES01401839T ES01401839T ES2206386T3 ES 2206386 T3 ES2206386 T3 ES 2206386T3 ES 01401839 T ES01401839 T ES 01401839T ES 01401839 T ES01401839 T ES 01401839T ES 2206386 T3 ES2206386 T3 ES 2206386T3
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Alex Cordi
Patrice Desos
Francois Lefoulon
Pierre Lestage
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): en la cual: R1 representa un grupo hidroxilo o RCO-O R representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido por un grupo arilo, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido por un grupo arilo, perhalo-alquilo ((C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7), adamantilo, arilo o heteroarilo, sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que: R1 está situado en la posición 7, por grupo arilo, se comprende un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, perhalo-alquilo ((C1-C6) lineal o ramificado, perhalo-alcoxilo ((C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado), amino-sulfonilo (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado) o fenilo (eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, perhalo-alquilo ((C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo o alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado). por grupo heteroarilo, se comprende un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, conteniendo uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, perhalo-alquilo ((C1-C6) lineal o ramificado, perhalo-alcoxilo ((C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado) o amino-sulfonilo (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado).

Description

Nuevos derivados de benzotiadiazina, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzotiadiazina, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Actualmente se reconoce que los aminoácidos excitadores y muy particularmente el glutamato, juegan un papel crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neuronal y en los mecanismos subtendentes al aprendizaje y la memoria. Estudios patofisiológicos han indicado claramente que un déficit de la neurotransmisión glutamatérgica está asociado estrechamente con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Por otro lado, innumerables trabajos han demostrado durante los últimos años la existencia de subtipos receptoriales a los aminoácidos excitadores y de sus interacciones funcionales (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Entre estos receptores, el receptor al AMPA ("\alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid") parecer estar el más implicado en los fenómenos de excitabilidad neuronal fisiológica y particularmente en aquellos que están implicados en los procesos de memorización. Por ejemplo, el aprendizaje ha sido mostrado como relacionado con el aumento del enlace del AMPA con su receptor en el hipocampo, una de las zonas cerebrales esenciales a los procesos mnemocognicitivos. De igual modo, los agentes nootropos tales como el aniracetam han sido descritos muy recientemente como moduladores positivos de los receptores AMPA de las células neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).
En la literatura, compuestos de estructura benzamida han sido descritos por tener este mismo mecanismo de acción y para mejorar los rendimientos mnésicos (Synapse, 1993, 15, 326-329. El compuesto BA 74, en particular, es el más activo entre estos nuevos agentes farmacológicos.
Por último, la patente EP 692 484 describe un derivado de benzotiadiazina que presenta una actividad facilitadora sobre la corriente AMPA y la solicitud de patente WO 99/42456 describe entre otros algunos derivados de benzotiadiazina como moduladores de los receptores AMPA.
Los derivados de benzotiadiazina, objeto de la presente invención, además del hecho de que sean nuevos, presentan, de forma sorprendente, actividades farmacológicas sobre la corriente AMPA claramente superiores a las de los compuestos de estructuras parecidas descritos en la técnica anterior. Son útiles como moduladores AMPA para el tratamiento o la prevención de las alteraciones mnemocognicitivas relacionadas con la edad, con los síndromes ansiosos o depresivos, con las enfermedades neurogenerativas progresivas, con la enfermedad de Alzheimer, con la enfermedad de Pick, con la corea de Huntington, con la esquizofrenia, con las secuelas de las enfermedades neurodegenerativas agudas, con las secuelas de la isquemia y con las secuelas de la epilepsia.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
en la cual:
R_{1}
representa un grupo hidroxilo o RCO-O-,
R
representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido por un grupo arilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido por un grupo arilo, perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), adamantilo, arilo o heteroarilo,
sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable,
entendiéndose que:
\Diamondblack
R_{1} se sitúa en la posición 7,
\Diamondblack
por grupo arilo, se comprende un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhalo-alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), amino-sulfonilo (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado) o fenilo (eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo o alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado).
\Diamondblack
por grupo heteroarilo, se comprende un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, conteniendo uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhalo-alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado) o amino-sulfonilo (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado).
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoro-acético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metano-sulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, la trietil-amina, la t-butil-amina, etc.
Los grupos arilos preferidos son los grupos fenilo, naftilo y tetrahidronaftilo eventualmente sustituidos.
