ES2289182T3 - Derivados de benzotia(dia)zina y su utilizacion como moduladores ampa. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): donde: R1 representa un grupo hidroxilo o un grupo RCO-O-, R2 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo R''CO-O, R, R'', idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo, un grupo perhaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C7), adamantilo, arilo o heteroarilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo(C3-C7), A representa un grupo CR4R5 o un grupo NR4, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado y R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, sus isómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, entendiéndose que: * R1 representa un grupo RCO-O- cuando está situado en la posición 5 del compuesto de fórmula (I), * un grupo arilo comprende un grupo aromático monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, perhaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, perhaloalcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados), aminosulfonilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados ) o fenilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, perhaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo o alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado), * por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, los cuales contienen uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, perhaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, perhaloalcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados) o aminosulfonilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados).
Description
Derivados de benzotia(dia)zina y
su utilización como moduladores AMPA.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzotiazina y de benzotiadiazina, a su procedimiento
de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Actualmente se reconoce que los aminoácidos
excitadores, y muy particularmente el glutamato, juegan un papel
crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neuronal y en
los mecanismos subyacentes al aprendizaje y la memoria. Estudios
patofisiológicos han demostrado claramente que un déficit de
neurotransmisión glutamatérgica está estrechamente asociado con el
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Neuroscience and
Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24;
Progress in Neurobiology, 1992, 39,
517-545).
Por otro lado, innumerables trabajos durante los
últimos años han demostrado la existencia de subtipos receptoriales
de los aminoácidos excitadores y de sus interacciones funcionales
(Molecular Neuropharmacology, 1992, 2,
15-31).
Entre estos receptores, el receptor de AMPA
("ácido
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico")
parece ser el más implicado en los fenómenos de excitabilidad
neuronal fisiológica y, en particular, en aquellos relacionados con
los procesos de la memoria. Por ejemplo, se ha demostrado que el
aprendizaje está asociado a una mayor unión entre el AMPA y su
receptor en el hipocampo, una de las zonas cerebrales esenciales
para los procesos mnemocognitivos. De igual modo, agentes
nootrópicos tales como el aniracetam han sido descritos muy
recientemente como moduladores positivos de los receptores AMPA en
las células neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 58,
1199-
1204).
1204).
En la literatura se han descrito compuestos de
estructura benzamida que presentan este mismo mecanismo de acción y
que mejoran el rendimiento mnésicos (Synapse, 1993, 15,
326-329). En particular, el compuesto BA 74 es el
más activo de entre estos nuevos agentes farmacológicos.
Por último, la patente EP 692 484 describe un
derivado de benzotiadiazina con una actividad que facilita la
corriente AMPA y la solicitud de patente WO 99/42456 describe, entre
otros, ciertos derivados de benzotiadiazina como moduladores de los
receptores AMPA.
Los derivados de benzotiazina objeto de la
presente invención, además del hecho de que ser nuevos,
sorprendentemente tienen una actividad farmacológica sobre la
corriente AMPA claramente superior a las de los compuestos de
estructuras similares descritos en el estado de la técnica anterior.
Son útiles como moduladores AMPA para el tratamiento o la
prevención de alteraciones mnemocognitivas asociadas a la edad, a
los síndromes ansiosos o depresivos, a las enfermedades
neurodegenerativas progresivas, a la enfermedad de Alzheimer, a la
enfermedad de Pick, a la corea de Huntington, a la esquizofrenia, a
las secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, a las
secuelas de la isquemia y a las secuelas de la epilepsia.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1}
- representa un grupo hidroxilo o un grupo RCO-O-,
- R_{2}
- representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo R'CO-O,
R, R', idénticos o diferentes,
representan un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo, un
grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o
ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo, un grupo
perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
adamantilo, arilo o
heteroarilo,
- R_{3}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
- A
- representa un grupo CR_{4}R_{5} o un grupo NR_{4},
- R_{4}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y
- R_{5}
- representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
sus isómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Entendiéndose que:
- \blacklozenge
- R_{1} representa un grupo RCO-O- cuando está situado en la posición 5 del compuesto de fórmula (I),
- \blacklozenge
- un grupo arilo comprende un grupo aromático monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), aminosulfonilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados ) o fenilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo o alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado),
- \blacklozenge
- por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, los cuales contienen uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados) o aminosulfonilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados).