Los grupos heteroarilos preferidos son los grupos piridinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, indolilo eventualmente sustituidos y de forma aún más preferencial los grupos piridinilo, tienilo y furilo.
Algunos compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en la cual R_{1} representa un grupo hidroxilo.
Otros compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en la cual R_{1} representa un grupo RCO-O.
Entre los compuestos de la invención, cuando R_{1} representa un grupo RCO-O, el grupo R es preferentemente un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
Los compuestos preferidos de la invención son:
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-ol
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-benzoato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-ciclohexano carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-ciclobutano carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-4-metil-benzoato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-3-tiofeno carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-2-tiofeno carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-3-furano carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-2-furano carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-nicotinato
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto un compuesto de fórmula (II):
2
en la cual:
R'_{1} representa un grupo alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
que se hace reaccionar con el cloruro de ácido de fórmula (III) en presencia de una base, en medio tetrahidro-furano o aceto-nitrilo:
(III)Cl - (CH_{2})_{3}-COCl
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
3
la cual R'_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
que se cicla entonces en medio básico, para conducir al compuesto de fórmula (V):
4
en la cual R'_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
que experimenta una reducción, en medio alcohólico o dimetil-formamida, en presencia de borohidruro sódico, para conducir al compuesto de fórmula (VI)
5
en la cual R'_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
compuesto de fórmula (VI) que experimenta la acción del tribromuro de boro para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
6
compuesto de fórmula (I/a) del cual se puede acilar la función hidroxilo para conducir a los compuestos (I/d) tales que el grupo hidroxilo del núcleo fenilo ha sido transformado en grupo R-CO-O en el cual R es tal como se ha definido en la fórmula (I),
compuestos (I/a) e (I/d) que constituyen el conjunto de compuestos de fórmula (I), que se purifican llegado el caso según una técnica clásica de purificación, de los cuales se separan eventualmente los isómeros según una técnica clásica de separación y que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo un compuesto de fórmula (I) con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas, las tabletas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las preparaciones inyectables, las suspensiones bebibles, etc...
La posología útil es adaptable según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración así como según la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a 500 mg por día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según modos operativos conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se determinaron según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de masas,...).
Ejemplo 1 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-ol
Fase A
N-[2-(amino-sulfonil)-4-metoxi-fenil]-4-cloro-butanamida
A una solución que contiene 96,4 mmoles de 2-amino-5-metoxi-benceno-sulfonamida en 200 ml de tetrahidro-furano (THF), se añadieron 144 mmoles de trietil-amina luego gota a gota una solución conteniendo 135 mmoles del cloruro del ácido 4-cloro-butanoico en 30 ml de THF. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, el THF se evaporó y el residuo se recuperó mediante agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó y se secó. Después de la evaporación, se obtuvo el producto esperado en forma de aceite.
Fase B
5,5-dioxo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazina
El producto obtenido en la fase precedente se agitó una noche, a temperatura ambiente, en 320 ml de una solución acuosa de sosa 1N. Después de la adición de 50 ml de acetato de etilo y agitación vigorosa, el producto esperado que precipita se filtró, se aclaró y se secó.
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 52,37 4,79 11,10 12,71
Encontrado 52,30 4,79 10,98 12,96 
\newpage
Fase C
5,5-dioxo-7-metoxi-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazina
A una suspensión que contiene 35,5 mmoles del producto obtenido en la fase precedente en 40 ml de dimetil-formamida (DMF) se añadieron 106,5 mmoles de borohidruro sódico. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se refrigeró y luego se añadieron 150 ml de una solución helada de ácido clorhídrico 1N a la mezcla precedente. El producto precipita y se filtra.
Punto de fusión: 193-198ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 51,95 5,55 11,02 12,61
Encontrado 51,60 5,59 10,87 12,69
Fase D
5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-ol
A una suspensión que contiene 26,7 mmoles del producto obtenido en la fase precedente en 350 ml de dicloro-metano mantenida a -60ºC bajo nitrógeno se añadieron gota a gota 79,3 mmoles de tribromuro de boro. La temperatura se mantuvo una hora luego el conjunto se dejó retornar a la temperatura ambiente y se agitó una noche. Después del enfriamiento del medio de reacción en un baño de hielo, se añadieron 100 ml de agua y el sistema bifásico que se forma se agitó vigorosamente. La suspensión así formada se filtró.
El sólido blanco obtenido se lavó con agua, con éter, se secó y condujo al producto esperado.