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Los grupos arilo preferentes son grupos fenilo,
naftilo y tetrahidronaftilo, eventualmente sustituidos.
Los grupos heteroarilo preferentes son grupos
piridinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, indolilo,
eventualmente sustituidos, y en especial grupos piridinilo, tienilo
y furilo.
Preferentemente, el grupo R_{1} se encuentra
situado en la posición 7 del compuesto de fórmula (I).
Preferentemente, el grupo R_{2} es un átomo de
hidrógeno, los grupos R preferentes son los grupos arilo o
heteroarilo.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I).
El procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) donde A representa un grupo
CR_{4}R_{5} se caracteriza porque se utiliza, como producto de
partida, un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R'_{1}
- representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R'_{2}
- representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\newpage
el cual se somete a la acción de cloroacetona en
presencia de una base inorgánica, en medio dimetilformamida, para
conducir al compuesto de fórmula (III):
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el
mismo significado que
anteriormente,
el cual experimenta una reorganización en medio
básico para conducir al compuesto de fórmula (IV):
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el
mismo significado que
anteriormente,
el cual se desacetila mediante calentamiento a
reflujo en medio bencénico, en presencia de un exceso de
etilenglicol y de una cantidad catalítica de ácido
p-toluensulfónico, para conducir al compuesto de fórmula
(V):
donde R'_{1} y R_{2} tienen el
mismo significado que
anteriormente,
el cual experimenta una hidrólisis en medio
ácido para conducir al compuesto de fórmula (VIa):
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el
mismo significado que
anteriormente,
del cual, eventualmente, en el caso particular
en que R_{3} sea diferente de un átomo de hidrógeno, se protege
el átomo de nitrógeno con un grupo protector y luego, después de
tratamiento con una base fuerte, se trata con un compuesto de
fórmula R'_{3} - P, representando R'_{3} un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) y
siendo P un grupo saliente,
para conducir, después de desproteger el átomo
de nitrógeno, al compuesto de fórmula (VI'a):
donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{3}
tienen el mismo significado que
anteriormente,
compuestos de fórmulas (VIa) y (VI'a)
representados por la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el
mismo significado y R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
los cuales:
- -
- o bien experimentan una reducción catalítica para conducir al compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
- teniendo R'_{1} y R'_{2} el mismo significado que anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- o bien se transforman en un alcohol por la acción de un hidruro, transformándose el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por la acción de un reactivo apropiado, para conducir al compuesto de fórmula (VIII),
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{5} representa un átomo de halógeno
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- o bien se someten a la acción de un organo-magnesio R'_{4}MgBr donde R'_{4} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir al compuesto de fórmula (VIb):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
\newpage
compuesto de fórmula (VIb) que:
- -
- o bien se somete a una reducción catalítica para conducir al compuesto de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- o bien del cual se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por la acción de un reactivo adecuado para conducir al compuesto de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{5} representa un átomo de halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de fórmulas (VII) a (X) en los cuales
se transforma el grupo R'_{1} y el grupo R'_{2} cuando éstos
representan un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado en un grupo hidroxilo, para conducir al
compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{4} y R_{5} tienen el mismo
significado que en la fórmula (I) y R''_{2} representa un átomo de
hidrógeno, de halógeno o un grupo hidroxilo,
compuesto de fórmula (I/a) en el cual se
transforman, si se desea, su o sus funciones hidroxilo en los
ésteres correspondientes.