Punto de fusión: 237-242ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 49,99 5,03 11,66 13,34
Encontrado 49,82 5,17 11,44 13,64
Ejemplo 7 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il acetato
A una suspensión que contiene 4,16 mmoles del compuesto descrito en el ejemplo 1 en 30 ml de dicloro-metano, se añadieron 60 mg de 4-dimetil-amino-piridina y 4,16 mmoles de anhídrido acético. Después de 20 minutos de agitación, el medio de reacción se diluyó con 30 ml de dicloro-metano. La fase orgánica se lavó, se secó y luego se evaporó. El producto esperado se obtuvo después de la recuperación del sólido blanco formado en éter isopropílico y filtración.
Punto de fusión: 163-165ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 51,05 5,00 9,92 11,36
Encontrado 51,21 5,06 9,73 11,43
Ejemplo 8 Isómero \alpha dextrógiro del 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il acetato, Ejemplo 9 Isómero \beta levógiro del 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il acetato,
Los isómeros \alpha, \beta del compuesto descrito en el ejemplo 7 se separaron por cromatografía quiral en columna Chiralpak AD® utilizando como disolvente de elución una mezcla de n-heptano / etanol / trietil-amina (450/550/2). Después de la separación, cada isómero se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando como disolvente de elución una mezcla dicloro-metano / metanol / trietil-amina (950/50/1).
Ejemplo 8
[\alpha]^{D}20 = + 191,1º (C = 5 mg/ml etanol 95%)
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 51,05 5,00 9,92 11,36
Encontrado 51,07 4,96 9,71 11,57
Ejemplo 9
[\alpha]^{D}20 = - 192,8º (C = 5 mg/ml etanol 95%)
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 51,05 5,00 9,92 11,36
Encontrado 51,30 4,98 9,76 11,09
Ejemplo 10 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il pivalato
Se agitaron 1,66 mmoles del compuesto del ejemplo 1 en 40 ml de aceto-nitrilo una noche a temperatura ambiente en presencia de 3,33 mmoles de cloro-metil-pivalato y una cantidad catalítica de diciclohexil-18-crown-6. La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se recuperó en dicloro-metano y esta fase orgánica se lavó mediante una solución de ácido clorhídrico 1N luego mediante una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después del secado y evaporación, el residuo aceitoso obtenido se cristalizó en una mezcla de éter / ciclohexano para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 198-202ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 55,54 6,21 8,64 9,88
Encontrado 56,01 6,46 8,36 9,52
Ejemplo 11 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il benzoato
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 sustituyendo el anhídrido acético por el anhídrido benzoico.
Punto de fusión: 195ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 59,29 4,68 8,13 9,31
Encontrado 59,62 4,58 8,07 9,18
Ejemplo 11a isómero \alpha levógiro del 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il benzoato 
\newpage
Ejemplo 11b isómero \beta levógiro del 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il benzoato,
Los isómeros \alpha y \beta del compuesto descrito en el ejemplo 11 se separaron por cromatografía quiral sobre columna Whelk® 01 utilizando como disolvente de elución el isopropanol. Después de la separación, cada isómero se purificó por cromatografía sobre columna de sílice utilizando como eluyente una mezcla de dicloro-metano / metanol (99/1).
Ejemplo 11a
[\alpha]^{D}20 = + 151,6º (C = 5 mg/ml DMSO)
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 59,29 4,68 8,13 9,31
Encontrado 59,07 4,69 8,01 9,16
Ejemplo 12 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-4-cloro-benzoato
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 sustituyendo el anhídrido acético por el cloruro del ácido p-cloro-benzoico y añadiendo 1,1 equivalentes de trietil-amina.
Punto de fusión: 160ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S% Cl%
Calculado 53,90 3,99 7,39 8,46 9,36
Encontrado 53,83 3,95 7,29 8,57 9,50
Los compuestos descritos en los ejemplos siguientes se prepararon por condensación del compuesto del ejemplo 1 con el cloruro de ácido correspondiente en presencia de 1,5 equivalentes de trietil-amina y una cantidad catalítica de dimetil-amino-piridina.