El compuesto de fórmula (I/a) y sus ésteres
correspondientes constituyen el conjunto de los compuestos de
fórmula (I),
los cuales se purifican llegado el caso según
técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan
eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
El procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) en la cual A representa un grupo NR_{4}
se caracteriza porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R'_{1}
- representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R'_{2}
- representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\vskip1.000000\baselineskip
el cual se cicla:
- -
- o bien en presencia de una amidina de fórmula (XII):
- donde R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
- para conducir al compuesto de fórmula (XIII):
- donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} tienen el mismo significado que anteriormente, compuesto que:
- \blacklozenge
- o bien se reduce con un hidruro metálico, para conducir al compuesto de fórmula (XIV):
- \quad
- teniendo R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} el mismo significado que anteriormente,
- \blacklozenge
- o bien se alquila por la acción de una base fuerte en presencia de un agente de alquilación R'_{4}X, representando R'_{4} un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y X un átomo de halógeno, y luego se reduce, para conducir al compuesto de fórmula (XV):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
- -
- o bien en presencia de un aldehído de fórmula (XVI):
- \quad
- donde R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (XIV) descrito anteriormente,
compuestos de fórmulas (XIV) a (XV) en los
culaes se transforma el grupo R'_{1} y el grupo R'_{2} cuando
éstos representan un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
en grupos hidroxilo,
para conducir al compuesto de fórmula (I/b),
caso particular de los compuestos de fórmula (I):
donde R_{3} y R_{4} tienen el
mismo significado que en la fórmula (I) y R''_{2} representa un
átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo
hidroxilo,
compuesto de fórmula (I/b) del cual se
transforman, si se desea, su o sus funciones hidroxilo en los
ésteres correspondientes.
El compuesto de fórmula (I/b) y sus ésteres
correspondientes constituyen el conjunto de compuestos de fórmula
(I),
que se purifican llegado el caso según técnicas
clásicas de purificación, de los cuales se separan eventualmente
sus isómeros según técnicas clásicas de separación y que se
transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptables.
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo un
compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes
inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones
farmacéuticas según la invención se pueden citar, más en particular,
aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral
(intravenosa o subcutánea), nasal, comprimidos sencillos o en
grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas,
supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones
inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se adapta según la naturaleza
y la gravedad de la afección, la vía de administración, así como la
edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a 5.100 mg al
día, en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son
productos conocidos o preparados según modos operativos
conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos han sido determinadas según las técnicas
espectrofotométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de
masas, ...).
Fase
A
A una suspensión de 72 mg de NaH al 60% en
aceite mineral en 1,6 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron
poco a poco 360 mg de
6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-dihidrobenzo[d]isotiazol-3-ona.
Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio
de reacción se volvió homogéneo y se añadieron 162 \mul de
cloroacetona. La reacción se llevó a 110ºC durante 30 minutos. Se
dejó volver a la temperatura ambiente y luego se precipitó el medio
mediante adición de agua. El precipitado se filtró, se aclaró varias
veces con agua, se escurrió y se secó en vacío.
Punto de fusión:
185-191ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se preparó una solución de etanolato de sodio en
etanol por disolución a reflujo de 1,08 g de sodio en 23 ml de
etanol. Se llevó la temperatura de la solución a 40ºC y se añadieron
a la misma, agitando, 6,30 g del producto de la Fase A. El medio de
reacción tomó cuerpo. Se añadieron 5 ml de etanol para permitir la
agitación y se calentó durante 10 minutos más a
50-55ºC. El medio de reacción se refrigeró
seguidamente en un baño de hielo. Se aciduló con HCl 3N y se filtró
el precipitado amarillo formado.
Punto de fusión:
162-166ºC.
Fase
C
Se agitó a reflujo en un matraz sobremontado en
un aparato Dean-Stark 5,35 g del producto obtenido
en la fase precedente, 200 mg de ácido para-toluensulfónico,
5,6 ml de etilenglicol en 200 ml de benceno. Después de 72 h de
reflujo, el benceno se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y luego con
NaCl saturado. Se secó, se filtró, se evaporó y se obtuvo un aceite,
que se cristalizó en una mezcla de éter etílico/éter
isopropílico.
Punto de fusión:
100-110ºC.
Fase
D
Se agitó a reflujo durante 15 minutos una
solución de 2,63 g del producto de la fase precedente en una mezcla
de 50 ml de metanol y 50 ml de HCl 3N. El metanol se evaporó a vacío
y se extrajo la fase acuosa con éter. La fase orgánica se secó y se
trató con carbón animal. Después de filtración y evaporación, el
residuo se recuperó en éter isopropílico y se filtró el sólido.
Punto de fusión:
124-127ºC.
Fase
E
Se hidrogenaron, bajo 5 bar a 70ºC, 1,77 g del
producto de la fase precedente en 40 ml de ácido acético, en
presencia de 1,75 g de Pd/C al 10%. Se dejó volver a la temperatura
ambiente y se filtró el catalizador. El filtrado se evaporó a
sequedad y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un
sistema 95/5 de cloruro de metileno/acetato de etilo para conducir
al producto esperado.
Punto de fusión:
144-145ºC.
Fase
F
A una solución de 1 g del producto de la fase
precedente en 45 ml de cloruro de metileno refrigerado a -35ºC se
añadieron, gota a gota, 14,1 ml de una solución 1M de BBr_{3} en
cloruro de metileno. Se dejó volver a la temperatura ambiente.
Después de 3 h de agitación a temperatura ambiente, el medio de
reacción se vertió en agua a 5ºC y se extrajo con acetato de etilo.
Se reunieron las fases orgánicas, se lavó con NaCl saturado, se
secó, se filtró y se evaporó. Se obtuvo un sólido que se recuperó en
un poco de éter isopropílico. Se filtró el producto del título.
Punto de fusión:
173-177ºC.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % teórico | 48,23 | 4,55 | 7,03 | 16,09 | |
| % experimental | 48,53 | 4,54 | 7,16 | 15,82 |
El producto esperado se obtuvo por benzoilación
del compuesto del Ejemplo 1 con cloruro de ácido benzoico en
diclorometano, en presencia de 1,5 equivalentes de trietilamina y de
una cantidad catalítica de dimetilaminopiri-
dina.
dina.
Punto de fusión:
153-156ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % teórico | 59,39 | 4,32 | 4,62 | 10,57 | |
| % experimental | 59,48 | 4,38 | 4,69 | 10,67 |
Fase
A
A una suspensión de 20 g de
2-amino-5-metoxibencenosulfonamida
en 20 ml de etanol anhidro se añadieron 829 \mul de acetaldehído.
El medio de reacción se hizo homogéneo y se calentó a reflujo
durante 30 minutos. Se evaporó el etanol a vacío. El sólido se
recuperó en éter y se filtró. Se recuperó el sólido en 40 ml de
etanol, se llevó a reflujo durante 15 min y se dejó volver a
temperatura ambiente. Después de filtración se obtuvo el producto
espe-
rado.
rado.
Punto de fusión:
208-218ºC.
Fase
B
A una suspensión de 1,70 g del producto de la
fase precedente en 85 ml de cloruro de metileno refrigerado a
-65ºC, se adicionaron, gota a gota, 1,76 ml de BBr_{3}. Se agitó
la reacción durante 45 minutos a -65ºC, luego se dejó que la
temperatura subiera a temperatura ambiente. Después de 3 h a
temperatura ambiente, se vertió sobre hielo. Cuando se fundió el
hielo, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reunieron
las fases orgánicas, se lavaron y se secaron. El producto esperado
se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con un
sistema 98/2 de cloruro de metileno/metanol.
Punto de fusión:
210-212ºC.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo por benzoilación
del producto descrito en la Fase B con cloruro de ácido benzoico en
diclorometano, en presencia de 1,5 equivalentes de trietilamina y de
una cantidad catalítica de dimetilaminopi-
ridina.
ridina.