Ejemplo 13 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-ciclohexano carboxilato
Punto de fusión: 157ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 58,27 6,33 7,99 9,15
Encontrado 58,77 6,47 8,04 8,93
Ejemplo 14 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-adamantano carboxilato
Punto de fusión: 199-203ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 62,66 6,51 6,96 7,97
Encontrado 62,93 6,62 6,9 7,79
Ejemplo 15 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-ciclopentano carboxilato
Punto de fusión: 148-150ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 57,13 5,99 8,33 9,53
Encontrado 57,41 6,02 8,21 9,11
Ejemplo 16 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-ciclobutano carboxilato
Punto de fusión: 166-170ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 55,89 5,63 8,69 9,95
Encontrado 55,97 5,7 8,54 9,92
Ejemplo 17 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-ciclopropano carboxilato
Punto de fusión: 169-171ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 54,53 5,23 9,08 10,4
Encontrado 54,58 5,3 8,7 10,38
Ejemplo 18 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-1-naftaleno carboxilato
Punto de fusión: 248-251ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 63,95 4,60 7,10 8,13
Encontrado 63,69 4,54 7,03 7,91
Ejemplo 19 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-2-naftaleno carboxilato
Punto de fusión: 207-210ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 63,95 4,60 7,10 8,13
Encontrado 64,22 4,70 7,15 7,73
Ejemplo 20 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato
Punto de fusión: 249-253ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 65,70 4,79 6,66 7,63
Encontrado 65,36 4,75 6,57 7,50
Ejemplo 21 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-fenil-acetato
Punto de fusión: 169-171ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 60,32 5,06 7,82 8,95
Encontrado 60,56 5,00 7,54 9,16
Ejemplo 22 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-3-fenil-2-propenoato
Punto de fusión: 193-198ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 61,61 4,9 7,56 8,66
Encontrado 61,81 5,00 7,21 8,56
Ejemplo 23 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-4-metoxi-benzoato
Punto de fusión: 216-221ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 57,74 4,85 7,48 8,56
Encontrado 57,05 4,77 7,39 8,48
Ejemplo 24 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-(4-dimetil-amino)-benzoato
Punto de fusión: 232-235ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 58,9 5,46 10,85 8,28
Encontrado 58,83 5,48 10,76 8,43
Ejemplo 25 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-3-cloro-benzoato
Punto de fusión: 243-247ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S% Cl%
Calculado 53,9 3,99 7,39 8,46 9,36
Encontrado 53,78 4,03 7,23 8,23 9,89
Ejemplo 26 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-4-ciano-benzoato
Punto de fusión: 260-264ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 58,53 4,09 11,38 8,68
Encontrado 58,90 4,16 11,42 8,71
Ejemplo 27 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-metil-benzoato
Punto de fusión: 198-200ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 60,32 5,06 7,82 8,95
Encontrado 60,36 5,09 7,67 8,57
Ejemplo 28 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-metil-benzoato
Punto de fusión: 214-218ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 60,32 5,06 7,82 8,95
Encontrado 60,04 5,04 7,68 8,64
Ejemplo 29 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-2-metil-benzoato
Punto de fusión: 218-221ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 60,32 5,06 7,82 8,95
Encontrado 60,25 5,03 7,65 8,61
Ejemplo 30 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-3-ciano-benzoato
Punto de fusión: 203-206ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 58,53 4,09 11,38 8,68
Encontrado 58,50 4,16 11,17 8,35
Ejemplo 31 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-pentafluoro-benzoato
Punto de fusión: 205-209ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 47,01 2,55 6,45 7,38
Encontrado 46,95 2,56 6,33 7,05
Ejemplo 32 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-3-tiofeno carboxilato
Punto de fusión: 208-212ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 51,42 4,03 7,99 18,30
Encontrado 51,68 4,01 8,07 17,84
Ejemplo 33 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-2-tiofeno carboxilato
Punto de fusión: 212-214ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 51,42 4,03 7,99 18,3
Encontrado 51,33 4,43 8,03 18,48
Ejemplo 34 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-3-furano carboxilato
Punto de fusión: 185-187ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 53,89 4,22 8,38 9,59
Encontrado 53,89 4,22 8,36 9,52
Ejemplo 35 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-2-furano carboxilato
Punto de fusión: 205-208ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 53,89 4,22 8,38 9,59
Encontrado 53,55 4,23 8,16 9,59
Ejemplo 36 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-nicotinato
Punto de fusión: 227-230ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S%
Calculado 55,64 4,38 12,17 9,28
Encontrado 55,32 4,43 11,63 9,43
Ejemplo 37 Clorohidrato de 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-4-piridina carboxilato
Punto de fusión: 243-247ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S% Cl%
Calculado 50,33 4,22 11,00 8,4 9,28
Encontrado 50,00 4,54 10,69 8,18 8,91
Ejemplo 38 Clorohidrato de 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-2-piridina carboxilato
Punto de fusión: 227-230ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N% S% Cl%
Calculado 50,33 4,22 11,00 8,4 9,28
Encontrado 50,93 4,30 10,85 8,36 7,21
Estudio farmacológico de los productos de la invención Estudio de las corrientes excitadoras inducidas por el AMPA en los oocitos de Xenopus a - Método
Los ARNm se prepararon a partir de córtex cerebral de rata macho Wistar por el método con guanidio tiocianato /
fenol / cloroformo. Los ARNm Poly (A^{+}) se separaron por cromatografía sobre oligo-dT celulosa y se inyectaron a razón de 50 ng por oocito. Los oocitos se dejaron 2 a 3 días en incubación a 18ºC para permitir la expresión de los receptores y luego almacenados a 8-10ºC.