Punto de fusión:
209-211ºC.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % teórico | 56,59 | 4,43 | 8,80 | 10,07 | |
| % experimental | 56,56 | 4,43 | 8,68 | 10,25 |
\newpage
Fase
A
Se agitó durante una noche a 80ºC una suspensión
de 3,0 g de
2-amino-5-metoxibencenosulfonamida
en presencia de 1,31 g de clorhidrato de formamidina y de 2,27 ml
de trietilamina en 50 ml de tolueno. El tolueno se evaporó a vacío.
El residuo se recuperó en agua y se filtró el precipitado.
Punto de fusión:
253-257ºC.
Fase
B
A una suspensión de 9 ml de DMF conteniendo 570
mg de NaH al 60% en aceite mineral se añadieron poco a poco 2,88 g
del producto obtenido en la fase precedente. Se agitó durante 30 min
hasta obtener una solución de color negro. A ésta se añadieron
entonces, gota a gota, 929 \mul de yodometano. Se continuó la
agitación 1 h y se precipitó el medio de reacción por adición de
agua. El precipitado se filtró, se aclaró con agua y luego con éter
para proporcionar el producto esperado.
Punto de fusión:
205-209ºC.
Fase
C
A una suspensión de 2,37 g del producto de la
fase precedente en 40 ml de etanol se añadieron 1,19 g de
borohidruro de sodio. El medio se volvió poco a poco homogéneo.
Después de 1 h de reacción a temperatura ambiente, se refrigeró en
un baño de hielo y se neutralizó por adición de HCl 1N. Se agitó el
precipitado blanco durante 15 minutos y se filtró el producto del
título.
Punto de fusión:
126-128ºC.
Fase
D
A una suspensión conteniendo 2 g del producto
obtenido en la fase precedente en 200 ml de diclorometano mantenida
a -60ºC bajo nitrógeno se añadieron, gota a gota, 79,3 mmol de
tribromuro de boro. La temperatura se mantuvo durante una hora y
luego el conjunto se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó
durante una noche. Después de enfriamiento del medio de reacción en
un baño de hielo, se añadieron 100 ml de agua y el sistema bifásico
se agitó vigorosamente. La suspensión así formada se filtró. El
sólido obtenido se lavó con agua, con éter y se secó, conduciendo
al producto esperado.
Punto de fusión:
168-172ºC.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % teórico | 44,85 | 4,70 | 13,08 | 14,97 | |
| % experimental | 45,10 | 4,83 | 12,64 | 14,77 |
El producto esperado se obtuvo por benzoilación
del compuesto del Ejemplo 4 con cloruro de ácido benzoico en
diclorometano, en presencia de 1,5 equivalentes de trietilamina y de
una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
Punto de fusión:
199-201ºC.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % teórico | 56,59 | 4,43 | 8,80 | 10,07 | |
| % experimental | 56,71 | 4,37 | 8,56 | 10,03 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase B el
yodometano por yodoetano.
Punto de fusión:
214-218ºC.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % teórico | 47,36 | 5,30 | 12,27 | 14,05 | |
| % experimental | 47,07 | 5,52 | 11,90 | 14,00 |
El producto esperado se obtuvo por benzoilación
del compuesto del Ejemplo 6 con cloruro de ácido benzoico en
diclorometano,en presencia de 1,5 equivalentes de trietilamina y de
una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
Punto de fusión:
148-152ºC.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % teórico | 57,82 | 4,85 | 8,43 | 9,65 | |
| % experimental | 57,87 | 4,94 | 8,21 | 9,67 |
El producto se obtuvo según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 3 sustituyendo en la Fase A el acetaldehído
por ciclohexilcarboxialdehído.
Punto de fusión:
268-273ºC.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % teórico | 55,30 | 6,43 | 9,92 | 11,36 | |
| % experimental | 54,81 | 6,38 | 9,44 | 11,12 |
El producto esperado se obtuvo por benzoilación
del compuesto del Ejemplo 8 con cloruro de ácido benzoico en
diclorometano, en presencia de 1,5 equivalentes de trietilamina y de
una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
Punto de fusión:
214-218ºC.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | ||
| % teórico | 62,16 | 5,74 | 7,25 | 8,30 | |
| % experimental | 61,86 | 5,84 | 7,05 | 8,27 |
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los ARNm a partir de córtex
cerebral de rata macho Wistar por el método de tiocianato de
guanidio/fenol/cloroformo. Los ARNm Poli (A^{+}) se aislaron por
cromatografía sobre
oligo-dT-celulosa y se inyectaron a
razón de 50 ng por oocito. Los oocitos se dejaron 2 a 3 días en
incubación a 18ºC para permitir la expresión de los receptores y
luego se almacenaron a 8-10ºC.
El registro electrofisiológico se realizó en una
cámara de plexiglass® a 20-24ºC en medio OR2 (J.
Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) por el
método "voltage-clamp" de 2 electrodos,
sirviendo de referencia un 3er electrodo situado en el baño.
Todos los compuestos se aplicaron vía el medio
de incubación y la corriente eléctrica se midió al final del
período de aplicación. El AMPA se utilizó a una concentración de 10
\muM. Para cada compuesto estudiado se definió la concentración
duplicando (EC2X) o quintuplicando (EC5X) la intensidad de la
corriente inducida sólo por AMPA (5 a 50 nA).
Los compuestos de la invención potencian en muy
alto grado los efectos excitadores del AMPA y su actividad es muy
claramente superior a las de los compuestos de referencia.
En particular, el compuesto del Ejemplo 2
presenta una EC2X igual a 11,9 \muM y una EC5X igual a 49,3
\muM.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 100 mg
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl100 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula (I):
donde:
- R_{1}
- representa un grupo hidroxilo o un grupo RCO-O-,
- R_{2}
- representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo R'CO-O,
R, R', idénticos o diferentes,
representan un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo, un
grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o
ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo, un grupo
perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
adamantilo, arilo o
heteroarilo,
- R_{3}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
- A
- representa un grupo CR_{4}R_{5} o un grupo NR_{4},
- R_{4}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y
- R_{5}
- representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
sus isómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que:
- \blacklozenge
- R_{1} representa un grupo RCO-O- cuando está situado en la posición 5 del compuesto de fórmula (I),
- \blacklozenge
- un grupo arilo comprende un grupo aromático monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados), aminosulfonilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados ) o fenilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo o alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado),
- \blacklozenge
- por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, los cuales contienen uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, perhaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados) o aminosulfonilo (eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados).
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque A representa un grupo
CR_{4}R_{5}.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque A representa
NR_{4}.
4. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados
porque el grupo R_{1} está situado en la posición 7 del compuesto
de fórmula (I).
5. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados
porque R_{1} representa un grupo hidroxilo.
6. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados
porque R_{1} representa un grupo RCO-O-.
7. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados
porque R_{2} representa un átomo de hidrógeno.
8. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es benzoato de
1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-7-ilo.
9. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) donde A representa un grupo
CR_{4}R_{5} caracterizado porque se utiliza como
producto de partida un compuestos de fórmula (II):
donde:
R'_{1} representa un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, de
halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
que se somete a la acción de cloroacetona en
presencia de una base inorgánica en medio dimetilformamida para
conducir al compuesto de fórmula (III):
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el
mismo significado que
anteriormente,
el cual experimenta una reorganización en medio
básico para conducir al compuesto de fórmula (IV):
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el
mismo significado que
anteriormente,
el cual se desacetila por calentamiento a
reflujo en medio bencénico, en presencia de un exceso de
etilenglicol y de una cantidad catalítica de ácido
p-toluensulfónico, para conducir al compuesto de fórmula
(V):
donde R'_{1} y R_{2} tienen el
mismo significado que
anteriormente,
\newpage
el cual experimenta una hidrólisis en medio
ácido para conducir al compuesto de fórmula (VIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el
mismo significado que
anteriormente,
en el cual, eventualmente, en el caso particular
en que R_{3} sea diferente de un átomo de hidrógeno, se protege
el átomo de nitrógeno con un grupo protector y luego, después de
tratamiento con una base fuerte, se trata con un compuesto de
fórmula R'_{3} - P, representando R'_{3} un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) y P
un grupo saliente,
para conducir, después de desproteger el átomo
de nitrógeno, al compuesto de fórmula (VI'a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{3}
tienen el mismo significado que
anteriormente,
compuesto de fórmulas (VIa) y (VI'a)
representados por la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R'_{1} y R'_{2} tienen el
mismo significado y R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
que:
- -
- o bien experimenta una reducción catalítica, para conducir al compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
\newpage
- -
- o bien se transforma en un alcohol por la acción de un hidruro en el cual se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno mediante un reactivo apropiado, para conducir al compuesto de fórmula (VIII),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{5} representa un átomo de halógeno
- -
- o bien experimenta la acción de un organo-magnesio R'_{4}MgBr en el cual R'_{4} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir al compuesto de fórmula (VIb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
compuesto de fórmula (VIb) que:
- -
- o bien experimenta una reducción catalítica para conducir al compuesto de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
- -
- o bien se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por la acción de un reactivo adecuado, para conducir al compuesto de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{5} representa un átomo de halógeno,
\newpage
compuestos de fórmulas (VII) a (X) en los cuales
se transforma el grupo R'_{1} y el grupo R'_{2} cuando éstos
representan un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, en un grupo hidroxilo, para conducir al
compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de
fórmula (I):
donde R_{4} y R_{5} tienen el
mismo significado que en la fórmula (I) y R''_{2} representa un
átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo
hidroxilo,
compuesto de fórmula (I/a) en el cual se
transforman, si se desea, su o sus funciones hidroxilo en los
ésteres correspondientes,
compuesto de fórmula (I/a) y sus ésteres
correspondientes constituyendo el conjunto de los compuestos de
fórmula (I),
que se purifican, llegado el caso, según
técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan
eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
10. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) donde A representa un grupo NR_{4}
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (XI):
donde:
R'_{1} representa un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
R'_{2} representa un átomo de hidrógeno y de
halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
\vskip1.000000\baselineskip
el cual se cicla:
- -
- bien sea en presencia de una amidina de fórmula (XII):
- donde R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
- para conducir al compuesto de fórmula (XIII):
- donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
el
cual:
- \blacklozenge
- o bien se reduce con un hidruro metálico para conducir al compuesto de fórmula (XIV):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
- \blacklozenge
- o bien se alquila por la acción de una base fuerte en presencia de un agente de alquilación R'_{4}X, representando R'_{4} un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y X un átomo de halógeno, y luego se reduce, para conducir al compuesto de fórmula (XV):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
- -
- bien sea en presencia de un aldehído de fórmula (XVI):
- \quad
- donde R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (XIV) descrito anteriormente,
compuestos de fórmulas (XIV) a (XV)
en los cuales se transforma el grupo R'_{1} y el grupo R'_{2},
cuando éstos representan un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
en grupos hidroxilo, para conducir al compuesto de fórmula (I/b),
caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
donde R_{3} y R_{4} tienen el
mismo significado que en la fórmula (I) y R''_{2} representa un
átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo
hidroxilo,
compuesto de fórmula (I/b) en el cual se
transforman, si se desea, su o sus funciones hidroxilo en los
ésteres correspondientes,
compuesto de fórmula (I/b) y sus ésteres
correspondientes constituyendo el conjunto de compuestos de fórmula
(I),
que se purifican, llegado el caso, según
técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan
eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
\newpage
11. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en combinación con uno o varios excipientes
o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
12. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 11 que contienen como principio activo un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, útiles como
medicamentos, como moduladores AMPA.
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