El registro electrofisiológico se realizó en una cámara de plexiglass® a 20-24ºC en medio OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) por el método del "voltaje-clamp" de 2 electrodos, un 3er electrodo situado en el baño que sirve de referencia.
Todos los compuestos se aplicaron a través del medio de incubación y la corriente eléctrica se midió al final del periodo de aplicación. El AMPA se utilizó a la concentración de 10 \muM. Para cada compuesto estudiado, se definió la concentración duplicante (EC2X) o quintuplicante (EC5X) la intensidad de la corriente inducida por el AMPA solo (5 a 50 nA).
b - Resultados
Los compuestos de la invención potencializan muy fuertemente los efectos excitadores del AMPA y su actividad es muy claramente superior a la de los compuestos de referencia.
Compuesto EC2X (\muM)
Ej. 1 12
Ej. 7 34
Ej. 8 20
Ej. 9 296
Ej. 10 14
Ej. 11 5
Ej. 28 3,6
Ej. 34 1,3
Ej. 36 2,0
Ej. 37 4,0
Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos dosificados con 100 mg
Compuesto del ejemplo 1 
\dotl
100 g
Hidroxi-propil-celulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato magnésico 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (8)

1. Compuestos de fórmula (I):
7
en la cual:
R_{1}
representa un grupo hidroxilo o RCO-O-,
R
representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido por un grupo arilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido por un grupo arilo, perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), adamantilo, arilo o heteroarilo,
sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable,
entendiéndose que:
\Diamondblack
R_{1} está situado en la posición 7,
\Diamondblack
por grupo arilo, se comprende un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhalo-alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), amino-sulfonilo (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado) o fenilo (eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo o alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado).
\Diamondblack
por grupo heteroarilo, se comprende un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, conteniendo uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhalo-alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado) o amino-sulfonilo (eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado).
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{1} representa un grupo hidroxilo.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{1} representa un grupo RCO-O-.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 3, caracterizados porque R representa un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-ol
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-benzoato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-ciclohexano carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-ciclobutano carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-4-metil-benzoato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-3-tiofeno carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-2-tiofeno carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-3-furano carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-2-furano carboxilato
- el 5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo-[2,1-c]-[1,2,4]-benzotiadiazin-7-il-nicotinato
6. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto un compuesto de fórmula (II):
8
en la cual:
R'_{1}
representa un grupo alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
que se hace reaccionar con el cloruro de ácido de fórmula (III) en presencia de una base, en medio tetrahidro-furano o aceto-nitrilo:
(III)Cl - (CH_{2})_{3}-COCl
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
9
en la cual R'_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
que se cicla entonces en medio básico, para conducir al compuesto de fórmula (V):
10
en la cual R'_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
que experimenta una reducción, en medio alcohólico o dimetil-formamida, en presencia de borohidruro sódico, para conducir al compuesto de fórmula (VI)
11
en la cual R'_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
compuesto de fórmula (VI) que experimenta la acción del tribromuro de boro para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
12
compuesto de fórmula (I/a) del cual se puede acilar la función hidroxilo para conducir a los compuestos (I/d) tales como el grupo hidroxilo del núcleo fenilo ha sido transformado en grupo R-CO-O en el cual R es tal como se ha definido en la fórmula (I),
compuestos (I/a) e (I/d) que constituyen el conjunto de compuestos de fórmula (I), que se purifican llegado el caso según una técnica clásica de purificación, de los cuales se separan eventualmente los isómeros según una técnica clásica de separación y que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
8. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 7 que contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 útiles como medicamentos, como moduladores AMPA.
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